ALTUXERIN 100mg film tableta

Lek ALTUXERIN je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2:

kao monoterapija:

kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih aktivnosti, a kod kojih je primena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja leka.

kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa:

• metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih vežbi u kombinaciji sa metforminom.
• derivatima sulfoniluree, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih vežbi i maksimalne podnošljive doze derivata sulfoniluree i kada je primena metformina neodgovarajuća zbog kontraindikacija ili nepodnošenja leka.
• agonistima gama receptora aktiviranih peroksiznim proliferatorom (engl. peroxisome proliferator- activated receptor gamma, PPARgama) (na primer: tiazolidindion), kada je primena PPARgama agonista odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih vežbi u kombinaciji sa PPARgama agonistom.

kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa:

• derivatima sulfoniluree i metforminom, kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih vežbi i dvostruke terapije ovim lekovima.
• PPARgama agonistom i metforminom, kada je primena agonista PPARgama odgovarajuća i kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo dijete i fizičkih vežbi u kombinaciji sa dvostrukom terapijom sa ova dva leka.

Lek ALTUXERIN je takođe indikovan kao dodatna terapija insulinu (sa ili bez metformina) kada adekvatna kontrola glikemije ne može da se postigne primenom samo režima ishrane i fizičkih vežbi u kombinaciji sa stabilnom dozom insulina.

Doziranje

Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno.

Kada se lek ALTUXERIN primenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili PPARgama agonistom, doza metformina i/ili PPARgama agoniste treba da ostane ista, uz istovremenu primenu leka ALTUXERIN.

Kada se lek ALTUXERIN primenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree ili insulinom, trebalo bi razmotriti primenu manje doze derivata sulfoniluree ili insulina da bi se smanjio rizik za nastanak hipoglikemije (videti odeljak 4.4).

Ako pacijent propusti da uzme dozu sitagliptina, treba da je uzme čim se seti. U jednom istom danu ne sme da se uzima dvostruka doza leka.

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Prilikom razmatranja primene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim antidijabetikom, potrebno je da se provere uslovi za primenu ovih lekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR] ≥ 60 do < 90 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) doza leka ALTUXERIN je 50 mg, jednom dnevno.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 15 do < 30 mL/min), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) (GFR < 15 mL/min) uključujući pacijente koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi, doza leka ALTUXERIN je 25 mg jednom dnevno. Terapija može da se uzima bez obzira na vremenski raspored dijalize.

Budući da se doza leka prilagođava prema stanju bubrežne funkcije, preporučuje se da se, pre početka terapije lekom ALTUXERIN, kao i u redovnim razmacima nakon toga, uradi procena bubrežne funkcije pacijenta.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu leka.

Lek ALTUXERIN nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se savetuje oprez (videti odeljak 5.2).

Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno putem bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku sitagliptina.

Stariji pacijenati

Nije potrebno prilagođavati dozu leka na osnovu godinama starosti pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Sitagliptin ne treba primenjivati kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina zbog nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci navedeni su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2. Primena sitagliptina nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primene

Lek ALTUXERIN može da se uzima uz obrok ili nezavisno od njega.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Opšta upozorenja

Lek ALTUXERIN ne treba koristiti kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 ili za lečenje dijabetesne ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Upotreba DPP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol. Uočeno je da se pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja sitagliptina (sa ili bez suportivne terapije), ali su ipak zabeleženi veoma retki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ukoliko se sumnja na postojanje pankreatitisa, treba prekinuti primenu leka ALTUXERIN i primenu svih drugih lekova za koje se sumnja da bi mogli izazvati pankreatitis. Ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, ne sme se ponovo uvesti terapija lekom ALTUXERIN. Oprez je neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi.

Hipoglikemija pri kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim lekovima

U kliničkim studijama u kojima je sitagliptin primenjivan kao monoterapija i u kombinovanoj terapiji sa lekovima za koje se zna da ne dovode do pojave hipoglikemije (npr. metformin i/ili PPARgama agonist), učestalost hipoglikemije zabeležene kod primene sitagliptina bile su slične onim uočenim kod pacijenata koji su primali placebo. Hipoglikemija je zabeležena prilikom kombinovane primene sitagliptina sa insulinom ili derivatom sulfoniluree. Stoga, da bi se smanjio rizik za pojavu hipoglikemije, treba razmotriti primenu manje doze sulfoniluree ili insulina (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Sitagliptin se izlučuje putem bubrega. U cilju postizanja koncentracije sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se primena manjih doza leka kod pacijenata sa GFR < 45 mL/min, kao i kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Kada se razmatra upotreba sitagliptina u kombinaciji sa drugim antidijabeticima, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, potrebno je da se pre toga uradi provera uslova za korišćenje ovih lekova kod tih pacijenata.

Reakcije preosetljivosti

Nakon stavljanja leka u promet, prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin. Ove reakcije uključuju anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promene na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije su se pojavljivale u vremenu od prva 3 meseca nakon početka terapije, a neki slučajevi su prijavljeni odmah nakon uzimanja prve doze leka. Ukoliko se sumnja na reakciju preosetljivosti, treba prekinuti sa primenom sitagliptina. Treba izvršiti procenu drugih potencijalnih uzroka za pojavu date reakcije i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes.

Bulozni pemfigoid

Kod pacijenata koji su uzimali DPP-4 inhibitore, uključujući sitagliptin, prijavljen je bulozni pemfigoid nakon stavljanja leka u promet. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primenom sitagliptina.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. suštinski je ,,bez natrijuma”.

Uticaj drugih lekova na sitagliptin

Klinički podaci navedeni u daljem tekstu ukazuju na to da postoji mali rizik od klinički značajnih interakcija sa lekovima koji se istovremeno uzimaju.

In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz pomoć enzima CYP2C8. Kod pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom, metabolizam, uključujući i metabolizam preko CYP3A4, igra veoma malu ulogu u izlučivanju sitagliptina. Metabolizam može imati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD). Iz ovog razloga je moguće da snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su na primer, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da promene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili ESRD. U kliničkim studijama nisu ispitivani uticaji snažnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

In vitro studije transportnih procesa pokazale su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (engl. organic anion transporter-3, OAT3). Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3, mada se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija mali. Nije rađeno in vivo ispitivanje istovremene primene sa inhibitorima OAT3.

Metformin: Istovremena primena višestrukih doza metformina od 1000 mg, dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih promena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procene uticaja ciklosporina, snažnog inhibitora p- glikoproteina na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primena pojedinačne oralne doze sitagliptina od 100 mg i pojedinačne oralne doze ciklosporina od 600 mg, dovela je do povećanja PIK sitagliptina za približno 29% i Cmax za oko 68%. Ne smatra se da su ove promene u farmakokinetici sitagliptina klinički značajne. Nije došlo do značajne promene u bubrežnom klirensu sitagliptina. Stoga se i ne očekuju značajne interakcije ni sa drugim inhibitorima p-glikoproteina.

Uticaj sitagliptina na druge lekove

Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primene 0,25 mg digoksina istovremeno sa 100 mg sitagliptina jednom dnevno tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi se povećala prosečno za 11%, a vrednosti Cmax u plazmi za prosečno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, potrebno je da se prate pacijenti kod kojih postoji rizik za pojavu toksičnosti digoksina, kada se sitagliptin i digoksin primenjuju istovremeno.

In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno promenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, što je i in vivo dokaz da postoji veoma mala sklonost za izazivanje interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona (OCT).

Sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni sitagliptina kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri primeni velikih doza sitagliptina (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Usled nedostatka podataka o primeni leka kod ljudi, sitagliptin ne treba da se koristi tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Studije sprovedene na životinjama pokazale su da se sitagliptin izlučuje u mleko ženki. Sitagliptin ne treba koristiti tokom perioda dojenja.

Plodnost

Podaci dobijeni iz studija na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za ljude.

Sitagliptin nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su prijavljeni slučajevi vrtoglavice i pospanosti.

Pored toga, pacijente treba upozoriti da postoji rizik za pojavu hipoglikemije kada se sitagliptin koristi istovremeno sa derivatima sulfoniluree ili insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosetljivosti. Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije kada se lek koristio u kombinaciji sa derivatima sufloniluree (4,7%-13,8%) i insulinom (9,6%) (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u nastavku (Tabela 1), prema klasama sistema organa i učestalosti. Učestalosti neželjenih reakcija su definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1. Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sitagliptina kao monoterapije i na osnovu iskustava nakon stavljanja leka u promet.

*Neželjene reakcije koje su zabeležene nakon stavljanja leka u promet.

†Videti odeljak 4.4.

‡Videti u nastavku rezultate TECOS (engl. Cardiovascular Safety Study, TECOS) studije o kardiovaskularnoj bezbednosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kao dodatak gore opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem leka, prijavljivane su neželjene reakcije bez obzira na uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod najmanje 5% pacijenata i češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom uključivale su infekciju gornjeg dela respiratornog trakta i nazofaringitis.

Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom koje su se javljale češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom (nije dostignut nivo od 5%, ali su se pojavljivale sa incidencom za > 0,5% većom kod pacijenata na terapiji sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa) uključivale su osteoartritis i bol u ekstremitetima.

Neke neželjene reakcije su bile zabeležene češće u studijama u kojima je sitagliptin korišćen u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa, nego u studijama monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom derivata sulfoniluree i metformina), influencu (učestalost česta sa insulinom (sa ili bez metformina)), mučninu i povraćanje (učestalost česta sa metforminom), nadimanje (učestalost česta sa metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (učestalost česta sa kombinacijom derivata sulfoniluree i metformina), periferni edem (učestalost česta sa pioglitazonom ili kombinacijom pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju (učestalost povremena sa metforminom) i suva usta (učestalost povremena sa insulinom (sa ili bez metformina)).

Pedijatrijska populacija

U kliničkim ispitivanjima sitagliptina kod pedijatrijske populacije sa dijabetes melitusom tip 2, uzrasta 10 do 17 godina, profil neželjenih reakcija je bio uporediv sa onim zabeležnim kod odraslih pacijenata.

TECOS kardiovaskularna studija bezbednosti

Studija procene kardiovaskularnih ishoda kod primene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) uključivala je 7332 pacijenta lečenih sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početna procenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated

glomerulat filtration rate, eGFR) bila ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje.

Obe terapije su bile dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnih (KV) faktora rizika.

Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata lečenih sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.

U populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje, incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku studije koristili insulin i/ili derivat sulfoniluree, iznosila je 2,7% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nisu koristili insulin i/ili derivat sulfoniluree na početku ispitivanja, incidenca teške hipoglikemije iznosila je 1,0% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata lečenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih dobrovoljaca, korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. U jednoj studiji, u kojoj je primenjivana doza sitagliptina od 800 mg, uočeno je minimalno povećanje QTc intervala, za koja se smatralo da nije klinički značajno. Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama većim od 800 mg. U studijama Faze I, u kojima su primenjivane višestruke doze leka, nisu uočene kliničke neželjene reakcije povezane sa dozom sitagliptina kada je lek primenjivan u dozama do 600 mg/dan, tokom najduže 10 dana i u dozama do 400 mg/dan tokom perioda do 28 dana.

U slučaju predoziranja, treba primeniti uobičajene suportivne mere, npr. ukloniti neresorbovanog leka iz gastrointestinalnog trakta, uvođenje kliničkog praćenja (uključujući i EKG) i uvođenje pomoćne terapije, ukoliko je potrebno.

Sitagliptin se može, u umerenoj meri, ukloniti iz organizma dijalizom. U kliničkim studijama oko 13,5% unete doze leka je uklonjeno iz organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Ukoliko je to klinički opravdano, može se razmotriti produžena hemodijaliza. Nije poznato da li se sitagliptin može ukloniti iz organizma peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4).

ATC šifra: A10BH01

Mehanizam dejstva

Sitagliptin pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih lekova koji se nazivaju inhibitori dipeptidil peptidaze

4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole glikemije uočeno kod primene ovog leka verovatno se postiže preko povećavanja vrednosti aktivnih hormona inkretina. Inkretini, uključujući glukagonu sličan peptid 1 (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) i glukozno-zavisni insulinotropni polipeptid (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), se oslobađaju u crevima tokom dana, a njihove vrednosti se povećavaju kao odgovor na unošenje hrane. Inkretini su deo endogenog sistema uključenog u fiziološku kontrolu homeostaze glukoze. Kada je koncentracija glukoze u krvi normalna ili povećana, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo lučenje iz beta ćelija pankreasa preko intracelularnih signalnih puteva, uz učešće cikličnog AMP. Kada su životinjama sa dijabetesom tip 2 davani GLP-1 ili inhibitori DPP-4, uočeno je poboljšanje odgovora beta ćelija na glukozu i stimulacija biosinteze i lučenja insulina. Kada su vrednosti insulina povećane, povećava se i preuzimanje glukoze u tkivu. Pored toga, GLP-1 smanjuje sekreciju glukagona iz alfa ćelija pankreasa. Smanjene koncentracije glukagona, uz povećane koncentracije insulina, dovode do smanjene produkcije glukoze u jetri, što za rezultat ima smanjenje koncentracije glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP su zavisni od glukoze, tako da se pri malim koncentracijama glukoze u krvi, ne zapaža stimulacija lučenja insulina niti supresija sekrecije glukagona putem GLP-1. I GLP-1 i GIP povećavaju stimulaciju lučenja insulina kada se koncentracije glukoze povećaju iznad normalnih koncentracija. Pored toga, GLP-1 ne remeti normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. DPP-4 enzim ograničava aktivnost GLP-1 i GIP pošto ovaj enzim brzo hidrolizuje inkretinske hormone i dovodi do nastanka neaktivnih produkata. Sitagliptin sprečava hidrolizu inkretinskih hormona od strane DPP-4 i, na taj način, povećava koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u plazmi. Ovakvim povećanjem vrednosti aktivnih inkretina, sitagliptin povećava lučenje insulina i snižava koncentraciju glukagona u zavisnosti od koncentracije glukoze u krvi. Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 sa hiperglikemijom, ove promene u koncentracijama insulina i glukagona dovode do smanjenja koncentraciju hemoglobina A1c (HbA1c) i smanjenja postprandijalnih koncentracija glukoze i koncentracije glukoze na prazan stomak. Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina se razlikuje od mehanizma dejstva derivata sulfoniluree koji povećavaju sekreciju insulina čak i kada su koncentracije glukoze male što može dovesti do pojave hipoglikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2, kao i kod zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivni inhibitor enzima DPP-4 i, pri terapijskim koncentracijama, ne inhibira njemu srodne enzime DPP-8 ili DPP-9.

U jednoj dvodnevnoj studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, sitagliptin, primenjivan kao monoterapija, je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GLP-1, a monoterapija metforminom je dovela do sličnog povećanja koncentracija aktivnog i ukupnog GLP-1.

Istovremena primena sitagliptina i metformina je ispoljila aditivan efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok to nije bio slučaj sa metforminom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Sveukupno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kada je primenjivan kao monoterapija, ili u kombinaciji sa drugim lekovima kod odraslih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (videti Tabelu 2).

Sprovedene su dve studije za procenu efikasnosti i bezbednosti monoterapije sitagliptinom. U poređenju sa placebom, monoterapija sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja vrednosti HbA1c, koncentracije glukoze na prazan stomak (engl. fasting plasma glucose, FPG) i koncentracije postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka (2-časovni PPG), u dve kliničke studije, od kojih je jedna trajala 18 nedelja, a druga 24 nedelje. Uočeno je poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija, uključujući procenu modela homeostaze beta ćelija (engl. homeostasis model assessment-beta, HOMA-beta), odnos proinsulina i insulina i rezultate odgovora beta ćelija na osnovu često uzorkovanog testa tolerancije na hranu.

Uočena incidenca hipoglikemije kod pacijenata koji su pirmali sitagliptin bila je slična onoj kod ispitanika koji su primali placebo. Nije došlo do povećanja telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali sitagliptin u obe studije, u poređenju sa malim smanjenjem telesne mase u grupi koja je dobijala placebo.

U dve 24-nedeljne studije u kojima je sitagliptin primenjivan kao dodatna terapija - u jednoj studiji u kombinaciji sa metforminom, a u drugoj u kombinaciji sa pioglitazonom – terapija sitagliptinom u dozi od

100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja glikemijskih parametara u poređenju sa placebom. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i kod onih koji su primali placebo. U ovim studijama, zabeležena je slična učestalost hipoglikemije kod pacijenata koji su primali sitagliptin i u grupi koja je dobijala placebo.

24-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno) koji je primenjivan kao dodatna terapija monoterapiji glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom. Dodavanje sitagliptina i monoterapiji glimepiridom, kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom, dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin zabeleženo je malo povećanje telesne mase u poređenju sa ispitanicima koji su primali placebo.

26-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno) koji je primenjivan kao dodatna terapija kombinovanoj terapiji pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i metforminu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i kod onih koji su dobijali placebo. Takođe, učestalost pojave hipoglikemije je bila slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin, i onih koji su primali placebo.

24-nedeljno, placebo-kontrolisano ispitivanje je dizajnirano da proceni efikasnost i bezbednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno), koji je primenjivan kao dodatna terapija insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 nedelja), sa ili bez metformina (u dozi od najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mešavinu insulina (pre-mixed), srednja dnevna doza je bila 70,9 i.j./dan. Kod pacijenata koji nisu primali fiksnu mešavinu insulina (non-pre-mixed) (primali su srednjedelujući ili dugodelujući insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 i.j./dan.

Dodavanje sitagliptina insulinu dovelo je do značajnog poboljšanja u glikemijskim parametrima. Promena u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja u obe grupe nije bila značajna.

U 24-nedeljnom placebom-kontrolisanom, faktorijalnom kliničkom ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin je primenjivan u dozi od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (u dozi od 500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno). Uočeno je značajno poboljšanje u glikemijskim parametrima u odnosu na monoterapiju sa ova dva leka. Smanjenje telesne mase kod pacijenata koji su primali kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično kao i kod onih koji su primali samo metformin ili placebo. Nisu uočene promene u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali samo sitagliptin. Učestalost pojave hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Tabela 2. Vrednosti HbA1c placebom-kontrolisanim studijama monoterapije i kombinovane terapije*

*Populacija svih lečenih pacijenata (intension-to-treat, analiza).

† Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena statusu prethodne antihiperglikemijske terapije i vrednostima na početku ispitivanja.

‡p < 0,001 u odnosu na placebo ili u odnosu na placebo + kombinovana terapija.

§HbA1c (%) nakon 18 nedelja terapije.

%HbA1c (%) nakon 24 nedelja terapije. #HbA1c (%) nakon 26 nedelja terapije.

¶ Srednja vrednost najmanjih kvadrata prilagođena prema primeni metformina na prvom pregledu (da/ne), primeni insulina na prvom pregeledu (pre-mixed prema non-pre-mixed [fiksna mešavina insulina prema srednjedelujući ili dugodelujući]) i prema vrednostima na početku ispitivanja. Razlike u interakcijama u terapiji prema stratumima (primena metformina i insulina) nisu bile značajne (p > 0,10).

24-nedeljna studija sa aktivnim lekom (metforminom) kao kontrolom, dizajnirana je za procenu efikasnosti i bezbednosti sitagliptina u dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se postigne samo primenom režima ishrane i fizičkih vežbi, a koji nisu primali antihiperglikemijsku terapiju (koji su bili bez terapije najmanje 4 meseca). Srednja doza metformina bila je približno 1900 mg na dan. Smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na

srednju vrednost sa početka ispitivanja od 7,2%, bilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin (per- protokol analiza). Ukupna učestalost gastrointestinalnih neželjenih reakcija za koje se smatralo da su povezane sa uzimanjem leka, kod pacijenata koji su lečeni sitagliptinom bila je 2,7% u poređenju sa 12,6% kod pacijenata koji su dobijali metformin.

Učestalost hipoglikemije nije se značajno razlikovala između dve terapijske grupe (1,3% za sitagliptin i 1,9% za metformin). U obe ispitivane grupe došlo je do smanjenja telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin i -1,9 kg za metformin).

U jednoj studiji u kojoj su poređeni efikasnost i bezbednost dodatne terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom (derivatom sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola glikemije nije mogla da se postigne monoterapijom metforminom, sitagliptin je ispoljio sličan efekat kao i glipizid u smanjenju vrednosti HbA1c. Srednja doza glipizida koja je korišćena u poredbenoj grupi bila je 10 mg na dan, a kod oko 40% pacijenata, tokom cele dužine trajanja studije, bilo je potrebno dati dozu glipizida od ≤ 5 mg na dan. Međutim, u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid, veći broj pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin morao je da prekine terapiju zbog izostanka efikasnosti. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin zabeleženo je značajno prosečno smanjenje telesne mase u odnosu na vrednost na početku ispitivanja, u poređenju sa značajnim povećanjem telesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,5 kg u odnosu na +1,1 kg). U ovoj studiji, u grupi koja je primala sitagliptin, uočeno je poboljšanje odnosa proinsulina i insulina, a ovaj odnos je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina. Nasuprot tome, ovaj odnos je pogoršan kod pacijenata koji su dobijali glipizid. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je lečena sitagliptinom bila je značajno manja (4,9%) od učestalosti u grupi lečenoj glipizidom (32,0%).

24-nedeljno placebom kontrolisano ispitivanje, koje je uključivalo 660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procenio stepen uštede insulina, efikasnost i bezbednost primene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku intenziviranja insulinske terapije. Početne vrednosti HbA1c su bile 8,74%, a početna doza insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu koncentracije glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24. nedelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno kod pacijenata koji su koristili placebo. Smanjenje vrednosti HbA1c kod pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) je bilo -1,31% u poređenju sa -0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez metformina), razlika od -0,45% [95% CI: -0,60; -0,29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod pacijenata koji su na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) i 36,8% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez metformina). Razlika je uglavnom posledica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživeli 3 ili više epizoda hipoglikemije (9,4% prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.

Studija u kojoj je vršeno poređenje sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno i glipizida u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena je kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije. U ova ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije < 50 mL/min). Nakon 54 nedelje terapije, srednje smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na vrednost na početku studije bilo je -0,76% u grupi koja je primala sitagliptin i - 0,64% kod pacijenata na terapiji glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil efikasnosti i bezbednosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je lečena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od učestalosti u grupi lečenoj glipizidom (17,0%). Takođe, je zabeležena značajna razlika između dve terapijske grupe po pitanju promene u telesnoj masi u odnosu na vrednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).

U jednoj drugoj studiji je vršeno poređenje sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno i glipizida u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je sprovedeno na 129 pacijenata sa ESRD koji su bili na dijalizi. Nakon 54 nedelje terapije, prosečno smanjenje vrednosti HbA1c u odnosu na vrednost na početku studije bilo je -0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i -0,87% kod pacijenata na terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil efikasnosti i bezbednosti sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu

uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno različita između dve terapijske grupe (sitagliptin, 6,3%; glipizid, 10,8%).

U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), bezbednost i podnošljivost terapije sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedelja terapije, prosečna smanjenja vrednosti HbA1c (sitagliptin -0,59%; placebo -0,18%) i FPG (sitagliptin

-25,5 mg/dL; placebo -3,0 mg/dL) uglavnom su bila slična vrednostima zabeleženim u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (videti odeljak 5.2).

Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena kod 14671 pacijenta, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za lečenje, sa vrednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrednosti HbA1c i faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30 mL/min/1,73 m2. Ispitivana populacija je uključivala 2004 pacijenta starosti ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 mL/min/1,73 m2).

Tokom studije, ukupna procenjena srednja vrednost (SD) razlike vrednosti HbA1c između grupe koja je lečene sitagliptinom i grupe koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastoji od prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog ishoda; prvu pojavu pojedinih elemenata primarne krajnje tačke ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Nakon medijane vremena praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom lečenju nije povećao rizik od značajnih neželjenih kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa standardnim lečenjem bez sitagliptina (Tabela 3).

Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda

*Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 x (ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).

† zasnovano na Cox-ovom modelu stratificiranom prema regijama. Za objedinjene parametre praćenja, p-vrednosti odgovaraju ispitivanju inferiornosti kojim se želi dokazati da je Hazard Ratio manji od 1,3. Za sve ostale parametre praćenja, p-vrednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrednosti Hazard Ratio.

‡Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je za srčanu insuficijenciju u anamnezi na početku ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Dvostruko slepa studija u trajanju od 54 nedelje, sprovedena je u cilju ispitivanja bezbednosti i efikasnosti sitagliptina u dozi od 100 mg na dan kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 do 17 godina) sa dijabetesom tip 2 koji nisu bili na antihiperglikemijskoj terapiji tokom najmanje 12 nedelja (sa vrednošću HbA1c 6,5% do 10%) ili koji su bili na stabilnoj dozi insulina tokom najmanje 12 nedelja (sa vrednošću HbA1c 7% do 10%). Pacijenti su randomizovani za terapiju sitagliptinom 100 mg jednom dnevno ili placebo grupu tokom 20 nedelja.

Srednja početna vrednost HbA1c iznosila je 7,5%. Lečenje sitagliptinom u dozi od 100 mg nije dalo značajno poboljšanje HbA1c nakon 20 nedelja. Smanjenje vrednosti HbA1c kod pacijenata na terapiji sitagliptinom (N=95) bilo je 0,0% u poređenju sa 0,2% pacijenta koji su primali placebo (N=95), što je razlika od -0,2% (95% CI: -0,7; 0,3). Videti odeljak 4.2.

Resorpcija

Nakon oralne primene sitagliptina u dozi od 100 mg kod zdravih dobrovoljaca lek se brzo resorbovao i postigao maksimalne koncentracije u plazmi (srednje Tmax) u vremenu od 1 do 4 sata nakon doziranja. Srednja vrednost površine ispod krive (PIK) sitagliptina iznosila je 8,52 mikroM•h, Cmax je iznosila 950 nanoM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi približno 87%. Pošto istovremeno uzimanje kaloričnog masnog obroka sa sitagliptinom nema uticaj na farmakokinetiku leka, sitagliptin se može primenjivati uz hranu ili bez nje.

PIK sitagliptina u plazmi se povećavala na dozno-zavisan način. Dozno zavisno povećanje nije utvrđeno za vrednosti Cmax i C24sata (povećanje Cmax bilo je veće od dozno zavisnog, a C24sata se povećala manje od dozno zavisnog).

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primene pojedinačne doze od 100 mg sitagliptina kod zdravih ispitanika iznosi približno 198 litara. Frakcija sitagliptina koja se reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mala (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromenjenom obliku u urinu, a manji deo se metaboliše. Približno 79% unete doze sitagliptina se izluči u nepromenjenom obliku u urinu.

Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog [14C] sitagliptina, oko 16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. Utvrđeno je postojanje šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da bi oni mogli da daju doprinos inhibitornom efektu sitagliptina na DPP-4 u plazmi. In vitro studije pokazuju da je CYP3A4 enzim u najvećoj meri odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos CYP2C8.

In vitro podaci pokazuju da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6, a nije ni induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog [14C] sitagliptina kod zdravih ispitanika, oko 100% unete radioaktivnosti se izluči putem fecesa (13%) i urina (87%) u vremenu od nedelju dana nakon doziranja. Prividno terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) nakon primene oralne doze sitagliptina od 100 mg bilo je oko 12,4 sati. Kada se daje u višestrukim dozama, dolazi samo do minimalne akumulacije sitagliptina. Bubrežni klirens iznosio je oko 350 mL/min.

Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem bubrežne ekskrecije i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog transportera organskih anjona-3 (engl. human organic anion transporter-3, hOAT-3) koji može biti uključen u bubrežnu eliminaciju sitagliptina. Klinički značaj hOAT-3 za transport sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat p-glikoproteina koji takođe može da bude uključen u posredovanje eliminacije sitagliptina putem bubrega. Međutim, ciklosporin, inhibitor p- glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat transportera OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin nije in vitro inhibisao OAT3 (IC50=160 mikroM) ili transport posredovan preko p- glikoproteina (do 250 mikroM), pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje na to da sitagliptin može da bude slab inhibitor p-glikoproteina.

Karakteristike leka kod posebnih grupa pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina je bila uglavnom slična kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Sprovedena je otvorena studija u kojoj je primenjivana pojedinačna doza, a za procenu farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega u poređenju sa zdravim ispitanicima u kontrolnoj grupi. U studiju su bili uključeni pacijenti sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi. Pored toga, pomoću populacijskih farmakokinetičkih analiza procenjeni su uticaji oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući terminalnu bubrežnu bolest).

U poređenju sa zdravim ispitanicima, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 mL/min) i pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila povišena 1,2 puta odnosno 1,6 puta. Budući da povećanja ovog reda nisu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) je bila otprilike dvostruko povećana, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min) uključujući i pacijente u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji su na hemodijalizi, to povećanje je bilo četvorostruko. Sitagliptin se umereno uklanjao iz organizma hemodijalizom (13,5% tokom sesije hemodijalize u trajanju od 3 do 4 sata, a koja je započeta 4 sata nakon doziranja leka). Da bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata sa

očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se primena manjih doza pacijentima sa GFR < 45 mL/min (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze sitagliptina kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne postoji kliničko iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno eliminiše putem bubrega, ne očekuje se da bi teško oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu godina starosti pacijenta. Prema podacima iz analize populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze II, godine starosti nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina. Stariji pacijenti (starosti 65 do 80 godina) su imali za oko 19% veće koncentracije sitagliptina u plazmi u poređenju sa mlađim pacijentima.

Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetika sitagliptina (pri primeni pojedinačnih doza od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) ispitivana je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) sa dijabetesom tip 2. U ovoj populaciji, dozno prilagođena vrednost PIK-a sitagliptina u plazmi bila je približno 18% manja u poređenju sa odraslim pacijentima sa dijabetesom tip 2 za dozu od 100 mg. Ovo se ne smatra klinički značajnom razlikom u poređenju sa odraslim pacijentima na osnovu ravnog odnosa FK/FD između doza od 50 mg i 100 mg. Nisu sprovedene studije sa sitagliptinom kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Ostale karakteristike pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola, rase ili indeksa telesne mase pacijenta. Prema podacima iz kompozitne analize farmakokinetičkih podataka iz Faze I i analize podataka iz populacionih studija farmakokinetike Faze I i Faze II, ove karakteristike nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku sitagliptina.

Kod glodara su uočeni toksični uticaji na bubrege i jetru pri vrednostima sistemske izloženosti koje su bile

58 puta veće od nivoa izloženosti kod ljudi, međutim, nivo izloženosti bez efekta uočen je pri koncentracijama koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod ljudi. Pri vrednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće od nivoa kliničke izloženosti, kod glodara su uočene abnormalnosti sekutića. U ovoj 14-nedeljnoj studiji sprovedenoj na pacovima, nivo izloženosti bez efekta bio je pri vrednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća od nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani sa primenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u vidu bele pene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili pogrbljenog držanja tela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su proizvele sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod ljudi. Nivo izloženosti bez efekta bio je izloženost koja je bila 6 puta veća od kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina. Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio karcinogeni efekat. Kod pacova je uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod pacova je verovatno sekundarna posledica hronične hepatotoksičnosti usled primene ove velike doze. Zbog velike bezbednosne margine (19 puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta) smatra se da ove neoplastične promene nisu relevantne za primenu leka kod ljudi.

Kada je sitagliptin primenjivan kod mužjaka i ženki pacova, pre i tokom parenja, nisu uočene neželjene reakcije na plodnost.

Sitagliptin nije ispoljio neželjene reakcije u studiji koja je sprovedena na pacovima za procenu prenatalnog i postnatalnog razvoja.

Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom povezani, porast učestalosti malformacije rebara kod fetusa (odsustvo rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) pacova pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi. Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku. Zbog velike bezbednosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na relevantni rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u značajnim količinama u mleku ženki pacova (odnos između količine leka u mleku i količine u plazmi je 4:1).

Jezgro tablete:

Kalcijum-hidrogenfosfat Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat Natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza

Hidroksipropilceluloza (može sadržati silicijum-dioksid) Makrogol 6000

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III)-oksid, crni (E172) Talk

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je neprovidni OPA/Al/PVC-Al blister ili PVC/PE/PVDC-Al blister sa 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek ALTUXERIN sadrži aktivnu supstancu sitagliptin koja pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori DPP-4 (inhibitori dipeptidil peptidaze-4) i smanjuje koncentraciju šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (šećerna bolest tip 2).

Ovaj lek pomaže da se povećaju vrednosti insulina nakon uzimanja obroka i smanjuje količinu šećera koju stvara Vaš organizam.

Vaš lekar Vam je propisao ovaj lek da bi Vam smanjio koncentraciju šećera u krvi koji je previsok zato što imate dijabetes tip 2. Ovaj lek može da se koristi sam, ili u kombinaciji sa nekim drugim lekovima (insulin, metformin, derivatima sulfoniluree, ili glitazoni) koji takođe smanjuju koncentarciju šećera u krvi, a koje Vi možda već uzimate za lečenje dijabetesa, zajedno sa primenom režima ishrane i fizičkih vežbi.

Šta je dijabetes tip 2?

Dijabetes tip 2 je stanje u kome Vaš organizam ne proizvodi dovoljne količine insulina, a insulin koji proizvodi Vaš organizam ne deluje kako bi trebalo. Vaš organizam takođe može da proizvodi previše šećera. Kada se ovo desi, šećer (glukoza) se nagomilava u krvi. Ovo može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih problema, poput bolesti srca, bolesti bubrega, slepila i amputacije.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sitagliptin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek ALTUXERIN.

Kod pacijenata koji su uzimali lek ALTUXERIN zabeleženi su slučajevi zapaljenja pankreasa (pankreatitis) (videti odeljak 4).

Ukoliko uočite pojavu plikova na koži to može biti znak za stanje koje se naziva bulozni pemfigoid. Vaš doktor može zahtevati da prestanete sa uzimanjem leka ALTUXERIN.

Obavestite Vašeg lekara ako imate ili ste imali:

• oboljenje pankreasa (kao što je zapaljenje pankreasa - pankreatitis),
• kamen u žuči, zavisnost od alkohola ili veoma visoke vrednosti triglicerida (vrsta masti) u Vašoj krvi. Ova zdravstvena stanja mogu da povećaju Vašu šansu da dobijete pankreatitis (videti odeljak 4),
• dijabetes tip 1,
• dijabetesnu ketoacidozu (to je komplikacija dijabetesa koju karakteriše velika koncentracija šećera u krvi, nagli i brz gubitak telesne mase, mučnina ili povraćanje),
• bilo koje postojeće ili ranije postojeće probleme sa bubrezima,
• alergijsku reakciju na lek ALTUXERIN (videti odeljak 4).

Malo je verovatno da će ovaj lek izazvati previse malu koncentraciju šećera u krvi zato što on nema dejstvo kada je koncentracija šećera u Vašoj krvi mala. Međutim, kada se ovaj lek primenjuje u kombinaciji sa nekim derivatom sulfoniluree ili sa insulinom, može da dođe do prevelikog smanjenja koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija). Vaš lekar tada može da smanji dozu derivata sulfoniluree ili insulina koji uzimate.

Deca i adolescenti

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina ne treba da uzimaju ovaj lek. Lek ALTUXERIN nije efikasan kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Nije poznato da li je lek bezbedan i efikasan kada se koristi kod dece mlađe od 10 godina.

Drugi lekovi i lek ALTUXERIN

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obratite se Vašem lekaru naročito ako uzimate digoksin (lek koji se koristi za lečenje nepravilnog srčanog ritma i drugih problema sa srcem). Možda je potrebna provera koncentracije digoksina u Vašoj krvi ako se primenjuje istovremeno sa lekom ALTUXERIN.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ovaj lek ne trebate da uzimate tokom trudnoće.

Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko. Ne trebate da uzimate ovaj lek tokom dojenja ili ako nameravate da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ALTUXERIN nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom uzimanja ovog leka, prijavljeni su slučajevi vrtoglavice i pospanosti koji mogu da utiču na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Uzimanje ovog leka u kombinaciji sa lekovima koji se zovu derivati sulfoniluree ili u kombinaciji sa insulinom može da dovede do pojave hipoglikemije koja može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama ili da radite bez sigurnog oslonca.

Lek ALTUXERIN sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uobičajena preporučena doza je:

• jedna film tableta od 100 mg
• jednom dnevno
• oralno.

Ako imate probleme sa bubrezima, Vaš lekar može da Vam propiše manje doze (kao što su doze od 25 mg ili 50 mg).

Ovaj lek možete da uzimate sa ili bez hrane i pića.

Vaš lekar može da Vam propiše da uzimate ovaj lek sam ili zajedno sa nekim drugim lekovima koji takođe smanjuju koncentraciju šećera u krvi.

Primena režima ishrane i fizičkih vežbi može da pomogne Vašem organizmu da bolje iskoristi šećer koji se nalazi u Vašoj krvi. Veoma je važno da se, tokom uzimanja leka ALTUXERIN, i dalje pridržavate režima ishrane i fizičkih vežbi i programa smanjenja telesne mase koje Vam je preporučio Vaš lekar.

Ako ste uzeli više leka ALTUXERIN nego što treba

Ako ste uzeli više od propisane doze ovog leka, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek ALTUXERIN

Ukoliko ste propustili da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Ako se ne setite da uzmete propuštenu dozu do vremena predviđenog za uzimanje naredne doze, nemojte uzimati propuštenu dozu i nastavite sa uzimanjem leka po uobičajenom rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu ovog leka da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek ALTUXERIN

Uzimajte ovaj lek onoliko dugo koliko Vam je to propisao Vaš lekar tako da možete da održavate kontrolu koncentracije šećera u Vašoj krvi. Ne treba da prestanete sa uzimanjem ovog leka pre nego što o tome porazgovarate sa Vašim lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

PRESTANITE sa uzimanjem leka ALTUXERIN i odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo koji od sledećih ozbiljnih neželjenih reakcija:

• Intenzivan i uporan bol u abdomenu (predeo stomaka), koji može da se proširi i do Vaših leđa, sa ili bez mučnine i povraćanja, pošto ovo stanje može biti znak zapaljenja pankreasa (pankreatitis).

Ako dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (nepoznata učestalost - ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka), uključujući osip na koži, koprivnjaču, plikove na koži/ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla koje uzrokuje otežano disanje ili gutanje, odmah prestanite da uzimate ovaj lek i nazovite Vašeg lekara. Vaš lekar može da Vam propiše lek za lečenje Vaše alergijske reakcije i neki drugi lek za lečenje Vašeg dijabetesa.

Nakon dodavanja sitagliptina terapiji metforminom, kod nekih pacijenata pojavile su se sledeće neželjene reakcije:

Česte (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): previše mala koncentracija šećera u krvi, mučnina, nadutost, povraćanje.

Povremene (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): bol u stomaku, dijareja, otežano pražnjenje creva, pospanost.

Kod nekih pacijenata zabeležen je osećaj različitih tipova neugodnosti u želucu prilikom započinjanja kombinovane terapije sitagliptinom i metforminom (česta neželjena dejstva).

Kod nekih pacijenata zabeležene su sledeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina zajedno sa derivatom sulfoniluree i metforminom:

Veoma česte (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): previse mala koncentracija šećera u krvi.

Česte: otežano pražnjenje creva.

Kod nekih pacijenata zabeležene su sledeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina zajedno sa pioglitazonom:

Česte: nadutost, oticanje šaka i nogu.

Kod nekih pacijenata zabeležene su sledeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina u kombinaciji sa pioglitazonom i metforminom:

Česte: oticanje šaka i nogu.

Kod nekih pacijenata zabeležene su sledeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina):

Česte: grip Povremene: suva usta

Kod nekih pacijenata koji su u kliničkim studijama uzimali samo sitagliptin ili su u periodu nakon stavljanja leka u promet, uzimali sitagliptina sam i/ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje dijabetesa, zabeležene su sledeće neželjene reakcije:

Česte: previse mala koncentracija šećera u krvi, glavobolja, infekcija u gornjem delu organa za disanje, zapušen nos ili nos koji curi i bolno grlo, osteoartritis, bol u rukama ili nogama.

Povremene: vrtoglavica, otežano pražnjenje creva, svrab. Retke: smanjen broj trombocita

Nepoznata učestalost: problemi sa bubrezima (koji u nekim slučajevima zahtevaju primenu dijalize), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u leđima, zapaljenje pluća (intersticijalna bolest pluća), bulozni pemfigoid (pojava plikova na koži).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je sitagliptin.

Jedna film tableta sadrži 100 mg sitagliptina u obliku sitagliptin-hidrohlorid, monohidrata.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum-hidrogenfosfat; celuloza, mikroristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum- stearat; natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza; hidroksipropilceluloza (može sadržati silicijum-dioksid), makrogol 6000; titan-dioksid (E171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); gvožđe (III)- oksid, crni (E172); talk.

Kako izgleda lek ALTUXERIN i sadržaj pakovanja

Svetlobraon, okrugla, bikonveksna film tableta sa utisnutom oznakom “ST 100” na jednoj strani; prečnika 9,7-10,6 mm.

Unutrašnje pakovanje je neprovidni OPA/Al/PVC-Al blister ili PVC/PE/PVDC-Al blister sa 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01051-21-001 od 30.05.2023.