Alunbrig 30mg film tableta

Lek Alunbrig je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) koji prethodno nisu lečeni ALK inhibitorima.

Lek Alunbrig je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om prethodno lečenih krizotinibom.

Lečenje lekom Alunbrig mora započeti i nadzirati lekar sa iskustvom u primeni lekova za lečenje kancera.

ALK pozitivni status NSCLC-a mora biti poznat pre početka lečenja lekom Alunbrig. Za odabir pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC-om neophodan je validirani ALK test (videti odeljak 5.1). Testiranje za ALK pozitivni NSCLC se mora sprovoditi u laboratoriji koja je dokazano stručna u korišćenju odabrane tehnologije ispitivanja.

Doziranje

Preporučena početna doza leka Alunbrig je 90 mg jedanput dnevno tokom prvih 7 dana, a potom 180 mg jedanput dnevno.

Ako se uzimanje leka Alunbrig prekine na 14 dana ili duže zbog razloga koji nisu u vezi sa neželjenim dejstvima, lečenje treba nastaviti sa 90 mg jedanput dnevno tokom 7 dana pre povećanja na prethodno podnošljivu dozu.

Ako pacijent propusti dozu ili nakon uzimanja doze povrati, ne sme primeniti dodatnu dozu, već sledeću dozu treba uzeti u planirano vreme.

Lečenje treba nastaviti sve dok postoji klinička korist.

Prilagođavanje doze

Na osnovu bezbednosti i podnošljivosti leka za pojedinog pacijenta, može biti potrebno privremeno prekinuti primenu i/ili smanjiti dozu.

U tabeli 1 prikazani su nivoi smanjenja doze leka Alunbrig.

Tabela 1: Preporučeni nivoi smanjenja doze leka Alunbrig

Lečenje lekom Alunbrig treba trajno prekinuti ako pacijent ne može da toleriše dozu od 60 mg jedanput dnevno.

Preporuke za prilagođavanje doze leka Alunbrig radi zbrinjavanja neželjenih reakcija sažete su u tabeli 2.

Tabela 2: Preporučena prilagođavanja doze leka Alunbrig usled neželjenih reakcija

*Stepenovanje na osnovu Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za rak. Verzija 4.0 (NCI CTCAE v4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti leka Alunbrig kod pacijenata od 65 godina života i više ukazuju na to da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.8). Nema dostupnih podataka kod pacijenata starijih od 85 godina.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Alunbrig kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadijum A) ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B). Za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg jedanput dnevno tokom prvih 7 dana, a zatim 120 mg jedanput dnevno (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) ≥ 30 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze leka Alunbrig. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min) preporučuje se smanjena početna doza od 60 mg jedanput dnevno tokom prvih 7 dana, a zatim 90 mg jedanput dnevno (videti odeljak 5.2). Pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo nadzirati zbog novih ili pogoršanih respiratornih simptoma koji mogu ukazivati na IBP/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj, itd.), naročito u prvoj nedelji (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Alunbrig kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Alunbrig je namenjen za oralnu upotrebu. Tablete treba progutati cele, sa vodom. Lek Alunbrig se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Grejpfrut ili sok od grejpfruta mogu povećati koncentracije brigatiniba u plazmi pa ih treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Neželjene reakcije na plućima

Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig mogu se pojaviti teške, po život opasne i fatalne neželjene reakcije na plućima, uključujući one sa simptomima koji ukazuju na IBP/pneumonitis (videti odeljak 4.8). (IBP- intersticijalna bolest pluća)

Većina neželjenih reakcija na plućima uočena je tokom prvih 7 dana lečenja. Neželjene reakcije 1-2. stepena na plućima su se povukle sa prekidom lečenja ili prilagođavanjem doze. Stariji uzrast i kraće razdoblje (kraće od 7 dana) između poslednje doze krizotiniba i prve doze leka Alunbrig bili su svaki za sebe povezan sa povećanom stopom neželjenih reakcija na plućima. Te faktore treba uzeti u obzir pri početku lečenja lekom Alunbrig. Pacijenti sa anamnezom IBP ili pneumonitisa izazvanog lekom bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja.

Neki pacijenti su dobili pneumonitis kasnije tokom lečenja lekom Alunbrig.

Pacijenti se moraju pažljivo pratiti zbog pojave novih ili pogoršanih respiratornih simptoma (npr. dispneja, kašalj, itd.), naročito u prvoj nedelji lečenja. Znakove pneumonitisa treba odmah ispitati kod svih pacijenata sa pogoršanim respiratornim simptomima. Ako se sumnja na pneumonitis, uzimanje sedeće doze leka Alunbrig treba odložiti, a pacijente ispitati radi ocene drugih uzroka simptoma (npr. plućna embolija, progresija tumora i infektivno zapaljenje pluća). Potrebno je odgovarajuće prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).

Hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig javila se hipertenzija (videti odeljak 4.8).

Tokom lečenja lekom Alunbrig mora se redovno pratiti krvni pritisak. Hipertenziju treba lečiti prema standardnim smernicama kako bi se kontrolisao krvni pritisak. Potrebno je češće pratiti srčanu frekvenciju ako se kod pacijenta ne može izbeći istovremena upotreba leka za koji je poznato da uzrokuje bradikardiju. U slučajevima teške hipertenzije (≥ 3. stepena), primenu leka Alunbrig treba prekinuti dok se hipertenzija ne vrati do 1. stepena ili početne vrednosti. Potrebno je odgovarajuće prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).

Bradikardija

Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig javila se bradikardija (videti odeljak 4.8). Potreban je oprez kad se lek Alunbrig primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima za koje je poznato da uzrokuju bradikardiju. Srčana frekvencija i krvni pritisak se moraju redovno pratiti.

Ako se javi simptomatska bradikardija, potrebno je prekinuti primenu leka Alunbrig i proceniti da li se istovremeno primenjuju lekovi za koje je poznato da uzrokuju bradikardiju. Nakon oporavka, potrebno je odgovarajuće prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2). U slučaju bradikardije opasne po život, ako se ne identifikuje istovremena primena leka koji doprinosi bradikardiji, ili u slučaju ponovne pojave, potrebno je prekinuti lečenje lekom Alunbrig (videti odeljak 4.2).

Poremećaj vida

Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig javile su se neželjene reakcije koje dovode do poremećaja vida (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da prijave sve poremećaje vida. Za nove ili pogoršanje teških simptoma poremećaja vida potrebno je razmotriti oftalmološku procenu i smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK)

Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig javilo se povećanje vrednosti CPK (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da prijave sve neobjašnjive bolove u mišićima, osetljivost ili slabost. Vrednosti CPK moraju se redovno pratiti za vreme lečenja lekom Alunbrig. U zavisnosti od težine porasta vrednosti CPK i ako je ona povezana sa bolovima u mišićima ili slabošću, potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig, i odgovarajuće prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).

Povećanje vrednosti enzima pankreasa

Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig došlo je do povećanja vrednosti enzima amilaze i lipaze (videti odeljak 4.8). Tokom lečenja lekom Alunbrig treba redovno pratiti vrednosti enzima lipaze i amilaze. Na osnovu težine odstupanja u laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti uzimanje leka Alunbrig, ili na odgovarajući način prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).

Hepatotoksičnost

Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig prijavljeno je povećanje vrednosti enzima jetre (aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT)) i bilirubina (videti odeljak 4.8). Pre početka lečenja lekom Alunbrig, a zatim svake 2 nedelje tokom prva 3 meseca lečenja, potrebno je pratiti funkciju jetre, uključujući vrednosti AST, ALT i ukupni bilirubin. Nakon toga je potrebno periodično praćenje. Na osnovu težine odstupanja u laboratorijskim nalazima, potrebno je prekinuti primenu leka, ili na odgovarajući način prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).

Hiperglikemija

Kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig prijavljeno je povećanje koncentracije glukoze u serumu. Pre početka lečenja lekom Alunbrig potrebno je odrediti koncentraciju glukoze u serumu natašte i nakon toga je periodično pratiti. Po potrebi, treba započeti ili optimizovati antihiperglikemijsko lečenje. Ako se optimalnim terapijskim merama ne može postići odgovarajuća kontrola glikemije, primenu leka Alunbrig treba prekinuti dok se ne postigne odgovarajuća kontrola glikemije; nakon oporavka može se razmotriti smanjenje doze kako je opisano u tabeli 1 ili lečenje lekom Alunbrig treba trajno prekinuti.

Interakcije sa drugim lekovima

Istovremenu primenu leka Alunbrig sa jakim inhibitorima CYP3A treba izbegavati. Ako nije moguće izbeći istovremenu primenu sa jakim inhibitorom CYP3A, potrebno je smanjiti dozu leka Alunbrig sa 180 mg na 90 mg, ili sa 90 mg na 60 mg. Nakon prekida lečenja jakim inhibitorom CYP3A, lečenje lekom Alunbrig treba nastaviti u dozi koja je bila podnošljiva pre početka lečenja jakim inhibitorom CYP3A.

Istovremenu primenu leka Alunbrig sa jakim i umerenim induktorima CYP3A treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Plodnost

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu nehormonsku kontracepciju za vreme lečenja lekom Alunbrig i tokom najmanje 4 meseca nakon poslednje doze. Muškarce čije su partnerke u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivnu kontracepciju za vreme lečenja i tokom najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Alunbrig (videti odeljak 4.6).

Laktoza

Lek Alunbrig sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristi ovaj lek.

Lekovi koje mogu povećati koncentracije brigatiniba u plazmi

Inhibitori CYP3A

In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP3A4/5. Kod zdravih ispitanika, istovremena primena višestruke doze itrakonazola od 200 mg dvaput na dan, snažnog inhibitora CYP3A, sa jednom dozom brigatiniba od 90 mg povisila je Cmax brigatiniba za 21 %, vrednosti PIK0-INF za 101% (dvostruko) i PIK0-120 za 82 % (< dvostruko), u odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg primenjenu samu. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A sa lekom Alunbrig, uključujući između ostalog određene antivirotike (npr. indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir), makrolidne antibiotike (npr. klaritromicin, telitromicin, troleandomicin), antimikotike (npr. ketokonazol, vorikonazol) i nefazodon. Ako se ne može izbeći istovremena primena snažnih inhibitora CYP3A, dozu leka Alunbrig treba smanjiti za približno 50% (tj. sa 180 mg na 90 mg ili sa 90 mg na 60 mg). Nakon prekida lečenja jakim inhibitorom CYP3A, treba nastaviti lečenje lekom Alunbrig u dozi koja je bila podnošljiva pre početka lečenja jakim inhibitorom CYP3A.

Umereni inhibitori CYP3A (npr. diltiazem i verapamil) mogu povećati vrednost PIK brigatiniba za približno 40%, zasnovano na simulacijama iz fiziološki baziranog farmakokinetičkog modela. Za kombinaciju leka Alunbrig i umerenih inhibitora CYP3A nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijente bi trebalo pažljivo nadzirati kad se lek Alunbrig daje istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A.

Grejpfrut ili sok od grejpfruta takođe može povećati koncentracije brigatiniba u plazmi pa ga treba izbegavati (videti odeljak 4.2).

Inhibitori CYP2C8

In vitro ispitivanja pokazala su da je brigatinib supstrat CYP2C8. Kod zdravih ispitanika, istovremena primena višestruke doze gemfibrozila od 600 mg dvaput na dan, snažnog inhibitora CYP2C8, sa jednom dozom brigatiniba od 90 mg smanjila je Cmax brigatiniba za 41%, vrednosti PIK0 -INF za 12 % i PIK0-120 za 15%, u odnosu na dozu brigatiniba od 90 mg primenjenu samu. Dejstvo gemfibrozila na farmakokinetiku brigatiniba nije klinički značajano, a osnovni mehanizam smanjene izloženosti brigatinibu nije poznat. Tokom istovremene primene sa jakim inhibitorima CYP2C8 nije potrebno prilagođavanje doze.

Inhibitori P-gp i BCRP

Brigatinib je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro. Budući da brigatinib pokazuje visok stepen rastvorljivosti i visok stepen permeabilnosti, ne očekuje se da će inhibicija P-gp-a i BCRP-a dovesti do klinički značajne promene u sistemskoj izloženosti brigatinibu. Za vreme istovremene primene leka Alunbrig i inhibitora P-gp-a i BCRP- a nije potrebno prilagođavanje doze.

Lekovi koje mogu smanjiti koncentracije brigatiniba u plazmi

Induktori CYP3A

Kod zdravih ispitanika, istovremena primena višestruke dnevne doze rifampicina od 600 mg, snažnog induktora CYP3A, sa jednom dozom brigatiniba od 180 mg smanjila je Cmax brigatiniba za 60%, PIK0-INF za 80% (petostruko) i PIK0 -120 za 80% (petostruko), u odnosu na dozu brigatiniba od 180 mg primenjenu samu.

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A sa lekom Alunbrig, uključujući između ostalog rifampicin, karbamezapin, fenitoin, rifabutin, fenobarbital i kantarion.

Umereni induktori CYP3A mogu smanjiti PIK brigatiniba za približno 50%, na osnovu simulacija iz fiziološki baziranog farmakokinetičkog modela. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu umerenih induktora CYP3A sa lekom Alunbrig, uključujući između ostalog efavirenz, modafinil, bosentan, etravirin i nafcilin.

Lekovi čija se koncentracija u plazmi može promeniti pod uticajem brigatiniba

Supstrati CYP3A

In vitro ispitivanja na hepatocitima pokazala su da je brigatinib induktor CYP3A4. Klinička ispitivanja interakcija sa osetljivim supstratima CYP3A nisu sprovedena. Brigatinib može smanjiti koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A. Prema tome, istovremenu primenu leka Alunbrig sa supstratima CYP3A uske terapijske širine (npr. alfentanil, fentanil, kinidin, ciklosporin, sirolimus, takrolimus) treba izbegavati jer njihova efikasnost može biti smanjena.

Lek Alunbrig takođe može indukovati druge enzime i transportere (npr. CYP2C, P-gp) putem istih mehanizama odgovornih za indukovanje CYP3A (npr. aktiviranje pregnan X receptora).

Supstrati transportera

Istovremena primena brigatiniba sa supstratima P-gp, (poput digoksina, dabigatrana, kolhicina, pravastatina) ili BCRP (poput metotreksata, rosuvastatina, sulfasalazina), transportera organskih katjona 1 (OCT1), proteina za ekstruziju više lekova i toksina 1 (MATE1), i 2K (MATE2K) može povećati njihove koncentracije u plazmi. Potrebno je pacijente pažljivo nadzirati kad se lek Alunbrig daje istovremeno sa supstratima tih transportera sa uskom terapijskom širinom (npr. digoksin, dabigatran, metotreksat).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu koje se leče lekom Alunbrig treba savetovati da ne zatrudne, a muškarcima koji se leče lekom Alunbrig takođe treba savetovati da ne planiraju potomstvo tokom lečenja. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu nehormonsku kontracepciju tokom lečenja i do najmanje 4 meseca nakon poslednje doze leka Alunbrig. Muškarcima čije su partnerke u reproduktivom periodu treba savetovati da koriste efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i do najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Alunbrig.

Trudnoća

Primena leka Alunbrig tokom trudnoće može da izazove oštećenja fetusa. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nema kliničkih podataka o primeni leka Alunbrig kod trudnica. Lek Alunbrig ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahteva lečenje. Ako se lek Alunbrig koristi tokom trudnoće ili pacijentkinja zatrudni dok uzima ovaj lek, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnim opasnostima po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se lek Alunbrig izlučuje u majčino mleko. Dostupni podaci ne mogu isključiti mogućnost izlučivanja u majčino mleko. Dojenje treba prekinuti tokom terapije lekom Alunbrig.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o dejstvu leka Alunbrig na plodnost kod ljudi. Na osnovu ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na mužjacima životinja, lek Alunbrig može da izazove smanjenje plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3). Klinički značaj ovih nalaza za ljudsku plodnost nije poznat.

Lek Alunbrig ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, treba biti oprezan prilikom upravljaju vozilima i rukovanja mašinam zbog mogućnost pojave poremećaja vida, vrtoglavice ili umora kod pacijenata, koji mogu da se jave u periodu primene leka Alunbrig.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (≥ 25%) prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja, bile su povećane vrednosti AST, povećane vrednosti CPK, hiperglikemija, povećane vrednosti lipaza, hiperinsulinemija, dijareja, povećane vrednosti ALT, povećanja vrednosti amilaza, anemija, mučnina, umor, hipofosfatemija, smanjen broj limfocita, kašalj, povećane vrednosti alkalne fosfataze, osip, povišene vrednosti APTT, mijalgija, glavobolja, hipertenzija, smanjen broj belih krvnih ćelija, dispneja, povraćanje.

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (≥ 2 %) prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig u preporučenom režimu doziranja, osim događaja vezanih za progresiju neoplazme, bile su pneumonija, pneumonitis, dispneja i pireksija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Podaci opisani u nastavku odražavaju izlaganje leku Alunbrig u preporučenom režimu doziranja primenjenim u tri klinička ispitivanja: ispitivanju faze 3 (ALTA 1L) kod pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om koji nisu prethodno lečeni inhibitorom ALK (N = 136), ispitivanju faze 2 (ALTA) kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig sa ALK pozitivnim NSCLC-om koji je prethodno progredirao na krizotinib (N = 110) i ispitivanju faze 1/2 povećanja/proširenja doze kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima (N = 28). U tim ispitivanjima medijana trajanja izloženosti pacijenata leku Alunbrig u preporučenom režimu doziranja, bila je 21,8 meseci.

Prijavljene neželjene reakcije prikazane su u Tabeli 3 i navedene prema klasi sistema organa, preporučenim izrazima i učestalosti. Kategorije učestalosti su veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). Unutar svake grupe učestalosti neželjenih reakcija su prikazane prema redosledu učestalosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata lečenih lekom Alunbrig (prema Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene reakcije (engl. Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzija 4.03) u režimu doziranja od 180mg (N = 274)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Neželjene reakcije na plućima

U ispitivanju ALTA 1L 2,9% pacijenata imalo je ILD/pneumonitis bilo kog stepena na početku lečenja (u roku od 8 dana), a 2,2% pacijenata imalo je ILD/pneumonitis 3. – 4. stepena. Nije bilo smrtnih slučajeva ILD-a/pneumonitisa. Uz to, 3,7% pacijenata imalo je pneumonitis kasnije u lečenju.

U ispitivanju ALTA, 6,4% pacijenata imalo je na početku lečenja neželjene reakcije na plućima bilo kog stepena, uključujući IBP/pneumonitis, zapaljenje pluća i dispneju (u roku od 9 dana, medijana vremena do pojave: 2 dana); 2,7% pacijenata imalo je neželjene reakcije na plućima 3-4. stepena, a 1 pacijent (0,5%) imao je zapaljenje pluća sa smrtnim ishodom. Zbog neželjenih reakcija na plućima 1-2. stepena, lečenje lekom Alunbrig je ili prekinuto i zatim nastavljeno ili je doza smanjena. Neželjene reakcije na plućima na početku lečenja takođe su se javile u ispitivanju povećanja doze kod pacijenata (N = 137) (Ispitivanje 101), uključujući tri slučaja sa smrtnim ishodom (hipoksija, akutni respiratorni distres sindrom i zapaljenje pluća). Pored toga, 2,3% pacijenata u ispitivanju ALTA imalo je pneumonitis kasnije tokom lečenja, dok su 2 pacijenta imala pneumonitis 3. stepena (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Starije osobe

Neželjeno dejstvo na plućima na početku lečenja prijavljeno je kod 10,1% pacijenata ≥ 65 godina, u poređenju sa 3,1% pacijenata < 65 godina.

Hipertenzija

Hipertenzija je prijavljena kod 30% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja od 180 mg, od kojih je 11% imalo hipertenziju 3. stepena. Doza je zbog hipertenzije smanjena kod 1,5% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg. Srednja vrednost sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska se kod svih pacijenata povećala tokom vremena (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Bradikardija

Bradikardija je prijavljena kod 8,4% pacijenata lečenih lekom Alunbrig sa režimom doziranja 180 mg.

Kod 8,4% pacijenata sa režimom doziranja 180 mg prijavljena je srčana frekvencija niža od 50 otkucaja u minuti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Poremećaj vida

Neželjene reakcije poremećaja vida prijavljene su kod 14% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Među njima su prijavljene tri neželjene reakcije 3. stepena (1,1%) uključujući makularni edem i kataraktu.

Doza je zbog poremećaja vida smanjena kod dva pacijenta (0,7%) na režimu doziranja od 180 mg (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Periferna neuropatija

Neželjenu reakciju periferne neuropatije prijavilo je 20% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Kod trideset i tri posto pacijenata povukle su se sve neželjene reakcije periferne neuropatije. Medijana trajanja periferne neuropatije bila je 6,6 meseci, uz maksimalno trajanje od 28,9 meseci.

Povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK)

U ispitivanjima ALTA 1L i ALTA, povećanje vrednosti CPK prijavljeno je kod 64% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencija povećane vrednosti CPK 3.-4. stepena bila je 18%. Medijana vremena do pojave povećanja vrednosti CPK bila je 28 dana.

Doza je zbog povećanja vrednosti CPK smanjena kod 10% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Povećane vrednosti enzima pankreasa

Povećanje vrednosti amilaze i lipaze prijavljene su kod 47% odnosno 54% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencija povećanja nivoa 3. i 4. stepena bila je 7,7% za amilazu i 15% za lipazu. Medijana vremena za pojavu povećane vrednosti amilaze i lipaze bila je 17 dana, odnosno 29 dana.

Doza je zbog povećanja vrednosti lipaze i amilaze smanjena kod 4,7%, odnosno 2,9% pacijenata na režimu doziranja od 180 mg (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Povećane vrednosti enzima jetre

Prijavljeno je povećanje vrednosti ALT i AST kod 49% odnosno 68% pacijenata lečenih lekom Alunbrig u režimu doziranja 180 mg. Incidencije povećanja nivoa 3. i 4. stepena, bile su 4,7% za vrednosti ALT, odnosno 3,6 % za vrednosti AST.

Doza je zbog porasta ALT-a i AST-a smanjena kod 0,7% i 1,1% pacijenata u režimu doziranja od 180 mg (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Hiperglikemija

Šestdest i jedan posto pacijenata imalo je hiperglikemiju. Kod 6,6% pacijenata javila se hiperglikemija 3. stepena.

Ni kod jednog pacijenata doza nije smanjena zbog hiperglikemije. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifičnog antidota za predoziranje lekom Alunbrig. U slučaju predoziranja, pacijenata je potrebno pažljivo nadzirati zbog neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) i pružiti mu odgovarajuću negu.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01XE43 Mehanizam dejstva

Brigatinib je inhibitor tirozin kinaze koji deluje na enzim ALK (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK), c- ros onkogen 1(ROS1) i receptor insulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1R). U in vitro i in vivo testovima brigatinib je inhibirao autofosforilaciju ALK i ALK-posredovanu fosforilaciju signalnog proteina STAT3 nishodne kaskade.

Brigatinib je inhibirao in vitro proliferaciju ćelijskih linija koje eksprimiraju fuzijske proteine EML4-ALK i NPM-ALK i pokazao dozno zavisnu inhibiciju rasta EML4-ALK-pozitivnog NSCLC ksenografta kod miševa. Brigatinib je inhibirao, in vitro i in vivo, vijabilnost ćelija koje eksprimiraju mutirane oblike EML4- ALK povezane sa rezistencijom na inhibitore ALK, uključujući G1202R i L1196M.

Elektrofiziologija srca

U Ispitivanju 101, potencijal leka Alunbrig za produženje QT intervala procenjen je kod 123 pacijenta sa uznapredovalim malignim bolestima nakon primene doza brigatiniba od 30 mg do 240 mg jedanput dnevno. Maksimalna prosečna promena QTcF (QT korigovan metodom Fridericia) u odnosu na početnu vrednost bila je manja od 10 msek. Analiza QT intervala u odnosu na izloženost nije ukazala na produženje QTc intervala zavisnog o koncentraciji.

Klinička efikasnost i bezbednost primene

ALTA 1L

Bezbednost i efikasnost leka Alunbrig procenjena je u randomizovanom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA 1L) kod 275 odraslih pacijenata sa uznapredovalim ALK pozitivnim NSCLC-om koji nisu prethodno primili terapiju usmerenu na ALK. Uključujući kriterijumi dozvolili su uključenje pacijenata sa dokumentovanim preuređenjem (rearrangement) gena za ALK na osnovu testiranja prema lokalnom standardu zaštite i ECOG funkcionalnog statusa 0 - 2. Pacijenti su mogli prethodno biti lečeni jednim režimom hemioterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest. Neurološki stabilni pacijenti sa lečenim ili nelečenim metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS), uključujući leptomeningealne metastaze, mogli su učestvovati u ispitivanju. Pacijenti sa anamnezom intersticijumske plućne bolesti, pneumonitisa povezanog sa lekom ili pneumonitisa zbog zračenja bili su isključeni.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali Alunbrig 180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno (N = 137) ili krizotinib 250 mg peroralno dvaput dnevno (N = 138). Randomizacija je stratifikovana po metastazama na mozgu (prisutne, odsutne) i prethodnom režimu hemioterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest (da, ne).

Glavna mera ishoda bila je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST v1.1) prema proceni Slepo nezavisne Komisije za ocenu (engl. Blinded Independent Review Committee, BIRC). Dodatne mere ishoda prema proceni BIRC-a uključuju potvrđenu stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR),

trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR), vreme do postizanja odgovora, stopu kontrole bolesti (engl. disease control rate, DCR), intrakranijalni ORR, intrakranijalni PFS i intrakranijalni DOR. Ishodi koje je procenio ispitivač uključuju PFS i ukupno preživljavanje.

Početne demografske karakteristike kao i karakteristike bolesti u ispitivanju ALTA 1L bile su medijana starosti od 59 godina (raspon od 27 do 89; 32% starosti od 65 i više), 59% belaca i 39% Azijata, 55% žena,

39% ECOG PS 0 i 56% ECOG PS 1, 58% onih ispitanika koji nikada nisu pušili, 93% 4. stadijum bolesti, 96% histološki adenokarcinom, 30% metastaze u CNS-u na početku lečenja, 14% prethodna radioterapija mozga i 27% prethodna hemioterapija. Najčešća mesta ekstratorakalnih metastaza uključuju mozak (30% pacijenata), kosti (31% pacijenata) i jetru (20% pacijenata). Medijana relativnog intenziteta doze bila je 97% za Alunbrig i 99% za krizotinib.

U primarnoj analizi sprovedenoj nakon medijane trajanja praćenja od 11 meseci u grupi koja je dobijala Alunbrig, u ispitivanju ALTA 1L postignuta je primarna mera ishoda, odnosno statistički značajno poboljšanje PFS-a prema oceni BIRC-a. Analiza efikasnosti definisana u planu ispitivanja koja je sprovedena sa medijanom trajanja praćenja od 24,9 meseci u grupi koja je dobijala Alunbrig činila je osnovu za rezultate iz ovog ispitivanja (tabela 4 i slika 1).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALTA IL (ITT populacija)

BIRC = Slepo nezavisna Komisija za procenu; NP = Ne može se proceniti; CI = Interval pouzdanosti

a uključuje 2 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga

b uključuje 8 pacijenata sa palijativnom radioterapijom mozga

c Stratifikovano na osnovu prisutnosti metastaza i CNS na početku lečenja i prethodne hemioterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest za test log-rang i Cochran-Mantel-Haenszel

d za test Cochran-Mantel-Haenszel

Slika 1: Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema BIRC-u u ispitivanju ALTA 1L

BIRC-ova procena intrakranijalne efikasnosti prema kriterijima RECIST v1.1 kod pacijenata sa bilo kakvim metastazama na mozgu i pacijenata sa merljivim metastazama na mozgu (≥ 10 mm u najdužem prečniku) na početku lečenja sažeta je u tabeli 5.

Tabela 5: BIRC-ova procena intrakranijalne efikasnosti kod pacijenata u ispitivanju ALTA 1L

CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se proceniti

a Stratifikovano na osnovu postojanja prethodne hemioterapije za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest za test log-rang i Cochran-Mantel-Haenszel

b za test Cochran-Mantel-Haenszel

c mereno od datuma prvog potvrđenog intrakranijalnog odgovora do datuma progresije intrakranijalne bolesti (nove intrakranijalne lezije, rast u promeru intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrednosti ili jednoznačno utvrđena progresija intrakranijalnih ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod ili cenzura

d mereno od datuma randomizacije do datuma progresije intrakranijalne bolesti (nove intrakranijalne lezije, rast u prečniku intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20% od najniže vrednosti ili jednoznačno utvrđena progresija intrakranijalne ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod ili cenzura.

e uključuje 1 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga

f uključuje 2 pacijenta sa palijativnom radioterapijom mozga

ALTA

Bezbednost i efikasnost leka Alunbrig procenjena je u randomizovanom (1:1), otvorenom, multicentričnom ispitivanju (ALTA) kod 222 odrasla pacijenta sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim ALK-pozitivnim NSCLC-om koji je progredirao uz krizotinib. Kriterijumi za uključenje dozvolili su uključenje pacijenata sa dokumentovanim mutacijama preslaganja ALK na osnovu validiranog testa, ECOG funkcionalnog statusa 0- 2, i prethodno lečenih hemioterapijom. Dodatno, su uključeni pacijenti sa metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS), pod uslovom da su bili neurološki stabilni i nije bilo potrebno povećanje doze kortikosteroida. Pacijenti sa anamnezom intersticijalne bolesti pluća ili pneumonitisa povezanog sa lekom su bili isključeni.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali lek Alunbrig 90 mg jedanput dnevno (režim doziranja 90 mg, N=112) ili 180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno (režim doziranja 180 mg, N=110). Medijana trajanja praćenja bila je 22,9 meseci. Randomizacija je stratifikovana po metastazama na mozgu (prisutne, odsutne) i najboljem prethodnom odgovoru na lečenje krizotinibom (kompletan ili delimičan odgovor, bilo koji drugi odgovor/nepoznato).

Glavna mera ishoda bila je potvrđena stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema Kriterijumima za procenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST v1.1) prema proceni ispitivača. Dodatne mere ishoda uključivale su potvrđenu ORR prema oceni Nezavisne ocenjivačke komisije (engl. Independent Review Committee, IRC); vreme do odgovora; preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progresion free survival, PFS); trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR); ukupno preživljavanje; i intrakranijalni ORR i intrakranijalni DOR, prema proceni IRC-a.

Početne demografske karakteristike kao i karakteristike bolesti u ispitivanju ALTA bile su medijana starosti od 54 godine (raspon od 18 do 82; 23% starosti od 65 i više), 67% belaca i 31% Azijata, 57% žena, 36% ECOG PS 0 i 57% ECOG PS 1, 7% ECOG PS2, 60% onih ispitanika koji nikada nisu pušili, 35% bivših pušača, 5% trenutnih pušača, 98% 4. stadijum, 97% adenokarcinom i 74% prethodna hemioterapija. Najčešća mesta ekstratorakalnih metastaza uključuju 69% mozak (od kojih je 62% prethodno bilo podvgnuto radioterapiji mozga), 39% kosti i 26% jetru.

Rezultati efikasnosti iz analize ispitivanja vrednosti ALTA sažeto su prikazani u Tabeli 6, a Kaplan - Meierova kriva za PFS prema proceni ispitivača prikazana je na Slici 2.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti u ispitivanju ALTA (ITT populacija)

CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se proceniti;

*režim 90 mg jedanput dnevno

†180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno

‡Interval pouzdanosti za ORR prema proceni ispitivača je 97,5% a za ORR prema proceni IRC-a je 95%

Slika 2: Preživljavanje bez progresije prema proceni ispitivača: ITT populacija po lečenoj grupi (ALTA)

Skraćenice: ITT = populacija predviđena za lečenje (engl. intent to treat)

Napomena: Preživljenje bez progresije bolesti definisano je kao vreme od početka lečenja do datuma u kojem je prvi put dokazana progresija bolesti ili je došlo do fatalnog ishoda, šta god nastupi ranije.

*režim 90 mg jedanput dnevno

†180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno

Procene IRC-a za intrakranijalni ORR i trajanje intrakranijalnog odgovora kod pacijenata u ispitivanju ALTA, sa merljivim metastazama na mozgu (≥ 10 mm na dužem dijametru) na početku lečenja sažeto su prikazane u Tabeli 7.

Tabela 7: Intrakranijalna efikasnost kod pacijenata sa merljivim metastazama na početku lečenja u ispitivanju ALTA

%CI = Interval pouzdanosti; NP = Ne može se proceniti

*režim 90 mg jedanput dnevno

†180 mg jedanput dnevno uz uvodno 7-dnevno uzimanje 90 mg jedanput dnevno

‡Događaji uključuju progresiju intrakranijalne bolesti (nove lezije, rast promera intrakranijalne ciljne lezije ≥ 20 % od najniže vrednosti, ili jednoznačno utvrđenu progresiju intrakranijalnih ne-ciljnih lezija) ili smrtni ishod.

Kod pacijenata sa bilo kakvim metastazama na početku lečenja stopa kontrole intrakranijalne bolesti bila je 77,8% (95% CI 67,2 -86,3) u grupi lečenoj sa 90 mg (N=81) i 85,1% (95% CI 75 -92,3) u grupi sa 180 mg (N=74).

Ispitivanje 101

U posebnom ispitivanju određivanja doze, 25 pacijenta sa ALK-pozitivnim NSCLC-om sa progresijom na krizotinibu, primalo je 180 mg leka Alunbrig jedanput dnevno uz uvodni režim 7-dnevnog uzimanja 90 mg jedanput dnevno. Među njima, 19 pacijenata imalo je potvrđenu stopu objektivnog odgovora prema proceni ispitivača (76%; 95% CI: 55,91) a medijana trajanja odgovora među tih 19 ispitanika sa odgovorom prema KM proceni bila je 26,1 mesec (95% CI: 7,9, 26,1). KM medijana PFS-a bila je 16,3 meseca (95% CI: 9,2;

NP), a 12 -mesečna verovatnoća ukupnog preživljenja bila je 84,0% (95% CI: 62,8; 93,7). Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Alunbrig u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje karcinoma pluća (mikrocelularni i nemikrocelularni) (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod pedijatrijske populacije).

Resorpcija

U ispitivanju 101, nakon oralne primene jedne doze brigatiniba (30-240 mg) kod pacijenata, medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) bio je 1-4 sati od primene. Nakon jednokratne doze i u stanju ravnoteže, sistemska izloženost bila je proporcionalna dozi u rasponu od 60-240 mg jedanput dnevno. Umerena akumulacija leka zabeležena je nakon ponovne primene (akumulacioni odnos geometrijskih sredina: 1,9 do 2,4). Geometrijska sredina Cmax brigatiniba u stanju ravnoteže u dozama od 90 mg i 180 mg jedanput dnevno bila je 552, odnosno 1452 nanograma/mL, a pripadajuća vrednost PIK0 -τ bila je 8165, odnosno 20276 h∙nanograma/mL. Brigatinib je supstrat transportnih proteina P-gp i BCRP.

Kod zdravih ispitanika, obrok sa velikim udelom masti, u poređenju sa primenom natašte, umanjiio je Cmax brigatiniba za 13% bez uticaja na vrednost PIK. Brigatinib se može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Brigatinib se umereno vezivao (91%) za proteine u ljudskoj plazmi, a vezivanje nije zavisilo od koncentracije. Odnos koncentracije u krvi i plazmi iznosi 0,69. Kod pacijenata kojima je davano 180 mg brigatiniba jedanput dnevno, geometrijska sredina prividnog volumena distribucije (Vz/F) brigatiniba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 307 L, ukazujući na umerenu distribuciju u tkiva.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se brigatinib prvenstveno metaboliše putem CYP2C8 i CYP3A4, a u puno manjoj meri putem CYP3A5.

Nakon oralne primene jednokratne doze od 180 mg [14C]brigatiniba zdravim ispitanicima, N-demetilacija i konjugacija sa cisteinom bile su dva glavna puta metaboličkog klirensa. Putem urina i fecesa zajedno, izlučeno je 48%, 27% i 9,1% radioaktivne doze u obliku nepromenjenog brigatiniba, N-desmetilbrigatiniba (AP26123), odnosno konjugata brigatiniba sa cisteinom. Nepromenjeni brigatinib bio je glavni cirkulišući radioaktivni sastojak (92%) zajedno sa AP26123 (3,5%), primarnim metabolitom takođe zapaženim in vitro. Kod pacijenata u stanju ravnoteže, vrednost PIK AP26123 u plazmi iznosio je < 10% izloženosti brigatinibu. U in vitro testovima kinaze i kulture ćelija, metabolit AP26123 inhibirao je ALK uz približno trostruko nižu potentnost nego brigatinib.

Eliminacija

Kod pacijenata kojima je davano 180 mg brigatiniba jedanput dnevno, geometrijska sredina prividnog oralnog klirensa (CL/F) brigatiniba u stanju ravnoteže iznosila je 8,9 L/h, a medijana poluvremena eliminacije iz plazme iznosila je 24 sati.

Primarni put izlučivanja brigatiniba je putem fecesa. Kod šestoro zdravih muških ispitanika koji su dobili jednokratnu oralnu dozu od 180 mg [14C]brigatiniba, 65% primenjene doze izlučilo se u fecesu, a 25% primenjene doze izlučilo se urinom. Nepromenjeni brigatinib predstavljao je 41% i 86% ukupne radioaktivnosti u fecesu, odnosno urinu, a ostatak su bili metaboliti.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika brigatiniba bila je praćena kod zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (N=9) i pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, N=6), umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B, N=6) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C, N=6). Farmakokinetika brigatiniba slična je između zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom jetre, i pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Vrednost PIK0 -INF za nevezani lek je bila 37% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) u poređenju sa zdravim ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize, farmakokinetika brigatiniba slična je kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 mL/min). U farmakokinetičkom ispitivanju, vrednost PIK0 -INF za nevezani lek bila je 94% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min, N=6) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min, N=8) (videti odeljak 4.2).

Rasa i pol

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da rasa i pol nisu imali uticaja na farmakokinetiku brigatiniba.

Starosna dob, telesna masa i koncentracije albumina

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da telesna masa, starosna dob i koncentracija albumina nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku brigatiniba.

Ispitivanja bezbednosne farmakologije brigatiniba identifikovala su mogućnost za uticaj na pluća (promenjena brzine disanja, 1-2 puta Cmax kod ljudi), uticaj na kardiovaskularni sistem (promena srčane frekvencije i krvnog pritiska; 0,5 puta Cmax kod ljudi) i uticaj na bubrege (smanjena funkcija bubrega; 1-2,5 puta Cmax kod ljudi), ali nisu ukazala na bilo kakav potencijal za produženje QT intervala niti uticaj na neurološku funkciju.

Neželjene reakcije primećene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim izloženostima sa mogućom povezanosti sa kliničkom upotrebom bile su sledeće: gastrointestinalni sistem, koštana srž, oči, testisi, jetra, bubrezi, kost i srce. Ovi uticaji uopšteno su bili reverzibilni za vreme oporavka bez primene doze; ipak, uticaj na oči i testise bili su značajni izuzeci zbog nedostatka oporavka.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, primećene su promene na plućima (penasti alveolarni makrofagi) kod majmuna pri izloženosti ≥ 0,2 puta vrednost PIK kod ljudi; međutim, one su bile minimalne i

slične onima prijavljenim kao osnovni nalaz kod nelečenih majmuna pa nema kliničkih dokaza o respiratornom distresu kod ovih majmuna.

Nisu sprovedena ispitivanja karcinogenosti sa brigatinibom.

Brigatinib nije bio mutagen in vitro u bakterijskom testu reverzne mutacije (Ames) ili testovima hromozomskih aberacija u ćelijama sisara, ali je blago povećao broj mikronukleusa u mikronukleusnom testu koštane srži pacova. Mehanizam indukcije mikronukleusa bio je abnormalna segregacija hromozoma (aneugenost), a ne klastogeni uticaj na hromozome. Ovaj je uticaj zabeležen na približno pet puta većoj izloženosti od one kod ljudi pri dnevnoj dozi od 180 mg jedanput dnevno.

Brigatinib može smanjiti plodnost mužjaka. U ispitivanju ponovljenih doza na životinjama, zabeležena je testikularna toksičnost. Kod pacova, nalazi su uključivali manju težinu testisa, semenih kesica i prostate, kao i degeneraciju kanala testisa; ti efekti nisu bili reverzibilni tokom vremena oporavka. Kod majmuna, nalazi su uključivali smanjenu veličinu testisa zajedno sa mikroskopskim dokazom postojanja hipospermatogeneze; ti su efekti bili reverzibilni tokom vremena oporavka. Ukupno, ti efekti na reproduktivne organe mužjaka pacova i majmuna javljali su se pri izloženostima ≥ 0,2 - puta od vrednosti PIK zabeležene kod pacijenata na dozi od 180 mg jedanput dnevno. U opštim toksikološkim ispitivanjima nisu primećena očigledna neželjena dejstva na reproduktivne organe ženki pacova i majmuna.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja, u kojem su na skotnim ženkama pacova primenjivane dnevne doze brigatiniba za vreme organogeneze, zabeležene su anomalije skeleta povezane sa dozom, pri dozama približno 0,7 puta manjim od ljudske izloženosti na osnovu vrednosti PIK pri dnevnoj dozi od 180 mg jedanput dnevno. Nalazi su uključivali smrtnost embriona, smanjen rast fetusa i promene skeleta.

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat;

Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Silicijum-dioksid, koloidni, hidrofobni; Magnezijum-stearat.

Film (obloga) Opadry II White Polietilenglikol;

Talk;

Polivinil alkohol; Titan – dioksid.

Nije primenljivo.

Alunbrig 30 mg film tablete 3 godine

Alunbrig 90 mg film tablete 2 godine

Alunbrig 180mg film tablete 2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Alunbrig 30 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta), odnosno 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputsvo za lek.

Alunbrig 90 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputsvo za lek.

Alunbrig 180 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Alunbrig sadrži aktivnu supstancu brigatinib, koja se koristi u terapiji raka, a koja pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori protein kinaze. Lek Alunbrig se koristi za lečenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim stadijumima raka pluća koji se zove nemikrocelularni rak pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC). Daje se pacijentima čiji je rak pluća povezan sa izmenjenim oblikom gena zvanog kinaza anaplastičnog limfoma (ALK).

Kako lek Alunbrig deluje

Izmijenjeni gen proizvodi protein poznat kao kinaza koji stimuliše rast ćelija raka. Lek Alunbrig blokira delovanje tog proteina i tako usporava rast i širenje raka.

• ako ste alergični (preosetljivi) na brigatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte se svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego uzmete lek Alunbrig ili ukoliko tokom lečenja imate:

• probleme sa plućima ili disanjem

Problemi sa plućima, ukoliko su neki od njih teški, češći su unutar prvih 7 dana lečenja. Simptomi mogu biti slični simptomima raka pluća. Obavestite svog lekara ako se jave novi ili pogoršani simptomi uključujući neprijatnost prilikom disanja, nedostatak vazduha, bol u grudima, kašalj i groznicu (povišena telesna temperatura)

• visoki krvni pritisak
• usporene otkucaje srca (bradikardija)
• smetnje sa vidom

Obavestite svog lekara o bilo kakvim smetnjama u vidu koje se jave tokom lečenja, poput primećivanja bljeskova svetlosti, zamućenja vida ili osetljivosti na svetlo

• probleme sa mišićima

Prijavite lekaru svaki neobjašnjivi bol u mišićima, osetljivost ili slabost

• probleme sa gušteračom (pankreasom)
• probleme sa jetrom
• povećane vrednosti šećera u krvi

Obavestite svog lekara ako imate probleme sa bubrezima ili ste na dijalizi.

Vaš lekar će možda morati da Vam prilagodi terapiju i privremeno ili trajno prekine primenu leka Alunbrig. Videti takođe početak odeljka 4.

Deca i adolescenti

Lek Alunbrig nije ispitan kod dece ili adolescenata. Ne preporučuje se primena leka Alunbrig kod osoba mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Alunbrig

Obavestite Vašeg lekara ili fartmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Sledeći lekovi mogu uticati na lek Alunbrig ili lek Alunbrig može uticati na njih:

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol: lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija
• indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir: lekovi koji se koriste za lečenje HIV infekcije
• klaritromicin, telitromicin, troleandomicin: lekovi koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija
• nefazodon: lek koji se koristi za lečenje depresije
• kantarion: biljni lek koji se koristi za lečenje depresije
• karbamazepin: lek koji se koristi za lečenje epilepsije, euforičnih/depresivnih epizoda i određenih bolnih stanja
• fenobarbital, fenitoin: lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije
• rifabutin, rifampicin: lekovi koji se koriste za lečenje tuberkuloze ili određenih drugih infekcija
• digoksin: lek koji se koristi za lečenje problema sa srcem
• dabigatran: lek koji se koristi za sprečavanje nastanka krvnih ugrušaka
• kolhicin: lek koji se koristi za lečenje napada gihta
• pravastatin, rosuvastatin: lekovi koji se koriste za snižavanje povišenih nivoa holesterola
• metotreksat: lek koji se koristi za lečenje teškog zapaljenja zglobova, raka i kožne bolesti psorijaze
• sulfasalazin: lek koji se koristi za lečenje teškog zapaljenja creva i reumatskog zapaljenja zglobova
• efavirenz, etravirin: lekovi koji se koriste za lečenje HIV infekcije
• modafinil: lek koji se koristi za lečenje poremećaja spavanja (narkolepsije)
• bosentan: lek koji se koristi za lečenje plućne hipertenzije
• nafcilin: lek koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija
• alfentanil, fentanil: lekovi koji se koriste za ublažavanje bola
• kinidin: lek koji se koristi za lečenje nepravilnog srčanog ritma
• ciklosporin, sirolimus, takrolimus: lekovi koji se koriste za supresiju imunskog sistema

Uzimanje leka Alunbrig sa hranom i pićima

Tokom lečenja izbegavajte sve proizvode sa grejpfrutom jer oni mogu izmeniti količinu brigatiniba u telu.

Trudnoća, dojenje i plodnost Trudnoća

Uzimanje leka Alunbrig se ne preporučuje tokom trudnoće osim ako potencijalna korist od lečenja prevazilazi potencijalni rizik za bebu. Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ženama u reproduktivnom periodu koje se leče lekom Alunbrig se ne preporučuje trudnoća. Morate da koristitite pouzdane metode nehormonske kontracepcije tokom uzimanja leka Alunbrig i još najmanje 4 meseca nakon što prekinete sa uzimanjem leka. Pitajte Vašeg lekara koji je najbolji oblik kontracepcije za Vas.

Dojenje

Ne treba da dojite tokom terapije lekom Alunbrig. Nije poznato da li se brigatinib izlučuje u majčino mleko i da li može da naškodi Vašoj bebi.

Plodnost

Muškarcima koji uzimaju lek Alunbrig savetuje se da ne planiraju potomstvo tokom lečenja i da koriste pouzdane mere kontracepcije tokom uzimanja leka i još najmanje 3 meseca nakon što prekinu sa terapijom lekom Alumbrig.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Alunbrig može uzrokovati smetnje sa vidom, vrtoglavicu ili umor. Ako se pojave ovi znakovi tokom lečenja ne treba da upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Lek Alunbrig sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je

Jedna tableta od 90 mg jedanput dnevno tokom prvih 7 dana; zatim jedna tableta od 180 mg jedanput dnevno.

Ne smete menjati dozu bez savetovanja sa lekarom. Vaš lekar može prilagoditi dozu prema Vašim potrebama, a to može zahtevati upotrebu tablete od 30 mg kako bi se postigla nova, preporučena doza.

Početno lečenje

Na početku Vašeg lečenja lekom Alunbrig, lekar Vam može propisati početnu dozu.

Način upotrebe

• Lek Alunbrig uzimajte jedanput dnevno, uvek u isto vreme.
• Tablete progutajte cele, sa vodom (čašom vode). Nemojte drobiti ili otapati tablete.
• Tablete možete uzeti sa hranom ili bez nje.
• Ako povratite nakon uzimanja leka Alunbrig, nemojte uzeti dodatne tablete pre sledeće planirane doze.

Ako ste uzeli više leka Alunbrig nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta nego što treba, odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Alunbrig

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Sledeću propisanu dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Alunbrig

Nemojte prestati da uzimate lek Alunbrig pre nego što porazgovarate sa svojim lekarom. Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ili farmaceuta ako imate bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• visok krvni pritisak

Obavestite svog lekara ako osetite glavobolju, vrtoglavicu, zamućen vid, bol u gudima ili nedostatak vazduha.

• problemi sa vidom

Obavestite svog lekara ako osetite bilo kakve smetnje sa vidom, poput bljeskova svetlosti, zamućenja vida ili Vam smeta svetlost. Vaš lekar može prekinuti lečenje lekom Alunbrig i uputiti Vas oftalmologu;

• povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u laboratorijskim analizama krvi – može ukazivati na oštećenje mišića, kao što je srčani. Obavestite svog lekara ako osetite bilo kakav neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost ili slabost;
• povećane vrednosti amilaze ili lipaze u laboratorijskim analizama krvi – mogu ukazivati na zapaljenje gušterače (pankreasa);

Obavestite svog lekara ako imate bol u gornjem delu stomaka, uključujući bol u stomaku koji se pogoršava dok jedete i može se širiti prema leđima, gubitak telesne mase ili mučninu;

• povećane vrednosti enzima jetre u laboratorijskim analizama krvi (aspartat aminotransferaze, alanin aminotransferaze) mogu ukazivati na oštećenje ćelija jetre. Obavestite svog lekara ako osećate bol sa desne strane stomaka, ako se pojavi žuta prebojenost kože ili beonjača, ili imate tamnu boju urina (mokraće);
• povećane vrednosti šećera u krvi

Obavestite svog lekara ako osećate prekomernu žeđ, potrebu za mokrenjem češće nego obično, osećate veliku glad, mučninu u želucu, slabost ili umor ili ste konfuzni (zbunjeni).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća

Obavestite svoj lekara ukoliko Vam se pojave novi ili pogoršaju već postojeći problem sa plućima ili disanjem, uključujući bol u grudnom košu, kašalj i povišenu telesnu temperaturu, posebno tokom prve nedelje uzimanja leka Alunbrig, jer to mogu biti znaci ozbiljnih problema sa plućima;

• usporeni otkucaji srca

Obavestite svog lekara ako imate bol ili neprijatnost u grudima, promene u otkucajima srca, vrtoglavicu, ošamućenost ili nesvesticu.

Takođe treba videti odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza”.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje gušterače (pankreasa) koje može uzrokovati težak i stalan bol u želucu, sa ili bez mučnine i povraćanja (pankreatitis)

Druga moguća neželjena dejstva su:

Odmah obavestite svog lekara ili farmaceuta ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija pluća (pneumonija)
• simptomi slični prehladi (infekcija gornjih disajnih puteva)
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija)
• smanjen broj određenih vrsta belih krvnih ćelija, npr. neutrofili i limfociti u laboratorijskim analizama krvi
• povećano vreme zgrušavanja krvi utvrđeno testom aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena
• povećane vrednosti insulina u krvi
• smanjena koncentracija fosfora u krvi
• smanjena koncentracija magnezijuma u krvi
• povećana koncentracija kalcijuma u krvi
• smanjena koncentracija natrijuma u krvi
• smanjena koncentracija kalijuma u krvi
• smanjen apetit
• glavobolja
• simptomi kao što su utrnulost, bockanje, peckanje, slabost ili bol u šakama ili stopalima (periferna neuropatija)
• vrtoglavica
• kašalj
• nedostatak vazduha
• proliv
• mučnina
• povraćanje
• bol u stomaku
• konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• zapaljenje usta i usana (stomatitis)
• povećane vrednosti enzima alkalna fosfataza u krvi – može ukazivati na nepravilan rad ili oštećenje organa
• osip
• svrab kože
• bol u zglobovima ili mišićima (uključujući grčeve mišića)
• povećane vrednosti kreatinina u krvi – može ukazivati na smanjenu funkciju bubrega
• umor
• otok tkiva uzrokovan prekomernim nakupljanjem tečnosti
• groznica (povišena telesna temperatura).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mali broj trombocita u nalazima krvi, što može povećati rizik za krvarenje i nastanak modrica
• teškoće sa spavanjem (nesanica)
• poremećaj pamćenja
• izmenjeno čula ukusa
• poremećaj električne aktivnosti srca (produženi QT interval u elektrokardiogramu)
• ubrzani otkucaji srca (tahikardija)
• subjektivni osećaj lupanja srca (palpitacije)
• suva usta
• tegobe pri varenju
• gasovi
• povećane vrednosti laktat dehidrogenaze u krvi – može ukazivati na razgradnju tkiva
• povećana koncentracija bilirubina u krvi
• suva koža
• osetljivost na sunčevu svetlost
• mišićno-koštana bol u grudima
• bol u rukama i nogama
• ukočenost mišića i zglobova
• bol i neprijatan osećaj u grudima
• bol
• povećane vrednosti holesterola u krvi
• gubitak telesne mase

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Alunbrig posle isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju i na blisteru nakon oznake „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je brigatinib.

Alunbrig 30 mg film tablete

Jedna film tableta od 30 mg sadrži 30 mg brigatiniba. Alunbrig 90 mg film tablete

Jedna film tableta od 90 mg sadrži 90 mg brigatiniba. Alunbrig 180 mg film tablete

Jedna film tableta od 30 mg sadrži 180 mg brigatiniba.

Pomoćne supstancei su:

Jezgro tableta: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalina; natrijum-skroboglikolat (tip A); silicijum- dioksid, koloidni, hidrofobni; magnezijum-stearat;

Film (obloga) Opadry II white: polietilenglikol; talk; poliviniln alkohol i titan - dioksid.

Kako izgleda lek Alunbrig i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Alunbrig 30 mg film tablete

Okrugla, bela do skoro bela film tableta sa utisnutom oznakom „U3“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Alunbrig 90 mg film tablete

Ovalna, bela do skoro bela film tableta sa utisnutom oznakom „U7“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Alunbrig, 180 mg, film tablete

Ovalna, bela do skoro bela film tableta sa utisnutom oznakom „U13“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Alunbrig 30 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta), odnosno 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputsvo za lek.

Alunbrig 90 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputsvo za lek.

Alunbrig 180 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje je blister, termoformabilni od polihlorotrifluoroetilena (PCTFE) sa termoprijanjajućom višeslojnom pokrovnom folijom sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputsvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

TAKEDA GMBH PREDSTAVNIŠTVO KONSTANZ, NEMAČKA, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Milutina Milankovića 11a, Beograd - Novi Beograd

Proizvođači:

TAKEDA AUSTRIA GMBH

St. Peter-Strasse 25, Linz Austrija

PENN PHARMACEUTICAL SERVICES LIMITED

Units 23-24

Tafarnaubach Industrial Estate, Tafarnaubach Tredegar

Velika Britanija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2020.

Režim izdavanja leka: Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarsog recepta.

Broj i datum dozvole:

Alunbrig, film tablete, 56 x (30mg): 515-01-00111-19-004 od 17.10.2019.

Alunbrig, film tablete, 28 x (30mg): 515-01-04941-19-001 od 05.02.2020.

Alunbrig, film tablete, 28 x (90mg): 515-01-00113-19-003 od 17.10.2019. Alunbrig, film tablete, 28 x (180mg):515-01-05002-19-001 od 07.10.2020.