AJOVY® 225mg/1.5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Lek AJOVY je indikovan za profilaksu migrene kod odraslih koji imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju migrene. Doziranje

Terapija je namenjena pacijentima koji u vreme započinjanja terapije fremanezumabom imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.

Dostupne su dve mogućnosti doziranja:

• 225 mg jednom mesečno (mesečno doziranje) ili
• 675 mg svaka tri meseca (kvartalno doziranje).

Pri prelasku sa jednog na drugi režim doziranja, prvu dozu novog režima treba primeniti na dan kada je planirana sledeća doza prema prethodnom režimu.

Kad se započinje terapija fremanezumabom, može se istovremeno nastaviti sa preventivnom terapijom migrene, ukoliko lekar koji propisuje lek to smatra potrebnim (videti odeljak 5.1).

Korist od terapije treba proceniti u roku od 3 meseca od početka terapije. Sve dalje odluke o nastavku terapije treba donositi kod svakog pacijenta pojedinačno. Nakon toga preporučuje se redovna procena potrebe za nastavkom terapije.

Propuštena doza

Ako je injekcija fremanezumaba propuštena planiranog datuma, doziranje treba nastaviti što pre prema indikovanoj dozi i režimu. Ne sme se primenjivati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o primeni fremanezumaba kod pacijenata starih ≥ 65 godina. Na osnovu

rezultata analize populacione farmakokinetike, prilagođavanje doze nije potrebno (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka AJOVY kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Supkutana upotreba.

Lek AJOVY je namenjen samo za supkutanu injekciju. Ne sme se primenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem. Lek AJOVY se može ubrizgati u oblasti abdomena, butine ili nadlaktice koje nisu osetljive, na kojima nema modrica i nisu crvene ili otvrdnule. Za višestruke injekcije treba naizmenično menjati mesto primene injekcije.

Pacijenti mogu sami sebi davati injekcije ako su im zdravstveni radnici pokazali tehniku samoprimene supkutane injekcije. Za dodatna uputstva o primeni, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, ime i serijski broj upotrebljenog leka treba jasno evidentirati.

Ozbiljne reakcije preosetljivosti

Anafilaktičke reakcije na fremanezumab su prijavljivane retko (videti odeljak 4.8).Većina reakcija se javljala unutar 24 sata od primene, mada su neke reakcije bile i odložene. Pacijente treba upozoriti na simptome

povezane sa reakcijama preosetljivosti. Ako se javi ozbiljna reakcija preosetljivosti, treba započeti odgovarajuću terapiju, a primenu fremanezumaba ne treba nastaviti (videti odeljak 4.3).

Ozbiljne kardiovaskularne bolesti

Pacijenti sa određenim ozbiljnim kardiovaskularnim bolestima bili su isključeni iz kliničkih studija (videti odeljak 5.1). Nema dostupnih podataka o bezbednosti primene kod tih pacijenata.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski ne sadrži natrijum.

Nisu sprovedene formalne kliničke studije interakcija leka AJOVY sa drugim lekovima. S obzirom na svojstva fremanezumaba, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa drugim lekovima. Takođe, istovremena primena terapije za akutnu migrenu (specifično analgetika, ergot alkaloida i triptana) i lekova za prevenciju migrene tokom kliničkih studija nije uticala na farmakokinetiku fremanezumaba.

Trudnoća

Podaci o primeni leka AJOVY kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva po pitanju reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka AJOVY tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se fremanezumab izlučuje u majčino mleko. Poznato je da se humani IgG izlučuje u majčino mleko tokom prvih dana posle porođaja i ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije; shodno tome, ne može se isključiti rizik za odojčad tokom tog kratkog perioda. Nakon toga, primena fremanezumaba se može razmotriti tokom dojenja samo ako je to klinički potrebno.

Plodnost

Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Dostupni pretklinički podaci ne ukazuju na uticaj leka na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek AJOVY ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ukupno je više od 2500 pacijenata (više od 1900 pacijent-godina) lečeno lekom AJOVY u registracionim studijama. Više od 1400 pacijenata je lečeno tokom najmanje 12 meseci.

Često prijavljivana neželjena dejstva bila su lokalne reakcije na mestu injekcije (bol [24%], induracija [17%], eritem [16%] i pruritus [2%]).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na lek iz kliničkih studija i post-marketinškog praćenja prikazane su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih ka manje ozbiljnim. Kategorije učestalosti se zasnivaju na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000). Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti počevši od najčešćih reakcija.

Za lek AJOVY utvrđene su sledeće neželjene reakcije (Tabela 1).

Tabela 1: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mestu injekcije

Najčešće primećene lokalne reakcije na mestu injekcije bile su bol, induracija i eritem. Sve lokalne reakcije na mestu injekcije bile su prolazne i uglavnom blage do umerene težine. Bol, induracija i eritem su obično bili primećeni odmah nakon injekcije, dok su se pruritus i osip javljali prosečno u roku od 24 odnosno 48 sati. Sve reakcije na mestu injekcije su se povlačile uglavnom u roku od nekoliko sati ili dana. Reakcije na mestu injekcije generalno nisu zahtevale prekid primene leka.

Ozbiljne reakcije preosetljivosti

Anafilaktičke reakcije su prijavljivane retko. Većina reakcija se javljala unutar 24 sata od administracije, mada su neke reakcije bile i odložene.

Imunogenost

U placebom kontrolisanim studijama, kod 0,4% pacijenata (6 od 1701) lečenih fremanezumabom su se javila antitela protiv leka (engl. anti-drug antibodies -ADA). Titar antitela je bio nizak. Jedan od ovih 6 pacijenata je razvio neutrališuća antitela. U 12-tomesečnoj terapiji fremanezumabom, ADA su detektovana kod 2,3% pacijenata (43 od 1888) sa 0,95% pacijenata koji su razvili neutrališuća antitela. Bezbednost i efikasnost fremanezumaba nisu umanjene razvojem ADA.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim studijama intravenski su primenjivane doze do 2000 mg bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju predoziranja preporučuje se da se pacijent prati radi eventualne pojave bilo kakvih znakova ili simptoma neželjenih dejstava kao i da se sprovede odgovarajuća simptomatska terapija ako je potrebno.

Farmakoterapijska grupa: antagonist peptida povezanog sa kalcitoninskim genom

ATC šifra: N02CD03 Mehanizam delovanja

Fremanezumab je humanizovano monoklonsko antitelo IgG2Δa/kapa dobijeno od mišjeg prekursora. Fremanezumab se selektivno vezuje za ligand peptid povezan sa kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP) i blokira vezivanje oba izoforma CGRP (α- i β-CGRP) za CGRP receptor. Iako nije poznat tačan mehanizam delovanja kojim fremanezumab sprečava napade migrene, veruje se da se prevencija migrene postiže njegovim dejstvom na modulaciju trigeminalnog sistema. Pokazano je da se nivoi CGRP značajno povećavaju tokom migrene i vraćaju na normalu pri prestanku glavobolje.

Fremanezumab je visoko specifičan za CGRP i ne vezuje se za veoma srodne članove porodice (npr. amilin, kalcitonin, intermedin i adrenomedulin).

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fremanezumaba procenjivana je u dve randomizovane, 12-tonedeljne, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze III kod odraslih pacijenata sa epizodnom (Studija 1) i hroničnom migrenom (Studija 2). Uključeni pacijenti imali su, prema dijagnostičkim kriterijima Međunarodne klasifikacije glavobolja (engl. International Classification of Headache Disorders -ICHD-III), migrenu (sa ili bez aure) u anamnezi najmanje 12 meseci. Stariji pacijenti (>70 godina), pacijenti koji koriste opioide ili barbiturate više od 4 dana mesečno i pacijenti koji su imali infarkt miokarda, cerebrovaskularni insult i tromboembolijske događaje u anamnezi bili su isključeni.

Studija epizodne migrene (Studija 1)

Efikasnost fremanezumaba kod epizodne migrene procenjivana je u jednoj randomizovanoj, multicentričnoj, 12-tonedeljnoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (Studija 1). U studiju su uključeni odrasli sa anamnezom epizodne migrene (manje od 15 dana mesečno sa glavoboljom). Ukupno je bilo randomizovano 875 pacijenata (742 žene, 133 muškarca) u jednu od tri grupe: 675 mg fremanezumaba svaka tri meseca (kvartalno, n=291), 225 mg fremanezumaba jednom mesečno (mesečno, n=290) ili mesečna primena placeba (n=294) primenjenog supkutanom injekcijom. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku studije bile su uravnotežene i komparabilne između ispitivanih grupa. Medijana starosti pacijenata iznosila je 42 godine (raspon: od 18 do 70 godina), 85% njih su bile žene, i 80% pripadnici bele rase. Srednja vrednost učestalosti migrene na početku studije iznosila je približno 9 dana sa migrenom mesečno. Pacijentima je tokom studije bilo dozvoljeno da uzimaju terapiju za akutne glavobolje. Jednoj podgrupi pacijenata (21%) takođe je bilo dozvoljeno da istovremeno primenjuju jedan od uobičajeno korišćenih lekova za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Ukupno je 19% pacijenata prethodno uzimalo topiramat. Dvostruko slep, 12-tonedeljni terapijski period završio je ukupno 791 pacijent.

Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa migrenom tokom 12-tonedeljnog terapijskog perioda u odnosu na početnu vrednost. Ključne sekundarne krajnje tačke

bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja broja dana sa migrenom mesečno u odnosu na početne vrednosti (50%-tna stopa terapijskog odgovora), srednja promena rezultata na testu MIDAS u odnosu na početnu vrednost, koji ispunjavaju sami pacijenti i promena u prosečnom mesečnom broju dana sa primenom leka protiv akutne glavobolje u odnosu na početnu vrednost. I mesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su statistički signifikantno i klinički značajno poboljšanje u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (videti tabelu 2). Dejstvo se takođe javilo već od prvog meseca i održalo se tokom terapijskog perioda (videti sliku 1).

Slika 1: Srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa migrenom u odnosu na početnu vrednost za Studiju 1

──▲── Placebo ───●── AJOVY kvartalno ──── AJOVY mesečno

Poseta: početna nedelja 1 nedelja 2 nedelja 3 mesec 1 mesec 2 mesec 3

Srednja vrednost na početku studije (prosečan mesečni broj dana sa migrenom): placebo: 9,1; AJOVY kvartalno: 9,2; AJOVY mesečno: 8,9.

Tabela 2: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 1 kod epizodne migrene

CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); MAHMD = dani primene leka protiv akutne glavobolje tokom meseca (engl. monthly acute headache medication days); MHD = dani sa glavoboljom najmanje umerene težine (engl. monthly headache days of at least moderate severity); MIDAS = procena onesposobljenosti usled migrene (engl. Migraine Disability Assessment); MMD = dani sa migrenom tokom meseca (engl. monthly migraine days); SD = standardna devijacija; TD = terapijska razlika (engl. treatment difference)

aSrednja promena i vrednosti CI za sve krajnje tačke zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao lečenje, pol, region i primenu leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrednost i godine od pojave migrene kao kovarijate.

bTerapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa lečenjem, polom, regionom, primenom leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) i mesecima lečenja kao fiksnim efektima i odgovarajućom početnom vrednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijatama.

Kod pacijenata koji su istovremeno dobijali drugi lek za preventivnu terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju dana sa migrenom tokom mesec dana (MMD) zabeležena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,8 dana (95% CI: -2,95; -0,55), a između fremanezumaba 225 mg mesečno i placeba -2,0 dana (95% CI: -3,21; -0,86).

Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u smanjenju dana sa migrenom tokom mesec dana (MMD) zabeležena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -2,3 dana (95% CI: -3,64; -1,00), a između fremanezumaba 225 mg mesečno i placeba -2,4 dana (95% CI: -3,61; -1,13).

Studija hronične migrene (Studija 2)

Fremanezumab je kod hronične migrene bio procenjivan u jednoj randomizovanoj, multicentričnoj, 12- tonedeljnoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (Studija 2). Ispitivana populacija je uključivala odrasle sa anamnezom hronične migrene (15 ili više dana sa glavoboljom tokom perioda od mesec dana). Ukupno je bilo randomizovano 1130 pacijenata (991 žena, 139 muškaraca) u jednu od tri grupe: početna doza fremanezumaba od 675 mg nakon koje je sledila doza od 225 mg fremanezumaba jednom mesečno (mesečno, n=379), 675 mg fremanezumaba svaka tri meseca (kvartalno, n=376) ili mesečna primena placeba (n=375) primenjenog supkutanom injekcijom. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku

studije bile su uravnotežene i komparabilne između pojedinih grupa u studiji. Medijana starosti pacijenata je iznosila 41 godinu (raspon: 18 do 70 godina), 88% njih su bile žene, a 79% pripadnici bele rase. Srednja vrednost učestalosti glavobolje na početku studije iznosila je približno 21 dan sa glavoboljom tokom perioda od mesec dana (od toga je bilo 13 dana sa glavoboljom najmanje umerene težine). Pacijentima je tokom studije bilo dozvoljeno da uzimaju terapiju za akutne glavobolje. Jednoj podgrupi pacijenata (21%) takođe je bila dozvoljena istovremena primena jednog od lekova koji se uobičajeno koriste za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Ukupno je 30% pacijenata prethodno uzimalo topiramat, a 15% njih onabotulinski toksin A. Ukupno je 1034 pacijenta završilo 12-tonedeljni, dvostruko slepi terapijski period.

Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umerene težine u odnosu na početnu vrednost tokom 12-tonedeljnog terapijskog perioda. Ključne sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja broja dana sa glavoboljom najmanje umerene težine u odnosu na početne vrednosti (50%-tna stopa terapijskog odgovora), srednja promena rezultata testa HIT-6 u odnosu na početne vrednosti koje ispunjavaju pacijenti i promena prosečnog broja dana primene leka protiv akutne glavobolje tokom meseca u odnosu na početnu vrednost. I mesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su statistički signifikantno i klinički značajno poboljšanje od početne vrednosti u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (videti Tabelu 3). Dejstvo se takođe javilo već od prvog meseca i održalo se tokom terapijskog perioda (videti sliku 2).

Slika 2: Srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umerene težine u odnosu na početne vrednosti u Studiji 2

──▲── Placebo ───●── AJOVY kvartalno ──── AJOVY mesečno

Poseta: početna nedelja 1 nedelja 2 nedelja 3 mesec 1 mesec 2 mesec 3

Srednja vrednost na početku studije (prosečan mesečni broj dana sa glavoboljom najmanje umerene težine): Placebo: 13,3; AJOVY kvartalno: 13,2; AJOVY mesečno: 12,8.

Tabela 3: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 2 za hroničnu migrenu

CI = interval pouzdanosti; HIT-6 = test uticaja glavobolje (engl. Headache Impact Test); MAHMD = mesečni dani primene leka protiv akutne glavobolje; MHD = mesečni dani sa glavoboljom najmanje umerene težine;

MMD = mesečni dani sa migrenom; SD = standardna devijacija; TD = terapijska razlika

aSrednja promena i vrednosti CI za sve krajnje tačke zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao terapiju, pol, region i primenu leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrednost i godine od pojave migrene kao kovarijate.

bTerapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa terapijom, polom, regionom, primenom leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne), mesecom i mesecom lečenja kao fiksnim efektima i odgovarajućom početnom vrednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijatama.

Kod pacijenata koji su istovremeno dobijali drugi lek za preventivnu terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom tokom meseca (MHD) najmanje umerene težine uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -2,66; 0,03), a između fremanezumaba 225 mg mesečno pri početnoj dozi od 675 mg i placeba bila je -2,0 dana (95% CI: -3,27; - 0,67).

Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umerene težine tokom perioda od mesec dana uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -2,7 dana (95% CI: -3,88; -1,51), a između fremanezumaba 225 mg mesečno pri početnoj dozi od 675 mg i placeba bila je -2,9 dana (95% CI: -4,10; -1,78). Kod pacijenata koji su prethodno primali onabotulinski toksin A, terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umerene težine uočena tokom perioda od mesec dana između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -3,01; -0,37), a između fremanezumaba 225 mg mesečno sa početnom dozom od 675 mg i placeba bila je -2,0 dana (95% CI: -3,84; -0,22).

Približno 52% pacijenata u studiji uzimalo je prekomernu količinu lekova za akutnu glavobolju. Uočena terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umerene težine tokom perioda od mesec dana između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba je kod tih pacijenata bila -2,2 dana (95% CI:

-3,14; -1,22), a između fremanezumaba 225 mg mesečno pri početnoj dozi od 675 mg i placeba bila je -2,7 dana (95% CI: -3,71; -1,78).

Dugoročna studija (Studija 3)

Kod svih pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom, efikasnost je bila održana do 12 dodatnih meseci u dugoročnoj studiji (Studija 3) u kojoj su pacijenti primali 225 mg fremanezumaba mesečno ili 675 mg kvartalno. U Studiji 3 je 79% pacijenata završilo 12-tomesečni terapijski period. Nakon objedinjavanja podataka dobijenih sa dva režima doziranja zabeleženo je smanjenje za 6,6 dana sa migrenom mesečno nakon 15 meseci u odnosu na početnu vrednost u Studiji 1 i Studiji 2. Od pacijenata koji su završili Studiju 3, njih 61% postiglo je 50%-tni odgovor u poslednjem mesecu studije. Tokom 15-tomesečnog perioda kombinovane terapije nisu zabeleženi signali upozorenja vezani za bezbednost.

Intrinzični i ekstrinzični faktori

Efikasnost i bezbednost fremanezumaba dokazana je bez obzira na starost, pol, rasu, istovremenu primenu lekova za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi), primenu topiramata ili onabotulinskog toksina A u prošlosti i preteranu primenu lekova protiv akutne glavobolje.

Dostupni su ograničeni podaci o primeni fremanezumaba kod pacijenata starih ≥65 godina (2% pacijenata).

Migrena koja se teško leči

Efikasnost i bezbednost fremanezumaba kod epizodne i hronične migrene kod ukupno 838 pacijenata sa dokumentovano neadekvatnim odgovorom na prethodno davane dve do četiri klase lekova za prevenciju migrene procenjeni su u randomizovanoj studiji (Studija 4) koja se sastojala iz 12-tonedeljnog dvostruko slepog perioda tretmana kontrolisanog placebom za kojim je sledio 12-tonedeljni period otvorenog ispitivanja.

Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je medijana promene prosečnog broja dana sa migrenom u mesecu od početne vrednosti tokom 12-tonedeljnog perioda dvostruko slepog ispitivanja. Ključne sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50% redukcije broja dana u mesecu sa migrenom od početne vrednosti, medijana promene od početne vrednosti u prosečnom broju dana u mesecu sa glavoboljom najmanje umerene jačine i promena u odnosu na početnu vrednost u prosečnom broju dana u mesecu kada je primenjen lek za akutnu glavobolju. I mesečni i kvartalni režim doziranja fremanezumaba pokazao je statistički i klinički značajno poboljšanje za ključne krajnje tačke u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa placebom. Stoga su rezultati Studije 4 konzistentni sa osnovnim nalazima prethodnih studija efiksnosti i dodatno pokazuju efikasnost kod migrene koja se teško leči, uključujući medijanu smanjenja mesečnog broja dana sa migrenom (MMD) od -3,7 (95% CI: -4,38, -3,05) kod kvartalne primene i -4,1 (95% CI: -4,73, -

3,41) kod mesečne primene fremanezumaba u poređenju sa -0,6 (95% CI: -1,25, 0,07) kod placeba. 34% pacijenata na terapiji fremanezumabom kvartalno i 34% pacijenata na mesečnoj terapiji postigli su smanjenje od najmanje 50% MMD u poređenju sa 9% pacijenata na placebu (p<0,0001) tokom 12 nedelja terapije.

Efekat se javio već u prvom mesecu i održavao se tokom perioda terapije (videti sliku 3). Tokom 6- tomesečnog perioda terapije nije zapažen bilo kakav bezbednosni signal.

Slika 3: Srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa glavoboljom u Studiji 4

──▲── Placebo ───●── AJOVY kvartalno ──── AJOVY mesečno

Poseta: početna mesec 1 mesec 2 mesec 3

<0,0001 <0,0001 <0,0001

<0,0001 <0,0001 <0,0001

Srednja vrednost na početku studije (prosečan mesečni broj dana sa glavoboljom): Placebo: 14,4; AJOVY kvartalno: 14,1; AJOVY mesečno: 14,1.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija leka AJOVY u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za prevenciju migrenskih glavobolja (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nakon jednokratnih supkutanih primena 225 mg i 675 mg fremanezumaba, medijana vremena do maksimalnih koncentracija (tmax) kod zdravih ispitanika iznosila je 5 do 7 dana. Apsolutna bioraspoloživost fremanezumaba nakon supkutane primene 225 mg i 900 mg kod zdravih ispitanika bila je 55% (±SD od 23%) do 66% (±SD od 26%). Proporcionalnost doze na osnovu populacione farmakokinetike bila je zabeležena između 225 mg i 675 mg. Stanje ravnoteže bilo je postignuto za približno 168 dana (oko 6 meseci) nakon režima doziranja od 225 mg mesečno i 675 mg kvartalno. Medijana odnosa akumulacije zasnovana na režimu doziranja jednom mesečno i jednom kvartalno iznosi približno 2,4 odnosno 1,2.

Distribucija

Pod pretpostavkom da je procenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od 26%) dobijena na osnovu modela primenljiva na ovu populaciju pacijenata, volumen distribucije kod tipičnog pacijenta iznosio je 3,6 L (35,1% CV) nakon supkutane primene 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumaba.

Biotransformacija

Slično drugim monoklonskim antitelima, očekuje se da će fremanezumab biti razgrađen enzimskom proteolizom na male peptide i aminokiseline.

Eliminacija

Pod pretpostavkom da je procenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od 26%) dobijena na osnovu modela primenljiva na ovu populaciju pacijenata, centralni klirens kod tipičnog pacijenta iznosio je 0,09 L na dan (23,4% CV) nakon supkutane primene 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumaba. Nastali mali peptidi i aminokiseline mogu biti ponovno upotrebljeni u telu za de novo sintezu proteina ili se izlučuju putem bubrega. Fremanezumab ima procenjeno poluvreme eliminacije od 30 dana.

Posebne populacije

Analiza populacione farmakokinetike koja je obuhvatala populaciju pacijenata različite starosti, rase, pola i telesne mase bila je sprovedena na podacima dobijenim kod 2546 ispitanika. Očekuje se približno dvostruko veća izloženost u najnižem kvartilu telesne mase (43,5 do 60,5 kg) u poređenju sa najvišim kvartilom telesne mase (84,4 do 131,8 kg). Međutim, telesna masa nije uticala na kliničku efikasnost na osnovu analiza izloženosti i odgovora kod pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom. Nisu potrebna prilagođavanja doze fremanezumaba. Nema dostupnih podataka o odnosu izloženosti i efikasnosti kod ispitanika čija je telesna masa >132 kg.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Budući da za monoklonska antitela nije poznato da li se izlučuju putem bubrega ili metabolišu u jetri, ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega i jetre uticati na farmakokinetiku fremanezumaba. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) nisu ispitivani. Analiza integrisanih podataka populacione farmakokinetike iz kliničkih studija leka AJOVY nije otkrila razliku u farmakokinetici fremanezumaba kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega ili jetre (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Budući da je fremanezumab monoklonsko antitelo, nisu sprovedene studije genotoksičnosti ili karcinogenosti.

L-histidin

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat Saharoza

Dinatrijum-etilendiaminotetrasirćetna kiselina (EDTA), dihidrat Polisorbat 80 (E433)

Voda za injekcije

Zbog nepostojanja studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine

Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Lek AJOVY se može čuvati izvan frižidera do 7 dana na temperaturi do 30 °C. Lek AJOVY se mora odbaciti ako je bio izvan frižidera duže od 7 dana.

Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lek ne vraćati ponovo u frižider.

Napunjen injekcioni pen koji sadrži 1,5 mL rastvora za injekciju u staklenom (tip I) injekcionom špricu zapremine 2,25 mL, sa čepom klipa (bromobutil guma) i iglom. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojo se nalazi jedan napunjen injekcioni pen i Uputstvo za lek.

Veličina pakovanja je jedan napunjen injekcioni pen.

Detaljna uputstva za primenu koja su data u uputstvu za lek se moraju pažljivo poštovati. Napunjen injekcioni pen je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Lek AJOVY ne treba koristiti ukoliko je rastvor zamućen, ukoliko mu je boja promenjena ili ukoliko sadrži čestice.

Lek AJOVY se ne sme koristiti ukoliko je rastvor bio zamrznut. Napunjen injekcioni pen se ne sme mućkati.

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

AJOVY je lek koji sadrži aktivnu supstancu fremanezumab, monoklonsko antitelo, vrstu proteina koji prepoznaje i vezuje se za specifičan receptor (mesto) u telu.

Kako lek AJOVY deluje

Supstanca u telu koja se naziva peptid povezan sa kalcitoninskim genom (CGRP) ima važnu ulogu kod migrene. Fremanezumab se vezuje za CGRP i sprečava njegovo delovanje. To smanjenje aktivnosti CGRP-a smanjuje napade migrene.

Za šta se koristi lek AJOVY

Lek AJOVY se koristi za prevenciju migrene kod odraslih koji imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.

Koje su prednosti upotrebe leka AJOVY

Lek AJOVY smanjuje učestalost napada migrene i broja dana sa glavoboljom. Ovaj lek ujedno smanjuje onesposobljenost udruženu sa migrenom i smanjuje potrebu za lekovima koji se primenjuju za terapiju napada migrene.

Nemojte primenjivati ovaj lek ako ste alergični na fremanezumab ili neki drugi sastojak ovog leka (naveden u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Obratite se odmah svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ako nakon injekcije leka AJOVY razvijete znake ozbiljne alergijske reakcije, npr. otežano disanje, oticanje usana i jezika ili težak osip. Ove reakcije mogu da se jave unutar 24 sata nakon primene leka AJOVY, ali ponekad mogu da budu i odložene.

Obavestite svog lekara ako imate ili ste imali bolest srca i krvnih sudova (kardiovaskularne probleme) pre primene ovog leka, jer AJOVY nije ispitivan kod pacijenata sa određenim bolestima srca i krvnih sudova.

Deca i adolescenti

Lek AJOVY se ne preporučuje za decu i adolescente mlađe od 18 godina jer nije ispitivan kod te starosne grupe.

Drugi lekovi i lek AJOVY

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako koristite, nedavno ste koristili ili ćete možda koristiti bilo koje druge lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dete, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Preporučuje se da se primena leka AJOVY izbegava tokom trudnoće jer dejstva ovog leka kod trudnica nisu poznata.

Ako dojite ili planirate da dojite, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što primenite ovaj lek. Potrebno je da Vi i Vaš lekar odlučite hoćete li primenjivati lek AJOVY tokom dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da ovaj lek utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek AJOVY sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski ne sadrži natrijum.

Ovaj lek uvek primenjujte tačno onako kako Vam je rekao lekar ili farmaceut. Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom ako niste sigurni.

Lek AJOVY se daje injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom). Lekar ili medicinska sestra će objasniti Vama ili Vašem negovatelju kako treba davati injekciju. Nemojte ubrizgavati lek AJOVY pre nego što Vas ili Vašeg negovatelja za to ne obuče lekar ili medicinska sestra.

Pažljivo pročitajte „Uputstva za upotrebu" za napunjeni pen pre primene leka AJOVY.

Koliko i kada ubrizgati

Vaš lekar će porazgovarati sa Vama i odlučiti koji raspored doziranja je najpogodniji. Postoje dve alternativne preporučene opcije doziranja:

• jedna injekcija (225 mg) jednom mesečno (mesečno doziranje) ili
• tri injekcije (675 mg) na svaka 3 meseca (kvartalno doziranje)

Ako je Vaša doza 675 mg, ubrizgajte tri injekcije jednu za drugom, svaku na drugo mesto.

Koristite podsetnik poput napomene u kalendaru ili u dnevniku jer će Vam to pomoći da se setite termina za sledeću dozu tako da ne propustite dozu ili da je ne primenite prerano nakon prethodne doze.

Ako ste primenili više leka AJOVY nego što treba

Ako ste primenili više leka AJOVY nego što je trebalo, obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili ili propustili da primenite lek AJOVY

Ako ste propustili dozu leka AJOVY, ubrizgajte propuštenu dozu što pre možete. Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Ako niste sigurni kada treba da primenite injekciju leka AJOVY, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ukoliko imate bilo kakva dodatna pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Mogu se javiti sledeće neželjene reakcije:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Bol, tvrdoća ili crvenilo na mestu primene injekcije

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Svrab na mestu primene injekcije

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Osip na mestu primene injekcije

Alergijske reakcije kao što je osip, oticanje ili koprivnjača

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Ozbiljne alergijske reakcije (znaci mogu da uključuju teškoće pri disanju, oticanje usana, jezika ili težak osip) (vidite odeljak 2. „Upozorenja i mere opreza“).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe označenog na nalepnici injekcionog pena i na spoljašnjoj kutiji iza oznake „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjeni injekcioni pen čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Ovaj lek se može čuvati izvan frižidera najviše do 7 dana

na temperaturi do 30 °C. Lek se mora odbaciti ako je bio izvan frižidera duže od 7 dana. Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lek ne vraćati ponovo u frižider.

Ne smete koristi ovaj lek ako primetite da je spoljašnja kutija oštećena, da je injekcioni pen oštećen ili da je lek zamućen, promenjene boje ili da sadrži čestice.

Pen je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je fremanezumab.
• Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 225 mg fremanezumaba.
• Pomoćne supstance su: L-histidin; L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; saharoza; dinatrijum- etilendiamintetrasirćetna kiselina (EDTA), dihidrat, polisorbat 80, voda za injekcije.

Kako izgleda lek AJOVY i sadržaj pakovanja

Izgled: lek AJOVY je rastvor za injekciju (injekcija) u napunjenom injekcionom penu. Lek AJOVY je bistar do opalescentan, bezbojan do bledožut rastvor.

Napunjen injekcioni pen koji sadrži 1,5 mL rastvora za injekciju u staklenom (tip I) injekcionom špricu zapremine 2,25 mL, sa čepom klipa (bromobutil guma) i iglom. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojo se nalazi jedan napunjen injekcioni pen i Uputstvo za lek.

Veličina pakovanja je jedan napunjen injekcioni pen.

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2022.

Režim izdavanja leka: Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-04886-21-001 od 31.10.2022.

Uputstva za upotrebu

AJOVY®, 225 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu fremanezumab

Pre upotrebe AJOVY napunjenog injekcionog pena, pročitajte i pažljivo se pridržavajte uputstava korak po korak.

Važne informacije:

AJOVY napunjeni injekcioni pen je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.

Svaki AJOVY napunjeni injekcioni pen sadrži 225 mg fremanezumaba. Zavisno od Vaše doze trebaće da upotrebite jedan napunjeni injekcioni pen ili 3 napunjena injekciona pena.

AJOVY se ubrizgava pod kožu (supkutana injekcija). Injekciju ne treba da primenjujete sami sve dok Vas lekar ili medicinska sestra ne obuče.

Za više informacija o leku pažljivo pročitajte uputstvo za lek AJOVY.

Ne smete mućkati napunjeni injekcioni pen.

Ako u kutiji ima neupotrebljenih napunjenih injekcionih penova, kutiju odmah vratite u frižider.

AJOVY napunjeni injekcioni pen (pre primene)

Zaština

kapica Štitnik igle Rok upotrebe (EXP)

Prozor za praćenje

AJOVY napunjeni injekcioni pen (nakon primene)

Plavi klip

Sivi čep

Plavi klip se pomera niz prozor za praćenje pri injiciranju. Plavi klip ispunjava prozor kada je injiciranje završeno. (Napomena: kada plavi klip ispuni prozor za praćenje, i dalje ćete moći da vidite sivi zatvarač.)

Pri injiciranju leka AJOVY, napunjeni injekcioni pen držite tako da rukom ne zaklonite prozor za praćenje.

Korak 1: priprema za ubrizgavanje injekcije

• Pripremite sledeći pribor za ubrizgavanje injekcije:

1 ili 3 AJOVY napunjena pena tako da možete ubrizgati 1 ili 3 injekcije zavisno od Vaše doze 1 tupfer natopljen alkoholom za svaku injekciju

1 jastuče od gaze ili komad vate za svaku injekciju

1 kontejner za odlaganje oštrih predmeta ili neprobojni kontejner.

• Pribor koji ste pripremili stavite na čistu, ravnu površinu.
• Sačekajte 30 minuta kako bi AJOVY dostigao sobnu temperaturu (<30 °C) radi smanjenja nelagodnosti tokom davanja injekcije.

Nemojte ostaviti napunjen injekcioni pen na direktnoj sunčevoj svetlosti.

Nemojte grejati napunjen injekcioni pen koristeći mikrotalasnu rernu ili bilo koji drugi izvor toplote.

• Operite ruke sapunom i vodom i dobro ih obrišite čistim peškirom.
• Pregledajte AJOVY napunjen injekcioni pen.

Proverite etiketu na penu. Budite sigurni da je naziv AJOVY vidljiv na etiketi. Proverite da li lek u prozoru za praćenje pena izgleda bistro i bezbojno do bledožuto.

Možda ćete videti male mehuriće vazduha u napunjenom injekcionom penu. To je normalno.

Nemojte koristiti napunjeni injekcioni pen ako vidite bilo šta od sledećeg: Pen izgleda oštećeno.

Rok upotrebe je istekao ili je napunjen injekcioni pen bio van frižidera duže od 7 dana. Lek je zamućen, promenjene boje ili sadrži čestice.

Prozor za praćenje

• Odaberite oblast gde ćete dati injekciju.
• Odaberite jednu od sledećih oblasti za davanje injekcije:

Oblast stomaka (abdomena), izbegavajte približno 5 cm oko pupka Prednji deo butina, približno 5 cm iznad kolena i 5 cm ispod prepona Zadnji deo nadlaktica, mesnata područja na gornjem zadnjem delu

• Ako su potrebne višestruke injekcije, mogu se davati u istoj ili u različitim oblastima (abdomen, butina, nadlaktica), ali morate izbegavati ubrizgavanje tačno u isto mesto.
• Očistite oblast gde ćete primeniti injekciju.

Očistite odabranu oblast za primenu injekcije pomoću novog tupfera natopljenog alkoholom. Sačekajte 10 sekundi kako bi se koža osušila pre ubrizgavanja.

Nemojte ubrizgavati AJOVY u oblast koja je osetljiva, crvena, vruća, modra, tvrda, tetovirana ili ima ožiljke ili strije.

Korak 2: Kako ubrizgati

• Uklonite zaštitnu kapicu i nemojte je ponovo vraćati.

Ravno povucite zaštitnu kapicu. Nemojte je uvrtati.

Nemojte vraćati zaštitnu kapicu na napunjeni injekcioni pen kako biste izbegli povrede i infekcije.

Nemojte dodirivati štitnik igle.

• Ubrizgajte lek prateći dole navedene korake.
• Postavite napunjen injekcioni pen na kožu na mestu injekcije pod uglom od 90°.

Pritisnite nadole napunjen injekcioni pen i zadržite priptisnut na kožu oko 30 sekundi. Nemojte prestati da pritiskate pre nego što se završe sledeća 3 koraka.

• Proverite da li je plavi klip ispunio prozor za praćenje i uklonite napunjeni injekcioni pen sa kože. Pošto ubrizgate sav lek, i plavi klip je ispunio prozor za praćenje i u mogućnosti ste da vidite sivičep, uklonite injekcioni pen sa kože podizanjem pena ravno naviše i odbacite u kontejner za odlaganje oštrih predmeta (vidite korak 3).

Kada se injekcioni pen podigne sa kože, štitnik igle se vraća u prvobitni položaj i zaključava na mesto pokrivajući iglu.

Nikada nemojte vraćati zaštitnu kapicu na injekcioni pen kako biste izbegli povrede i infekcije.

Sivi zatvarač

• Primenite pritisak na mesto injekcije.

Upotrebite čist, suv komad vate ili gazu i lagano pritisnite mesto primene injekcije tokom nekoliko sekundi.

Nemojte trljati mesto primene injekcije ili ponovo upotrebljavati napunjeni pen.

Korak 3: Odlaganje napunjenog injekcionog pena

• Odmah odložite svoj napunjeni pen.

Odmah nakon primene odložite upotrebljeni napunjeni pen u kontejner za odlaganje oštrih predmeta.

Nemojte bacati (odlagati) napunjene penove u kućno smeće.

Nemojte reciklirati upotrebljeni kontejner za odlaganje oštrih predmeta.

• Pitajte svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru kako treba odbaciti kontejner.

Ako primate dozu od 675 mg, ponovite korake od 1. e) do 3. a) koristeći drugi odnosno treći napunjeni injekcioni pen kako biste ubrizgali celu dozu.