Aluvia® 100mg+25mg film tableta

Lek Aluvia je indikovan za lečenje odraslih, adolescenata i dece starije od 2 godine, inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV-1), u kombinaciji sa ostalim antiretrovirusnim lekovima.

Odluka o primeni leka Aluvia za lečenje pacijenata sa HIV-1 infekcijom, koji su prethodno primali inhibitor proteaze, mora se zasnivati na proveri individualne virusne rezistencije i istoriji lečenja pacijenta (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek Aluvia treba da propisuju samo lekari sa iskustvom u lečenju HIV-infekcije. Tablete leka Aluvia treba progutati cele, bez žvakanja, lomljenja ili usitnjavanja. Doziranje

Primena kod odraslih i adolescenata

Preporučena doza leka Aluvia je 400 mg/100 mg (dve tablete od 200 mg/50 mg) dva puta dnevno sa ili bez hrane. Kod odraslih pacijenata, kada se doziranje jednom dnevno smatra neophodnim za održavanje terapije, tablete leka Aluvia se mogu primenjivati u dozi od 800 mg/200 mg (4 tablete od 200 mg/50 mg) jednom dnevno sa ili bez hrane. Režim doziranja jednom dnevno mora biti ograničen na one odrasle pacijente koji imaju vrlo malo mutacija povezanih sa inhibitorom proteaze (IP) (t.j. manje od 3 mutacije IP u skladu sa rezultatima kliničkog ispitivanja, videti odeljak 5.1 za potpuni opis populacije) i pritom treba uzeti u obzir rizik od smanjene održivosti supresije virusa (videti odeljak 5.1) i veći rizik od pojave dijareje (videti odeljak 4.8) u poređenju sa preporučenim standardnim režimom doziranja dva puta dnevno.

Primena kod dece (uzrasta 2 godine ili više)

Doza leka Aluvia za odrasle (400 mg/100 mg dva puta dnevno) se može primeniti kod dece koja imaju 40 kg ili više ili koja imaju površinu tela (PT)* veću od 1,4 m2. Za decu telesne mase manje od 40 kg ili sa površinom tela - PT između 0,5 i 1,4 m2, koja mogu da progutaju film tablete, pogledati smernice za doziranje u tabelama navedenim u nastavku. Za decu koja ne mogu da progutaju film tablete, pogledati Sažetak karakteristika leka za lopinavir/ritonavir, oralni rastvor (lopinavir/ritonavir, oralni rastvor nije dostupan na tržištu Republike Srbije). Na osnovu dostupnih podataka, lek Aluvia ne treba primenjivati jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Pre propisivanja leka Aluvia 100 mg/25 mg film tableta, treba proceniti sposobnost male dece da progutaju cele film tablete. Ako dete nije u mogućnosti da proguta Aluvia film tablete, treba propisati lopinavir/ritonavir oralni rastvor.

Tabela u nastavku sadrži preporuke za doziranje leka Aluvia 100 mg/25 mg film tableta na osnovu PT i telesne mase.

*preporuke za doziranje na osnovu telesne mase su zasnovane na ograničenom broju podataka

Ukoliko je prikladnije za pacijenta, lek Aluvia 200 mg/50 mg film tablete mogu se razmotriti za primenu same ili u kombinaciji sa lekom Aluvia 100 mg/25 mg film tabletama da bi se postigla preporučena doza.

* Površina tela se može izračunati pomoću sledeće jednačine:

PT (m2) = √ (Visina (cm) X Masa (kg) / 3600)

Deca mlađa od 2 godine

Bezbednost i efikasnost leka Aluvia kod dece mlađe od 2 godine nisu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Istovremena primena drugih lekova: Efavirenz ili nevirapin

Tabela u nastavku sadrži smernice za doziranje za lek Aluvia 100 mg/25 mg film tablete na osnovu PT, kada se koristi u kombinaciji sa efavirenzom ili nevirapinom kod dece.

* Tablete leka Aluvia se ne smeju žvakati, lomiti, niti usitnjavati.

Ukoliko je prikladnije za pacijenta, lek Aluvia 200 mg/50 mg film tablete se mogu razmotriti za primenu same ili u kombinaciji sa lekom Aluvia 100 mg/25 mg film tabletama radi postizanja preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa blagim do umerenim oštećenjem jetre, zabeleženo je povećanje izloženosti lopinaviru od približno 30%, ali ne očekuje se da ima klinički značaj (videti odeljak 5.2). Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Lek Aluvia se ne sme primenjivati kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom da je renalni klirens lopinavira i ritonavira zanemarljiv, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuju povećane koncentracije u plazmi. Pošto se lopinavir i ritonavir u velikoj meri vezuju za proteine, malo je verovatno da se mogu u značajnijoj meri ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Trudnoća i postpartalni period

• Nije potrebno prilagođavanje doze lopinavir/ritonavira tokom trudnoće i postpartalnog perioda.
• Kod trudnica se primena lopinavir/ritonavira jednom dnevno ne preporučuje zbog nedostatka farmakokinetičkih i kliničkih podataka.

Način primene

Tablete leka Aluvia se primenjuju oralnim putem i moraju se progutati cele, bez žvakanja, lomljenja ili usitnjavanja. Tablete leka Aluvia se mogu uzimati sa ili bez hrane.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Lek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir, pri čemu su obe supstance inhibitori P450 izoforme CYP3A. Lek Aluvia se ne sme primenjivati istovremeno sa lekovima čiji klirens u velikoj meri zavisi od CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane sa teškim i/ili životno ugrožavajućim neželjenim događajima. Takvi lekovi su:

Grupa lekova Lek Obrazloženje Povećanje koncentracija pri istovremenoj primeni lekova

Lekovi koji modifikuju lipide

koncentracija alanin-transaminaze (ALT) (videti odeljak 4.5).

Inhibitori HMG CoA Lovastatin, simvastatin Povećane koncentracije lovastatina i

Pacijenti sa pratećim bolestima

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost leka Aluvia kod pacijenata sa već postojećim značajnim poremećajima funkcije jetre još uvek nisu utvrđene. Lek Aluvia je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, koji primaju kombinovanu terapiju antiretrovirusnim lekovima, izloženi su povećanom riziku od teških hepatičkih i potencijalno životno ugrožavajućih neželjenih reakcija. U slučaju istovremene primene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika leka za te lekove.

Kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije jetre, uključujući hronični hepatitis, učestaliji su poremećaji funkcije jetre za vreme kombinovane terapije antiretrovirusnim lekovima, te je takve pacijente potrebno pratiti u

skladu sa standardnom medicinskom praksom. Ako se kod takvih pacijenata pojave znaci pogoršanja bolesti jetre, treba razmotriti privremeni prekid doziranja ili prekid terapije.

Povećane vrednosti transaminaza sa ili bez povećanih vrednosti bilirubina zabeleženi su kod pacijenata monoinficiranih virusom HIV-1 i kod pojedinaca koji su lečeni radi profilakse nakon izlaganja, najranije 7 dana nakon početka lečenja lopinavir/ritonavirom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. U nekim slučajevima disfunkcija jetre je bila ozbiljna.

Treba sprovesti odgovarajuća laboratorijska ispitivanja pre započinjanja terapije lopinavir/ritonavirom, a tokom terapije pacijente treba pažljivo pratiti.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je renalni klirens lopinavira i ritonavira zanemarljiv, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuju povećane koncentracije leka u plazmi. Kako se lopinavir i ritonavir u značajnoj meri vezuju za proteine, malo je verovatno da će se u značajnoj meri ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Hemofilija

Kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B lečenih inhibitorima proteaze zabeleženo je pojačano krvarenje, uključujući spontano stvaranje kožnih hematoma i hemartroze. Neki pacijenti su dodatno primali faktor VIII. U više od polovine zabeleženih slučajeva lečenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovo započeto, ako je došlo do prekida. Posumnjalo se na uzročno-posledičnu vezu, premda mehanizam delovanja nije pojašnjen. Iz tog razloga potrebno je pacijente sa hemofilijom obavestiti da postoji povećan rizik od krvarenja.

Pankreatitis

Kod pacijenata lečenih lopinavir/ritonavirom, uključujući i one koji su oboleli od hipertrigliceridemije, zabeležena je pojava pankreatitisa. U većini slučajeva su ti pacijenti već bolovali od pankreatitisa i/ili su istovremeno primali druge lekove koji mogu prouzrokovati pankreatitis. Izrazito povećane vrednosti triglicerida je faktor rizika za nastanak pankreatitisa. Kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću izazvanom virusom HIV-a može se povećati rizik od pojave povećanih vrednosti triglicerida i pankreatitisa.

Sumnja na razvoj pankreatitisa treba postojati ako se pojave klinički simptomi (mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu), odnosno ako se zapaze promene vrednosti laboratorijskih analiza koje ukazuju na pankreatitis (npr. povećane vrednosti serumske lipaze ili amilaze). Pacijente sa takvim znacima ili simptomima treba pregledati, a lečenje lekom Aluvia obustaviti ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa (videti odeljak 4.8).

Inflamatorni sindrom imunske rekonstitucije

Kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane terapije antiretrovirusnim lekovima (CART), može nastati zapaljenjska reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i prouzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. U tipičnim slučajevima reakcije su uočene tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon uvođenja CART-a. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i upala pluća prouzrokovana Pneumocystis jiroveci. Treba evaluirati svaki simptom zapaljenja i po potrebi uvesti terapiju.

Autoimunska oboljenja (kao što su Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis) prijavljena su u okviru pojave imunske rekonstitucije; međutim, vreme do pojave same rekonstitucije nije tipično i može se javiti više meseci nakon početka terapije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze zabeleženi su posebno kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom primenom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART). Pacijente treba obavestiti da zatraže medicinsku pomoć ukoliko imaju probadanje i bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće u kretanju.

Produženje PR intervala

Pokazano je da lopinavir/ritonavir uzrokuje umerenu asimptomatsku prolongaciju PR intervala kod nekih zdravih odraslih osoba. Kod pacijenata koji primaju lopinavir/ritonavir prijavljeni su retki slučajevi atrioventrikularnog bloka drugog ili trećeg stepena, i to kod pacijenata sa postojećom strukturalnom bolešću srca i prethodno prisutnim abnormalnostima sprovodnog sistema srca ili kod pacijenata koji primaju lekove za koje je poznato da produžavaju PR interval (kao što su verapamil ili atazanavir). Kod ovih pacijenata, lek Aluvia treba primenjivati sa oprezom (videti odeljak 5.1).

Telesna masa i metabolički parametri

Povećana telesna masa, kao i povišeni nivoi lipida i glukoze u krvi se mogu pojaviti tokom primene antiretrovirusne terapije, što delimično može biti posledica kontrole bolesti i načina života. U nekim slučajevima postoje dokazi da do povišenja nivoa lipida može doći usled efekata lečenja, dok za povećanje telesne mase ne postoje dokazi koji povezuju ovu pojavu sa terapijom. Praćenje nivoa lipida i glukoze u krvi je određeno smernicama za lečenje HIV-a. Lipidne poremećaje treba lečiti na klinički odgovarajući način.

Interakcije sa lekovima

Lek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir, a oba su inhibitori P450 izoforme CYP3A. Lek Aluvia će verovatno povećati plazmatske koncentracije lekova koji se prvenstveno metabolišu posredstvom CYP3A. Zbog povećanih koncentracija u plazmi istovremeno primenjenih lekova može se pojačati ili produžiti njihov terapijski učinak, pojačati neželjena dejstva i produžiti njihovo trajanje (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Snažni inhibitori CYP3A4 kao što su inhibitori proteaze, mogu povećati izloženost bedakilinu što potencijalno može povećati rizik od neželjenih reakcija povezanih sa bedakilinom. Zato, kombinovanje lopinavir/ritonavira i bedakilina treba izbegavati. Ukoliko korist istovremene primene ovih lekova prevazilazi rizik, kombinaciju lopinavir/ritonavira sa bedakilinom treba primenjivati sa oprezom. U tom slučaju se preporučuju češća praćenja EKG-a i vrednosti transaminaza (videti odeljak 4.5. i Sažetak karakteristika leka za bedakilin).

Istovremena primena delamanida sa snažnim inhibitorima CYP3A (kao što su lopinavir/ritonavir) može doprineti povećanoj izloženosti metabolitima delamanida, što se dovodi u vezu sa prolongacijom QTc intervala.

Zato, ukoliko je istovremena primena delamanida i lopinavir/ritonavira neophodna, potrebno je veoma često pratiti EKG pacijenta sve vreme tokom istovremene primene sa delamanidom (videti odeljak 4.5 i Sažetak karakteristika leka za delamanid).

Fatalne i životno ugrožavajuće interakcije su prijavljene kod pacijenata koji su istovremeno lečeni sa kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A, kao što je ritonavir. Istovremena primena sa kolhicinom je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i/ili bubrega (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primena leka Aluvia sa:

• tadalafilom, indikovanim za lečenje plućne arterijske hipertenzije (videti odeljak 4.5);
• riociguatom (videti odeljak 4.5);
• vorapaksarom (videti odeljak 4.5);
• fusidinskom kiselinom, u terapiji osteo-artikularnih infekcija (videti odeljak 4.5);
• salmeterolom (videti odeljak 4.5);
• rivaroksabanom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena leka Aluvia i atorvastatina se ne preporučuje. Ukoliko je primena atorvastatina izričito neophodna, treba primeniti najmanju dozu atorvastatina uz praćenje aspekta bezbednosti primene leka. Neophodan je oprez, pa je potrebno razmotriti smanjenje doze, ukoliko se lek Aluvia primenjuje istovremeno sa rosuvastatinom. Ako je indikovano davanje inhibitora HMG-CoA reduktaze, preporučuje se primena pravastatina ili fluvastatina (videti odeljak 4.5).

Inhibitori PDE5

Potrebno je primeniti posebne mere opreza kada se sildenafil ili tadalafil propisuju za terapiju erektilne disfunkcije kod pacijenata koji već uzimaju lek Aluvia. Istovremena primena leka Aluvia sa tim lekovima može značajno uticati na povećanje njihovih koncentracija i u skladu sa tim može dovesti do neželjenih dejstava kao što su

hipotenzija, sinkopa, smetnje u vidu i produžena erekcija (videti odeljak 4.5). Istovremena primena avanafila ili vardenafila sa lopinavir/ritonavirom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Istovremena primena sildenafila propisanog za terapiju plućne arterijske hipertenzije sa lekom Aluvia je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Potreban je poseban oprez kada se propisuju lek Aluvia i lekovi za koje se zna da indukuju prolongaciju QT intervala kao što su: hlorfeniramin, hinidin, eritromicin, klaritromicin. Lek Aluvia može povećati koncentracije tih istovremeno primenjenih lekova, zbog čega se može povećati i učestalost kardioloških neželjenih reakcija povezanih sa tim lekovima. Prijavljena je pojava kardioloških neželjenih dejstava pri primeni lopinavir/ritonavira u pretkliničkim ispitivanjima, pa se zato moguća kardiološka neželjena dejstva leka Aluvia za sada ne mogu isključiti (videti odeljke 4.8 i 5.3).

Ne preporučuje se istovremena primena leka Aluvia sa rifampicinom. Rifampicin u kombinaciji sa lekom Aluvia dovodi do velikog smanjenja koncentracija lopinavira što može značajno smanjiti terapijski efekat lopinavira. Adekvatne koncentracije lopinavir/ritonavira mogu se postići davanjem većih doza leka Aluvia, ali to dovodi do većeg rizika od hepatotoksičnosti i gastrointestinalne toksičnosti. Iz tog razloga, istovremenu primenu leka Aluvia sa rifampicinom treba izbegavati, osim ukoliko je izričito neophodno (videti odeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primena leka Aluvia i flutikazona ili drugih glukokortikoida, kao što su budesonid i triamcinolon, koji se metabolišu posredstvom CYP3A4, osim ako očekivana korist od terapije ne nadmašuje rizik od sistemskih dejstava kortikosteroida, uključujući pojavu Cushing-ovog sindroma i supresiju nadbubrežne žlezde (videti odeljak 4.5).

Ostalo

Lek Aluvia nije lek za izlečenje infekcije HIV-om ili AIDS-a. Iako je dokazano da efektivna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prenosa bolesti seksualnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Mere opreza za sprečavanje prenosa infekcije bi trebalo da budu preduzete u skladu sa nacionalnim vodičima. Pacijenti koji uzimaju lek Aluvia mogu razviti infekcije ili druge bolesti povezane sa HIV-infekcijom i AIDS-om.

Lek Aluvia sadrži lopinavir i ritonavir koji in vitro inhibiraju P450 izoformu CYP3A. Istovremena primena leka Aluvia i lekova koji se metabolišu prvenstveno posredstvom CYP3A može izazvati povećanje njihovih koncentracija u plazmi, i tako pojačati ili produžiti njihovo delovanje, kao i neželjene reakcije. Lek Aluvia, pri klinički značajnim koncentracijama, ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni CYP1A2 (videti odeljak 4.3).

Utvrđeno je da lopinavir/ritonavir in vivo indukuje sopstveni metabolizam i povećava biotransformaciju nekih lekova koji se metabolišu posredstvom citohromnog enzimskog sistema P450 (uključujući CYP2C9 i CYP2C19), kao i glukuronidacijom. To može smanjiti koncentracije u plazmi i potencijalno smanjiti efikasnost istovremeno primenjenih lekova.

Lekovi koji su kontraindikovani zbog očekivanog stepena interakcija i mogućnosti izazivanja teških neželjenih događaja, navedeni su u odeljku 4.3.

Sve studije o interakcijama su sprovođene sa lopinavir/ritonavir kapsulama, osim ako drugačije nije navedeno, rezultujući približno 20% nižom izloženošću lopinaviru, u poređenju sa 200/50 mg tabletama.

Potvrđene, kao i teorijske interakcije sa odabranim antiretrovirusnim i ne-antiretrovirusnim lekovima, navedene su u tabeli u nastavku. Ovaj spisak interakcija nema za cilj da bude sveobuhvatan i ne uključuje sve moguće interakcije. Potrebno je pogledati Sažetak karakteristika leka za određeni lek.

Tabela sa interakcijama

Interakcije leka Aluvia i istovremeno primenjivanih lekova su navedene u tabeli u nastavku (povećanje je označeno sa “↑ˮ, smanjenje sa “↓ ˮ, bez promene sa “↔ˮ).

Ukoliko drugačije nije naznačeno, studije koje su navedene u nastavku su sprovođene sa preporučenom dozom lopinavir/ritonavira (odnosno 400/100 mg dva puta dnevno).

Trudnoća

Prilikom donošenja odluke o primeni antiretrovirusnih lekova za terapiju HIV infekcije kod trudnica, radi smanjenja rizika od vertikalnog prenošenja HIV-a na plod, treba uzeti u obzir podatke dobijene ispitivanjem na životinjama, kao i kliničko iskustvo kod trudnica, kako bi se procenila bezbednost po fetus.

Lopinavir/ritonavir je ispitivan kod preko 3000 trudnica, uključujući više od 1000 trudnica tokom prvog trimestra.

Tokom postmarketinškog praćenja kroz Antiretroviral Pregnancy Registar, osnovan u januaru 1989. godine, nije prijavljen povećan rizik od malformacija ploda kod preko 1000 pacijentkinja koje su primale terapiju lekom Aluvia tokom prvog trimestra trudnoće. Prevalenca malformacija ploda nakon izloženosti lopinaviru u bilo kom trimestru trudnoće može se porediti sa prevalencom pojave malformacija u opštoj populaciji. Nije primećen obrazac koji ukazuje na zajedničku etiologiju kongenitalnih malformacija. Ispitivanja na životinjama pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Na osnovu navedenih podataka, rizik od malformacija malo je verovatan kod ljudi. Lopinavir se može primenjivati tokom trudnoće ukoliko je klinički potrebno.

Dojenje

Ispitivanja na pacovima pokazala su da se lopinavir izlučuje u mleko. Ne zna se da li se ovaj lek izlučuje i u mleko kod ljudi. Žene inficirane HIV-om ni pod kojim okolnostima ne smeju da doje, da bi se izbeglo prenošenje HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala uticaj na plodnost. Nema podataka o uticaju lopinavir/ritonavira na plodnost kod čoveka.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima, ni rukovanja mašinama. Pacijente treba obavestiti da se mučnina može javiti za vreme terapije lopinavir/ritonavirom (videti odeljak 4.8).

• Pregled bezbednosnog profila

Bezbednost primene lopinavir/ritonavira ispitana je u kliničkim studijama II-IV faze kod preko 2600 pacijenata, od kojih je preko 700 primalo dozu od 800/200 mg jednom dnevno (6 kapsula ili 4 tablete). Osim sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, u nekim ispitivanjima se lopinavir/ritonavir davao u kombinaciji sa efavirenzom ili nevirapinom.

Najčešće neželjene reakcije vezane za primenu lopinavir/ritonavira tokom kliničkih studija bile su: dijareja, mučnina, povraćanje, hipertrigliceridemija i hiperholesterolemija. Rizik od pojave dijareje je veći kod pacijenata koji primaju lek Aluvia jednom dnevno. Dijareja, mučnina i povraćanje mogu se javiti na početku lečenja, dok se hipertrigliceridemija i hiperholesterolemija mogu javiti kasnije tokom lečenja. Neželjena dejstva koja su zahtevala hitno lečenje dovela su do prevremenog isključenja iz studija faze II-IV kod 7% ispitanika.

Važno je napomenuti da je kod pacijenata koji su uzimali lopinavir/ritonavir bilo i prijava pankreatitisa, uključujući i one kod kojih je nastupila hipertrigliceridemija. Bilo je, nadalje, i retkih prijava produženog PR intervala tokom terapije lopinavir/ritonavirom (videti odeljak 4.4).

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih studija i post-marketinškog praćenja leka kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

U daljem tekstu navedene su neželjene reakcije. Učestalost uključuje sve prijavljene događaje umerenog do teškog intenziteta, bez obzira na pojedinačnu procenu uzročnosti. Neželjene reakcije su prikazane prema klasi sistema organa. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Događaji čija je učestalost označena sa „nepoznato“ identifikovani su tokom post-marketinškog praćenja leka.

1Videti odeljak 4.4: pankreatitis i lipidi

• Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabeležena je pojava Cushing-ovog sindroma kod pacijenata koji su primali ritonavir i inhalaciono ili intranazalno primenjivali flutikazon-propionat; ovo se takođe može javiti i sa drugim kortikosteroidima koji se metabolišu putem P450 3A metaboličkog puta, npr. budesonid (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Zabeležen je porast vrednosti kreatin-fosfokinaze (CPK), pojava mijalgije, miozitisa i, u retkim slučajevima, rabdomiolize prilikom uzimanja inhibitora proteaze, pogotovo kada su se uzimali u kombinaciji sa nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

Metabolički parametri

Telesna masa i nivoi lipida kao i koncentracija glukoze u krvi mogu se povećati tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4.).

Kod pacijenata inficiranih HIV-om i sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane terapije antiretrovirusnim lekovima (CART), može nastupiti zapaljenjska reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimunska oboljenja (kao što su Graves-ova bolest i autoimunski hepatitis) takođe su prijavljivana u okviru imunskih reaktivacija, međutim, vreme do pojave same reaktivacije nije tipično i ona se može javiti više meseci nakon početka terapije (videti odeljak 4.4).

U pojedinim slučajevima primećena je pojava osteonekroze, naročito kod pacijenata sa dobro poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost ove neželjene reakcije nije poznata (videti odeljak 4.4).

• Pedijatrijska populacija

Kod dece uzrasta od 2 godine i starije, priroda bezbednosnog profila slična je onoj kod odraslih pacijenata (videti Tabelu u delu b).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458

11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Za sada su iskustva o akutnom predoziranju lopinavir/ritonavirom kod ljudi ograničena.

Klinički znaci predoziranja zabeleženi na psima obuhvataju pojačanu salivaciju, povraćanje i dijareju/abnormalnu stolicu. Znaci trovanja kod miševa, pacova ili pasa obuhvataju smanjenu aktivnost, ataksiju, mršavljenje, dehidrataciju i tremor.

Nema specifičnog antidota za predoziranje lekom Aluvia. Lečenje pri predoziranju lekom Aluvia treba da se sastoji od opštih suportivnih mera, uključujući praćenje vitalnih znaka i kliničkog statusa pacijenta. Ukoliko je indikovano, neresorbovana aktivna supstanca može se ukloniti emezom ili ispiranjem želuca. Može se dati i aktivni ugalj, kao pomoć pri uklanjanju neresorbovane aktivne supstance. Budući da se veći deo leka Aluvia vezuje za proteine, dijaliza verovatno ne bi značajno pomogla u uklanjanju aktivne supstance.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku primenu; antivirotici za lečenje HIV infekcije, kombinacije

ATC šifra: J05AR10 Mehanizam dejstva

Za antivirusno delovanje leka Aluvia odgovoran je lopinavir. Lopinavir je inhibitor HIV-1 i HIV-2 proteaza. Inhibicijom HIV-proteaze sprečava se cepanje gag-pol poliproteina, zbog čega se stvaraju nezreli, neinfektivni virusi.

Efekti na elektrokardiogram

QTcF interval je ispitivan u randomizovanoj placebo i aktivno (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno) kontrolisanoj crossover studiji kod 39 zdravih odraslih osoba, sa 10 merenja tokom 12 sati trećeg dana studije. Maksimalne srednje razlike (95% gornji interval pouzdanosti) u QTcF u odnosu na placebo bile su 3,6 (6,3) za lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno, odnosno 13,1 (15,8) za supraterapijsku dozu od 800/200 mg dva puta dnevno. Indukovano produženje QRS intervala sa 6 milisekunde na 9,5 milisekunde velikim dozama lopinavir/ritonavira (800/200 mg dva puta dnevno) doprinosi prolongaciji QT intervala. Ova dva režima doziranja lopinavir/ritonavira dovela su do približno 1,5 i 3 puta većih koncentracija leka u krvi trećeg dana u poređenju sa onim zabeleženim kod preporučenog dnevnog doziranja jednom dnevno ili dva puta dnevno u stanju ravnoteže. Nijedna osoba nije imala povećanje QTcF≥60 milisekunde u odnosu na početnu vrednost ili QTcF interval koji prevazilazi potencijalno klinički relevantni prag od 500 milisekundi.

U istoj studiji takođe je zabeleženo umereno produženje PR intervala trećeg dana kod osoba koje su primale lopinavir/ritonavir. Srednje promene PR intervala, u odnosu na početne vrednosti, bile su u rasponu 11,6 milisekundi do 24,4 milisekunde tokom 12-satnog intervala posle primljene doze. Maksimalni PR interval bio je 286 milisekundi a nije primećen AV blok drugog ili trećeg stepena (videti odeljak 4.4).

Antivirusno delovanje in vitro

In vitro antivirusno delovanje lopinavira na laboratorijske i kliničke sojeve HIV-a ispitivano je na akutno inficiranim limfoblastnim ćelijskim lozama i limfocitima iz periferne krvi. U odsustvu ljudskog seruma srednja IC50 lopinavira prema pet različitih laboratorijskih sojeva HIV-1 iznosila je 19 nanomola. U odsustvu, odnosno u prisustvu 50% ljudskog seruma, srednje vrednosti IC50 lopinavira prema HIV-1IIIB u ćelijama MT4 iznosile su, 17 nanomola odnosno 102 nanomola. U odsustvu ljudskog seruma srednja IC50 lopinavira iznosila je 6,5 nanoomola prema nekoliko kliničkih HIV-1 izolata.

Rezistencija

In vitro selekcija rezistencije

In vitro su selektovani izolati HIV-1 sa smanjenom osetljivošću na lopinavir. HIV-1 pasažiran in vitro sa lopinavirom samim i sa lopinavirom i ritonavirom u odnosima koncentracija koje su oponašale odnose

koncentracija u plazmi izmerene pri uzimanju leka Aluvia. Genotipska i fenotipska analiza virusa selektovanih tim pasažama pokazuje da prisustvo ritonavira u tim odnosima koncentracija nije na merljiv način uticalo na selekciju virusa rezistentnih na lopinavir. Sveukupno, in vitro karakterizacija fenotipske ukrštene rezistencije između lopinavira i ostalih inhibitora proteaze upućuje na zaključak da smanjena osetljivost na lopinavir pokazuje jasnu korelaciju sa smanjenom osetljivošću na ritonavir i indinavir, a da nema jasne korelacije sa smanjenom osetljivošću na amprenavir, sakvinavir ni nelfinavir.

Analiza rezistencije kod pacijenata koji nisu primali antiretrovirusnu terapiju (ARV-naïve)

Analizom ograničenog broja izolata obuhvaćenih kliničkim studijama, nije primećena rezistencija na lopinavir kod pacijenata koji nisu primali antiretrovirusnu terapiju (ARV-naïve), kod kojih ni na početku terapije nije postojala značajna rezistencija na inhibitore proteaza.

Pogledati detaljan opis kliničkih studija u daljem tekstu.

Analiza rezistencije kod pacijenata koji su primali inhibitor proteaze

Selekcija rezistencije na lopinavir kod pacijenata koji nisu odgovorili na prethodnu terapiju inhibitorom proteaze rađena je analizom longitudinalnih izolata kod 19 pacijenata prethodno lečenih inhibitorom proteaze u dve studije faze II i jednoj studiji faze III. Pacijenti su imali nekompletnu virusološku supresiju ili ponovnu pojavu (engl. rebound) virusa odmah po inicijalnom odgovoru na lek Aluvia i pokazali su postepen razvoj in vitro rezistencije između početnog perioda i ponovne pojave virusa (definisano kao pojava novih mutacija ili dvostruka promena fenotipske osetljivosti na lopinavir). Postepen razvoj rezistencije je bio najčešći kod osoba čiji su izolati na početku imali nekoliko mutacija vezanih za inhibitor proteaze, a u početnom merenju <40 puta smanjenu osetljivost na lopinavir. Najčešće su bile mutacije V82A, I54V, M46I. Takođe su zabeležene mutacije L33F, I50V i V32I kombinovane sa I47V/A. U 19 izolata je utvrđeno 4,3-struko povećanje IC50 u poređenju sa početnim izolatima (kada je u pitanju divlji tip virusa, to povećanje je bilo sa 6,2 na 43 puta).

Genotip je u korelaciji sa smanjenom fenotipskom osetljivošću na lopinavir kod virusa na koje su delovali drugi inhibitori proteaze. Procenjivana je in vitro antivirusna aktivnost lopinavira prema 112 kliničkih izolata dobijenih od pacijenata kod kojih terapija sa jednim ili više inhibitora proteaze nije uspela. Sledeće mutacije HIV-proteaze su povezane sa smanjenom in vitro osetljivošću na lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Medijana EC50 lopinavira prema izolatima sa 0-3, 4-5, 6-7 i 8-10 mutacija na gore navedenim aminokiselinskim pozicijama bila je 0,8; 2,7; 13,5 odnosno 44,0 puta veća u odnosu na EC50 prema divljem tipu virusa. Svih 16 virusa kod kojih je postojala promena u osetljivosti >20 puta su imali mutacije na pozicijama 10, 54, 63 plus 82 i/ili 84. Dodatno, sadržali su medijanu od 3 mutacije na

aminokiselinskim pozicijama 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Pored navedenih mutacija, primećene su i mutacije V32I i I47A u rebound izolatima sa smanjenom osetljivošću na lopinavir kod pacijenata koji su prethodno primali inhibitor proteaze i bili na terapiji lopinavir/ritonavirom, a mutacije I47A i L76V primećene su u rebound izolatima sa smanjenom osetljivošću na lopinavir kod pacijenata koji su primali lopinavir/ritonavir.

Zaključak, koji se odnosi na značaj određenih mutacija ili obrazaca pojave mutacija, je promenljiv i preporučuje se provera trenutno važećih sistema interpretacije radi analize rezultata testova rezistencije.

Antivirusna aktivnost lopinavir/ritonavira kod pacijenata koji nisu reagovali na terapiju inhibitorima proteaze Klinički značaj in vitro smanjene osetljivosti na lopinavir ispitan je procenom virusološkog odgovora na terapiju lopinavir/ritonavirom u odnosu na početni virusni genotip i fenotip kod 56 pacijenata koji prethodno nisu reagovali na terapiju sa više inhibitora proteaze. EC50 lopinavira prema 56 virusnih izolata selektovanih na početku bila je 0,6 do 96 puta veća od EC50 prema divljem tipu HIV-a. Nakon 48 nedelja terapije lopinavir/ritonavirom, efavirenzom i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, ≤400 kopija HIV RNK/mL plazme nađeno je, redom, kod 93% (25/27), 73% (11/15), i 25% (2/8) pacijenata sa <10 puta manjom, 10-40 puta manjom, i >40 puta manjom početnom osetljivošću na lopinavir. Uz to, uočen je virusološki odgovor redom kod, 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) pacijenata sa 0-5, 6-7 i 8-10 gore navedenih mutacija HIV-proteaza povezanih sa smanjenom osetljivošću na lopinavir in vitro. Budući da pacijenti do tada nisu primali ni lopinavir/ritonavir ni efavirenz, odgovor se delimično može pripisati i antivirusnoj aktivnosti efavirenza, naročito kod pacijenata inficiranih virusom izrazito rezistentnim na lopinavir. U ispitivanju nije bilo kontrolne grupe pacijenata koji nisu primali terapiju lopinavir/ritonavirom.

Unakrsna rezistencija

Aktivnost drugih inhibitora proteaze kod izolata koji su postepeno razvili rezistenciju na lopinavir posle terapije lopinavir/ritonavirom kod pacijenata koji su lečeni inhibitorom proteaze: Prisustvo unakrsne rezistencije na druge inhibitore proteaze analizirano je u 18 rebound izolata koji su pokazali razvoj rezistencije na lopinavir tokom 3 studije faze II i jedne studije faze III sa primenom lopinavir/ritonavira kod pacijenata prethodno lečenih inhibitorom proteaze. Medijana povećanja IC50 za lopinavir kod ovih 18 izolata bila je na početku 6,9 puta, a na rebound-u 63 puta, u poređenju sa divljim tipom virusa. Uopšteno govoreći, rebound izolati su ili zadržali (ukoliko su početno imali unakrsnu rezistenciju) ili razvili značajnu unakrsnu rezistenciju na indinavir, sakvinavir i atazanavir. Umerena smanjenja aktivnosti amprenavira zabeležena su sa medijanom povećanja IC50 od 3,7 puta kod sojeva izolovanih na početku i do 8 puta kod izolovanih sojeva nakon ponovnog porasta broja virusa. Izolovani sojevi zadržali su osetljivost na tipranavir sa medijanom povećanja IC50 od 1,9 puta kod sojeva na početka i 1,8 puta kod izolovanih sojeva kod ponovnog porasta broja virusa u odnosu na divlje tipove virusa. Pogledati Sažetak karakteristika leka za lek Aptivu za dodatne informacije o primeni tipranavira, uključujući genotipske prediktore odgovora, u terapiji lopinavir-rezistentne HIV-1 infekcije.

Klinički rezultati

Efekti lopinavir/ritonavira (u kombinaciji sa ostalim antiretrovirusnim lekovima) na biološke markere (nivo HIV RNK u plazmi i broj CD4+ T-ćelija) ispitana su u kontrolisanim ispitivanjima lopinavir/ritonavira od 48 do 360 nedelja.

Primena kod odraslih

Pacijenti bez prethodno primenjene terapije antiretrovirusnim lekovima

M98-863 bilo je randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje lopinavir/ritonavira (400/100 mg dva puta dnevno) u poređenju sa nelfinavirom (750 mg tri puta dnevno) plus stavudin i lamivudin kod 653 pacijenata bez prethodne terapije antiretrovirusnim lekovima. Prosečan broj CD4+ T-ćelija iznosio je na početku terapije 259 ćelija/mm3 (raspon: 2 do 949 ćelija/mm3), a prosečan broj kopija HIV-1 RNK bio je 4,9 log10 kopija/mL (raspon: 2,6 do 6,8 log10 kopija/mL).

Tabela 1

* Intent-to-treat analiza, u kojoj se pacijenti sa nedostajućim rezultatima smatraju virusološkim neuspehom

† p<0,001

Sto trinaest pacijenata lečenih nelfinavirom i 74 pacijenta lečenih lopinavir/ritonavirom imali su HIV RNK iznad 400 kopija/mL tokom terapije od 24.nedelje do 96.nedelje. Izolovani sojevi kod 96 pacijenata lečenih nelfinavirom i 51 pacijenta lečenog lopinavir/ritonavirom mogli su biti amplifikovani za testiranja rezistencije. Rezistencija na nelfinavir, definisana kao prisustvo D30N ili L90M mutacije u proteazi, zabeležena je kod 41/96 (43%) pacijenata. Rezistencija na lopinavir, definisana kao prisustvo mutacija bilo primarnog ili aktivnog mesta u proteazi (videti gore) zabeležena je kod 0/51 (0%) pacijenata. Odsustvo rezistencije na lopinavir potvrđeno je fenotipskom analizom.

Studija M05-730 je bila randomizovana, otvorena (''open-label''), multicentrična studija i poredila je primenu lopinavir/ritonavira 800/200 mg jednom dnevno plus tenofovir DF i emtricitabin versus lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno plus tenofovir DF i emtricitabin kod 664 pacijenta bez prethodne terapije antiretrovirusnim

lekovima. Uzimajući u obzir famakokinetičke interakcije lopinavir/ritonavira i tenofovira (videti odeljak 4.5), rezultati ove studije se možda ne mogu striktno ekstrapolisati ukoliko se drugi lekovi koriste u kombinaciji sa lopinavir/ritonavirom. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili lopinavir/ritonavir 800/200 mg jednom dnevno (n=333) ili lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno (n=331). Dalja stratifikacija unutar svake grupe bila je 1:1 (tablete u odnosu na kapsule, meke). Pacijenti su uzimali ili tabletu ili kapsulu, meku tokom 8 nedelja, a nakon tog perioda do kraja studije su svi pacijenti uzimali tabletu jednom dnevno ili dva puta dnevno. Pacijenti su uzimali emtricitabin 200 mg jednom dnevno i tenofovir DF 300 mg jednom dnevno (ekvivalentno sa 245 mg tenofovir dizoproksila). Protokolom definisana neinferiornost režima doziranja jednom dnevno u poređenju sa režimom doziranja dva puta dnevno je dokazana ukoliko donja granica, uz 95%, interval pouzdanosti za razliku u odnosu ispitanika koji su odgovorili na terapiju (jednom dnevno minus dva puta dnevno) ne prelazi -12% u 48.nedelji. Prosečna starost pacijenata bila je 39 godina (raspon: 19 prema 71); 75% su bili belci i 78% muškarci. Prosečna vrednost broja CD4+ T-ćelija iznosila je na početku terapije 216 ćelija/mm3 (raspon: 20-775 ćelija/mm3), a prosečan broj kopija HIV-1 RNK bio je 5,0 log10 kopija/mL (raspon: 1,7 do 7,0 log10 kopija/mL).

Tabela 2

QD - Režim doziranja jednom dnevno BID - Režim doziranja dva puta dnevno

Tokom 96.nedelje, rezultati genotipskog testiranja rezistencije bili su dostupni kod 25 pacijenata iz QD grupe i 26 pacijenata iz BID grupe koji su imali nekompletan virusološki odgovor. Nijedan pacijent iz QD grupe nije pokazao rezistenciju na lopinavir, a 1 pacijent iz BID grupe koji je na početku terapije imao značajnu rezistenciju na inhibitore proteaze, ispoljio je dodatnu rezistenciju na lopinavir u toku studije.

Stabilan virusološki odgovor na lopinavir/ritonavir (u kombinaciji sa nukleozidnim/nukleotidnim inhibitorima reverzne transkriptaze) zabeležen je i u maloj studiji II faze (M97-720), u kojoj su pacijenti primali terapiju 360 nedelja. Sto pacijenata je lečeno lopinavir/ritonavirom (uključujući 51 pacijenta koji su uzimali 400/100 mg dva puta dnevno i 49 pacijenata koji su uzimali 200/100 mg dva puta dnevno ili 400/200 mg dva puta dnevno). Svi pacijenti su prebačeni na otvoreno ispitivanje uz primenu lopinavir/ritonavira u dozi od 400/100 mg dva puta dnevno između 48.nedelje i 72.nedelje. Trideset devet pacijenata (39%) prekinulo je ispitivanje, uključujući 16 pacijenata (16%) koji su se povukli zbog neželjenih događaja, a jedan od njih je rezultirao smrtnim ishodom. Šezdeset jedan pacijent je završio ispitivanje (35 pacijenata je uzimalo preporučenu dozu od 400/100 mg dva puta dnevno tokom celog ispitivanja).

Tabela 3

Tokom 360 nedelja terapije, genotipska analiza virusnih izolata uspešno je sprovedena kod 19 od 28 pacijenata sa potvrđenim HIV RNK iznad 400 kopija/mL, i nije pokazala primarnu ili mutaciju na aktivnom mestu proteaza (aminokiseline na pozicijama 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ili fenotipsku rezistenciju na inhibitore proteaze.

Pacijenti koji su već primali antiretrovirusnu terapiju

M06-802 bilo je randomizovano, otvoreno ispitivanje sprovedeno sa ciljem poređenja bezbednosti, podnošljivosti i antivirusne aktivnosti doziranja tableta lopinavir/ritonavira jednom dnevno i dva puta dnevno kod 599 ispitanika sa detektabilnim virusnim opterećenjima dok primaju svoju redovnu antivirusnu terapiju. Pacijenti nisu prethodno dobijali lopinavir/ritonavir. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da primaju ili 800/200 mg lopinavir/ritonavira jednom dnevno (n=300) ili 400/100 mg lopinavir/ritonavira dva puta dnevno (n=299). Pacijenti su primali najmanje dva nukleozidna/nukleotidna inhibitora reverzne transkriptaze koje je izabrao istraživač. Jedan deo populacije pacijenata koja je uključena u studiju već je primao inhibitore proteaze, međutim više od polovine pacijenata nikada pre nije primalo inhibitore proteaze, a kod 80% pacijenata su bili prisutni sojevi virusa sa manje od 3 mutacije povezane sa inhibiotrima proteaze. Prosečna starost uključenih pacijenata bila je 41 godina (opseg od 21 do 73 godine); 51% bili su pripadnici bele rase i 66% su bili muškarci. Srednja vrednost broja CD4+ T-ćelija na početku bila je 254 ćelija/mm3 (raspon od 4 do 952 ćelija/mm3), a srednja vrednost plazma HIV-1 RNK na početku bila je 4,3 log10 kopija/mL (raspon od 1,7 do 6,6 log10 kopija/mL). Otprilike 85% pacijenata imalo je virusno opterećenje < 100000 kopija/mL.

Tabela 4

Tokom 48.nedelje, rezultati genotipskog testiranja rezistencije su bili dostupni kod 75 pacijenata iz QD grupe i 75 pacijenata iz BID grupe koji su imali nepotpun virusološki odgovor. U QD grupi, 6/75 pacijenata (8%) pokazalo je nove primarne mutacije povezane sa inhibitorima proteaza (kodoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), kao i 12/77 (16%) pacijenata iz BID grupe.

Primena u pedijatriji

M98-940 bilo je otvoreno ispitivanje lopinavir/ritonavira u tečnom obliku kod 100 pedijatrijskih pacijenata, od kojih neki prethodno nisu primali antiretrovirusne lekove (44%), a neki jesu (56%). Nijedan pacijent nije prethodno primao nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Pacijenti su randomizovani u dve grupe, od kojih je jedna primala 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavira po m2, a druga 300 mg lopinavira/75 mg ritonavira po m2. Pacijenti bez prethodne terapije primali su i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Pacijenti koji su prethodno već bili lečeni, primali su nevirapin i do dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. Kod svakog pacijenta nakon 3 nedelje lečenja procenjeni su bezbednost, efikasnost i farmakokinetički profil dva dozna režima. Potom su svi pacijenti nastavili da primaju dozu od 300/75 mg/m2. Prosečan uzrast pacijenata bio je 5 godina (raspon: od 6 meseci do 12 godina), pri čemu je 14 pacijenata bilo mlađe od 2 godine, a njih 6 bilo je uzrasta od jedne godine ili mlađe. Srednja prosečna vrednost broja CD4+ T-ćelija iznosila je na početku terapije 838 ćelija/m3, a prosečna vrednost broja kopija HIV-1 RNK iznosila je 4,7 log10 kopija/mL.

Tabela 5

KONCERT/PENTA 18 je prospektivna, multicentrična, randomizovana, otvorena studija čiji je cilj procena farmakokinetičkog profila, efikasnosti i bezbednosti leka Aluvia 100/25 mg primenjenog dva puta dnevno u odnosu na grupu čije je doziranje bilo jednom dnevno, na osnovu telesne mase, kao deo kombinovane antiretrovirusne terapije (cART) kod virusološki suprimirane dece sa HIV-1 infekcijom (n=173). U ovoj studiji su mogla da učestvuju deca mlađa od 18 godina, telesne mase od 15 kg i veće, na cART koja uključuje lopinavir/ritonavir, sa HIV-1 RNK <50 kopija/mL najmanje 24 nedelje i koja su sposobna da gutaju tablete. U 48. nedelji, efikasnost i bezbednost dva puta dnevno primenjenog leka kod 87 pedijatrijskih pacijenata koji su primali 100/25 mg tablete, bile su dosledne efikasnosti i bezbednosti u prethodnim studijama sa odraslim i pedijatrijskim pacijentima koji su koristili lopinavir/ritonavir dva puta dnevno. Procenat pacijenata sa potvrđenim ponovnim porastom broja virusa (rebound) > 50 kopija/mL tokom 48 nedelja praćenja, bio je veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali lopinavir/ritonavir tablete jednom dnevno (12%) u odnosu na pacijente koji su primali lopinavir/ritonavir dva puta na dan (8%, p = 0,19), uglavnom zbog slabijeg pridržavanja terapije u grupi koja je primala lek jednom dnevno. Podaci o efikasnosti govore u prilog doziranju dva puta dnevno, kao i razlike u farmakokinetičkim parametrima koji značajno govore u prilog doziranju dva puta dnevno (videti odeljak 5.2).

Farmakokinetička svojstva lopinavira, primenjenog u kombinaciji sa ritonavirom, procenjena su kod zdravih odraslih dobrovoljaca i pacijenata inficiranih HIV-om; između dve grupe nije uočena znatnija razlika. Lopinavir se gotovo potpuno metaboliše posredstvom CYP3A. Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira, čime povećava vrednosti lopinavira u plazmi. Ispitivanja su pokazala da se kod pacijenata sa HIV-om pri primeni lopinavir/ritonavira u dozi od 400/100 mg dvaput na dan postižu prosečne plazmatske koncentracije lopinavira, koje su u stanju ravnoteže 15-20 puta veće od koncentracija ritonavira. Koncentracije ritonavira u plazmi su manje od 7% od onih koje se postižu pri dozi ritonavira od 600 mg dvaput na dan. In vitro antivirusna EC50 lopinavira oko 10 puta je manja od oneritonavira. Zato, lek Aluvia deluje antivirusno zahvaljujući lopinaviru.

Resorpcija

Pri uzimanju lopinavir/ritonavira u dozi od 400/100 mg dva puta dnevno tokom 2 nedelje, bez ograničenja uzimanja hrane, maksimalna koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) postignuta je približno 4 sata nakon uzimanja, a iznosila je 12,3 ± 5,4 mikrograma/mL (prosečna vrednost ± SD). Prosečna vrednost koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže, pre jutarnje doze, iznosila je 8,1 ± 5,7 mikrograma/mL. PIK lopinavira pri doziranju u razmacima po 12 sati iznosila je 113,2 ± 60,5 mikrograma•h/mL. Apsolutna bioraspoloživost lopinavira, primenjenog u kombinaciji sa ritonavirom, kod ljudi još uvek nije određena.

Uticaj hrane na resorpciju nakon peroralne primene

Primena leka Aluvia u pojedinačnoj dozi od 400/100 mg uz ili nakon obroka (sa visokim sadržajem masti, 872 kcal, 56% iz masnoća), u poređenju sa uzimanjem leka natašte, nije dovelo do značajnih promena Cmax i PIKinf. Prema tome, tablete leka Aluvia mogu biti uzete sa hranom ili bez nje. Tablete leka Aluvia su, takođe, pokazale manju farmakokinetičku varijabilnost u svim uslovima ishrane u odnosu na meke kapsule lopinavir/ritonavira.

Distribucija

U stanju dinamičke ravnoteže, približno 98–99% lopinavira vezano je za serumske proteine. Lopinavir se veže i za alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG) i za albumin, s tim što ima veći afinitet za AAG. U stanju ravnoteže, vezivanje lopinavira za proteine ne menja se u rasponu koncentracija koje se postižu pri uzimanju leka Aluvia u dozi od 400/100 mg dva puta dnevno, slično je između zdravih ispitanika i pacijenata sa HIV-om.

Biotransformacija

In vitro eksperimenti sa ljudskim mikrozomima iz jetre pokazuju da se lopinavir metaboliše prvenstveno oksidativnim metabolizmom. Lopinavir se opsežno metaboliše sistemom citohroma P450 iz jetre i to gotovo isključivo posredstvom izoenzima CYP3A. Ritonavir je snažan inhibitor CYP3A, koji inhibira metabolizam lopinavira i zbog toga povećava vrednosti lopinavira u plazmi. Ispitivanje sprovedeno kod ljudi sa 14C-lopinavirom pokazalo je da je 89% radioaktivnosti izmerene u plazmi nakon jednokratne doze leka Aluvia od 400/100 mg pripadalo nepromenjenom leku. Kod ljudi je otkriveno najmanje 13 metabolita lopinavira koji su proizvod oksidativnog metabolizma. Epimerni par 4-okso- i 4-hidroksimetabolita glavni su metaboliti sa antivirusnim delovanjem, ali njihov udeo u ukupno izmerenoj radioaktivnosti u plazmi je bio neznatan. Pokazalo se da ritonavir indukuje metaboličke enzime, čime indukuje i svoj sopstveni metabolizam, a verovatno i metabolizam lopinavira. Pri višestrukom doziranju, koncentracije lopinavira u odnosu na prethodne doze s vremenom se smanjuju i stabilizuju nakon otprilike 10 dana do 2 nedelje.

Eliminacija

Nakon doze od 400/100 mg 14C-lopinavir/ritonavira, približno 10,4 ± 2,3 % primenjene doze 14C-lopinavira nađeno je u urinu, a približno 82,6 ± 2,5 % u fecesu. U nepromenjenom obliku u urin se izlučilo približno 2,2%, a u feces približno 19,8% lopinavira. Nakon ponovljenog doziranja u nepromenjenom obliku u urin se izlučilo manje od 3% lopinavira. Efektivno poluvreme eliminacije lopinavira (od najviše do najniže koncentracije), pri doziranju u razmacima po 12 sati, iznosilo je u proseku 5-6 sati, a klirens lopinavira nakon peroralno uzete doze iznosio je 6 do 7 L/sat.

Režim doziranja jednom dnevno: Farmakokinetika lopinavir/ritonavira primenjenog jednom dnevno procenjivana je kod HIV-om inficiranih pacijenata koji prethodno nisu primali antiretrovirusnu terapiju. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg primenjivan je istovremeno sa emtricitabinom 200 mg i tenofovirom DF 300 mg tokom režima doziranja jednom dnevno. Višestruko doziranje 800/200 mg lopinavir/ritonavira jednom dnevno tokom 2 nedelje bez ograničenja uzimanja hrane (n=16) dovelo je do maksimalne koncentracije lopinavira u plazmi (Cmax) od 14,8 ± 3,5 mikrograma/mL (prosečna vrednost ± SD) približno 6 sati posle primene. Prosečna najniža koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže, pre jutarnje doze, iznosila je 5,5 ± 5,4 mikrograma/mL. Vrednost PIK lopinavira tokom 24 satnog doziranja prosečno je iznosila 206,5 ± 89,7 mikrograma•h/mL.

U poređenju sa režimom doziranja dva puta na dan, režim doziranja jednom dnevno povezan je sa smanjenjem Cmin/Ctrough vrednosti za približno 50%.

Posebne populacije pacijenata Pedijatrijski pacijenti

Farmakokinetički podaci kod dece uzrasta ispod 2 godine su ograničeni. Farmakokinetika lopinavir/ritonavir 100

mg/25 mg film tableta dva puta dnevno, čije je doziranje vezano za telesnu masu i bez nevirapina, ispitana je kod ukupno 53 pedijatrijska pacijenta. Srednje vrednosti ± standardna devijacija u stanju dinamičke ravnoteže PIK, Cmax, i Cmin lopinavira bile su 112,5 ± 37,1 mikrograma*h/mL, 12,4 ± 3,5 mikrograma/mL i 5,71 ± 2,99 mikrograma/mL, tim redom. Doziranjem vezanim za telesnu masu primenjeno dvaput dnevno bez nevirapina koncentracije lopinavira u plazmi su bile slične onim kod odraslih pacijenata koji su primali dozu od 400 mg/100 mg dvaput na dan bez nevirapina.

Pol, rasa, starosno doba

Farmakokinetika lopinavir/ritonavira kod starijih osoba nije ispitana. Kod odraslih pacijenata nisu uočene razlike u farmakokinetici s obzirom na starosnu dob, a ni pol. Nisu uočene ni razlike u farmakokinetici s obzirom na rasu.

Trudnoća i postpartalni period

U otvorenoj farmakokinetičkoj studiji 12 trudnica inficiranih virusom HIV-a, koje su bile trudne manje od 20 nedelja i primenjivale kombinovanu terapiju antiretrovirusnim lekovima, inicijalno je primalo lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (dve 200 mg/50 mg tablete) dva puta dnevno sve do 30. nedelje gestacije. U 30. gestacijskoj nedelji doza je povećana na 500 mg/125 mg (dve 200 mg/50 mg tablete i jedna 100 mg/25 mg tableta) dva puta dnevno sve do perioda od 2 nedelje nakon porođaja. Koncentracije lopinavira u plazmi su merene tokom četiri 12- očasovna perioda u drugom trimestru (20-24. gestacijske nedelje), trećem trimestru pre povećanja doze (30. gestacijska nedelja), trećem trimestru nakon povećanja doze (32. gestacijska nedelja) i 8 nedelja nakon porođaja. Povećanje doze nije izazvalo značajno povećanje koncentracija lopinavira u plazmi.

U drugoj otvorenoj farmakokinetičkoj studiji, 19 trudnica inficiranih HIV-om primalo je 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavira dva puta dnevno, kao deo kombinovane terapije antiretrovirusnim lekovima tokom trudnoće, a koja je započeta pre začeća. Sakupljena je serija uzoraka krvi pre početka lečenja i u vremenskim intervalima tokom 12 sati u drugom i trećem trimestru, na porođaju, kao i od 4. do 6. nedelje nakon porođaja (kod žena koje su nastavile sa terapijom nakon porođaja) za farmakokinetička ispitivanja ukupnih i nevezanih koncentracija lopinavira u plazmi.

Farmakokinetički podaci kod trudnica sa virusom HIV-1 infekcije koje su uzimale lopinavir/ritonavir tablete 400 mg/100 mg dva puta dnevno, prikazani su u Tabeli 6 (videti odeljak 4.2).

Tabela 6

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lopinavir/ritonavira kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije ispitana. Ali, budući da je bubrežni klirens lopinavira zanemarljivo mali, kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa lopinavira.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički parametri lopinavira u stanju dinamičke ravnoteže, pri višestrukim dozama lopinavir/ritonavira od 400/100 mg dva puta dnevno kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a, sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre upoređeni su sa onim kod pacijenata inficiranih virusom HIV-a kod kojih je funkcija jetre bila uredna. Uočen je ograničen porast ukupnih koncentracija lopinavira od približno 30%, ali ne očekuje se da bi to moglo biti od kliničkog značaja (videti odeljak 4.2).

Ispitivanjem toksičnosti ponovljenih doza kod glodara i pasa pokazalo se da su glavni ciljni organi jetra, bubrezi, štitasta žlezda, slezina i eritrociti u krvi. Promene u jetri odnosile su se na oticanje ćelija praćeno fokalnom degeneracijom. Dok je izloženost koja je izazvala te promene bila uporediva sa kliničkom izloženošću kod ljudi ili je bila manja, doze su kod životinja bile veće šest puta od preporučenih kliničkih doza. Blaga degeneracija bubrežnih tubula uočena je kod miševa kod kojih je izloženost bila najmanje dvostruko veća od one preporučene kod ljudi; ni kod pacova, ni kod pasa nije bilo uticaja na bubrege. Smanjene vrednosti serumskog tiroksina prouzrokovao je pojačano oslobađanje TSH, čija je posledica bila hipertrofija folikularnih ćelija štitaste žlezde kod pacova. Navedene promene bile su reverzibilne i stanje se normalizovalo nakon obustave primene aktivne

supstance, a kod miševa i pasa te promene se nisu javile. Kod pacova, ali ne i kod miševa i pasa, uočene su anizocitoza i poikilocitoza negativna na Coombs-ov test. Kod pacova, ali ne i kod drugih vrsta, uočena je uvećana slezina praćena histiocitozom. Nivo holesterola u serumu bio je povećan kod glodara, ali ne i kod pasa, dok je nivo triglicerida bio povećan samo kod miševa.

Ispitivanja in vitro pokazala su da su lopinavir/ritonavir pri najvećim koncentracijama inhibirali klonirane kalijumove kanale ljudskog srca (HERG) za 30%, a te su koncentracije bile 7 puta veće od ukupnih koncentracija lopinavira i 15 puta veće od maksimalnih koncentracija lopinavira koje se postižu u plazmi pri maksimalnim preporučenim terapijskim dozama. Nasuprot tome, kombinacija lopinavir/ritonavir u tim istim koncentracijama nisu odložili repolarizaciju Purkinjeovih vlakana iz psećeg srca. Kombinacija lopinavir/ritonavir u manjim koncentracijama nisu izazvali znatniju blokadu struje kalijuma (HERG). Ispitivanja distribucije u tkivima, sprovedena na pacovima, nisu uputila na znatnije zadržavanje aktivne supstance u srcu; PIK u srcu nakon 72 sata bila je otprilike 50% manja od one izmerene u plazmi. Zato ima razloga očekivati da nivoi lopinavira u srcu neće biti znatno viši od onih u plazmi.

Kod pasa su uočeni izraženi U-talasi na elektrokardiogramu, povezani sa produženim PR intervalom i bradikardijom. Smatra se da su te pojave bile prouzrokovane poremećenom ravnotežom elektrolita.

Klinički značaj navedenih pretkliničkih podataka nije poznat. Ne mogu se isključiti mogući kardiološki uticaji ovog leka kod čoveka (videti takođe odeljke 4.4 i 4.8).

Kod pacova pri dozama koje izazivaju toksičnost kod majke, uočena je embriofetotoksičnost (pobačaj, smanjeno preživljavanje ploda, smanjena telesna masa ploda, povećana učestalost promena skeleta) i toksičnost tokom postnatalnog razvoja (smanjeno preživljavanje mladunčadi). Sistemska izloženost lopinavir/ritonaviru pri dozama koje su izazvale toksičnost kod majke i razvojnu toksičnost, bila je manja od one koja se pri terapijskim dozama očekuje kod ljudi.

U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti lopinavir/ritonavira, kod miševa uočena je indukcija tumora jetre, koja nije bila ni genotoksična ni mitogena. Stoga se smatra da nije povezana sa rizikom kod ljudi.

U ispitivanjima karcinogenosti kod pacova nisu nađeni dokazi o tumorogenosti. Serijom testova in vitro i in vivo, uključujući i Ames-ov bakterijski test reverzne mutacije, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i test hromozomskih aberacija ljudskih limfocita, nije pokazala mutagenost kao ni klastogenost lopinavira/ritonavira.

Jezgro tablete:

Kopovidon Sorbitanlaurat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete:

Boja: Opadry® II Pink 85F14399, sastava: Polivinilalkohol

Titan-dioksid (E171) Talk

Makrogol 3350

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172)

Nije primenjivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Unutrašnje pakovanje je bočica plastična od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zatvaračem od polipropilena. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica plastična sa 60 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

• Lekar Vam je propisao lek Aluvia kako bi Vam pomogao u kontroli infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV). Lek Aluvia deluje tako da usporava širenje infekcije u Vašem organizmu.
• Lek Aluvia ne može izlečiti infekciju HIV-om ili AIDS.
• Lek Aluvia je namenjen za lečenje dece starije od 2 godine, adolescenata i odraslih koji su zaraženi HIV-om, tj. virusom koji uzrokuje AIDS (sindrom stečene imunodeficijencije).
• Lek Aluvia sadrži aktivne supstance lopinavir i ritonavir. Lek Aluvia je antiretrovirusni lek. Pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori proteaze.
• Lek Aluvia se koristi u kombinaciji sa drugim antivirusnim lekovima. Lekar će odrediti koji su od tih lekova najbolji za Vas.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na lopinavir, ritonavir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako imate teško oštećenje jetre

Ne smete uzimati lek Aluvia ako istovremeno uzimate neki od navedenih lekova:

• astemizol ili terfenadin (lekovi koji se koriste za lečenje simptoma alergije – ovi lekovi se mogu nabaviti i bez recepta);
• oralni midazolam (tablete koje se gutaju), triazolam (za lečenje anksioznosti i/ili smetnji sa spavanjem);
• pimozid (lek za lečenje shizofrenije);
• kvetiapin (lek za lečenje shizofrenije, bipolarnog poremećaja i velikog depresivnog poremećaja);
• lurasidon (lek za lečenje depresije);
• ranolazin (lek za lečenje hroničnog bola u grudima [angina]);
• cisaprid (lek za ublažavanje stomačnih tegoba);
• ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin (lekovi za lečenje glavobolje);
• amjodaron, dronedaron (lekovi za lečenje poremećaja srčanog ritma);
• lovastatin, simvastatin (lekovi za snižavanje koncentracije holesterola u krvi);
• lomitapid (lek za snižavanje koncentracije holesterola u krvi);
• alfuzosin (lek za lečenje simptoma uvećane prostate (benigna hiperplazija prostate (BHP));
• fusidinska kiselina (koristi se u terapiji kožnih infekcija prouzrokovanih bakterijama iz roda Staphylococcus, kao što su impetigo i infektivni dermatitis). Pod nadzorom lekara, fusidinska kiselina se može koristiti u terapiji hroničnih infekcija kostiju i zglobova (videti u odeljku Drugi lekovi i lek Aluvia);
• kolhicin (lek za lečenje gihta) – ukoliko imate problema sa bubrezima i/ili jetrom, pogledajte odeljak

Drugi lekovi i lek Aluvia

• elbasvir/grazoprevir (koristi se za lečenje hronične infekcije hepatitis C virusom [HCV]);
• ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira (koristi se za lečenje hronične infekcije hepatitis C virusom [HCV]);
• neratinib (lek za lečenje kancera (raka) dojke);
• avanafil ili vardenafil (lek za lečenje erektilne disfunkcije);
• sildenafil, za lečenje plućne arterijske hipertenzije (visok krvni pritisak u plućnoj arteriji). Pod nadzorom lekara, sildenafil se može koristiti za terapiju erektilne disfunkcije (videti odeljak Drugi lekovi i lek Aluvia );
• biljne lekove koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Videti odeljak „Drugi lekovi i lek Aluvia“, da biste dobili informacije kada je potrebno primeniti mere opreza prilikom primene leka Aluvia i drugih lekova.

Ako uzimate bilo koji od pomenutih lekova, konsultujte lekara da Vam napravi neophodne izmene u terapiji lekova koje ste uzimali za prethodno dijagnostikovane bolesti ili u antiretrovirusnoj terapiji.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Aluvia.

Važne informacije

• Osobe koje se leče lekom Aluvia mogu ipak razviti infekcije ili druge bolesti povezane sa infekcijom HIV-om i AIDS-om. Zato je važno da za vreme lečenja lekom Aluvia i dalje redovno odlazite na lekarske kontrole.
• HIV virus možete preneti čak i dok uzimate ovaj lek, iako je tada rizik od prenosa manji zbog efikasne antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim lekarom o merama opreza koje morate preduzeti kako ne biste zarazili druge osobe.

Obratite se lekaru ukoliko Vi ili Vaše dete imate ili ste imali:

• Hemofiliju tipa A ili B, pošto lek Aluvia može povećati rizik za nastanak krvarenja.
• Dijabetes, budući da su kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Aluvia prijavljeni povećane vrednosti glukoze (šećera) u krvi.
• Oboljenje jetre u istoriji bolesti, jer su pacijenti sa već postojećom bolešću jetre, uključujući hronični hepatitis B ili C, izloženi povećanom riziku od teških ili čak životno ugrožavajućih neželjenih dejstava.

Obratite se lekaru ukoliko Vi ili Vaše dete primetite:

• Mučninu, povraćanje, bol u stomaku, otežano disanje i slabost u mišićima ruku i nogu, pošto ovi simptomi mogu ukazati na povećane koncentracije mlečne kiseline.
• Žeđ, učestalo mokrenje, zamućen vid ili gubitak telesne mase, jer ovi simptomi mogu ukazati na povećane vrednosti šećera u krvi.
• Mučninu, povraćanje, bol u stomaku, jer veliki porast triglicerida (masti u krvi) predstavlja faktor rizika za pojavu pankreatitisa (zapaljenje gušterače) i navedeni simptomi mogu ukazati na ovo stanje.
• Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom i istorijom oportunističkih infekcija, mogu se javiti simptomi i znaci inflamacije od ranijih infekcija ubrzo nakon početka antivirusnog lečenja. Veruje se da su ti simptomi posledica jačanja imunskog sistema, što pacijentu omogućava uspešniju borbu protiv infekcija koje su prisutne u telu iako ne pokazuju simptome.
• Pored oportunističkih infekcija, autoimunski poremećaji (stanja koja se javljaju kada imunski sistem napada zdrava tkiva u telu) takođe se mogu javiti nakon početka uzimanja terapije za lečenje HIV infekcije. Ova oboljenja mogu se javiti i nakon više meseci od početka uzimanja terapije. Ukoliko primetite simptome infekcije ili ostale simptome, kao što su: mišićna slabost, slabost koja se u početku javlja u rukama i stopalima, a zatim se širi celim telom, palpitacije, tremor ili hiperaktivnost, odmah informišite i potražite pomoć lekara.
• Ukočenost zglobova, probadanje i bolovi u zglobovima (naročito kuka, kolena i ramena) i otežano kretanje, jer se kod nekih pacijenata koji primaju antiretrovirusnu terapiju može javiti bolest kostiju koja se zove osteonekroza (izumiranje koštanog tkiva izazvano prekidom dotoka krvi u kost). Dužina primene kombinovane antiretrovirusne terapije, primena kortikosteroida, konzumiranje alkohola, teška imunosupresija (smanjenje aktivnosti odbrambenog sistema organizma), veći indeks telesne mase, između ostalog, mogu biti neki od brojnih faktora rizika za nastanak ove bolesti.
• Bol u mišićima, bolna preosetljivost ili slabost, pogotovo pri istovremenoj primeni različitih antiretrovirusnih lekova. U retkim slučajevima su ti mišićni poremećaji bili ozbiljni.
• Vrtoglavica, nesvestica ili osećaj abnormalnog lupanja srca. Lek Aluvia može uzrokovati promenu srčanog ritma i električne aktivnosti srca. Ove promene je moguće uočiti na elektrokardiogramu (EKG- u).

Drugi lekovi i lek Aluvia

Obavestite lekara ili farmaceuta ukoliko Vi ili Vaše dete uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove:

• antibiotici (npr. rifabutin, rifampicin, klaritromicin);
• antikancerski lekovi (npr. abemaciklib, afatinib, apalutamid, ceritinib, enkorafenib, ibrutinib, venetoklaks, većina inhibitora tirozin-kinaze, kao što su: dasatinib i nilotinib, kao i vinkristin, vinblastin);
• antikoagulansi (npr. varfarin, rivaroksaban, vorapaksar);
• antidepresivi (npr. trazodon, bupropion);
• lekovi za lečenje epilepsija (npr. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, lamotrigin i valproat);
• lekovi za lečenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol);
• lekovi za lečenje gihta (kolhicin). Ne smete uzimati lek Aluvia sa kolhicinom ukoliko imate problema sa bubrezima i/ili jetrom (pogledajte i odeljak „Lek Aluvia ne smete uzimati“);
• lekovi za lečenje tuberkuloze (npr. bedakilin, delamanid);
• antivirusne lekove za lečenje hronične infekcije hepatitis C virusom (HCV) kod odraslih (npr. glekaprevir/pibrentasvir, simeprevir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir);
• lekovi za lečenje erektilne disfunkcije (npr. sildenafil i tadalafil);
• fusidinska kiselina, koja se koristi u lečenju dugotrajnih infekcija kostiju i zglobova (npr. osteomijelitis);
• lekovi za srce, uključujući:
• digoksin;
• blokatore kalcijumovih kanala (npr. felodipin, nifedipin, nikardipin);
• lekove za lečenje poremećaja srčanog ritma (npr. bepridil, sistemski lidokain, hinidin);
• HIV CCR5-antagonist (npr. maravirok);
• inhibitor HIV-1 integraze (npr. raltegravir);
• levotiroksin (za lečenje poremećaja štitaste žlezde);
• lekovi za smanjenje nivoa holesterola u krvi (npr. atorvastatin, lovastatin, rosuvastatin ili simvastatin);
• lekovi za lečenje astme i ostalih problema povezanih sa plućima kao što je hronična opstruktivna bolest pluća (COPD) (npr. salmeterol);
• lekovi za lečenje plućne arterijske hipertenzije (visok krvni pritisak u plućnoj arteriji) (npr. bosentan, riociguat, sildenafil, tadalafil);
• lekovi koji deluju na imunski sistem (npr. ciklosporin, sirolimus (rapamicin), takrolimus);
• lekovi za terapiju bola (npr. fentanil);
• lekovi koji se koriste za prestanak pušenja (npr. bupropion);
• lekovi slični morfijumu (npr. metadon);
• nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) (npr. efavirenz, nevirapin);
• oralni kontraceptivi ili kontraceptivni flasteri (videti odeljak Kontracepcija);
• inhibitori proteaze (npr. fosamprenavir, indinavir, ritonavir, sakvinavir, tipranavir);
• sedativi (npr. midazolam primenjen kao injekcija);
• steroidi (npr. budesonid, deksametazon, flutikazon-propionat, etinilestradiol, triamcinolon).

Videti „Ne smete uzimati lek Aluvia ako istovremeno uzimate neki od navedenih lekova“ za informacije o lekovima koje ne smete uzimati dok uzimate lek Aluvia.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko Vi ili Vaše dete uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda

uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Lekovi za lečenje erektilne disfunkcije (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil):

• Ne uzimajte lek Aluvia ukoliko trenutno koristite avanafil ili vardenafil.
• Ne smete uzimati lek Aluvia zajedno sa sildenafilom, koji se koristi za lečenje plućne arterijske hipertenzije (visok krvni pritisak u plućnoj arteriji) (videti odeljak Lek Aluvia ne smete uzimati).
• Ako zajedno uzimate sildenafil ili tadalafil i lek Aluvia, izlažete se povećanom riziku od neželjenih dejstava, kao što su pad krvnog pritiska, nesvestica, smetnje sa vidom i erekcija koja može trajati duže od 4 sata. U slučaju erekcije koja traje duže od 4 sata potrebna je hitna medicinska pomoć kako bi se izbeglo trajno oštećenje penisa. O tim simptomima porazgovarajte sa lekarom.

Kontracepcija

• Ako koristite oralne kontraceptive ili kontraceptivni flaster, trebalo bi da primenite dodatnu metodu zaštite (npr. kondom), jer lek Aluvia može smanjiti efikasnost oralnih kontraceptivnih lekova i flastera.
• Lek Aluvia ne smanjuje rizik prenošenja infekcije virusom HIV-a na druge osobe. Treba primeniti odgovarajuće mere opreza, da bi se sprečilo prenošenje infekcije na druge osobe polnim putem (npr. korišćenje kondoma).

Trudnoća i dojenje

• ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, odmah se obratite Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.
• Dojilje ne smeju da uzimaju lek Aluvia, osim ako to lekar izričito odredi.
• Ženama inficiranim virusom HIV-a se ne preporučuje da doje zbog opasnosti od prenosa virusa sa majke na dete putem mleka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije posebno istraživan mogući uticaj leka Aluvia na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama ukoliko primetite neko neželjeno dejstvo (npr. mučninu) koje može uticati na bezbednost za vreme upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. U tom slučaju, obratite se lekaru.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Aluvia treba uzimati i kada? Odrasli

• Uobičajena doza za odrasle je 400/100 mg dva puta na dan, tj. na svakih 12 sati, u kombinaciji sa drugim anti-HIV lekovima. Kod odraslih pacijenata koji nisu prethodno lečeni drugim antivirusnim lekovima, tablete leka Aluvia mogu se primenjivati u dozi od 800/200 mg jednom dnevno. Lekar će Vam propisati koliko tableta treba da uzimate. Kod odraslih pacijenata koji su prethodno lečeni drugim antivirusnim lekovima, tablete leka Aluvia mogu se primenjivati u dozi od 800/200 mg

jednom dnevno, ukoliko njihov lekar odluči da je to svrsishodno.

• Lek Aluvia se ne sme upotrebljavati jednom dnevno sa efavirenzom, nevirapinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili fenitoinom.
• Tablete leka Aluvia mogu se uzimati uz hranu ili bez hrane.

Deca uzrasta od 2 godine i starija

• Odgovarajuće doze (broj tableta) za decu odrediće lekar na osnovu visine i telesne mase deteta.
• Lek Aluvia postoji i u jačini od 200 mg/50 mg.
• Tablete leka Aluvia mogu se uzimati uz hranu ili bez hrane.

Ako ste Vi ili Vaše dete uzeli više leka Aluvia nego što treba

• Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Aluvia nego što bi trebalo, odmah obavestite svog lekara.
• Ako ne možete obavestiti svog lekara, javite se u bolnicu.

Ako ste Vi ili Vaše dete zaboravili da uzmete lek Aluvia

Ako uzimate lek Aluvia dva puta dnevno:

• Ukoliko je prošlo do 6 sati od kada je trebalo da uzmete lek Aluvia, uzmite dozu što je pre moguće, a dalje nastavite sa uobičajenom primenom, kako Vam je propisao lekar.
• Ukoliko je prošlo više od 6 sati od kada je trebalo da uzmete lek Aluvia, ne uzimajte propuštenu dozu.

Uzmite sledeću dozu, kao i obično.

• Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako uzimate lek Aluvia jednom dnevno:

• Ukoliko je prošlo do 12 sati od kada je trebalo da uzmete lek Aluvia, uzmite dozu što je pre moguće, a dalje nastavite sa uobičajenom primenom, kako Vam je propisao lekar.
• Ukoliko je prošlo više od 12 sati od kada je trebalo da uzmete lek Aluvia, ne uzimajte propuštenu dozu.

Uzmite sledeću dozu, kao i obično.

• Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako Vi ili Vaše dete naglo prestanete da uzimate lek Aluvia

• Nemojte prekidati lečenje niti menjati dozu, a da se niste prethodno posavetovali sa lekarom.
• Lek Aluvia treba uzimati svakog dana da bi se sprečilo širenje infekcije virusom HIV-a bez obzira na eventualno poboljšanje.
• Primena leka Aluvia u skladu sa preporukama, omogućava Vam da odložite pojavu rezistencije na dejstvo lekova.
• Ako zbog neželjenih dejstava lek Aluvia ne možete uzimati onako kako je lekar propisao, o tome odmah obavestite lekara.
• Uvek nosite sa sobom dovoljne količine leka Aluvia kako ne biste ostali bez leka. Ukoliko putujete ili morate da budete u bolnici, vodite računa da kod sebe imate dovoljne količine leka Aluvia, pre nego što budete u mogućnosti da ga ponovo nabavite.
• Uzimajte lek sve dok Vam lekar ne kaže da prekinete.

Kao i svi drugi lekovi, lek Aluvia može izazvati neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih

pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Može biti teško razlikovati neželjena dejstva koje uzrokuje lek Aluvia od onih koje izazivaju drugi lekovi, odnosno od komplikacija same infekcije virusom HIV-a.

Tokom lečenja HIV-a može doći do povećanja telesne mase, kao i povećanja vrednosti masti i šećera u krvi. Ovo se dešava delom zbog poboljšanja zdravstvenog stanja i načina života, a u slučajevima promene vrednosti masti, zbog samih lekova protiv infekcije izazvane virusom HIV-a. Vaš lekar će pratiti ove promene tokom lečenja.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena od strane pacijenata koji su koristili ovaj lek. Odmah obavestite lekara o navedenim ili bilo kojim drugim simptomima. Ukoliko neko stanje potraje ili se pogorša, potražite medicinsku pomoć.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv;
• mučnina;
• infekcija gornjih disajnih puteva.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje gušterače;
• povraćanje, uvećan trbuh, bol u donjem i gornjem stomaku, gasovi, poremećaj varenja, smanjen apetit, vraćanje sadržaja iz želuca u jednjak što može uzrokovati bol;

- Recite Vašem lekaru ukoliko se jave mučnina, povraćanje ili bol u stomaku, jer ovi simptomi mogu ukazati na pankreatitis (zapaljenje gušterače).

• oticanje ili zapaljenje želuca, creva i debelog creva;
• povećanje vrednosti holesterola u krvi, povećanje vrednosti triglicerida (vrsta masnoća) u krvi, povišen krvni pritisak;
• smanjena sposobnost tela da reguliše šećer, uključujući šećernu bolest, gubitak telesne mase;
• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, smanjenje broja belih krvnih ćelija, koja su uključena u zaštitu od infekcija;
• osip, ekcem, perutanje kože;
• vrtoglavica, uznemirenost, poremećaji spavanja;
• zamor, gubitak snage i energije, glavobolja uključujući migrenu;
• hemoroidi;
• zapaljenje jetre, uključujući povećanje vrednosti enzima jetre;
• reakcije preosetljivosti uključujući koprivnjaču i zapaljenje usne duplje;
• infekcija donjih disajnih puteva;
• uvećanje limfnih čvorova;
• impotencija, bolna ili produžena menstrualna krvarenja ili izostanak menstruacije;
• mišićni poremećaji, kao što su slabost i grčevi, bol u zglobovima, mišićima i leđima;
• oštećenje nerava perifernog nervnog sistema;
• noćno znojenje, svrab, osip, uključujući plikove na koži, infekciju kože, zapaljenje pora na koži ili dlaka, nakupljanje tečnosti u ćelijama ili tkivima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• neuobičajeni snovi;
• gubitak ili promena osećaja čula ukusa;
• gubitak kose;
• poremećaj elektrokardiograma (EKG-a) poznat kao atrioventrikularni blok;
• zakrčenje arterija koje može dovesti do srčanog i moždanog udara;
• zapaljenje krvnih sudova i kapilara;
• zapaljenje žučnog kanala;
• nekontrolisano drhtanje tela;
• otežano pražnjenje creva;
• zapaljenje dubokih vena zbog krvnog ugruška;
• suva usta;
• nesposobnost da se kontroliše pražnjenje creva;
• zapaljenje početnog dela tankog creva, odmah nakon želuca, pojava rana ili čireva u probavnom sistemu, krvarenje iz creva ili završetka debelog creva;
• prisustvo crvenih krvnih ćelija u mokraći;
• masne naslage u jetri, uvećana jetra;
• gubitak funkcije testisa;
• razbuktavanje simptoma povezanih sa postojećom neaktivnom infekcijom u telu (imunska rekonstitucija);
• povećan apetit;
• nenormalno velike vrednosti bilirubina (pigmenta koji nastaje raspadanjem crvenih krvnih zrnaca) u krvi;
• smanjen seksualni nagon;
• zapaljenje bubrega;
• izumiranje koštanog tkiva usled smanjenog dotoka krvi;
• rane i čirevi u ustima, zapaljenje želuca i creva;
• zastoj rada bubrega;
• oštećenje mišićnih vlakana koje dovodi do oslobađanja sadržaja (mioglobina) u krvotok;
• zvuk u jednom ili oba uha, koje se manifestuje zujanjem, zvonjenjem ili zviždanjem;
• tremor;
• poremećaj zatvaranja jednog od srčanih zalistaka (trikuspidalni srčani zalistak);
• vrtoglavica;
• bolest oka, poremećaj vida;
• povećanje telesne mase.

Neželjena dejstva kod kojih je učestalost nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica);
• teški ili životno ugrožavajući osip i plikovi na koži (Stevens-Johnson-ov sindrom i multiformni eritem).

Ako bilo koje od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, obavestite o tome Vašeg lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati van vidokruga i domašaja dece!

Ne smete koristiti lek Aluvia posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Nemojte koristiti lek ako primetite da je boca ili pakovanje oštećeno.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su lopinavir i ritonavir.

Jedna film tableta sadrži 100 mg lopinavira i 25 mg ritonavira. Pomoćne supstance:

Jezgro tablete:

Kopovidon; sorbitanlaurat; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete:

Boja: Opadry® II Pink 85F14399, sastava: polivinilalkohol; titan-dioksid (E171); talk; makrogol 3350; gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek Aluvia i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Ovalne svetlo ružičaste film tablete sa oznakom proizvođača i „AC“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je bočica plastična od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zatvaračem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica plastična sa 60 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ABBVIE BIOPHARMACEUTICALS GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD

Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd

Proizvođač:

ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO.KG,

Knollstrasse, Ludwigshafen, Nemačka Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Februar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02732-19-001 od 26.02.2020.