ADVATE 250i.j./5mL prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Terapija i profilaksa krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalni nedostatak faktora VIII).

Lek ADVATE je indikovan u svim uzrasnim grupama.

Potrebno je da se terapija lekom ADVATE započne pod nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji hemofilije i sa direktno dostupnom podrškom za reanimaciju u slučaju anafilaktičkog šoka.

Doziranje

Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od težine nedostatka faktora VIII, mesta i obima krvarenja i od kliničkog stanja pacijenta.

Broj jedinica faktora VIII se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.), prema standardima SZO za lekove koji sadrže faktor VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se u procentima (u odnosu na normalnu humanu plazmu) ili u internacionalnim jedinicama (u odnosu na internacionalni standard za faktor VIII u plazmi).

Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII ekvivalentna je količini faktora VIII u 1 mL normalne humane plazme.

Terapija po potrebi

Određivanje potrebne doze faktora VIII se zasniva na empirijskom nalazu da 1 i.j. faktora VIII po kg telesne mase povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 i.j/dL. Potrebna doza određuje se pomoću sledeće formule:

Potreban broj jedinica (i.j.)= telesna masa (kg) x željeno povećanje vrednosti faktora VIII (%) x 0,5

U slučaju pojave krvarenja navedenih u nastavku, aktivnost faktora VIII ne sme da padne ispod navedene aktivnosti u plazmi (u % u odnosu na normalne vrednosti ili u i.j./dL) u odgovarajućem vremenskom periodu. Tabela 1 može se koristiti kao vodič za doziranje kod epizoda krvarenja i operacija:

Dozu i učestalost primene potrebno je prilagoditi kliničkom odgovoru, kod svakog pacijenta individualno. Pod određenim okolnostima (npr. u prisustvu inhibitora niskog titra) mogu biti potrebne veće doze od doza izračunatih pomoću formule.

Za vreme trajanja terapije, preporučuje se odgovarajuće određivanje vrednosti faktora VIII u plazmi kako bi se prilagodila doza i učestalost primene injekcija. Posebno u slučaju velikih hirurških intervencija, neophodno je precizno praćenje supstitucione terapije pomoću ispitivanja aktivnosti faktora VIII u plazmi. Pojedini pacijenti mogu različito reagovati na faktor VIII, postizanjem različitih vrednosti in vivo oporavka (engl. recovery) i različitih vrednosti poluvremena eliminacije.

Profilaksa

Za dugoročnu profilaksu krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.

Pedijatrijska populacija

Za terapiju krvarenja doziranje kod pedijatrijskih pacijenata (od 0 do 18 godina) ne razlikuje se od doziranja kod odraslih. Kod pacijenata uzrasta ispod 6 godina, za profilaksu se preporučuju doze od 20 do 50 i.j. faktora VIII po kg telesne mase 3 do 4 puta nedeljno.

Način primene:

Lek ADVATE se primenjuje intravenski. Ukoliko lek primenjuje lice koje nije zdravstveni radnik, neophodna je odgovarajuća obuka.

Brzina primene leka se određuje tako da bude komforna za pacijenta, pri čemu ne sme da prelazi 10 mL/min.

Nakon rekonstitucije, rastvor je bistar, bezbojan, bez prisustva vidljivih čestica i ima vrednost pH između 6,7-7,3.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1 ili na proteine miša ili hrčka.

Preosetljivost

Alergijske reakcije tipa preosetljivosti, uključujući anafilaksu, zabeležene su sa lekom ADVATE. Lek sadrži proteine miša i hrčka u tragovima. Ukoliko se pojave simptomi preosetljivosti, pacijente treba savetovati da odmah prestanu sa upotrebom ovog leka i da odmah obaveste svog lekara. Pacijente treba upoznati sa ranim

znacima reakcija preosetljivosti uključujući koprivnjaču, generalizovanu urtikariju, stezanje u grudima, zviždanje pri disanju (vizing), hipotenziju i anafilaksu.

U slučaju šoka, treba primeniti uobičajenu medicinsku terapiju.

Inhibitori

Nastajanje neutrališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII je poznata komplikacija u terapiji kod pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično IgG imunoglobulini usmereni protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, što se izražava u Bethesda jedinicama (B.j.) po mL plazme, određenim pomoću modifikovane analize. Rizik od razvoja inhibitora je u korelaciji sa težinom oboljenja, kao i sa izloženošću faktoru VIII, a najveći je u prvih 20 dana izloženosti. Retko se inhibitori mogu razviti posle prvih 100 dana izloženosti.

Primećeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon prelaska sa jednog leka koji sadrži faktor VIII, na drugi, kod pacijenata prethodno lečenih sa više od 100 dana izloženosti, koji su već imali razvoj inhibitora. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje svih pacijenata na pojavu inhibitora posle svakog prelaska sa jednog leka na drugi.

Klinički značaj razvoja inhibitora zavisi od titra inhibitora. Nizak titar inhibitora, koji su prolazno prisutni li ostaju trajni, predstavlja manji rizik za neadekvatan klinički odgovor od većeg titra inhibitora.

Uopšteno, svi pacijenti koji su na terapiji lekovima koji sadrže faktor koagulacije VIII treba pažljivo da se prate na razvoj inhibitora, odgovarajućim kliničkim posmatranjem i laboratorijskim testovima. Ako očekivana aktivnost faktora VIII u plazmi nije postignuta, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati odgovarajućom dozom, treba uraditi testove da bi se utvrdilo prisustvo inhibitora faktora VIII. Kod pacijenata sa visokom koncentracijom inhibitora, terapija faktorom VIII može biti neefetivna i moraju se razmotriti druge terapijske mogućnosti. Lečenje takvih pacijenata treba da sprovode lekari sa iskustvom u lečenju hemofilije i sa inhibitorima faktora VIII.

Komplikacije lečenja vezane za upotrebu katetera

Ako se zahteva primena centralnog venskog katetera (engl. central venous access device, CVAD), treba uzeti u obzir rizik od komplikacija vezanih za CVAD uključujući lokalne infekcije, bakteremiju i trombozu na mestu katetera.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Nakon rekonstitucije, ovaj lek sadrži 0,45 mmol (10 mg) natrijuma po bočici. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na režimu ishrane sa smanjenim unosom natrijuma.

Strogo se preporučuje da se, svaki put kada se kod pacijenta primeni lek ADVATE, zabeleži naziv i broj serije leka da bi se održala sledljivost između pacijenta i primenjene serije leka.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mere opreza se odnose i na decu i na odrasle.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa lekom ADVATE.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja faktora VIII na reproduktivnu sposobnost životinja. Zbog retke pojave hemofilije A kod žena, iskustvo u primeni leka ADVATE kod žena u toku trudnoće i dojenja nije poznato. Prema tome, faktor VIII treba da se koristi za vreme trudnoće i dojenja samo kada je to jasno indikovano.

Lek ADVATE nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim studijama sa lekom ADVATE, koje su uključivale 418 ispitanika koji su bar jednom bili izloženi leku ADVATE, zabeleženo je ukupno 93 neželjene reakcije na lek. Neželjene reakcije na lek koje su se najčešće javile bile su razvoj neutrališućih antitela na faktor VIII (inhibitori), glavobolja i povišena telesna temperatura.

Preosetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključiti angioedem, žarenje i peckanje na mestu primene infuzije, drhtavicu, nalete crvenila, generalizovanu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u grudima, golicanje, povraćanje, zviždanje pri disanju) su retko primećene, a u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilakse (uključujući šok).

Može se primetiti razvoj antitela na proteine miša i/ili hrčka sa povezanim reakcijama preosetljivosti.

Razvoj neutrališućih antitela (inhibitora) se može javiti kod pacijenata sa hemofilijom A kod kojih se primenjuje faktor VIII, uključujući i lek ADVATE. Ukoliko se inhibitori pojave, to će se manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor. U ovim slučajevima, savetuje se da se pozove specijalizovani centar za hemofiliju.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela 2 pokazuje učestalost neželjenih reakcija u kliničkim ispitivanjima i iz spontanog prijavljivanja.

Tabela je u saglasnosti sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC i preporučeni termini).

Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10000 i <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

• Izračunato u odnosu na ukupan broj ispitanika koji su primili lek ADVATE (418)
• Neočekivano smanjenje koncentracije faktora koagulacije VIII u plazmi se javilo kod jednog pacijenta tokom kontinuirane infuzije leka ADVATE nakon operacije (postoperativni dani 10-14). Hemostaza je održavana tokom celog ovog perioda i koncentracije faktora VIII u plazmi kao i brzina klirensa su se vratili na odgovarajuće vrednosti 15. dana, postoperativno. Ispitivanja inhibitora faktora VIII, koja su sprovedena posle završetka kontinuirane infuzije i na kraju studije, bila su negativna na inhibitore faktora VIII.
• Neželjena dejstva opisana u nastavku
• Učestalost se zasniva na ispitivanjima sa svim lekovima koji sadrže faktor VIII, koje su uključila pacijente sa teškim oblikom hemofilije A. PTPs-prethodno lečeni pacijenti (engl. previously treated patients), PUPs-prethodno nelečeni pacijenti (engl. previously untreated patients)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije karakteristična za rezidue iz procesa proizvodnje

Od 229 lečenih pacijenata, kod kojih je ispitano prisustvo antitela na proteine ćelija ovarijuma kineskog hrčka (CHO), pokazano je da su tri pacijenta imala statistički značajno povećanje titra, četvoro je bilo sa održivim pikovima ili prolaznim odstupanjima (engl. spikes) i jedan pacijent je imao oba znaka, ali bez kliničkih simptoma. Od 229 lečenih pacijenata koji su bili ispitani na prisustvo antitela na IgG miša, 10 je pokazalo statistički značajno povećanje titra, a 2 su pokazala održive pikove ili prolazna odstupanja. Jedan pacijent je imao oba znaka. Kod četvoro od ovih pacijenata, nakon ponavljanih izlaganja leku koji se

ispitivao u studiji, zabeleženi su izolovani slučajevi urtikarije, pruritusa, osipa, i blago povišen broj eozinofila.

Preosetljivost

Alergijske reakcije uključuju anafilaksu i manifestuju se kao vrtoglavica, parestezija, osip, naleti crvenila, oticanje lica, urtikarija i pruritus.

Pedijatrijska populacija

Pored razvoja inhibitora kod prethodno nelečenih pedijatrijskih pacijenata (PUPs), i komplikacija vezanih za upotrebu katetera, u kliničkim ispitivanjima nisu primećene razlike u neželjenim reakcijama koje zavise od životnog doba.

Prijava neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

faks: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nisu zabeleženi simptomi predoziranja sa faktorom koagulacije VIII, rekombinantnim.

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragici; faktori koagulacije krvi

ATC šifra: B02BD02

Kompleks faktor VIII/von Willebrand-ov faktor sastoji se od dva molekula (faktor VIII i von Willebrand-ov faktor) koji imaju različite fiziološke funkcije. Lek ADVATE sadrži rekombinantni faktor koagulacije VIII (oktokog alfa), glikoprotein koji je biološki ekvivalentan faktoru VIII, glikoproteinu koji se nalazi u humanoj plazmi.

Oktokog alfa je glikoprotein koji sadrži 2332 aminokiseline sa približnom molekulskom masom od 280 kD. Kada se primeni putem infuzije kod pacijenta obolelog od hemofilije, oktokog alfa se vezuje za endogeni von Willebrand-ov faktor u cirkulaciji pacijenta. Aktivirani faktor VIII služi kao kofaktor za aktivirani faktor IX, ubrzavajući konverziju faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X konvertuje protrombin u trombin. Trombin zatim konvertuje fibrinogen u fibrin i omogućava formiranje ugruška. Hemofilija A je nasledni poremećaj koagulacije krvi zavisan od pola, a posledica je smanjene aktivnosti faktora VIII što dovodi do obilnog krvarenja u zglobovima, mišićima ili unutrašnjim organima, bilo spontano, bilo kao rezultat povreda ili hirurških intervencija. Supstitucionom terapijom povećava se koncentracija faktora VIII u plazmi i na taj način se privremeno koriguje nedostatak faktora VIII i sklonost ka krvarenju.

Prikupljeni su podaci o indukciji imunske tolerancije (engl. Immune Tolerance Induction, ITI) kod pacijenata sa inhibitorima. U okviru podstudije u PUP studiji 060103, zabeležena je terapija metodom ITI kod 11 prethodno nelečenih pacijenata. Sproveden je i retrospektivni pregled evidencije za 30 pedijatrijskih

pacijenta lečenih metodom ITI (studija 060703). U neintervencijskom prospektivnom registru (PASS-INT- 004) zabeležena je terapija metodom ITI kod 44 pedijatrijska i odrasla pacijenta, koji su bili na ITI terapiji, a od kojih je 36 završilo ITI terapiju. Podaci ukazuju da je moguće postići imunsku toleranciju.

U studiji 060201, kod 53 prethodno lečena pacijenta, upoređena su dva režima dugoročne profilaktičke terapije: individualizovan režim doziranja zasnovan na farmakokinetici (u opsegu doza od 20 do 80 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima 72 ± 6 sati, n=23) sa standardnim profilaktičnim režimom doziranja (20 do 40 i.j/kg svaka 48 ± 6 sati, n=30). Režim doziranja zasnovan na farmakokinetici (prema posebnoj formuli) bio je usmeren na održavanje najniže vrednosti faktora VIII na nivou ≥1% u intervalu između doza od 72 sata. Podaci iz ove studije pokazuju da su dva profilaktička režima doziranja uporediva u pogledu smanjenja stope krvarenja.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka ADVATE u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hemofilijom A (kongenitalni nedostatak faktora VIII) kod “indukcije imunske tolerancije (ITI) kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalni nedostatak faktora VIII) koji su razvili inhibitore na faktor VIII” i u “terapiji i profilaksi krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom A (kongenitalni nedostatak faktora VIII)” (videti odeljak 4.2. za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Sve farmakokinetičke studije sa lekom ADVATE sprovedene su kod prethodno lečenih pacijenata koji imaju tešku ili umereno tešku hemofiliju A (početna vrednost za faktor VIII ≤ 2%). Uzorci plazme analizirani su u centralnoj laboratoriji pomoću jednostepenog testa koagulacije.

Ukupno 195 ispitanika sa teškom hemofilijom A (početna vrednost faktora VIII <1%) dalo je farmakokinetičke parametre koji su uključeni u niz farmakokinetičkih analiza prema protokolu. Kategorije ovih analiza za odojčad (1 mesec do <2 godine), decu (2 do <5 godina), stariju decu (5 do <12 godina), adolescente (12 do <18 godina) i odrasle (18 godina i stariji), upotrebljene su kako bi se sumirali farmakokinetički parametri, pri čemu je uzrast definisan kao uzrast u vreme primanja farmakokinetičke infuzije.

a Izračunato kao (Cmax - početna vrednost faktora VIII) podeljeno sa dozom u i.j./kg, gde vrednost Cmax predstavlja maksimalnu izmerenu vrednost faktora VIII nakon infuzije.

Bezbednost i hemostatska efikasnost leka ADVATE kod pedijatrijske populacije slične su kao kod odraslih. Prilagođena vrednost oporavka i terminalno poluvreme eliminacije (t½) bili su oko 20% niži kod male dece (mlađih od 6 godina) nego kod odraslih, što se delimično može povezati sa poznatom činjenicom da mlađi pacijenti imaju veću zapreminu plazme po kg telesne mase.

Farmakokinetički podaci za lek ADVATE kod prethodno nelečenih pacijenata trenutno nisu dostupni.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu studija bezbednosne farmakologije, akutne toksičnosti, toksičnosti ponovljenih doza, lokalne podnošljivosti i genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Prašak za rastvor za injekciju:

Manitol;

Natrijum-hlorid;

Histidin;

Alfa, alfa-trehaloza;

Kalcijum-hlorid;

Trometamol;

Polisorbat 80;

Glutation (redukovani).

Rastvarač za rastvor za injekciju:

Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima ili rastvaračima.

2 godine.

Nakon rekonstitucije, sa mikrobiološke tačke gledišta, lek je potrebno upotrebiti odmah. Međutim, hemijska i fizička stabilnost rastvora dokazana je 3 sata na temperaturi 25 °C.

Za vreme roka upotrebe, lek se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednom periodu ne dužem od 6 meseci. Na spoljašnjem pakovanju leka potrebno je zabeležiti kraj šestomesečnog čuvanja leka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lek se ne sme ponovo vratiti u frižider.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je:

za prašak: staklena bočica tipa I, sa čepom od hlorbutil gume.

za rastvarač: staklena bočica tipa I, sa čepom od hlorbutil gume, koja sadrži 5 mL vode za injekcije. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za injekciju, jedna bočica sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 5 mL), jedan komplet za rekonstituciju (BAXJECT II) i Uputstvo za lek.

Set za primenu leka sadrži: jedan luer-lock špric za jednokratnu upotrebu, jedan mini set za infuziju, dva alkoholna tupfera i dva flastera.

Set za primenu je pakovan u posebnu složivu kartonsku kutiju i povezan je elastičnom folijom sa osnovnim pakovanjem leka ADVATE.

Lek ADVATE se primenjuje intravenski nakon rekonstitucije praška sa priloženim rastvaračem. Rekonstituisani rastvor treba vizuelno pregledati na prisustvo vidljivih čestica i/ili promenu boje. Rastvor nakon rekonstitucije treba da bude bistar, bezbojan i bez prisustva vidljivih čestica.

Ne koristite rastvore koji su zamućeni ili imaju taloge.

• Za primenu leka koristiti luer-lock špric.
• Upotrebite odmah, a najkasnije u roku od 3 dana nakon rekonstitucije.
• Nakon rekonstitucije, lek se ne sme vratiti u frižider.
• Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Rekonstitucija sa BAXJECT II kompletom:

• Za rekonstituciju koristiti samo vodu za injekcije i komplet za rekonstituciju koji se nalaze u pakovanju leka.
• Ne koristiti ako su komplet za rekonstituciju BAXJECT II, njegova sterilna barijera ili pakovanje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.
• Treba koristiti aseptični postupak.
• Ako se lek još uvek čuva u frižideru, izvadite lek ADVATE, bočicu sa praškom i bočicu sa rastvaračem iz frižidera, i ostavite ih da se zagreju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).
• Ruke dobro operite sapunom i toplom vodom.
• Uklonite zatvarače sa bočica u kojima su prašak i rastvarač.
• Očistite čepove alkoholnim tupferom. Staviti bočice na čistu i ravnu površinu.
• Otvoriti pakovanje sa BAXJECT II kompletom odstranjivanjem papirnog poklopca, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (Sl. a). Ne vadite komplet iz pakovanja. Ne koristiti ako su BAXJECT II komplet, njegova sterilna barijera ili pakovanje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.
• Postavite pakovanje iznad bočice sa rastvaračem i ubacite plastični šiljak kroz čep bočice sa rastvaračem. Privući ivice pakovanja i izvući BAXJECT II komplet iz pakovanja (Sl. b). Ne uklanjati plavi zatvarač sa BAXJECT II kompleta.
• Za rekonstituciju koristite samo vodu za injekcije i komplet za rekonstituciju priložen u pakovanju. Bočicu sa rastvaračem, na koju je pričvršćen BAXJECT II komplet, okrenite naopako tako da bočica sa rastvaračem bude iznad kompleta. Ubacite beli plastični šiljak kroz čep bočice sa praškom leka ADVATE. Vakuum će povući rastvarač u bočicu sa praškom leka ADVATE (Sl. c).
• Lagano okrećite bočicu dok se sav prašak ne rastvori. Pobrinite se da se prašak leka ADVATE potpuno rastvorio, jer nepotpuno rekonstituisan rastvor neće moći proći kroz filter kompleta. Prašak se brzo rastvara (obično za manje od 1 minut). Posle rastvaranja rastvor treba da bude bistar, bezbojan, i bez vidljivih čestica.

Sl. a Sl. b Sl. c

Primena

Treba koristiti aseptični postupak:

Lekove za parenteralnu upotrebu pre primene treba pregledati na prisustvo vidljivih čestica, kad god je to moguće u zavisnosti od rastvora i pakovanja leka. Samo bistri i bezbojni rastvori se smeju koristiti.

• Skinite plavi zatvarač sa BAXJECT II. Ne dozvolite da vazduh uđe u špric. Povežite špric sa BAXJECT II (Sl. d).
• Okrenite sistem (tako da bočica sa pripremljenim rastvorom bude na vrhu). Povucite rekonstituisani rastvor u špric laganim povlačenjem klipa u nazad (Sl. e).
• Odvojite špric.
• Postavite set za infuziju na špric. Primenite intravenski. Rastvor treba primenjivati lagano, brzinom koja je odgovarajuća za pacijenta, ne prelazeći 10 mL/min. Pre i za vreme primene leka ADVATE, treba meriti puls. Ako dođe do značajnog povećanje pulsa, smanjenjem brzine primene ili privremenim prekidom primene leka simptomi obično brzo nestaju (videti odeljke 4.4. i 4.8.).

Sl. d Sl. e

Lek ADVATE sadrži aktivnu supstancu oktokog alfa, humani faktor koagulacije VIII, proizveden tehnologijom rekombinantne DNK. Faktor VIII je neophodan kako bi se stvorio krvni ugrušak i zaustavilo krvarenje. Kod pacijenata sa hemofilijom A (urođeni nedostatak faktora VIII), faktor VIII nedostaje ili je nefunkcionalan.

Lek ADVATE se koristi za terapiju i prevenciju krvarenja kod pacijenata svih starosnih grupa koji imaju hemofiliju A (nasledni poremećaj krvarenja usled nedostatka faktora VIII).

Lek ADVATE je proizveden bez dodataka proteina humanog ili životinjskog porekla tokom celokupnog procesa proizvodnje.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na oktokog alfa ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ukoliko ste alergični na proteine miša ili hrčka

Ukoliko niste sigurni, pitajte Vašeg lekara.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek ADVATE. Treba da obavestite Vašeg lekara, ukoliko ste prethodno bili na terapiji lekovima koji sadrže faktor VIII, naročito ukoliko je kod Vas došlo do razvoja inhibitora, budući da ste onda izloženi većem riziku da se kod Vas ponovo pojave inhibitori.

Inhibitori su antitela koja blokiraju faktor VIII i smanjuju efikasnost leka ADVATE u sprečavanju ili kontroli krvarenja. Razvoj inhibitora je poznata komplikacija u terapiji hemofilije A. Ukoliko Vaše krvarenje nije pod kontrolom uz lek ADVATE, odmah se obratite Vašem lekaru.

Retko se može desiti da doživite anafilaktičnu reakciju (teška, iznenadna alergijska reakcija) na lek ADVATE. Potrebno je da znate da prepoznate rane znake alergijskih reakcija kao što su osip, koprivnjača, generalizovani svrab, oticanje usana i jezika, zviždanje pri disanju, otežano disanje, stezanje u grudima, opšti osećaj slabosti i vrtoglavica. Ovi simptomi mogu ukazati na rane znake anafilaktičnog šoka, čiji dodatni pokazatelji mogu biti izrazita vrtoglavica, gubitak svesti, i izuzetno otežano disanje.

Ukoliko se bilo koji od ovih simptoma javi, injekciju treba odmah prekinuti i obavestiti Vašeg lekara. Teški simptomi, uključujući otežano disanje i nesvesticu zahtevaju hitne mere pomoći.

Pacijenti kod kojih su se razvili inhibitori faktora VIII

Razvoj inhibitora (antitela) je poznata komplikacija koja se javlja za vreme terapije bilo kojim lekom koji sadrži faktor VIII. Ovi inhibitori, pogotovu kada su u visokim koncentracijama, onemogućavaju da terapija pravilno deluje, i kod Vas ili Vašeg deteta se mora pažljivo pratiti razvoj ovih inhibitora. Ako se krvarenje kod Vas ili Vašeg deteta ne može kontrolisati lekom ADVATE, odmah obavestite Vašeg lekara.

Deca i adolescenti

Navedena upozorenja i mere opreza odnose se i na odrasle i na decu (starosti od 0 do 18 godina).

Drugi lekovi i lek ADVATE

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ADVATE nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek ADVATE sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 0,45 mmol (10 mg) natrijuma po bočici. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na režimu ishrane sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Terapiju lekom ADVATE će započeti lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa hemofilijom A.

Vaš lekar će izračunati dozu leka ADVATE (u internacionalnim jedinicama ili i.j.), u zavisnosti od Vašeg stanja i telesne mase, kao i od toga da li se primenjuje za profilaksu ili terapiju krvarenja. Učestalost primene zavisi od toga kako lek ADVATE deluje na Vas. Obično, supstituciona terapija lekom ADVATE traje doživotno.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Doza za sprečavanje krvarenja

Uobičajena doza je od 20 i.j. do 40 i.j. oktokoga alfa po kg telesne mase, primenjena u intervalima od 2 do 3 dana. Međutim, u nekim slučajevima, pogotovu kod mlađih pacijenata, kraći vremenski interval između doza ili veće doze mogu biti neophodne.

Doza za lečenje krvarenja

Doza oktokoga alfa se određuje u zavisnosti od telesne mase i koncentraciji faktora VIII koju treba postići. Ciljna koncentracija faktora VIII zavisi od težine i mesta krvarenja.

Ukoliko imate utisak da je dejstvo leka ADVATE nedovoljno, obratite se Vašem lekaru.

Vaš lekar će sprovesti odgovarajuće laboratorijske testove kako bi bio siguran da je prisutna potrebna koncentracija faktora VIII u krvi. Ovo je posebno važno ako ćete imati veliku hiruršku intervenciju.

Primena kod dece i adolescenata (od 0 do 18 godina)

Za terapiju krvarenja, doziranje kod dece se ne razlikuje od doziranja kod odraslih pacijenata. Za prevenciju krvarenja kod dece uzrasta ispod 6 godina, preporučuje se doza od 20 do 50 i.j. po kg telesne mase 3 do 4 puta nedeljno. Primena leka ADVATE kod dece (intravenski) se ne razlikuje od primene leka kod odraslih. Da bi se omogućila česta infuzija proizvoda faktora VIII, može biti potrebna upotreba centralnog venskog katetera.

Primena leka ADVATE

Lek ADVATE se obično primenjuje injekcijom u venu (intravenski) koju Vam daje Vaš lekar ili medicinska sestra. Vi sami ili druga osoba može takođe primeniti lek ADVATE injekcijom, ali samo posle odgovarajuće obuke. Detaljna uputstva za samoprimenu su data na kraju Uputstva za lek.

Ako ste primenili više leka ADVATE nego što treba

Uvek primenjujte lek ADVATE tačno kako Vam je to rekao Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom. Ako primenite veću dozu od preporučene, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da primenite lek ADVATE

Ne uzimajte duplu dozu, da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Nastavite sa sledećom injekcijom prema rasporedu i kako Vas je savetovao Vaš lekar.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek ADVATE

Ne smete da prestanete da uzimate lek ADVATE bez konsultacije sa Vašim lekarom. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru

Kao i svi lekovi, ovaj lek, može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se pojave teške, iznenadne alergijske reakcije (anafilaktičke), primena injekcije se mora odmah obustaviti. Morate se odmah obratiti Vašem lekaru, ukoliko imate bilo koji od sledećih ranih simptoma alergijske reakcije:

• osip, koprivnajču, opšti svrab
• oticanje usana i jezika
• otežano disanje, zviždanje pri disanju, stezanje u grudima
• opšti osećaj slabosti
• vrtoglavica i gubitak svesti.

Teški simptomi, uključujući otežano disanje i nesvesticu zahtevaju hitne mere pomoći.

Kod dece koja ranije nisu bila na terapiji lekovima koji sadrže faktor VIII, inhibitornka antitela (videti odeljak 2) mogu se razviti veoma često (kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Međutim, kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji lekovima koji sadrže faktor VIII (više od 150 dana terapije), rizik je povremen (kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek). Ako se ovo desi Vama ili Vašem detetu, dejstvo ovog leka može prestati i Vi ili Vaše dete možete imati uporno krvarenje. Ako se ovo dogodi, morate se odmah obratiti Vašem lekaru.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Inhibitori faktora VIII (kod dece koja prethodno nisu bila na terapiji lekovima koji sadrže faktor VIII).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

glavobolja i groznica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Inhibitori faktora VIII (kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji lekovima koji sadrže faktor VIII (više od 150 dana terapije)), vrtoglavica, grip, nesvestica, nepravilni otkucaji srca, crvena ispupčenja na koži koja svrbe, nelagodnost u grudima, modrice na mestu primene injekcije, reakcije na mestu primene injekcije, svrab, pojačano znojenje, neuobičajen osećaj ukusa u ustima, naleti vrućine, migrena, poremećaj pamćenja, drhtavica, dijareja, mučnina, povraćanje, nedostatak vazduha, bol u grlu, zapaljenje limfnih sudova, bledilo, zapaljenje oka, osip, prekomerno znojenje, oticanje nogu i stopala, smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, povećanje broja belih krvnih zrnaca (monocita), i bol u gornjem delu stomaka ili ispod grudi.

Neželjena dejstva koja se mogu javiti usled hirurške procedure:

Infekcije povezane sa kateterom, smanjen broj crvenih krvnih zrnca, oticanje ruku, nogu i zglobova, produženo krvarenje posle uklanjanja drena, smanjenje koncentracije faktora VIII, i post-opertivne modrice.

Neželjena dejstva koja se mogu javiti pri upotrebi centralnog venskog katetera

Infekcije povezane sa kateterom, sistemske infekcije i lokalno formiranje krvnog ugruška na mestu stavljanja katetera.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka) Potencijalno životno ugrožavajuće reakcije (anafilaksa) i ostale alergijske reakcije (preosetljivost), opšti poremećaji (zamor, nedostatak energije)

Dodatna neželjena dejstva kod dece:

Osim razvoja inhibitora kod prethodno nelečenih pacijenata, i komplikacija vezanih sa kateterom, u kliničkim studijama nisu zabeležena neželjena dejstva specifična za životnu dob pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je dao tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ADVATE posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za vreme roka upotrebe, bočica sa praškom se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) u jednokratnom periodu ne dužem od 6 meseci. U ovom slučaju, rok upotrebe ovog leka ističe na kraju šestomesečnog perioda ili na datum isteka roka upotrebe utisnutog na pakovanju, u zavisnosti od toga koji će pre nastupiti. U tom slučaju, rok upotrebe ovog leka ističe na kraju tog šestomesečnog perioda ili ranije, ako je rok upotrebe utisnut na spoljašnjem pakovanju kraći od toga.

Na spoljašnjem pakovanju leka, potrebno je zabeležiti kraj šestomesečnog perioda čuvanja leka na sobnoj temperaturi. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lek se ne sme ponovo vratiti u frižider.

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Nakon potpunog rastvaranja praška, lek se mora odmah primeniti. Nakon primene rastvora, lek se ne sme vratiti u frižider.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljeni lekovi od građana. Neupotrebljeni lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalni otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je oktokog alfa (humani faktor koagulacije VIII, proizveden tehnologijom rekombinantne DNK).

ADVATE, 250 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:

Jedna bočica nominalno sadrži 250 i.j. humanog faktora koagulacije VIII (rDNK), oktokog alfa. Lek ADVATE sadrži približno 50 i.j. po mL humanog faktora koagulacije VIII (rDNK), oktokog alfa nakon rekonstitucije.

ADVATE, 500 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:

Jedna bočica nominalno sadrži 500 i.j. humanog faktora koagulacije VIII (rDNK), oktokog alfa. Lek ADVATE sadrži približno 100 i.j. po mL humanog faktora koagulacije VIII (rDNK), oktokog alfa nakon rekonstitucije.

ADVATE, 1000 i.j./5 mL, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju:

Jedna bočica nominalno sadrži 1000 i.j. humanog faktora koagulacije VIII (rDNK), oktokog alfa. Lek ADVATE sadrži približno 200 i.j. po mL humanog faktora koagulacije VIII (rDNK), oktokog alfa nakon rekonstitucije.

• Pomoćne supstance su: manitol; natrijum-hlorid; histidin; alfa, alfa trehaloza; kalcijum-hlorid; trometamol; polisorbat 80 i glutation (redukovani).

Bočica sa rastvaračem: 5 mL vode za injekcije.

Kako izgleda lek ADVATE i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač za rastvor za injekciju.

Prašak za rastvor za injekciju: beli, do skoro beli rastresiti prašak. Rastvarač za rastvor za injekciju: bistar i bezbojan rastvor.

Rekonstituisani rastvor: bistar, bezbojan rastvor, bez prisustva čestica.

Unutrašnje pakovanje je:

za prašak: staklena bočica tipa I, sa čepom od hlorbutil gume.

za rastvarač: staklena bočica tipa I, sa čepom od hlorbutil gume, koja sadrži 5 mL vode za injekcije. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za injekciju, jedna bočica sa rastvaračem za rastvor za injekciju (1 x 5 mL), jedan komplet za rekonstituciju (BAXJECT II) i Uputstvo za lek.

Set za primenu leka sadrži: jedan luer-lock špric za jednokratnu upotrebu, jedan mini set za infuziju, dva alkoholna tupfera i dva flastera.

Set za primenu je pakovan u posebnu složivu kartonsku kutiju i povezan je elastičnom folijom sa osnovnim pakovanjem leka ADVATE.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: FARMIX DOO BEOGRAD, Koče Kapetana 36, Beograd

Proizvođač: BAXALTA BELGIUM MANUFACTURING S.A., Boulevard Rene Branquart 80, Lessines, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

ADVATE, 250 i.j./5 mL: 515-01-05076-19-002 od 13.11.2020.

ADVATE, 500 i.j./5 mL: 515-01-05077-19-002 od 13.11.2020.

ADVATE, 1000 i.j./5 mL: 515-01-05078-19-002 od 13.11.2020.

Uputstvo za pripremu i primenu

Tokom pripreme rastvora za injekciju i primene leka, neophodno je koristiti aseptični postupak.

Za pripremu rastvora za injekciju koristiti samo vodu za injekcije i komplet za rekonstituciju, koji se nalaze u svakom pakovanju leka ADVATE. Lek ADVATE se ne sme mešati sa drugim lekovima ili rastvaračima.

Preporučuje se da se svaki put kada se primenjuje lek ADVATE upišu naziv i broj serije.

Uputstvo za rekonstituciju

• Lek se ne sme upotrebljavati nakon isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnicama i kutiji.
• Ne upotrebljavajte ako su komplet za rekonstituciju BAXJECT II, njegova sterilna barijera ili pakovanje oštećeni ili pokazuju bilo kakve znake dotrajalosti, kao što je prikazano simbolom .
• Nakon pripreme rastvora za injekciju, lek se ne vraća u frižider.
• Ako se lek još uvek čuva u frižideru, izvadite lek ADVATE, bočicu sa praškom i bočicu sa rastvaračem iz frižidera, i ostavite ih da se zagreju na sobnu temperaturu (između 15 °C i 25 °C).
• Ruke dobro operite sapunom i toplom vodom.
• Uklonite zatvarače sa bočica u kojima su prašak i rastvarač.
• Očistite čepove alkoholnim tupferom. Staviti bočice na čistu i ravnu površinu.
• Otvoriti pakovanje sa BAXJECT II kompletom odstranjivanjem papirnog poklopca, pazeći da pri tome ne dodirnete unutrašnjost (Sl. a). Ne vadite komplet iz pakovanja. Ne koristiti ako su BAXJECT II komplet, njegova sterilna barijera ili pakovanje oštećeni ili pokazuju bilo koji znak dotrajalosti.
• Postavite pakovanje iznad bočice sa rastvaračem i ubacite plastični šiljak kroz čep bočice sa rastvaračem. Privući ivice pakovanja i izvući BAXJECT II komplet iz pakovanja (Sl. b). Ne uklanjati plavi zatvarač sa BAXJECT II kompleta.
• Za rekonstituciju koristite samo vodu za injekcije i komplet za rekonstituciju priložen u pakovanju. Bočicu sa rastvaračem, na koju je pričvršćen BAXJECT II komplet, okrenite naopako tako da bočica sa rastvaračem bude iznad kompleta. Ubacite beli plastični šiljak kroz čep bočice sa praškom leka ADVATE. Vakuum će povući rastvarač u bočicu sa praškom leka ADVATE (Sl. c).
• Lagano okrećite bočicu dok se sav prašak ne rastvori. Pobrinite se da se prašak leka ADVATE potpuno rastvorio, jer nepotpuno rekonstituisan rastvor neće moći proći kroz filter kompleta. Prašak se brzo rastvara (obično za manje od 1 minut). Posle rastvaranja rastvor treba da bude bistar, bezbojan, i bez vidljivih čestica.

Sl. a Sl. b Sl. c

Uputstvo za primenu injekcije

Za primenu je neophodno koristiti luer-lock špric.

Važna napomena:

• Ne pokušavajte da sami sebi date injekciju, ako niste posebno obučeni za to od strane Vašeg lekara ili medicinske sestre.
• Pre primene, pregledati pripremljeni rastvor na prisustvo vidljivih čestica i promenu boje (rastvor treba da bude bistar, bez boje, bez vidljivih čestica).

Ne smete da upotrebljavate lek ADVATE ako rastvor nije potpuno bistar ili lek nije potpuno rastvoren.

• Skinite plavi zatvarač sa BAXJECT II. Ne dozvolite da vazduh uđe u špric. Povežite špric sa BAXJECT II (Sl. d).
• Okrenite sistem (tako da bočica sa pripremljenim rastvorom bude na vrhu). Povucite rekonstituisani rastvor u špric laganim povlačenjem klipa u nazad (Sl. e).
• Odvojite špric.
• Postavite set za infuziju na špric i primenite rekonstituisani rastvor intravenski. Rastvor treba primenjivati lagano, brzinom koja je odgovarajuća za pacijenta, ne prelazeći 10 mL/min. (videti odeljak 4 “Moguća neželjena dejstva”)
• Sav neupotrebljeni rastvor bacite na odgovarajući način.

Sl. d Sl. e

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapija po potrebi

U slučaju pojave krvarenja navedenih u nastavku, aktivnost faktora VIII ne sme da padne ispod navedene aktivnosti u plazmi (u % u odnosu na normalne vrednosti ili u i.j./dL) u odgovarajućem vremenskom periodu. Tabela 1 može se koristiti kao vodič za doziranje kod epizoda krvarenja i operacija.

Dozu i učestalost primene treba prilagoditi kliničkom odgovoru u svakom pojedinačnom slučaju. Pod određenim okolnostima (npr. prisustvo niskog titra inhibitora), mogu biti potrebne veće doze od ovih dobijenih izračunavanjem pomoću formule.