Aimovig® 140mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Lek Aimovig je indikovan u profilaksi migrene kod odraslih osoba koji imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.

Lečenje treba da započne lekar koji ima iskustva sa dijagnozom i terapijom migrene. Doziranje

Terapija je namenjena pacijentima, koji prilikom započinjanja lečenja erenumabom, imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.

Preporučena doza je 70 mg erenumaba na svake 4 nedelje. Neki pacijenti mogu da imaju korist od doze 140 mg na svake 4 nedelje (videti odeljak 5.1).

Jedna doza od 140 mg se daje kao supkutana injekcija od 140 mg ili kao dve supkutane injekcije od 70 mg.

Klinička ispitivanja su pokazala da je kod većine pacijenata koji su imali odgovor na terapiju, klinička korist uočena u okviru 3 meseca od početka terapije. Treba razmotriti obustavu terapije kod pacijenata koji nisu imali odgovor na terapiju nakon 3 meseca lečenja. Nakon toga, preporuka je da se vrši redovna procena da li je potrebno nastaviti lečenje.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (65 godina i stariji)

Lek Aimovig nije ispitivan kod starijih pacijenata. Ne zahteva se prilagođavanje doze, jer godine ne utiču na farmakokinetiku erenumaba.

Oštećenje funkcije bubrega / jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Aimovig kod dece uzrasta ispod 18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Aimovig je namenjen za supkutanu primenu.

Lek Aimovig je namenjen da ga pacijent nakon adekvatne obuke, sam primenjuje. Takođe, injekcije može davati i druga osoba koja je dobila adekvatna uputstva. Injekcija se može primeniti u predeo abdomena, u butinu ili spoljašnji deo nadlaktice (nadlaktica se može koristiti samo ukoliko injekciju daje neko drugi osim pacijenta, videti odeljak 5.2). Mesta primene injekcije potrebno je naizmenično menjati, a injekcije se ne smeju davati u područjima na kojima je koža osetljiva, ima modrice, crvena ili tvrda.

Potrebno je ubrizgati kompletan sadržaj leka Aimovig, napunjeni injekcioni pen. Jedan napunjeni injekcioni pen namenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu i izrađen je tako da se isporuči kompletan sadržaj bez bilo kakvog ostatka.

Sveobuhvatne instrukcije za primenu leka, navedene su u uputstvu za primenu koje se nalazi u okviru Uputstva za lek.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa određenim teškim kardiovaskularnim oboljenjima su bili isključeni iz kliničkih studija (videti odeljak 5.1). Nema dostupnih bezbednosnih podataka za ovu grupu pacijenata.

Reakcije preosetljivosti

Ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući osip, angioedem i anafilaktičke reakcije bile su prijavljene uz primenu erenumaba u periodu nakon stavljanja leka u promet. Ove reakcije mogu da se ispolje unutar nekoliko minuta od primene leka, iako neke mogu da se ispolje i više od nedelju dana nakon terapije. U tom kontekstu, pacijente je potrebno upozoriti na simptome koji su povezani sa reakcijama preosetljivosti. Ukoliko se ozbiljne ili teške reakcije preosetljivosti ispolje, započnite odgovarajuću terapiju i nemojte da nastavljate terapiju erenumabom (videti odeljak 4.3).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.

Pojedinci osetljivi na lateks

Zaštitna kapica leka Aimovig, napunjeni injekcioni pen sadrži lateks od suve, prirodne gume, koji može da uzrokuje alergijske reakcije kod pojedinaca osetljivih na lateks.

Na osnovu metaboličkih puteva monoklonskih antitela ne očekuje se uticaj na izloženost istovremeno primenjenih lekova. Nije uočena interakcija sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol/norgestimat) ili sumatriptanom u ispitivanjima sa zdravim ispitanicima.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primeni erenumaba kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka Aimovig tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se erenumab izlučuje u majčino mleko. Poznato je da se humani imunoglobilini G (IgG) izlučuju u majčino mleko tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja, što se zatim ubrzo smanjuje na male koncentracije; posledično, u ovom kratkom periodu, ne može se isključiti rizik po odojče. Nakon toga, treba razmotriti primenu leka Aimovig tokom perioda dojenja samo ukoliko je klinički neophodno.

Plodnost

Studije na životinjama su pokazale da nema uticaja na žensku i mušku plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Aimovig nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupno je više od 2500 pacijenata (više od 2600 pacijent-godina) bilo lečeno lekom Aimovig u ispitivanjima sprovedenim za registraciju. Od toga je više od 1300 pacijenata bilo izloženo najmanje 12 meseci.

Prijavljene neželjene reakcije na lek, za doze od 70 mg i 140 mg, bile su reakcije na mestu primene injekcije (5,6%/4,5%), konstipacija (1,3%/3,2%), mišićni spazmi (0,1%/2,0%) i pruritus (0,7%/1,8%). Većina reakcija bila je blaga ili umerena po težini. Manje od 2% pacijenata u ovim ispitivanjima je prekinulo ispitivanje zbog neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 1 navedene su sve neželjene reakcije na lek koje su se javile kod pacijenata lečenih lekom Aimovig tokom 12-nedeljnih placebom kontrolisanih perioda ispitivanja, kao i nakon stavljanja leka u promet. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije na lek su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem redosledu prema ozbiljnosti.

Uz to, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek zasniva se na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10 000 do <1/1000); vrlo retko (<1/10 000).

Tabela 1 Lista neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mestu primene injekcije

U integrisanoj, 12-onedeljnoj placebom kontrolisanoj fazi ispitivanja, reakcije na mestu primene injekcije su bile blage i uglavnom prolazne. Bio je jedan slučaj prekida primene leka kod pacijenta koji je primao dozu od 70 mg zbog osipa na mestu primene injekcije. Najčešće rekacije na mestu primene injekcije su bile lokalizovani bol, eritem i pruritus. Bol na mestu primene injekcije se obično povlačio u roku od 1. sata nakon primene.

Reakcije na koži i reakcije preosetljivosti

U integrisanoj 12-onedeljnoj placebom kontrolisanoj fazi studije, uočeni su slučajevi osipa, pruritusa i oticanja/edema koji nisu bili ozbiljni, i u većini slučajeva su bili blagi i nisu doveli do prekida primene leka.

Slučajevi anafilakse i angioedema su takođe uočeni u periodu nakon stavljanja leka u promet.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima, incidenca razvoja antitela na erenumab tokom faze dvostruko slepog lečenja je bila 6,3% (56/884) među ispitanicima koji su primali dozu od 70 mg erenumaba (od kojih je 3 imalo in vitro neutrališuću aktivnost) i 2,6% (13/504) među ispitanicima koji su primali dozu od 140 mg erenumaba (od kojih nijedan nije imao in vitro neutrališuću aktivnost). Razvoj antitela na erenumab nije imalo uticaja na efikasnost ili bezbednost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.

Doze do 280 mg su supkutano primenjene u kliničkim ispitivanjima bez dokaza o dozno-ograničenoj toksičnosti.

U slučaju predoziranja, pacijenta je potrebno lečiti simptomatski i započeti primenu suportivnih mera prema potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Analgetici, antagonosti peptida srodnog kalcitoninu (CGRP) ATC šifra: N02CD01

Mehanizam dejstva

Erenumab je humano monoklonsko antitelo koje se vezuje za receptor peptida genetski srodnog sa kalcitoninom (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP). CGRP receptor smešten je na mestima koja su od značaja za patofiziologiju migrene, kao što je trigeminalni ganglion. Erenumab se potentno i specifično takmiči za vezivanje sa CGRP-om i inhibira njegovu funkciju na CGRP receptoru i nema značajnu aktivnost prema drugim receptorima kalcitoninske familije.

CGRP je neuropeptid koji dovodi do modulacije nociceptivne signalizacije i vazodilatator koji je povezan sa patofiziologijom migrene. Za razliku od drugih neuropeptida, pokazano je da se vrednosti CGRP-a značajno povećavaju tokom migrene i vraćaju se na normalne vrednosti sa ublažavanjem glavobolje. Intravenska infuzija CGRP-a indukuje kod pacijenata glavobolju nalik migreni.

Inhibicija efekata CGRP-a teoretski bi mogla da smanji kompenzatornu vazodilataciju u stanjima koja su povezana sa ishemijom. Ispitivanje je procenjivalo efekat pojedinačne intravenske doze od 140 mg leka Aimovig kod pacijenata sa stabilnom anginom, pri fizičkom naporu pod kontrolisanim uslovima. Lek Aimovig pokazao je slično trajanje fizičkog napora u poređenju sa placebom i nije doveo do pogoršanja ishemije miokarda kod tih pacijenata.

Klinička efikasnost i bezbednost

Lek Aimovig (erenumab) ispitivan je u dva pivotalna ispitivanja za profilaksu migrene kroz spektar migrena u hroničnoj i epizodnoj migreni. U oba ispitivanja, uključeni pacijenti su najmanje 12 meseci imali migrenu u anamnezi (sa ili bez aure) prema dijagnostičkim kriterijumima Međunarodne klasifikacije poremećaja glavobolje (engl. International Classification of Headache Disorders, ICHD-III). Stariji pacijenti (>65 godina), pacijenti sa prekomernom upotrebom opioida u ispitivanju hronične migrene, pacijenti sa prekomernom upotrebom lekova u ispitivanju epizodne migrene, zatim pacijenti sa prethodnim infarktom miokarda, moždanim udarom, prolaznim ishemijskim napadima, nestabilnom anginom, pacijenti koji su bili podvrgnuti operaciji bajpasa koronarne arterije ili drugim procedurama revaskularizacije tokom 12 meseci pre skrininga, bili su isključeni iz ispitivanja. Pacijenti sa slabo kontrolisanom hipertenzijom ili BMI >40 su bili isključeni iz Ispitivanja 1.

Hronična migrena Ispitivanje 1

Lek Aimovig (erenumab) procenjivan je kao monoterapija u profilaksi hronične migrene u randomizovanom, multicentričnom, 12-nedeljnom, placebom kontrolisanom, dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata koji boluju od migrene sa ili bez aure (≥15 dana sa glavoboljom mesečno uz ≥8 dana sa migrenom mesečno).

Ukupno je 667 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 3:2:2 da prime placebo (n = 286) ili 70 mg (n = 191) ili 140 mg (n = 190) erenumaba, stratifikovano prema prisutnosti akutne prekomerne upotrebe lekova (prisutne kod 41% svih pacijenata). Pacijentima je bilo dozvoljeno da koristite terapiju za akutnu glavobolju tokom ispitivanja.

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Medijana starosti pacijenata bila je 43 godine, 83% bile su žene i 94% pripadnici bele rase. Srednja učestalost migrene na početku bila je oko 18 dana sa migrenom mesečno. Ukupno je u 68% slučajeva jedna ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bila neuspešna zbog nedostatka efikasnosti ili loše podnošljivosti, a u 49% slučajeva dve ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bile su neuspešne zbog nedostatka efikasnosti ili loše podnošljivosti. Ukupno je 366 (96%) pacijenata u grupi u kojoj je primenjivan erenumab i 265 (93%) pacijenata koji su primali placebo, završilo ispitivanje (tj. završilo procenu u 12. nedelji).

Smanjenje u srednjem broju dana sa migrenom mesečno u odnosu na placebo uočeno je u mesečnoj analizi od 1. meseca, a u kontrolnoj nedeljnoj analizi uočeno je da je efekat erenumaba nastupio od prve nedelje primene.

Slika 1 Promene u broju dana sa migrenom mesečno tokom vremena u odnosu na početnu vrednost u Ispitivanju 1 (uključujući primarni parametar praćenja ishoda u 3. mesecu)

Tabela 2 Promena u efikasnosti i ishodima koje su prijavili pacijenti od početne vrednosti do 12. nedelje u Ispitivanju 1

Kod pacijenata kod kojih su prethodno jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija za migrenu bile neuspešne, razlika u lečenju za smanjenje DMM koja je uočena između primene erenumaba u dozi od 140 mg i placeba bila je -3,3 dana (95% CI: -4,6, -2,1), zatim između primene erenumaba u dozi od 70 mg i placeba -2,5 dana (95% CI: -3,8, -1,2). Kod pacijenata kod kojih su dve ili više profilaktičkih farmakoterapija bile neuspešne, razlika u lečenju je bila -4,3 dana (95% CI: -5,8; -2,8) između primene erenumba u dozi od 140 mg i placeba i -2,7 dana (95% CI: -4,2, -1,2) između primene erenumaba u dozi od 70 mg i placeba. Takođe, veći je bio udeo ispitanika lečenih erenumabom koji su postigli smanjenje DMM od najmanje 50% u poređenju sa placebom u grupi pacijenata kod kojih su jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija bile neuspešne (40,8% za 140 mg, 34,7% za 70 mg u odnosu na 17,3% za placebo), uz odnos verovatnoće od 3,3 (95% CI: 2,0; 5,5) za 140 mg i 2,6 (95% CI: 1,6; 4,5) za 70 mg. Kod pacijenata kod kojih su prethodne dve ili više profilaktičke farmakoterapije bile neuspešne, udeo je bio 41,3% za 140 mg i 35,6% za 70 mg u odnosu na 14,2% za placebo uz odnos verovatnoće od 4,2 (95% CI: 2,2; 7,9)

odnosno 3,5 (95% CI: 1,8; 6,6).

Oko 41% pacijenata u ispitivanju prekomerno je upotrebljavalo lekove. Razlika u lečenju uočena između

primene erenumaba u dozi od 140 mg i placeba i između primene erenumaba u dozi od 70 mg i placeba za smanjenje DMM kod ovih pacijenata bila je -3,1 dana (95% CI: -4,8; -1,4) u oba slučaja, a za smanjenje dana akutne medikacije za migrenu bila je -2,8 (95% CI: -4,2; -1,4) za 140 mg i -3,3 (95% CI: -4,7; -1,9) za 70 mg. Veći udeo pacijenata koji su postigli smanjenje DMM od najmanje 50% bio je u grupi koja je dobijala erenumab u poređenju sa placebom (34,6% za 140 mg, 36,4% za 70 mg u odnosu na 17,7% za placebo), uz odnos verovatnoće od 2,5 (95% CI: 1,3; 4,9) odnosno 2,7 (95% CI: 1,4; 5,2).

Efikasnost se održala do 1 godine u nastavku ispitivanja 1, koje je bilo otvorenog tipa, pri čemu su pacijenti primali 70 mg i/ili 140 mg erenumaba. 74,1% pacijenata završilo je 52-onedeljni nastavak ispitivanja. Prikupljeno u zbirnim podacima za obe doze, uočeno je smanjenje od -9,3 DMM nakon 52 nedelje u odnosu na početnu vrednost glavnog ispitivanja. 59% pacijenata koji su završili ispitivanje postigli su odgovor od 50% u poslednjem mesecu ispitivanja.

Epizodne migrene Ispitivanje 2

Lek Aimovig (erenumab) procenjivan je za profilaksu epizodne migrene u randomizovanom, multicentričnom, 24-nedeljnom, placebom kontrolisanom, dvostruko slepom ispitivanju kod pacijenata koji boluju od migrene sa aurom ili bez nje (4-14 dana sa migrenom mesečno).

Ukupno je 955 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 1:1:1 u grupe koje su primale 140 mg (n = 319) ili 70 mg (n = 317) erenumaba ili placebo (n = 319). Pacijentima je bilo dozvoljeno da koriste terapiju za akutni tretman glavobolje tokom ispitivanja.

Demografske i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su uravnotežene i uporedive između ispitivanih grupa. Medijana uzrasta pacijenata bila je 42 godine, 85% su bile žene, a 89% su bili pripadnici bele rase. Srednja učestalost migrene na početku bila je otprilike 8 dana sa migrenom mesečno. Sve u svemu, u 39% slučajeva jedna ili više prethodnih profilaktičkih farmakoterapija bile su neuspešne zbog nedostatka efikasnosti ili slabe podnošljivosti. Ukupno je 294 pacijenata (92%) u grupi koja je primala 140 mg, 287 (91%) pacijenata u grupi koja je primala 70 mg i 284 pacijenata (89%) u placebo grupi završilo dvostruko slepu fazu.

Pacijenti lečeni erenumabom imali su klinički relevantno i statitistički značajno smanjenje u odnosu na početne vrednosti u učestalosti dana sa migrenom od 4. do 6. meseca (Slika 2) u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Razlike u odnosu na placebo uočene su od prvog meseca nadalje.

Slika 2 Promene u broju dana sa migrenom mesečno tokom vremena u odnosu na početnu vrednost u Ispitivanju 2 (uključujući primarni parametar praćenja ishoda tokom 4, 5. i 6. meseca)

Tabela 3 Promena u efikasnosti i ishodima koje su prijavili pacijenti od početne vrednosti u nedeljama 13-24. u Ispitivanju 2

Kod pacijenata kod kojih je jedna ili više profilaktičkih farmakoterapija bila neuspešna, razlika u lečenju za smanjenje DMM između primene erenumaba u dozi od 140 mg i placeba bila je -2,5 (95% CI: -3,4; -1,7), zatim između primene erenumaba u dozi od 70 mg i placeba -2,0 (95% CI: -2,8; -1,2). Takođe, veći je bio udeo ispitanika lečenih erenumabom koji su postigli smanjenje DMM od najmanje 50% u odnosi na placebo (39,7% za 140 mg i 38,6% za 70 mg, uz odnos verovatnoće od 3,1 [95% CI: 1,7; 5,5] odnosno 2,9 [95% CI:

1,6; 5,3]).

Efikasnost se održala do 1 godine u aktivnom, ponovo randomizovanom delu Ispitivanja 2. Pacijenti su ponovo randomizovani u fazi aktivnog lečenja (ATP) u grupe koje su primale 70 mg ili 140 mg erenumaba. 79,8% završilo je celo ispitivanje u trajanju do 52 nedelje. Smanjenje u danima sa migrenom mesečno u odnosu na početne vrednosti u 52. nedelji, bilo je -4,22 u ATP grupi koja je primala 70 mg, zatim -4,64 dana

u ATP grupi koja je primala 140 mg. U 52. nedelji udeo ispitanika koji su postigli smanjenje od ≥50% DMM u odnosu na početne vrednosti bio je 61,0% u ATP grupi koja je primala 70 mg, zatim 64,9% u ATP grupi koja je primala 140 mg.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Aimovig u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u prevenciji migrenoznih glavobolja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Erenumab pokazuje nelinearnu kinetiku kao rezultat vezivanja za CGRP-R receptor. Međutim, pri terapijski relevantnim dozama, farmakokinetika erenumaba nakon supkutanog doziranja svake 4 nedelje uglavnom je linearna zbog zasićenja vezivanja za CGRP-R. Prilikom supkutane primene doze od 140 mg jednom mesečno i doze od 70 mg jednom mesečno kod zdravih ispitanika dobijeni su rezultati srednjih verdnosti za Cmax (standardna devijacija [SD]) od 15,8 (4,8) mikrograma/mL odnosno 6,1 (2,1) mikrograma/mL i za PIKlast (SD) od 505 (139) dan*mikrogram/mL odnosno 159 (58) dan*mikrogram/mL.

Manje od dvostruke akumulacije uočeno je pri najnižim koncentracijama u serumu (beleže se neposredno pre primene sledeće doze leka [engl. trough concentrations]) nakon doza od 140 mg primenjenih supkutano svake 4 nedelje, a najniže koncentracije (engl. trough concentrations) u serumu približile su se stanju dinamičke ravnoteže nakon 12 nedelja doziranja.

Resorpcija

Nakon pojedinačne supkutane doze od 140 mg ili 70 mg erenumaba primenjene kod zdravih odraslih osoba, medijana maksimalnih koncentracija u serumu (engl. median peak serum concentrations) postignuta je za 4 do 6 dana, a procenjena apsolutna bioraspoloživost bila je 82%.

Distribucija

Nakon pojedinačne intravenske doze od 140 mg, srednji (SD) volumen distribucije tokom terminalne faze (Vz) procenjivan je na 3,86 (0,77) L.

Biotransformacija / Eliminacija

Uočene su dve faze eliminacije za erenumab. Pri malim koncentracijama eliminacija se uglavnom odvija kroz saturaciono vezivanje za ciljni receptor (CGRP-R), dok se pri većim koncentracijama eliminacija erenumaba uglavnom odvija nespecifičnim proteolitičkim putem. Tokom perioda doziranja erenumab se pretežno eliminiše nespecifičnim proteolitičkim putem sa efektivnim poluvremenom eliminacije od 28 dana.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) nisu bili ispitivani. Populaciona farmakokinetička analiza objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja leka Aimovig nije ukazala na razliku u farmakokinetici erenumaba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na one sa očuvanom bubrežnom funkcijom (videti odeljak 4.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Erenumab, kao humano monoklonsko antitelo, ne metaboliše se putem enzima citohroma P450 i hepatički klirens nije glavni put klirensa za erenumab (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Ispitivanja karcinogenosti nisu sprovedena sa erenumabom. Erenumab nije farmakološki aktivan kod glodara. Ima biološku aktivnost kod cynomolgus majmuna, ali ta vrsta nije odgovarajući model za procenu tumorogenog rizika. Mutageni potencijal erenumaba nije procenjivan; međutim, ne očekuje se da će monoklonska antitela promeniti DNK ili hromozome.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza nije bilo neželjenih efekata na polno zrele majmune koji su primali do 150 mg/kg supkutano dva puta nedeljno u periodu do 6 meseci pri sistemskim izloženostima do 123 puta odnosno 246 puta većim od onih koje se postižu uz kliničke doze od 140 mg, odnosno 70 mg, svake 4 nedelje, na osnovu serumskog PIK-a. Takođe, nije bilo neželjenih efekata na surogatne markere plodnosti (anatomske patološke ili histopatološke promene u reproduktivnim organima) u ovim ispitivanjima.

U ispitivanju reproduktivnosti kod cynomolgus majmuna nije bilo efekata na trudnoću, embrio-fetalni ili postnatalni razvoj (do starosti od 6 meseci) kad je erenumab bio doziran tokom trudnoće pri nivoima izloženosti koji su bili otprilike 17 puta, odnosno 34 puta veći od onih postignutih kod pacijenata koji su primali 140 mg, odnosno 70 mg erenumaba svake 4 nedelje, mereno preko PIK vrednosti. Merljive serumske koncentracije erenumaba bile su uočene kod novorođenčadi majmuna na rođenju, što potvrđuje da erenumab, poput drugih IgG antitela, prolazi placentarnu barijeru.

Saharoza Polisorbat 80

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Sirćetna kiselina, glacijalna

Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

2 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati napunjeni injekcioni pen u originalnom spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Nakon što se izvadi iz frižidera, lek Aimovig se mora upotrebiti u roku od 14 dana kada se čuva na sobnoj temperaturi (do 25°C), ili se mora odbaciti.

Ukoliko se čuva na višim temperaturama ili duži vremenski period mora se odbaciti.

Unutrašnje pakovanje je 1 napunjeni injekcioni pen (1 mL, staklo tipa I) sa iglom od nerđajućeg čelika i štitnikom igle (guma koja sadrži lateks).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjeni injekcioni pen za jednokratnu upotrebu (1 x 1 mL) i Uputstvo za lek.

Pre primene, rastvor je potrebno vizuelno pregledati. Rastvor se ne sme primenjivati ukoliko je zamagljen, jasno žute boje ili sadrži pahuljice ili čestice.

Kako bi se izbegla nelagodnost na mestu primene, napunjeni injekcioni pen je potrebno da se ostavi na sobnoj temperaturi (do 25°C) najmanje 30 minuta pre primene.

Takođe, potrebno je da bude zaštićen od direktnog izlaganja sunčevoj svetlosti.

Kompletan sadržaj napunjenog injekcionog pena mora biti primenjen. Pen se ne sme zagrevati primenom toplotnih izvora kao što su topla voda ili mikrotalasna pećnica i ne sme se mućkati

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Aimovig sadrži aktivnu supstancu erenumab. Ona pripada grupi lekova koji se zovu monoklonska antitela.

Lek Aimovig deluje tako što blokira aktivnost CGRP molekule, koja je povezana sa migrenom (CGRP je skraćenica za peptid povezan sa kalcitoninskim genom, engl. calcitonin gene-related peptide).

Lek Aimovig je namenjen za sprečavanje (prevenciju) migrene kod odraslih osoba koje imaju migrenu najmanje četiri dana mesečno kada započinju lečenje lekom Aimovig.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na erenumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primenite lek Aimovig:

• ukoliko ste nekada imali alergijsku reakciju na gumu lateks. Pakovanje ovog leka sadrži gumu lateks unutar zaštitne kapice.
• ukoliko imate kardiovaskularno oboljenje. Lek Aimovig nije ispitivan kod pacijenata sa određenim kardiovaskularnim oboljenjima.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili odmah potražite hitnu medicinsku pomoć:

• ukoliko dobijete bilo koje znake ozbiljne alergijske reakcije, kao što je osip ili oticanje uglavnom lica, usta, jezika ili grla; ili otežano disanje. Ozbiljne alergijske reakcije se mogu ispoljiti unutar nekoliko minuta, ali neke se mogu ispoljiti i više od nedelju dana nakon primene leka Aimovig.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci ili adolescentima (mlađima od 18 godina) zato što primena leka Aimovig nije ispitivana u toj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Aimovig

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trudnoća

Vaš lekar će doneti odluku da li je potrebno da prestanete da primenjujete lek Aimovig tokom trudnoće.

Dojenje

Poznato je da monoklonska antitela kao što je lek Aimovig, prelaze u majčino mleko tokom prvih nekoliko dana nakon porođaja, ali nakon ovog perioda, lek Aimovig se može primenjivati. Razgovarajte sa Vašim lekarom o primeni leka Aimovig tokom dojenja kako bi Vam pomogao da donesete odluku da li je potrebno da prestanete da dojite ili da prestanete sa primenom leka Aimovig.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da će lek Aimovig uticati na Vašu sposobnost da upravljate vozilima i rukujete mašinama.

Lek Aimovig sadrži natrijum

Lek Aimovig sadrži manje od 1 milimola natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, može se reći da je suštinski “bez natrijuma”.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Ukoliko primetite da lek ne deluje i nakon 3 meseca, recite to svom lekaru, koji će odlučiti da li treba da nastavite sa lečenjem.

Lek Aimovig primenjujte tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ukoliko Vam lekar propiše dozu od 70 mg onda je potrebno da primate jednu injekciju na svake 4 nedelje. Ukoliko Vam lekar propiše dozu od 140 mg, trebalo bi da primate ili jednu injekciju leka Aimovig od 140 mg ili dve injekcije leka Aimovig od 70 mg, na svake 4 nedelje.

Ukoliko primenjujete dve injekcije leka Aimovig od 70 mg, potrebno je da drugu injekciju primite odmah nakon prve, samo na nekom drugom mestu na telu. Budite sigurni da ste ubrizgali kompletan sadržaj iz oba pena.

Lek Aimovig se primenjuje kao injekcija koja se daje ispod kože (poznato kao supkutana injekcija). Vi ili Vaš staratelj, možete injekciju da primenite u Vaš stomak ili butine. Takođe se kao mesto za davanje injekcije može koristiti i nadlaktica sa njene spoljašnje strane, ali samo u slučaju kada Vam neko drugi daje injekciju. Ukoliko su Vam potrebne 2 injekcije, njih je potrebno primeniti na različitim mestima kako bi se izbeglo oštećenje kože i ne bi trebalo da ih primenjujete na područjima u kojima je koža osetljiva, ima modrice, crveni se ili je tvrda.

Vaš lekar ili medicinska sestra će Vama ili Vašem staratelju da pruži obuku o pravilnom načinu pripreme i davanja injekcije leka Aimovig. Ne pokušavajte da primenite lek Aimovig pre nego što Vam je pružena obuka.

Lek Aimovig penovi su isključivo za jednokratnu primenu.

Za detaljna uputstva kako da primenite injekciju leka Aimovig, pogledajte na kraju ovog Uputstva za lek odeljak pod nazivom “Uputstvo za primenu leka Aimovig, napunjen injekcioni pen”.

Ako ste primenili više leka Aimovig nego što treba

Ukoliko ste primenili više leka Aimovig nego što treba ili ukoliko Vam je doza data ranije nego što treba, obratite se svom lekaru.

Ako ste zaboravili da primenite lek Aimovig

• Ukoliko ste zaboravili da primenite dozu leka Aimovig, primenite je što je pre moguće od kada ste to primetili.
• Nakon toga, obratite se svom lekaru, koji će Vam reći kada je potrebno da prema rasporedu primenite sledeću dozu. Pratite nov raspored za primenu leka tačno onako kako Vam je rekao lekar.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Aimovig

Ne prestajte sa primenom leka Aimovig pre nego što prvo razgovarate sa svojim lekarom. Ukoliko prestanete da primenjujete lek, moguće je da će Vam se simptomi vratiti.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Moguća neželjena dejstva su navedena u nastavku. Većina ovih neželjenih dejstava su blaga do umerena.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije kao što su osip, oticanje, koprivnjača ili otežano disanje (vidite odeljak 2.)
• zatvor
• svrab
• grčenje mišića
• reakcije na mestu primene, kao što su bol, crvenilo i otok na mestu davanja injekcije.

Lek Aimovig može da izazove reakcije na koži kao što su osip ili svrab. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Aimovig posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici na penu ili kutiji nakon oznake „Važi do“ (EXP). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Pen čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C – 8°C).

Ne zamrzavati.

Nakon što lek Aimovig izvadite iz frižidera, lek se mora čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) u originalnom pakovanju i mora se iskoristiti tokom 14 dana, ili se mora odbaciti.

Lek Aimovig nemojte vraćati nazad u frižider nakon što ste ga već izvadili.

Nemojte primenjivati ovaj lek, ukoliko primetite da rastvor sadrži čestice, da je zamućen ili da je izrazito žute boje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je erenumab.

Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 140 mg erenumaba u 1 mL rastvora.

Pomoćne supstance: saharoza; polisorbat 80; natrijum-hidroksid; sirćetna kiselina, glacijalna; voda za injekcije.

Kako izgleda lek Aimovig i sadržaj pakovanja

Lek Aimovig rastvor za injekciju je bistar do opalescentan, bezbojan do svetložute boje, i praktično bez čestica.

Unutrašnje pakovanje je 1 napunjeni injekcioni pen (1 mL, staklo tipa I) sa iglom od nerđajućeg čelika i štitnikom igle (guma koj sadrži lateks).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjeni injekcioni pen za jednokratnu upotrebu (1 x 1 mL) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd - Novi Beograd

Proizvođači

NOVARTIS PHARMA GMBH, Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, Nurnberg, Nemačka SANDOZ GMBH,

Biochemiestrasse 10, Langkampfen, Austrija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-04950-19-001 od 06.08.2020.

Uputstvo za primenu leka Aimovig, napunjen injekcioni pen

Grafički prikaz leka Aimovig, 140 mg, pen (sa tamnoplavim telom, sivim dugmetom za aktivaciju, narandžastom kapicom i žutim sigurnosnim štitnikom)

pre primene nakon primene

sivo dugme za aktivaciju

Napomena: Igla se nalazi unutar žutog sigurnosnog štitnika.

Uopšteno

Pre primene leka Aimovig, napunjeni injekcioni pen, pročitajte ove informacije.

Korak 1: priprema

Napomena: Propisana doza leka Aimovig je ili 70 mg ili 140 mg. Ovo znači da za dozu od 70 mg morate da ubrizgate sadržaj jednog pena od 70 mg za jednokratnu upotrebu. Za dozu od 140 mg morate da ubrizgate sadržaj ili jednog pena od 140 mg za jednokratnu upotrebu ili sadržaj dva pena od 70 mg za jednokratnu upotrebu jedan za drugim.

(A)

Pažljivo izvadite lek Aimovig, napunjeni injekcioni pen iz kutije. Nemojte mućkati.

Kako bi se izbegla nelagodnost na mestu ubrizgavanja, napunjeni injekcioni pen je potrebno ostaviti na sobnoj temperaturi (do 25°C) najmanje 30 minuta pre ubrizgavanja.

Napomena: Ne pokušavajte da zagrevate pen primenom toplotnih izvora kao što su topla voda ili mikrotalasna pećnica.

(B)

Pregledajte pen. Budite sigurni da je rastvor koji vidite u prozorčiću bistar i bezbojan do svetlo žute boje.

Napomena:

• Ne primenjujte pen ukoliko bilo koji njegov deo izgleda da je napukao ili je slomljen.
• Ne primenjujte pen koji je prethodno ispao.
• Ne primenjujte pen ukoliko nedostaje kapica ili ukoliko nije sigurno pričvršćena.

U svim prethodno opisanim slučajevima, primenite novi pen, a ukoliko niste sigurni obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

(C)

Prikupite sav materijal potreban za injekciju(e).

Temeljno operite svoje ruke sa sapunom i vodom.

Na čistu, dobro osvetljenu radnu površinu postavite:

• novi pen
• alkoholnu maramicu(e)
• pamučnu vaticu(e) ili gazu(e)
• flaster(a)
• kontejner za odlaganje oštrih predmeta

(D)

Pripremite i očistite mesto za primenu injekcije(a).

Koristite samo sledeća navedena mesta za davanje injekcije:

• butina
• područje stomaka (abdomena) (osim kružnog područja od 5 cm oko pupka)
• spoljašnji deo nadlaktice (samo ukoliko Vam neko drugi daje injekciju)

Očistite mesto za primenu injekcije sa alkoholnom maramicom i sačekajte da se koža osuši.

Svaki put kada dajete sebi injekciju odaberite drugo mesto. Ukoliko morate injekciju da date na već primenjenom mestu, vodite računa da to ne bude u istoj tački na mestu na kome ste injekciju poslednji put sebi dali.

Napomena:

• Nakon što ste očistili područje za primenu, nemojte ga ponovo dodirivati pre davanja injekcije.
• Nemojte da birate područja na kojima je koža osetljiva, ima modrice, crvena ili tvrda. Izbegavajte da dajete injekciju na područjima sa ožiljcima ili strijama.

Korak 2: pripremite se (E)

Skinite kapicu sa pena povlačenjem, tek onda kada ste spremni da date injekciju. Injekcija se mora dati

u roku od 5 minuta. Normalno je da vidite kap tečnosti na vrhu igle ili sigurnosnog štitnika.

Napomena:

• Ne ostavljajte pen bez kapice duže od 5 minuta. Ovo može da dovede do isparavanja leka.
• Ne okrećite i ne savijajte kapicu.
• Ne vraćajte kapicu nazad na pen nakon što ste je skinuli.
• Ne stavljajte Vaše prste unutar sigurnosnog štitnika

(F)

Napravite čvrstu površinu na odabranom mestu primene injekcije (butina, stomak, ili spoljašnji delovi nadlaktice), primenom ili metode sa rastezanjem ili metode sa štipanjem.

Metoda sa rastezanjem

Čvrsto rastegnite kožu pomeranjem Vašeg palca i prstiju u suprotnom smeru kako biste dobili površinu koja je široka oko pet centimetara.

Metoda sa štipanjem

Čvrsto uštipnite kožu između palca i prstiju kako biste dobili područje široko oko pet centimetara.

Napomena: Važno je da držite kožu rastegnutu ili uštipnutu dok ubrizgavate injekciju.

Korak 3: ubrizgajte lek (G)

Nastavite da držite kožu rastegnutu/uštinutu. Postavite sigurnosni štitnik pena bez kapice na kožu pod uglom od 90 stepeni. Igla se nalazi unutar sigurnosnog štitnika.

Sigurnosni štitnik (igla unutar)

Napomena: ne dirajte još uvek dugme za aktivaciju.

(H)

Čvrsto pritisnite pen na kožu sve dok se ne prestane pomerati.

pritisnuti prema dole

Napomena: morate pritisnuti do kraja ali tako da ne dodirujete dugme za aktivaciju sve dok niste spremni za ubrizgavanje.

(I)

Pritisnite dugme za aktivaciju. Čućete klik.

(J)

Sklonite palac sa dugmeta, ali nastavite da držite pen pritisnut na kožu. Ubrizgavanje bi moglo da potraje oko 15 sekundi.

15 sekundi

Napomena: kada je ubrizgavanje završeno, prozorčić će preći iz bezbojnog u žuti i možda čujete drugi klik.

Napomena:

• Nakon što sklonite pen sa kože, iglu će automatski prekriti sigurnosni štitnik.
• Kada sklonite pen, ukoliko prozorčić nije požuteo ili izgleda kao da se lek još uvek ubrizgava, to znači da niste primili kompletnu dozu. Odmah se obratite svom lekaru.

Korak 4: završetak (K)

Odložite iskorišćen pen i kapicu.

Odmah nakon upotrebe, stavite iskorišćen pen u kontejner za odlaganje oštrih predmeta. O pravilnom načinu za odlaganje, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom. Možda postoji lokalna regulativa za odlaganje.

Napomena:

• Nemojte ponovo da koristite isti pen.
• Nemojte da reciklirate pen ili kontejner za odlaganje oštrih predmeta, ili da ih bacate u kućni otpad.
• Uvek držite kontejner za odlaganje oštrih predmeta vam domašaja dece.

(L)

Pregledajte mesto na kome ste primenili injekciju.

Ukoliko ima imalo krvi na koži, pritisnite pamučnu vaticu ili stavite gazu preko mesta davanja injekcije. Nemojte da trljate mesto gde ste primili injekciju. Ukoliko je potrebno stavite flaster.

Ukoliko je Vaša doza 140 mg, a primenjujete dva pena leka Aimovig od 70 mg, sa drugim injekcionim penom ponovite korake od 1(D) do 4 kako biste primenili kompletnu dozu.