Adriamycin® CS 2mg/mL rastvor za injekciju

Doksorubicin je indikovan za lečenje sledećih kancera: - akutna limfoblastna leukemija

- akutna mijelogena leukemija - hronične leukemije

- Hodgkin-ova bolest i non-Hodgkin-ov limfom - multipli mijelom

- osteosarkom

- Ewing-ov sarkom

- sarkom mekog tkiva - neuroblastom

- rabdomiosarkom - Wilms-ov tumor

- kancer dojke, uključujući i adjuvantnu terapiju kod žena sa dokazanim limfnim čvorovima u pazuhu posleresekcije primarnog kancera dojke

- kancer endometrijuma - kancer ovarijuma

- ne-seminomski kancer testisa - kancer prostate

- kancer prelaznih ćelija mokraćne bešike - kancer pluća

- kancer želuca

1od 14

- primarnihepatocelularni kancer - kancer glave i vrata

- kancer tiroidne žlezde

Lek doksorubicin se obično primenjuje kao intravenska injekcija. U određenim indikacijama može se koristiti intravezikalni i intraarterijski način primene leka.

Intravenska primena (i.v.)

Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primenu u okviru specifičnih terapijskih režima (npr. primenjen samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) i u odnosu na indikaciju za koju je lek propisan.

Rastvor doksorubicina primenjuje se intravenskim putem kroz sistem za infuziju (freely running) (0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze), u trajanju ne manje od 3 minuta i ne više od 10 minuta, da bi se smanjio rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije. Primena doksorubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije igle(videti odeljak 4.4).

Standardna početna doza

Ukoliko se doksorubicin koristi kao monoterapija, preporučena standardna početna doza doksorubicina po ciklusu kod odraslih iznosi 60‒90 mg/m2 telesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu može se davati kao pojedinačna doza ili podeljena na 3 uzastopna dana ili se ukupna doza može podeliti i primeniti prvog i osmog dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lekom (posebno depresije koštane srži i stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene doksorubicina se može ponavljati na svake 3 do 4 nedelje. Primena doksorubicina jednom nedeljno u dozi od 10-20 mg/m2 pokazala se podjednako efikasnom. Ukoliko se doksorubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, preporučena doza po ciklusu doksorubicina je od 30 do 60 mg/m2.

Adjuvantna terapija. U velikoj randomizovanoj studiji koju je sproveo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-15 kod pacijenata sa ranim stadijumom kancera dojke sa zahvaćenim aksilarnim limfnim čvorovima (videti odeljke 4.8 i 5.1), intravenski je primenjen AC dozni režim [kombinacija doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2)] prvog dana, svakog 21-dnevnog ciklusa. Primenjena su 4 terapijska ciklusa.

Modifikacija doze

Oštećenjej funkcije jetre

Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata sa sledećim vrednostima bilirubina u serumu: Bilirubin 1,2do 3,0 mg/dL: ½ preporučene početne doze

Bilirubin > 3,0 mg/dL: ¼ preporučene početne doze

Doksorubicin ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Druge posebne populacije

Manje početne doze i duži intervali između ciklusa mogu biti razmatrani kod pacijenata koji su prethodno lečeni velikim dozama, kod dece, starijih pacijenata, gojaznih pacijenata ili kod pacijenata sa neoplastičnom infiltracijom koštane srži (videti odeljak 4.4).

Intravezikalna primena

2od 14

Intravezikalna primena doksorubicina može se koristiti u lečenju superficijalnih tumora bešike ili kao profilaksa radi smanjenja rekurencije nakon transuretralne resekcije. Intravezikalna primena doksorubicina nije odgovarajuća u terapiji invazivnih tumora koji penetriraju u mišićni sloj zida bešike. Preporučuje se instilacija 30-50 mg u 25-50 mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba instilirati u 50-100 mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. Pacijenti mogu nastaviti da dobijaju instilacije u intervalima od nedelju dana do mesec dana (videti odeljak 4.4).

Doksorubicin treba instilirati uz pomoć katetera i zadržati ga intravezikalno tokom 1 do 2 sata. Za vreme instilacije pacijenta treba rotirati kako bi vezikalna mukoza karlice ostvarila najintenzivniji kontakt sa rastvorom. Da bi se izbeglo dodatno mešanje (razblaženje) sa urinom, pacijentu treba reći da ne unosi tečnost u periodu od 12 sati pre instilacije. Pacijentu treba objasniti da isprazni bešiku nakon instilacije.

Intraarterijska primena

Doksorubicin se može primeniti i intraarterijskim putem kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom da bi se ispoljio intenzivan lokalni efekat uz smanjenu sistemsku toksičnost. S obzirom da je ova tehnika potencijalno ekstremno rizična i može dovesti do masivne nekroze tkiva kroz koje prolazi perfuzija, intraarterijsku primenu treba da obavljaju samo onkolozi koji su potpuno obučeni za ovu tehniku primene leka. Primenjuje se u dozama od 30 do 150 mg/m2 u glavno stablo hepatične arterije u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, a veće doze su rezervisane za primenu uz istovremenu ekstrakorporalnu eliminaciju leka. Manje doze su pogodne za primenu doksorubicina sa jodiranim uljem (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, druge antracikline ili antracendione.

Za intravensku primenu leka:

- perzistentna mijelosupresija - teško oštećenje funkcije jetre - teška srčana insuficijencija

- nedavni infarkt miokarda - teškearitmije

- prethodno lečenje maksimalnim kumulativnim dozama doksorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina i/ili drugim antraciklinima i antracendionima (videti odeljak 4.4).

Za intravezikalnu primenu leka: - urinarna infekcija

- zapaljenje mokraćne bešike - hematurija.

Doksorubicin treba primenjivati isključivo pod nadzorom kvalifikovanih lekara specijalista sa iskustvom u primeni citotoksičnih lekova.

Pre početka terapije doksorubicinom, pacijenti treba da se oporave od akutnih toksičnih dejstava prethodne primene citotoksičnih lekova (kao što su stomatitis, neutropenija, trombocitopenija i generalizovane infekcije).

Sistemski klirens doksorubicina je smanjen kod gojaznih pacijenata (tj., >130% idealne telesne mase) (videti odeljak 4.2).

3od 14

Srčana funkcija

Primena antraciklina nosi rizik za razvoj kardiotoksičnosti, koja se može manifestovati u obliku ranih (tj. akutnih) ili kasnih (tj. odloženih) događaja.

Rani (tj. akutni) događaji: Rana kardiotoksičnost izazvana doksorubicinom se uglavnom karakteriše sinusnom tahikardijom i/ili abnormalnostima u EKG-u, kao što su nespecifične promene ST‒T talasa. Takođe su prijavljene tahiaritmije, uključujući prevremene ventrikularne kontrakcije i ventrikularnu tahikardiju, bradikardiju, kao i atrioventrikularni blok i blok grane Hisovog snopa. Ovi efekti obično ne ukazuju na to da će kasnije doći do razvoja kasne (odložene) kardiotoksičnosti i obično nije potrebno prekinuti terapiju doksorubicinom.

Kasni (tj. odloženi) događaji: Odložena kardiotoksičnost se obično razvija u kasnijim fazama terapijske primene doksorubicina ili u toku od 2 do 3 meseca posle prekida primene leka, ali su takođe prijavljeni kasniji događaji (nekoliko meseci do nekoliko godina posle završene terapije). Odložena kardiomiopatija se manifestuje redukovanom ejekcionom frakcijom leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF) kao što su dispnea, plućni edem, drugi edemi, kardiomegalija, hepatomegalija, oligurija, ascites, pleuralne efuzije i ritam galopa. Prijavljeni su i subakutni efekti kao što su perikarditis/miokarditis. Kongestivna srčana insuficijencija, koja direktno ugrožava život, je najozbiljniji oblik kardiomiopatije izazvane antraciklinima i pokazatelj je kumulativne toksičnosti leka koja ograničava povećanje doze.

Pre početka primene terapije doksorubicinom potrebno je proceniti srčanu funkciju pacijenta i ona se mora pratiti tokom čitave terapije kako bi se smanjio rizik od pojave ozbiljnog srčanog oštećenja. Ovaj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem LVEF tokom terapije uz momentalni prekid primene doksorubicina na prvi znak oštećenja funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procenu funkcije (evaluacija LVEF) podrazumeva višekanalnu radionuklidnu angiografiju (MUGA engl, multi-gated radionuclide angiography) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se početna procena srčane funkcije uz pomoć EKG-a, MUGA skenera ili ECHO-a, naročito kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. U cilju procene LVEF-a, treba obaviti ponovljene MUGA ili ECHO preglede, naročito kod primene većih, kumulativnih doza antraciklina. Jednom odabranu metodu za procenu ejekcione frakcije leve komore ne treba menjati u toku redovnih kontrola pacijenta.

Verovatnoća razvoja CHF, procenjena na oko 1%‒2% posle primene kumulativne doze od 300 mg/m2, raste sa povećanjem kumulativne doze na 450-550 mg/m2. Nakon toga se rizik od javljanja CHF naglo povećava te se ne preporučuje povećanje doze iznad maksimalne kumulativne doze od 550 mg/m2.

Faktori rizika za kardiotoksičnost uključuju aktivnu ili prikrivenu kardiovaskularnu bolest, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u predelu medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracendionima i istovremenu primenu lekova koji imaju sposobnost da suprimiraju kontraktilnost srca ili kardiotoksičnih supstanci (npr. trastuzumab), kao i starost iznad 70 godina. Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije drugim kardiotoksičnim agensima, posebno onima sa dugim poluvremenom eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu biti pod većim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti. Trastuzumab ima varijabilno poluvreme eliminacije. Trastuzumab se može nalaziti u cirkulaciji do 7 meseci. Zbog toga, kada je moguće, lekari treba da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima do 7 meseci nakon prestanka terapije trastuzumabom. Ukoliko to nije moguće, neophodno je pažljivo praćenje srčane funkcijepacijenta.

Monitoring srčane funkcije mora da bude posebno rigorozan kod pacijenata koji primaju velike kumulativne doze leka i kod onih sa postojećim faktorima rizika. Međutim, kardiotoksičnost uzrokovana doksorubicinom se može javiti i sa manjim kumulativnim dozama bez obzira na to da li su srčani faktori rizika prisutni ili ne.

4od 14

Kod dece i adolescenata postoji povećan rizik od razvoja odložene kardiotoksičnosti nakon primene doksorubicina. Pacijenti ženskog pola mogu biti izloženi većem riziku od pacijenata muškog pola. Periodična procena srčane funkcije se preporučuje kako bi se pratio ovaj efekat.

Vrlo je verovatno je da je toksičnost doksorubicina i drugih antraciklina i antracendiona aditivna.

Hematološka toksičnost

Doksorubicin može izazvati mijelosupresiju. Potrebno je utvrditi hematološki profil pre i tokom svakog ciklusa terapije doksorubicinom, uključujući i diferencijalni broj belih krvnih ćelija. Dozno zavisna, reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) je primarna manifestacija hematološke toksičnosti doksorubicina i predstavlja najčešću akutnu toksičnost koja ograničava povećanje doze leka. Leukopenija i neutropenija generalno dostižu najmanje vrednosti (nadir) između 10. i 14. dana nakon primene leka; broj leukocita/neutrofila se u većini slučajeva do 21. dana vraća na fiziološke vrednosti. Mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Kliničke posledice teške mijelosupresije obuhvataju povišenu telesnu temperaturu, infekcije, sepsu/septikemiju, septički šok, krvarenje, hipoksiju tkiva ili smrt.

Sekundarna leukemija

Sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemijske faze, prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni antraciklinima (uključujući i doksorubicin). Sekundarna leukemija je češća kada se ovi lekovi primenjuju u kombinaciji sa antineoplastičnim agensima koji oštećuju DNK, u kombinaciji sa radioterapijom, kada su pacijenti prethodno dobijali jaku citotoksičnu terapiju ili kada su povećane doze antraciklina. Takve leukemije imaju latentni period od 1-3 godine.

Karcinogeneza, mutageneza i oštećenje plodnosti

Doksorubicinse pokazao genotoksičnim i mutagenim u in vitro i in vivo ispitivanjima.

Doksorubicin kod žena može izazvati neplodnost tokom perioda primene leka. Doksorubicin može izazvati amenoreju. Pokazalo se da se ovulacija i menstruacija vraćaju nakon završetka terapije, iako se može javiti prevremena menopauza.

Doksorubicin je mutagen i kod muškaraca može izazvati oštećenja hromozoma spermatozoida. Oligospermija i azoospermija mogu biti trajne; međutim, prijavljeno je da se u nekim slučajevima broj spermatozoida vratio na normalne vrednosti. Ova pojava se može zabeležiti nekoliko godina nakon završetka terapije. Muškarci podvrgnuti lečenju doksorubicinom treba da koriste efikasne metode kontracepcije.

Gastrointestinalna toksičnost

Doksorubicin može da prouzrokuje povraćanje. U ranim fazama primene leka mogu se javiti mukozitis/stomatitis, koji ukoliko su teškog stepena mogu u toku nekoliko dana da progrediraju u mukozne ulceracije. Kod najvećeg broja pacijenata ovi neželjeni događaji se povlače do treće nedelje terapije.

Funkcija jetre

Glavni put eliminacije doksorubicina je hepatobilijarni sistem. Potrebno je odrediti ukupni bilirubin u serumu pre i tokom terapije doksorubicinom. Kod pacijenata sa povećanim vrednostima bilirubina može se javiti sporiji klirens leka uz povećanje ukupne toksičnosti. Kod ovih pacijenata se preporučuju manje doze (videti odeljak 4.2). Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre ne smeju primati doksorubicin (videti odeljak 4.3).

Reakcije na mestu primene injekcije

Fleboskleroza se može javiti kao posledica primene injekcije u mali krvni sud ili ponovljenih injekcija u istu venu. Pridržavanjem preporučenih postupaka primene može se smanjiti rizik od flebitisa/tromboflebitisa na mestu primene injekcije (videti odeljak 4.2).

5od 14

Ekstravazacija

Ekstravazacija doksorubicina u toku primene intravenske injekcije može da izazove lokalni bol, teška oštećenja tkiva (pojava vezikula na koži, težak celulitis) i nekrozu. Ukoliko se u toku intravenske primene doksorubicina pojave znaci isimptomi ekstravazacije, infuziju leka treba odmah prekinuti.

Sindrom lize tumorskih ćelija

Doksorubicin može da izazove hiperurikemiju usled katabolizma purina u velikoj meri koju prati ubrzano liziranje neoplastičnih ćelija (engl. tumor-lysis syndrome) izazvano lekom. Na početku terapije treba proceniti vrednosti mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijum-fosfata i kreatinina u krvi. Hidratacija, alkalizacija urina i profilaktička primena alopurinola u cilju sprečavanja hiperurikemije, mogu da umanje potencijalne komplikacije sindroma lize tumorskih ćelija.

Imunosupresivni efekti/Povećana osetljivost na infekcije

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina, kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemioterapeutskih lekova uključujući i doksorubicin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbegavati vakcinaciju živim vakcinama kod pacijenata koji primaju doksorubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti umanjen.

Ostalo

Doksorubicin može potencirati toksičnost drugih antineoplastičnih lekova. Prijavljeno je pogoršanje ciklofosfamidom izazvanog hemoragijskog cistitisa i povećanje hepatotoksičnosti 6-merkaptopurina. Takođe je prijavljena toksičnost uzrokovana zračenjem (na nivou miokarda, sluzokože, kože i jetre).

Kao i kod primene drugih citotoksičnih lekova, pri primeni doksorubicina spontano su prijavljeni slučajevi tromboflebitisa, tromboembolizma i embolije pluća (u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom).

Dodatna upozorenja i mere opreza kod drugih načina primene

Intravezikalna primena

Primena doksorubicina intravezikalnim putem može izazvati simptome hemijskog cistitisa (kao što su dizurija, poliurija, nokturija, strangurija, hematurija, neugodan osećaj u predelu mokraćne bešike, nekroza zida mokraćne bešike) i konstrikciju mokraćne bešike. Treba obratiti posebnu pažnju na probleme kateterizacije (npr. opstrukcija uretre usled masivnih intraveziklanih tumora).

Intraarterijska primena

Intraarterijska primena doksorubicina (transkateterska arterijska embolizacija) može se primeniti u lokalnoj ili regionalnoj terapiji primarnog hepatocelularnog karcinoma ili metastaza u jetri. Intraarterijska primena može izazvati (osim sistemske toksičnosti, kvalitativno slične onoj primećenoj nakon intravenske primene doksorubicina) gastroduodenalni ulkus (verovatno usled refluksa leka u gastričnu arteriju) i suženje žučnih kanala usled lekom izazvanog sklerozirajućeg holangitisa. Ovaj način primene može dovesti do rasprostranjene nekroze perfundovanog tkiva.

Sadržaj natrijuma

Bočica sa 5 mL rastvora za injekciju sadrži 17,7 mg natrijuma, a bočica sa 25 mL rastvora za injekciju sadrži 88,5 mg natrijuma, što odgovara 0,9% odnosno 4,43% maksimalnog preporučenog dnevnog unosa natrijuma od 2 g za odrasle, prema preporukama SZO.

6od 14

Doksorubicin je glavni supstrat izoenzima citohrom P450 CYP3A4 i CYP2D6 i P-glikoproteina (P-gp). Klinički značajne interakcije prijavljene su sa inhibitorima citohrom P450 CYP3A4, CYP2D6 i/ili P-gp (npr. verapamil), što dovodi do povećane koncentracije i jačeg kliničkog efekta doksorubicina. Induktori CYP3A4 (npr. fenobarbital, fenitoin, kantarion) i P-gp induktori mogu da dovedu do smanjenja koncentracije doksorubicina.

Dodavanje ciklosporina u terapiji sa doksorubicinom može da dovede do povećanja PIK-a za doksorubicin i doksorubicinol, zbog mogućeg smanjenja klirensa doksorubicina i smanjenja metabolizma doksorubicinola. Podaci iz literature pokazuju da dodavanje ciklosporina terapiji sa doksorubicinom dovodi do povećane i produžene hematološke toksičnosti u poređenju sa monoterapijom doksorubicinom. Koma i epileptični napadi su takođe opisani kod istovremene primene ciklosporina i doksorubicina.

Primena velikih doza ciklosporina povećava koncentraciju doksorubicina u serumu, kao i njegovu mijelotoksičnost.

Doksorubicin se uglavnom koristi u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima. Može se javiti aditivna toksičnost, naročito s obzirom na dejstvo na koštanu srž/hematološke i gastrointestinalne efekte (videti odeljak 4.4). Primena doksorubicina u kombinovanoj hemioterapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lekovima, kao i istovremena primena drugih kardioaktivnih komponenti (npr. blokatora kalcijumskih kanala), zahteva praćenje srčane funkcije tokom kompletne terapije.

Promene u funkciji jetre izazvane istovremenom primenom različitih terapija mogu uticati na metabolizam doksorubicina, njegovu farmakokinetiku, terapijsku efikasnost i/ili toksičnost.

Paklitaksel može izazvati povećanu koncentraciju doksorubicina i/ili njegovih metabolita u plazmi kada se primenjuje pre doksorubicina. Određeni podaci ukazuju da je ovaj efekat manji kada se doksorubicin primenjuje pre primene paklitaksela.

Primena trastuzumaba u kombinaciji sa antraciklinima (poput doksorubicin-hidrohlorida) povezana je sa povećanim rizikom za pojavu kardiotoksičnosti. Trenutno, ne treba primenjivati trastuzumab i antracikline u kombinaciji, osim u dobro kontrolisanim kliničkim studijama sa praćenjem srčane funkcije (videti odeljak 4.4).

U jednoj kliničkoj studiji uočeno je povećanje površine ispod krive (PIK) doksorubicina od 21% kada je istovremeno primenjen sa sorafenibom u dozi 400 mg dva puta na dan. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Trudnoća

Doksorubicin ima štetan farmakološki efekat na trudnoću i/ili fetus/novorođenče.

Ovaj lek ne treba primenjivatitokom trudnoće, zbog embriotoksičnog potencijala doksorubicina, osim ukoliko nije jasno indikovano. Ako žena prima doksorubicin tokom trudnoće ili zatrudni za vreme primene leka, treba je upoznati sa mogućim opasnostima po fetus. Žene u generativnom dobu treba da koriste efikasne metode kontracepcije (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Doksorubicin se izlučuje u majčinom mleku. Žene ne smeju dojiti tokom terapije doksorubicinom.

Uticaj doksorubicina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije sistematski procenjivan.

Sledeća neželjena dejstva zabeležena su i prijavljena tokom terapije doksirubicinom sa sledećom učestalošću: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do ≤1/100); retka

7od 14

(≥1/10000 do ≤1/1000); veoma retka (≤1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

a 1 do 2 dana nakon primene

b prijavljeno kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koje su dobijale doksorubicin kao deo adjuvantne terapije (NSABP B-15)

c nakon intravezikalne primene

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

Budući da se klinička ispitivanja sprovode u veoma varijabilnim uslovima, stope neželjenih reakcija uočene u kliničkim ispitivanjima jednog leka nisu direktno uporedivesa stopama uočenim u kliničkim ispitivanjima drugog leka i ne moraju da odražavaju stope zabeleženeu praksi.

8od 14

Podaci o bezbednosti prikazani u tabeli ispod su dobijeni kod 1492 žene koje su primale doksorubicin-hidrohlorid u dozi od 60 mg/m2 i ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m2 (AC) svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa kao adjuvantnu terapiju karcinoma dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove. Medijana broja primljenih ciklusa bila je 4. Relevantne neželjene reakcije prijavljene u ovoj studiji prikazane su u Tabeli 1. Nisu zabeleženi smrtni slučajevi usled terapije ni u jednoj grupi pacijentkinja u ovoj studiji.

Tabela 1: Relevantne neželjene reakcije kod pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove

AC = doksorubicin-hidrohlorid, ciklofosfamid; CMF = ciklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracil

* Uključuje zbirne podatke pacijentkinja koje su lečene ili samo AC režimom tokom 4 ciklusa, ili 4 ciklusa AC nakon kojih su sledila 3 ciklusa CMF

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

9od 14

Pojedinačne doze od 250 mg i 500 mg doksorubicina imale su fatalne efekte. Ove doze mogu prouzrokovati akutnu degeneraciju miokarda u toku 24 sata i tešku mijelosupresiju (uglavnom leukopeniju i trombocitopeniju), sa efektima koji su najizraženiji između 10. i 15. dana od primene leka. Terapija je suportivna iuključuje transfuziju krvi i izolaciju pacijenta.

Akutno predoziranje doksorubicinom za posledicu će imati gastrointestinalne toksične efekte (uglavnom mukozitis). Ove promene se generalno javljaju ubrzo nakon primene leka, a oporavak se kod većine pacijenata postiže u toku tri nedelje.

Odložena srčana insuficijencija može se javiti i do 6 meseci nakon predoziranja. Pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti konvencionalnim metodama u slučaju pojave znakova srčane insuficijencije.

Farmakoterapijskagrupa:Citotoksični antibiotici i srodne supstance; antraciklini i srodne supstance ATC šifra: L01DB01

Doksorubicin je citotoksični antraciklinski antibiotik izolovan iz kulture ćelija Streptomyces peucetius var. caesius.

Citotoksični efekat doksorubicina na maligne ćelije i toksični efekat na različite organe je verovatno posledica interkalacije (umetanja) doksorubicina između nukleotidnih baza i vezivanja doksorubicina za lipidne strukture ćelijske membrane. Interkalacija inhibira replikaciju nukleotida i dejstvo DNK i RNK polimeraze. Interakcijom doksorubicina sa topoizomerazom II formira se kompleks sa DNK-razdvojenim lancima što je važan mehanizam citocidne aktivnosti doksorubicina.

Kliničke studije

Efikasnost terapijskih režima koji sadrže doksorubicin kod adjuvantnog lečenja ranog kancera dojke primarno je utvrđena na osnovu podataka dobijenih u meta-analizi koju je 1998. objavila Grupa saradnika istraživača ranog kancera dojke (engl. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, EBCTCG). EBCTCG dobija primarne podatke o svim relevantnim studijama, i objavljenim i neobjavljenim, u vezi sa kancerom dojke rane faze i redovno dopunjava ove analize novim podacima. Glavni parametri praćenja ishoda adjuvantne hemioterapije bili su preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Meta-analize su omogućile upoređivanje ciklofosfamida, metotreksata i 5-fluorouracila (CMF) sa izostankom hemioterapije (19 ispitivanja koja obuhvataju 7523 pacijenta) i upoređivanjem režima koji sadrže doksorubicin sa CMF režimom kao aktivnom kontrolom (6 ispitivanja koja obuhvataju 3510 pacijenata). Zajednička procena DFS i OS iz ovih ispitivanja uzeta je za izračunavanje dejstva CMF u odnosu na izostanak terapije. Odnos rizika (hazard ratio) za DFS kod CMF u poređenju sa izostankom hemioterapije bio je 0,76 (95% CI 0,71-0,82), a za OS 0,86 (95% CI 0,80-0,93). Na osnovu konzervativne procene dejstva CMF (donja granica dvostranog 95%-nog intervala pouzdanosti za odnos rizika) i 75% zadržavanja dejstva CMF na DFS, utvrđeno je da se režimi koji sadrže doksorubicin smatraju neinferiornim u odnosu na CMF ako je gornja granica dvostranog 95%-nog intervala pouzdanosti za odnos rizika manja od 1,06, tj. nije za više od 6% lošija od CMF. Sličan proračun za OS bi zahtevao granicu neinferiornosti od 1,02.

U šest randomizovanih ispitivanja u meta-analizi EBCTCG upoređivani su režimi koji sadrže doksorubicin sa CMF. Ispitano je ukupno 3510 žena sa ranim kancerom dojke koji je zahvatio aksilarne limfne čvorove: oko 70% je bilo u premenopauzi, a 30% u postmenopauzi. U vreme meta-analize bilo je 1745 prvih rekurencija i 1348 smrtnih slučajeva. Analize su pokazale da su režimi koji sadrže doksorubicin zadržali bar 75% od početnog adjuvantnog efekta CMF na DFS i da su efikasni. Hazard ratio za DFS (dox: CMF) bio je 0,91 (95% CI 0,82-1,01), a za OS 0,91 (95% CI 0,81-1,03).

10od 14

Najveća od 6 studija u meta-analizi EBCTCG, randomizovana, otvorena, multicentrična studija (NSABP B-15), sprovedena je na oko 2300 žena (80% u premenopauzi, 20% u postmenopauzi) sa ranim kancerom dojke koji zahvata aksilarne limfne čvorove. U ovom ispitivanju je upoređivano 6 ciklusa konvencionalne terapije CMF sa 4 ciklusa doksorubicina i ciklofosfamida (AC) i 4 ciklusa AC nakon čega su sledila 3 ciklusa CMF. Nisu primećene statistički značajne razlike u pogledu DFS ili OS.

Distribucija

Vrednost inicijalnog poluvremena distribucije iznosi oko 5 minuta, što ukazuje na brzo preuzimanje doksorubicina u tkiva, dok vrednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosi 20‒48 sati, što pokazuje da je eliminacija leka iz tkiva spora. Volumen distribucije u stanju ravnoteže u rasponu od 809 do 1214 L/m2 potvrđuje snažno preuzimanje leka u tkiva. Vezivanje doksorubicina i njegovog glavnog metabolita doksorubicinola za proteine plazme iznosi oko 74 do 76% i nezavisno je od koncentracije doksorubicina u plazmi do 1,1 mikrogram/mL.

Doksorubicin se izlučivao u mleku jedne od pacijentkinja tokom dojenja, uz maksimalnu koncentraciju u mleku 24 sata nakon terapije, koja je bila oko 4,4 puta veća od odgovarajuće koncentracije u plazmi. Doksorubicin je bio prisutan u mleku i do 72 sata nakon terapije sa 70 mg/m2 doksorubicina datog kao intravenska infuzija u trajanju od 15 minuta i 100 mg/m2 cisplatina datog kao infuzija u trajanju od 26 sati. Maksimalna koncentracija doksorubicinola u mleku nakon 24 sata bila je 0,11 mikrogram/mL, a 24-satni PIK je iznosio 9,0 mikrogram·h/mL, dok je PIK za doksorubicin bio 5,4 mikrogram·h/mL.

Doksorubicin ne prolazi hematoencefalnu barijeru.

Biotransformacija

Enzimska redukcija na poziciji 7 i razlaganje daunozamin šećera do aglikona koje prati formiranje slobodnih radikala, čije lokalno stvaranje može doprineti kardiotoksičnom dejstvu doksorubicina. Dispozicija doksorubicinola (DOX-OL) kod pacijenata ograničena je brzinom formiranja, uz terminalno poluvreme eliminacije DOX-OL slično kao kod doksorubicina. Relativna izloženost DOX-OL-u u poređenju sa doksorubicinom, tj. odnos između PIK DOX-OL-a i PIK doksorubicina, u rasponu je od 0,4 do 0,6.

Eliminacija

Vrednost plazma klirensa je u rasponu od 324 do 809 mL/min/m2 i pretežno se ostvaruje metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom leka. Oko 40% doze se pojavljuje u žuči u toku 5 dana dok se samo 5-12% leka i njegovih metabolita pojavljuju u urinu za isti vremenski period. U urinu se < 3% doze pojavljuje kao DOX-OL nakon 7 dana.

Sistemski klirens doksorubicina je znatno smanjen kod gojaznih žena sa telesnom masom 130% većom od idealne. Zabeležena je znatna redukcija klirensa bez promene u volumenu distribucije kod gojaznih pacijenata u poređenju sa normalnim pacijentima sa telesnom masom manjom od 115% idealne telesne mase (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika kod posebnih populacija Pedijatrijska populacija

Nakon primene doza od 10-75 mg/m2 doksorubicina grupi od 60 dece i adolescenata uzrasta od 2 meseca do 20 godina, klirens doksorubicina je u proseku iznosio 1143 ± 114 mL/min/m2. Dalje analize su pokazale da je klirens kod 52 dece starije od 2 godine (1540 mL/min/m2) bio povećan u odnosu na odrasle. Međutim, klirens kod dece mlađe od 2 godine (813 mL/min/m2) je bio smanjen u

11od 14

odnosu na stariju decu i približio se vrednostima klirensa koje su određene kod odraslih (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Gerijatrijska populacija

Iako je ispitivana farmakokinetika kod starijih pacijenata (≥ 65 godina života), ne preporučuje se prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenta.

Pol

Objavljena klinička studija, koja je obuhvatila 6 muškaraca i 21 ženu bez prethodne terapije antraciklinima, pokazala je značajno veći prosečni klirens doksorubicina kod muškaraca u odnosu na žene (1088 mL/min/m2 u odnosu na 433 mL/min/m2). Međutim, terminalno poluvreme eliminacije doksorubicina je bilo duže kod muškaraca u poređenju sa ženama (54 sata u odnosu na 35 sati).

Rasa

Uticaj rase na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan. Oštećenje funkcije jetre

Klirens doksorubicina i doksorubicinola je smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Uticaj funkcije bubrega na farmakokinetiku doksorubicina nije ispitivan.

Doksorubicin je pokazao genotoksičnost u nizu in vitro ili in vivo ispitivanja. Povećanje incidencije tumora dojke je prijavljeno kod pacova, a kod ženki pasa je uočena tendencija odlaganja ili obustavljanja sazrevanja folikula.

Oštećenje plodnosti

Doksorubicin je pokazao toksičnost na muške reproduktivne organe u ispitivanjima na životinjama izazivajući atrofiju testisa, difuznu degeneraciju semevoda i hipospermiju.

Natrijum-hlorid Hlorovodonična kiselina 0,5 M Voda za injekcije u balku

Doksorubicin ne treba mešati sa drugim lekovima. Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize doksorubicina. Doksorubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.

Doksorubicin ne treba mešati sa 5-fluorouracilom (na primer, u istoj kesiza i.v. infuziju ili na Y spoju i.v. infuzione linije) budući da je prijavljeno da su ovi lekovi inkompatibilni u tolikoj meri da može nastati precipitat. Ukoliko je neophodna istovremena terapija doksorubicinom i fluorouracilom, preporučuje se da se infuziona linija ispere između primene ova dva leka. Treba izbegavati kontakt supstance sa aluminijumom.

12od 14

Rok upotrebe neotvorene bočice:dve (2) godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja pakovanja:rastvor treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Lek AdriamycinCS rastvor za injekciju ne sadrži konzervans niti bakteriostatski agens.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek nakon prvog otvaranja, treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen rastvor leka treba baciti.

Lek čuvati na temperaturi od 2 °C do8 °C (u frižideru). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Uslovi čuvanja rastvora za injekcije na temperaturi od 2 °C do 8 °C, u frižideru mogu da dovedu do formiranja želatinoznog proizvoda. Ovaj želatinozni proizvod opet će se pretvoriti u blago viskozni do mobilni rastvor posle dva do maksimalno četiri sata temperiranja na kontrolisanoj sobnoj temperaturi od 15 °C do 25 °C.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranjaleka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog polipropilena sa silikonizovanim zatvaračem od halobutil gume prevučenim teflonom ili fluoropolimerom preko kojeg se nalazi aluminijumski zatvarač sa plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica rastvora crvene boje od 5 mL ili 25 mL i Uputstvo za lek.

Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rastvaranja i rukovanja;

Trudne žene, koje su deo osoblja, ne bi smele da dolaze u dodir sa ovim lekom;

Osoblje koje rukuje doksorubicinom treba da nosi zaštitnu odeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za jednokratnu upotrebu;

Neophodno je da se obezbedi odvojen prostor za rastvaranje leka (najbolje u sistemu sa laminarnim protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena absorbujućim papirom sa plastificiranim naličjem za jednokratnu upotrebu;

Svi predmeti korišćeni za rastvaranje leka, aplikaciju leka, čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba da budu odloženi u kese namenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene spaljivanjem na visokoj temperaturi;

U slučaju prosipanja ili curenja leka, površine se moraju očistiti razblaženim rastvorom natrijum-hipohlorita (1% slobodni hlor), najbolje prvo naneti rastvor a zatim isprati vodom;

Sav korišćeni materijal treba odložiti na prethodno opisani način;

U slučaju kontakta leka sa kožom, zahvaćeno područje temeljno oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože.

U slučaju kontakta leka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko obilno ispirati vodom najmanje 15 minuta. Posle ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod lekara.

Uvek treba oprati ruke nakon skidanja zaštitnih rukavica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

13od 14

Lek Adriamycin CS je rastvor za injekciju koji sadrži aktivnu supstancu doksorubicin-hidrohlorid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju citotoksični lekovi, koji se primenjuju u hemioterapiji. Lek Adriamycin CS usporava ili zaustavlja rast ćelija koje aktivno rastu, poput ćelija raka, i povećava verovatnoću da te ćelije umru. Ovaj lek pomaže u selektivnom ubijanju ćelija raka, ali ne i ćelija normalnog, zdravog tkiva. Lek AdriamycinCS može da se primenjuje u terapiji kod odraslih osoba i kod dece.

Lek AdriamycinCS se primenjuje u lečenju različitih tipova raka, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Način na koji se ovaj lek primenjuje zavisi od vrste raka koji se leči.

Lek AdriamycinCS je posebno koristan u terapiji raka dojke i pluća. Pored toga, ovaj lek se može primenjivati za lečenje raka tkiva koja stvaraju krv, poput malignih limfoma, leukemija i multiplog mijeloma.

Obratite se Vašem lekaru ukoliko se ne osećate bolje ili ukoliko se osećate lošije.

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu doksorubicin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6) ili na druge slične lekove koji se nazivaju antraciklini ili antracendioni;

Lek AdriamycinCS se ne sme primatiintravenski (direktno u venu):

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu doksorubicin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6) ili na druge slične lekove koji se nazivaju antraciklini ili antracendioni;

Ukoliko imate mali broj krvnih ćelija, pošto ih primena ovog leka može još više smanjiti;

Ukoliko ste prethodno lečeni velikim dozama doksorubicina ili sličnih hemioterapijskih lekova poput idarubicina, epirubicina ili daunorubicina, pošto ranija terapija ovim ili sličnim lekovima može povećati rizik od neželjenih dejstava na lek Adriamycin CS;

Ukoliko ste ranije imali ozbiljnih problema sa srcem, ili ukoliko sada primate terapiju za lečenje srčanih problema;

Ukoliko imate teško oštećenje funkcije jetre.

Lek Adriamycin CS se ne sme primenjivati direktnim ubrizgavanjem u mokraćnu bešiku ukoliko imate:

infekciju urinarnog trakta (organi za stvaranje i izbacivanje mokraće), zapaljenje mokraćne bešike,

prisutnu krv u mokraći (hematurija).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek AdriamycinCS. Vaš lekar će pažljivo proceniti Vaše zdravstveno stanje pre nego što propiše primenu leka AdriamycinCS. Pre nego što počnete da primate doksorubicin obavestite Vašeg lekara:

- ukoliko imate ili ste imali problema sa srcem, pre ili u toku radioterapije - ukoliko ste primili ili treba da primite živu ili živu atenuisanu vakcinu

- ukoliko ste nedavno primali ili primate trastuzumab (lek koji se koristi za lečenje određenih tumora). Trastuzumab se može zadržati u Vašem organizmu i do 7 meseci. Kako trastuzumab

2od 11

može da ošteti srce, ne smete primati doksorubicin do 7 meseci nakon završetka terapije trastuzumabom. Ukoliko se doksorubicin primenjuje pre isteka ovog perioda, neophodno je pažljivo praćenje Vaše srčane funkcije.

Doksorubicin takođe može da dovede i do:

- smanjenja broja krvnih ćelija i funkcije koštanesrži - izmenjenog rasta ćelija i sterilnosti

- pojave krvi u urinu

- teškogoštećenja funkcije jetre

- oštećenja tkiva, uključujući oštećenje tkiva srca, kože, jetre i tkiva koje oblaže telesne šupljine i prolaze

- stvaranja krvnih ugrušaka koji sprečavaju protok krvi - velike vrednosti mokraćne kiseline u krvi

Za više informacija videti odeljak 4.

Drugi antikancerski lekovi

Postoji veća verovatnoća da će se javiti problemi ukoliko ste dobijali druge lekove za lečenje raka (kancera), naročito u velikim dozama neposredno pre ili u isto vreme kad i lek AdriamycinCS. Lekar će predvideti potrebno vreme da se oporavite od efekata prethodno primenjenih lekova protiv raka pre nego što započnete terapiju lekom AdriamycinCS. Vaš lekar će želeti da Vas pažljivo prati tokom i nakon terapije (videti odeljak 3).

Drugi lekovi i lekAdriamycinCS

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko primenjujete, donedavno ste primenjivali ili ćete možda primenjivati bilo koje druge lekove. To se naročito odnosi na:

Neke lekove koji utiču na koncentraciju i klinički efekat doksorubicina (npr. verapamil, fenobarbital, fenitoin, kantarion). Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od ovih lekova

Ciklosporin (lek za suzbijanje imunskog odgovora): istovremena primena može pojačati efekte doksorubicina i može doveti do smanjenja broja ćelija koštane srži i krvnih ćelija tokom dužeg vremenskog perioda (tokom istovremene upotrebe ciklosporina i doksorubicina opisani su i koma i epileptični napadi);

Blokatore kalcijumskih kanala(lekovi koji se koriste u lečenju srčanih oboljenja);

Sorafenib (koji se koristi u lečenju inoperabilnog kancera jetre, rak koji se ne može operisati i uznapredovalog kancera bubrega).

Paklitaksel: lek koji može pojačati efekte doksorubicina.

Primena leka AriamycinCS sa hranom i pićima

Lek Adriamycin CS se primenjuje intravenski tako da uzimanje hrane i pića nije u direktnoj vezi sa primanjem leka.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite lek Adriamycin CS, jer on može da ošteti plod tokom trudnoće. Ukoliko ste seksualno aktivni, preporučuje Vam se upotreba efikasne metode zaštite od trunoće da biste sprečili trudnoću tokom terapije, bilo da ste muškarac ili žena.

3od 11

Dojenje

Ne trebate da dojite dok primate lek Adriamycin CS. Pre nego što počnete terapiju ovim lekom potrebno je da prestanete da dojite, pošto deo leka može dospeti u Vaše mleko i može naškoditi Vašem detetu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Dejstvo doksorubicina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivano. Možete upravljati vozilima i rukovati mašinama ukoliko se osećate potpuno oporavljeno nakon bolničkog lečenja.

Leka AdriamycinCS sadrži natrijum

Bočica sa 5 mL rastvora za injekciju sadrži 17,7 mg natrijuma, a bočica sa 25 mL rastvora za injekciju sadrži 88,5 mg natrijuma (glavna komponenta kuhinjske soli) po bočici, što odgovara 0,9% odnosno 4,43% maksimalnog preporučenog dnevnog unosa natrijuma u ishrani za odrasle.

Uvekprimenjujte ovaj lektačno onakokako Vamjeto objasnio Vaš lekar ilifarmaceut. Ukoliko niste sigurniproveritesa Vašimlekaromilifarmaceutom.

Ukoliko Vam je propisan lek Adriamycin CS, primićete ga isključivo pod nadzorom lekara ili medicinske sestre sa iskustvom u primeni hemioterapije.

Lek AdriamycinCS će Vam biti dat putem infuzije u venu. Doza se određuje uzimajući u obzir Vašu bolest, visinu i telesnu masu. Lekar će na osnovu Vaše visine i telesne mase izračunati površinu Vašeg tela, a na osnovu tog podatka će izračunati dozu (doza se obično izračunava kao „miligrami po kvadratnom metru“ ‒ mg/m2). Vaš lekar će propisati potrebnu količinu leka (dozu) i broj dana terapije u zavisnosti od Vašeg stanja i druge terapije koju možda primate.

Mada ponekad jedan ciklus terapije može biti dovoljan, uobičajeno je da Vaš lekar preporuči naredne cikluse u razmaku od jedne, tri ili četiri nedelje. Možda će biti potrebno nekoliko ciklusa da bi se Vaša bolest stavila pod kontrolu i da biste se Vi bolje osećali.

Lek Adriamycin CS se takođe može primeniti direktno u mokraćnu bešiku, da bi se lečio kancer mokraćne bešike, ili radi sprečavanja njegovog ponovnog nastanka posle operativnih zahvata na bešici. Doza zavisi od toga koju vrstu kancera mokraćne bešike imate. Kada se ovaj lek primeni direktno u mokraćnu bešiku, savetuje se da ne pijete nikakvu tečnost tokom 12 sati pre početka terapije kako bi se izbeglo neželjeno razblaživanje leka mokraćom u mokraćnoj bešici. Dodatne informacije vezane za pravilnu primenu leka AdriamycinCS dobićete od strane lekara.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Redovni pregledi kod Vašeg lekaradok ste na terapiji lekom AdriamycinCS

Vaš lekar će redovno vršiti sledeće preglede:

Krvi ‒ da bi se utvrdilo da li postoji manji broj krvnih ćelija; a to je stanje koje može zahtevati lečenje;

Funkcije srca ‒ oštećenje srca se može javiti kod primene velikih doza leka AdriamycinCS. Oštećenje srca može da bude neotkriveno tokom više nedelja, zato je potrebno da se praćenje funkcije srca nastavi i nekoliko nedelja nakon završetka terapije ovim lekom.

Jetre – prate se putem laboratorijskih analiza krvi (testovi funkcije jetre) da bi se utvrdio mogući štetan uticaj leka AdriamycinCS na funkciju Vaše jetre.

Vrednosti mokraćne kiseline u krvi – lek Adriamycin CS može povećati vrednosti mokraćne kiseline u krvi što može prouzrokovati nastanak gihta. Ukoliko su vrednosti

4od 11

mokraćne kiseline isuviše velike može Vam biti propisan još jedan lek za kontrolu ovog stanja.

Ako ste primili više leka Adriamycin CS nego što treba

Primena velikih doza može pogoršati neželjena dejstva poput rana u ustima ili može smanjiti broj belih krvnih ćelija (bela krvna zrnca koje se bore protiv infekcije) i krvnih pločica (koje pomažu u zgrušavanju krvi) u Vašoj krvi. Ukoliko se ovo dogodi, možda će biti potrebno da primite antibiotike ili transfuziju krvi. Rane u ustima se mogu lečiti tako da budu manje neprijatne dok ne zarastu.

Ako ste zaboravili da primite lek Adriamycin CS

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno dobijete lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, recite Vašem lekaru ili bolničkom farmaceutu ako mislite da su zaboravili da Vamdaju dozu leka.

Ako naglo prestanete da primate lek Adriamycin CS

Lek AdriamycinCS u obliku intravenske injekcije primaćete isključivo u zdravstvenoj ustanovi koja ima obučeno osoblje i neophodne uslove za primenu leka. Vaš lekar će izračunati neophodnu dozu leka i vreme primene, a u skladu sa Vašim stanjem.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Osećate vrtoglavicu, povišenu telesnu temperaturu, nedostatak daha sa stezanjem u grudima ili stezanjem grla ili imate osip koji svrbi. Ova vrstaalergijske reakcije može biti veoma ozbiljna.

Anemiju (smanjen broj crvenih krvnih ćelija) zbog koje se možete osećati umorno i letargično (osećate se pospano, sanjivo, tromo).

Broj belih krvnih ćelija (koja se bore protiv infekcije) se takođe može smanjiti što povećava mogućnost nastanka infekcije i povišene telesne temperature (groznice). U nekim slučajevima je moguća pojava sepse/septikemije(trovanje organizma/trovanje krvi).

Lek može uticati na krvne pločice (ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi), što može izazvati da Vam se lakše javljaju modrice i krvarenje. Veoma je važno da zatražite savet lekara ukoliko se to desi. Vaš lekar će kod Vas ispitivati broj krvnih ćelija tokom terapije.

Lek AdriamycinCS takođe može prouzrokovati smanjenu aktivnost Vaše koštane srži.

Druga neželjena dejstva koja se mogu javiti su:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Infekcije

Smanjenjeapetita

Leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija

Zapaljenje sluzokože usta, proliv, mučnina ili povraćanje

Crvenilo, otok, utrnulost, bol i mravinjanje u dlanovima i stopalima se takođe javlja tokom terapije doksorubicinom

Opadanje kose je uobičajeno i može biti veoma obimno. Kod muškaraca brada može prestati da raste. Kosa obično ponovo izraste po završetku terapije

Povišena telesna temperatura, slabost, drhtavica

Poremećaji na EKG-u (zapisu električne aktivnosti Vašeg srca)

5od 11

Povećane vrednosti enzima jetre (što se utvrđuje laboratorijskom analizom krvi) mogu pokazati da li lek ima negativan efekat na Vašu jetru

Povećanje telesne masekod pacijentkinja sa ranim stadijumom raka (kancera) dojke

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Trovanje krvi(sepsa)

Možete primetiti da Vaše srce nepravilno kuca, uz ubrzanje pulsa. U nekim slučajevima možete primetiti probleme sa srcem nekoliko meseci ili godina nakon završetka terapije

Konjunktivitis (koji obično prouzrokuje crvenilo i suzenje očiju), prekomerno stvaranje suza

Srčana slabost (insuficijencija) koja može biti povezana sa simptomima kao što su nedostatak daha i oticanje članaka

Ubrzanje pulsa, zapaljenje grla i jednjaka, bol u stomaku, osip kože, crvenilo, koprivnjača, nokti i koža mogu izgledati tamniji nego obično

Crvenilo i otok mogu se javiti na mestu primene injekcije

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) Embolija (začepljenje krvnih sudova)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Dehidratacija, povećane vrednosti mokraćne kiseline u urinu, zapaljenje rožnjače, suzenje očiju, opšta slabost

Ubrzanje pulsa, bol u grudima koji može da ukazuje na probleme sa srcem, šok (nizak krvni pritisak i slaba cirkulacija), unutrašnje krvarenje

Zapaljenje vena, začepljenje krvnog suda ugruškom (tromboembolija), naleti vrućine

Iritacija ili krvarenje u crevima, zapaljenje sluzokože želuca, gorušica, bol ili rane u ustima, koje se mogu pojaviti 3-10 dana nakon terapije, promena boje sluzokože unutar usta, mučnina, povraćanje, proliv

Povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost,

Preosetljivost na ozračenoj koži usled primene radioterapije (zapaljenjska reakcija, koja se može javiti ubrzo nakon terapije ili nakon par godina), svrab i drugi poremećaji kože

Crvena boja urina (koja je normalna i povezana sa bojom leka). Treba da obavestite Vašeg lekara ukoliko ne prođe u roku od nekoliko dana ili ukoliko mislite da u Vašem urinu ima krvi

Kod žena doksorubicin može prouzrokovati neplodnost za vreme uzimanja leka. Može doći do prestanka ciklusa, ali bi oni trebalo da se vrate nakon završetka terapije. U nekim slučajevima može se javiti menopauza.

Kod muškaraca doksorubicin može prouzrokovati odsustvo (azospermija) ili smanjen broj spermatozoida (oligospermija), ali se ova stanja mogu vratiti u normalu nakon završetka terapije. I muškarci i žene koji primaju doksorubicintreba da koriste efikasne metode kontracepcije

Kada se daje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka, kod nekih pacijenata nastaje određena vrsta leukemije (rak belih krvnih ćelija) nakon završetka terapije.

Iritacija mokraćne bešike ili oštećenje zida bešike (koje se zove nekroza), krv u mokraći, zapaljenje mokraćne bešike sa krvarenjem.

Ukoliko se kod Vas javi neko od gore navedenih neželjenih dejstava, ili ukoliko primetite neko drugo neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu, odmah to recite Vašem lekaru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

6od 11

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne smete koristiti lek Adriamycin CS posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temparaturi od 2 °C – 8 °C (u frižideru). Ne zamrzavati. Bočicu treba čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Uslovi čuvanja rastvora za injekcije u frižideru mogu da dovedu do formiranja želatinoznog proizvoda. Taj želatinozni proizvod će se opet pretvoriti u blago viskozni do mobilni rastvor posle dva do maksimalno četiri sata temperiranja na kontrolisanoj sobnoj temperaturi od 15 °C do 25 °C.

Lek AdriamycinCS rastvor za injekciju ne sadrži konzervans niti bakteriostatski agens.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek nakon prvog otvaranja treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen rastvor leka treba baciti.

Neupotrebljeni lek ili ostaci leka se uništavaju u skladu sa važećim propisima za citotoksične lekove.

Aktivna supstanca je doksorubicin-hidrohlorid.

Jedna plastična bočica od 5 mL sadrži 10 mg doksorubicin-hidrohlorida. Jedna plastična bočica od 25 mL sadrži 50 mgdoksorubicin-hidrohlorida.

Jedan mililitar rastvora za injekciju sadrži 2 mg doksorubicin-hidrohlorida. Pomoćnesupstance:natrijum-hlorid, hlorovodonična kiselina 0,5 M i voda za injekcije u balku.

Kako izgleda lek Adriamycin CS i sadržaj pakovanja Rastvor za injekciju.

Lek AdriamycinCS jebistar rastvor, crvene boje.

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog polipropilena sa silikonizovanim zatvaračem od halobutil gume prevučenim teflonom ili fluoropolimerom preko kojeg se nalazi aluminijumski zatvarač sa plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica rastvora crvene boje od 5 mL ili 25 mL i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

7od 11

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

PFIZER (PERTH) PTY. LIMITED

15 Brodie Hall Drive, Technology Park, Bentley, Australija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Novembar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

AdriamycinCS, rastvor za injekciju, 1 x 5 mL (2 mg/mL): 515-01-01067-21-001 od 16.11.2021. AdriamycinCS, rastvor za injekciju, 1 x 25 mL (2 mg/mL): 515-01-01068-21-001 od 16.11.2021.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Doksorubicin je indikovan za lečenje sledećih kancera: - akutna limfoblastna leukemija

- akutna mijelogena leukemija - hronične leukemije

- Hodgkin-ova bolest i non-Hodgkin-ov limfom - multipli mijelom

- osteosarkom

- Ewing-ov sarkom

- sarkom mekog tkiva - neuroblastom

- rabdomiosarkom - Wilms-ov tumor

- kancer dojke, uključujući i adjuvantnu terapiju kod žena sa dokazanim limfnim čvorovima u pazuhu posle resekcije primarnog kancera dojke

- kancer endometrijuma - kancer ovarijuma

- ne-seminomski kancer testisa - kancer prostate

- kancer prelaznih ćelija mokraćne bešike - kancer pluća

- kancer želuca

- primarni hepatocelularni kancer - kancer glave i vrata

- kancer tiroidne žlezde

Doziranje i način primene

8od 11

Lek doksorubicin se obično primenjuje kao intravenska injekcija. U određenim indikacijama može se koristiti intravezikalni i intraarterijski način primene leka.

Intravenska primena (i.v.)

Ukupna doza doksorubicina po ciklusu se može razlikovati u odnosu na njegovu primenu u okviru specifičnih terapijskih režima (npr. primenjen samostalno ili u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima) i u odnosu na indikaciju za koju je lek propisan.

Rastvor doksorubicina primenjuje se intravenskim putem kroz sistem za infuziju (freely running) (0,9% rastvor natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze), u trajanju ne manje od 3 minuta i ne više od 10 minuta, da bi se smanjio rizik od tromboze ili perivenske ekstravazacije. Primena doksorubicina u obliku direktne intravenske injekcije se ne preporučuje usled rizika od ekstravazacije, koja se može pojaviti čak i u slučaju adekvatnog vraćanja krvi nakon aspiracije igle (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Standardna početna doza

Ukoliko se doksorubicin koristi kao monoterapija, preporučena standardna početna doza doksorubicina po ciklusu kod odraslih iznosi 60‒90 mg/m2 telesne površine. Ukupna početna doza po ciklusu može se davati kao pojedinačna doza ili podeljena na 3 uzastopna dana ili se ukupna doza može podeliti i primeniti prvog i osmog dana. U uslovima normalnog oporavka od toksičnih dejstava izazvanih lekom (posebno depresije koštane srži i stomatitisa), svaki sledeći ciklus primene doksorubicina se može ponavljati na svake 3 do 4 nedelje. Primena doksorubicina jednom nedeljno u dozi od 10-20 mg/m2 pokazala se podjednako efikasnom. Ukoliko se doksorubicin primenjuje u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima, koji imaju slična toksična dejstva, preporučena doza po ciklusu doksorubicina je od 30 do 60 mg/m2.

Adjuvantna terapija. U velikoj randomizovanoj studiji koju je sproveo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-15 kod pacijenata sa ranim stadijumom kancera dojke sa zahvaćenim aksilarnim limfnim čvorovima (videti odeljke „Neželjena dejstva i Farmakodinamski podaci”u Sažetku karakteristika leka), intravenski je primenjen AC dozni režim [kombinacija doksorubicina (60 mg/m2) i ciklofosfamida (600 mg/m2)] prvog dana, svakog 21-dnevnog ciklusa. Primenjena su 4 terapijska ciklusa.

Modifikacija doze

Oštećenjej funkcije jetre

Smanjenje doze se preporučuje kod pacijenata sa sledećim vrednostima bilirubina u serumu: Bilirubin 1,2do 3,0 mg/dL: ½ preporučene početne doze

Bilirubin > 3,0 mg/dL: ¼ preporučene početne doze

Doksorubicin ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak „Kontraindikacije” u Sažetku karakteristika leka).

Druge posebne populacije

Manje početne doze i duži intervali između ciklusa mogu biti razmatrani kod pacijenata koji su prethodno lečeni velikim dozama, kod dece, starijih pacijenata, gojaznih pacijenata ili kod pacijenata sa neoplastičnom infiltracijom koštane srži (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Intravezikalna primena

Intravezikalna primena doksorubicina može se koristiti u lečenju superficijalnih tumora bešike ili kao profilaksa radi smanjenja rekurencije nakon transuretralne resekcije. Intravezikalna primena doksorubicina nije odgovarajuća u terapiji invazivnih tumora koji penetriraju u mišićni sloj zida

9od 11

bešike. Preporučuje se instilacija 30-50 mg u 25-50 mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. U slučaju lokalne toksičnosti (hemijski cistitis) dozu treba instilirati u 50-100 mL izotoničnog rastvora natrijum-hlorida. Pacijenti mogu nastaviti da dobijaju instilacije u intervalima od nedelju dana do mesec dana (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Doksorubicin treba instilirati uz pomoć katetera i zadržati ga intravezikalno tokom 1 do 2 sata. Za vreme instilacije pacijenta treba rotirati kako bi vezikalna mukoza karlice ostvarila najintenzivniji kontakt sa rastvorom. Da bi se izbeglo dodatno mešanje (razblaženje) sa urinom, pacijentu treba reći da ne unosi tečnost u periodu od 12 sati pre instilacije. Pacijentu treba objasniti da isprazni bešiku nakoninstilacije.

Intraarterijska primena

Doksorubicin se može primeniti i intraarterijskim putem kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom da bi se ispoljio intenzivan lokalni efekat uz smanjenu sistemsku toksičnost. S obzirom da je ova tehnika potencijalno ekstremno rizična i može dovesti do masivne nekroze tkiva kroz koje prolazi perfuzija, intraarterijsku primenu treba da obavljaju samo onkolozi koji su potpuno obučeni za ovu tehniku primene leka. Primenjuje se u dozama od 30 do 150 mg/m2 u glavno stablo hepatične arterije u intervalima od 3 nedelje do 3 meseca, a veće doze su rezervisane za primenu uz istovremenu ekstrakorporalnu eliminaciju leka. Manje doze su pogodne za primenu doksorubicina sa jodiranim uljem (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Listapomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid Hlorovodonična kiselina 0,5 M Voda za injekcije u balku

Inkompatibilnost

Doksorubicin ne treba mešati sa drugim lekovima. Treba izbegavati kontakt sa alkalnim rastvorima jer to može dovesti do hidrolize doksorubicina. Doksorubicin ne treba mešati sa heparinom usled hemijske inkompatibilnosti koja može dovesti do precipitacije.

Doksorubicin ne treba mešati sa 5-fluorouracilom (na primer, u istoj kesiza i.v. infuziju ili na Y spoju i.v. infuzione linije) budući da je prijavljeno da su ovi lekovi inkompatibilni u tolikoj meri da može nastati precipitat. Ukoliko je neophodna istovremena terapija doksorubicinom i fluorouracilom, preporučuje se da se infuziona linija ispere između primene ova dva leka. Treba izbegavati kontakt supstance sa aluminijumom.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorene bočice:dve (2) godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja pakovanja:rastvor treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Lek AdriamycinCS rastvor za injekciju ne sadrži konzervans niti bakteriostatski agens.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek nakon prvog otvaranja, treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja tokom upotrebe su odgovornost korisnika.

Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen rastvor leka treba baciti.

Posebne mere oprezapričuvanju

Lek čuvati na temperaturi od 2 °C do8 °C (u frižideru). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštiteod svetlosti.

10od 11

Uslovi čuvanja rastvora za injekcije na temperaturi od 2 °C do 8 °C, u frižideru mogu da dovedu do formiranja želatinoznog proizvoda. Ovaj želatinozni proizvod opet će se pretvoriti u blago viskozni do mobilni rastvor posle dva do maksimalnočetiri sata temperiranja na kontrolisanoj sobnoj temperaturi od 15 °C do 25 °C.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak „Rok upotrebe” u Sažetku karakteristika leka).

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog polipropilena sa silikonizovanim zatvaračem od halobutil gume prevučenim teflonom ili fluoropolimerom preko kojeg se nalazi aluminijumski zatvarač sa plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica rastvora crvene boje od 5 mL ili 25 mL i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka Date su sledeće zaštitne preporuke zbog toksične prirode ove supstance:

Osoblje treba da bude dobro obučeno za procedure rastvaranja i rukovanja;

Trudne žene, koje su deo osoblja, ne bi smele da dolaze u dodir sa ovim lekom;

Osoblje koje rukuje doksorubicinom treba da nosi zaštitnu odeću: zaštitne naočare, mantil, rukavice i masku za jednokratnu upotrebu;

Neophodno je da se obezbedi odvojen prostor za rastvaranje leka (najbolje u sistemu sa laminarnim protokom vazduha); radna površina treba da bude pokrivena absorbujućim papirom sa plastificiranim naličjem za jednokratnu upotrebu;

Svi predmeti korišćeni za rastvaranje leka, aplikaciju leka, čišćenje, uključujući i zaštitne rukavice, treba da budu odloženi u kese namenjene odlaganju otpada sa visokim rizikom, koje će kasnije biti uništene spaljivanjem na visokoj temperaturi;

U slučaju prosipanja ili curenja leka, površine se moraju očistiti razblaženim rastvorom natrijum-hipohlorita (1% slobodni hlor), najbolje prvo naneti rastvor a zatim isprati vodom;

Sav korišćeni materijal treba odložiti na prethodno opisani način;

U slučaju kontakta leka sa kožom, zahvaćeno područje temeljno oprati sapunom i vodom ili rastvorom natrijum-bikarbonata. Ipak, ne koristiti oštre četke, koje mogu uzrokovati oštećenje kože.

U slučaju kontakta leka sa okom/očima, podići kapak zahvaćenog oka i oko obilno ispirati vodom najmanje 15 minuta. Posle ovog postupka neophodna je dodatna kontrola kod lekara.

Uvek treba oprati ruke nakon skidanja zaštitnih rukavica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

11od 11