Alvotinib® 100mg film tableta

Lek Alvotinib jeindikovanu tretmanu:

odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostifikovanom Filadelfija hromozom (bcr-abl) pozitivnom (Ph+) hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML, eng. chronic myeloid leukaemia) za koju se transplantacija koštane srži ne smatra prvom linijom terapije.

odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi nakon neuspeha interferon-alfa terapije, ili u ubrzanoj fazi ili blastnoj krizi.

odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Filadelfija hromozom pozitivnom akutnomlimfoblastnom leukemijom (Ph+ ALL, eng. acute lymphoblastic leukaemia) zajedno sa hemioterapijom.

odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktornom Ph+ ALL kao monoterapija.

odraslih pacijenata sa mijelodisplastičnom/mijeloproliferativnom bolešću (MDS/MPD, eng. myelodysplastic/myeloproliferative diseases) povezanom sa rearanžiranjem gena za receptore za trombocitni faktor rasta (PDGFR, eng. plateletderivedgrowth factor receptor).

1 od 37

odraslih pacijenata sa uznapredovalim hipereozinofilnim sindromom i/ili hroničnom eozinofilnom leukemijom (CEL, eng. chroniceosinophilicleukaemia) sa FIP1L1-PDGFRα.

Efekat leka Alvotinib na ishodtransplantacije koštanesržinijeutvrđen.

Lek Alvotinib jetakođeindikovanu:

terapiji odraslih pacijenata sa Kit (CD117) pozitivnim neresektabilnim i/ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST,eng. gastrointestinal stromal tumours).

adjuvantnoj terapiji odraslih pacijenata koji su pod značajnim rizikom od relapsa nakon resekcije Kit (CD117) pozitivnog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST). Pacijenti koji imaju nizak ili veoma nizakrizikodrekurencijenetreba da primaju adjuvantnu terapiju.

terapiji odraslih pacijenata sa neresektabilnim dermatofibrosarkomom protuberans (DFSP, eng. dermatofibrosarcoma protuberans) i odraslih pacijenata sa rekurentnim i/ili metastatskim DFSP kod kojihnije moguća operacija.

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, efikasnost leka Alvotinib se zasniva na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanja bez progresije bolesti u CML, na hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora u Ph+ALL, MDS/MPD, na hematološkoj stopi odgovora kodHES/CEL i na objektivnoj stopi odgovora kod odraslih pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST i DFSP i preživljavanju bez ponovnog javljanja bolesti kod adjuvantnog GIST. Iskustvo u primeni leka Alvotinib kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa rearanžiranjem gena za PDGFR je veoma ograničeno (videti odeljak 5.1). Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, ne postoje kontrolisane studije koje pokazuju kliničku korist ilipovećanopreživljavanje kodovihbolesti.

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u terapiji pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima.

Propisanu dozu treba primeniti oralno, uz obrok i sa velikom čašom vode, kako bi se smanjio rizik od iritacije gastrointestinalnog trakta. Doze od 400 mg ili 600 mg primenjuju se jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mgtreba primenitipodeljenou dvedozeodpo400 mg, ujutroiuveče.

Za bolesnike (decu) koji ne mogu da gutaju film tablete se mogu rastvoriti u čaši obične vode ili soka od jabuke. Potreban broj tableta bi trebalo staviti u napitak odgovarajuće zapremine (približno 50 mL za tabletu od 100 mg i 200 mL za tabletu od 400 mg) i promešati kašikom. Rastvor bi trebalo odmah popiti nakon kompletnog rastvaranja tableta.

Doziranje kod odraslihpacijenata sa CML

Preporučena doza leka imatinib je 400 mg/dan za odrasle pacijente u hroničnoj fazi CML. Hronična faza CML

postoje kada su prisutnisvi navedeni kriterijumi:blastociti< 15% u krvi i kostnoj srži, bazofili u perifernoj krvi

< 20%, trombociti > 100 x 109/L.

Preporučena doza leka Alvotinib je 600 mg/dan za odrasle pacijente u ubrzanoj fazi. Ubrzana faza se definiše prisustvom bilo kog od navedenih kriterijuma: blastociti ≥ 15% ali < 30% u krvi ili kostnoj srži, blastociti plus promijelociti ≥ 30% u krvi ili kostnoj srži (pod uslovom da blastocita ima < 30%), bazofili u perifernoj krvi ≥ 20%, trombociti< 100 x 109/L nevezanoza terapiju.

Preporučena doza leka Alvotinib je 600 mg/dan kod odraaslih pacijenata u blastnoj krizi. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi ili kostnoj srži ili ekstramedularna bolest osim

2 od 37

hepatosplenomegalije.

Trajanje terapije: u kliničkim studijama, lečenje lekom Alvotinib je nastavljeno do progresije bolesti. Nisu ispitivaniefektiprekida terapijeposle postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.

Povećanje doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata u hroničnoj fazi bolesti, ili od 600 mg do maksimalne doze od 800 mg/dan (400 mg dva puta dnevno) može se razmotriti kod pacijenata u ubrzanoj faziiliblastnojkriziu odsustvu teškihneželjenihreakcija na lek iteške, za leukemiju nepovezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo koje doba); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca lečenja; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci lečenja ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanja doze s obzirom na mogućnost povećanja učestalostineželjenihreakcija privećimdozama.

Doziranje kod decesa CML

Doziranje kod dece treba podesiti prema telesnoj površini (mg/m2). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za decu u hroničnoj fazi CML i uznapredovaloj fazi CML (pri tome se ne sme preći ukupna doza od 800 mg). Lek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili alternativno dnevna doza se može podeliti u dve doze –ujutro i uveče. Preporuka za doziranje, za sada, zasnovaju se na podacima dobijenim na malom broju pedijatrijskih pacijenata (videti odeljke 5.1 i 5.2). Ne postoji iskustvo sa primenom leka kod dece mlađeod2 godine.

Povećanje doze od 340 mg/m2 dnevno do 570 mg/m2 dnevno (a da se ne pređe ukupna doza od 800 mg) može se razmotriti kod dece u odsustvu teških neželjenih reakcija na lek i bez teške, sa leukemijom nepovezane, neutropenije ilitrombocitopenije, u sledećimokolnostima:progresija bolesti(u bilokoje

vreme); neuspeh u postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca lečenja; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci lečenja; gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doze s obzirom na mogućnost povećanja učestalostineželjenihreakcija privećimdozama.

Doziranje kod odraslihpacijenata saPh+ ALL

Preporučena doza leka Alvotinib je 600 mg/dan za odrasle pacijente sa Ph+ ALL. Hematolozi, eksperti u lečenju ove bolesti treba da vršenadzor nad terapijomu svimfazama lečenja.

Raspored lečenja: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je lek Alvotinib efikasan i bezbedan kad se primeni u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji sa hemioterapijom u fazi indukcije, konsolidacije i fazi održavanja hemioterapije (videti odeljak 5.1) kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL. Trajanje terapije lekom Alvotinib može da varira u zavisnosti od izabranog programa lečenja, ali je generalno duže lečenje lekomAlvotinib dajebolje rezultate.

Kod odraslih pacijenata sa relapsom ili refraktarnomPh+ ALL monoterapija lekom Alvotinib u dozi od 600 mg/dan je bezbedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.

Doziranjeza Ph+ ALL koddece

Doziranje kod dece bi trebalo da bude bazirano na osnovu telesne površine (mg/m2). Preporučena doza leka

Alvotinib je340 mg/m2 za pacijentesa Ph+ ALL (nesme da prelaziukupnu dozu od600 mg).

Doziranje za MDS/MPD

Preporučena doza leka Alvotinib je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa MDS/MPD.

3 od 37

Trajanje terapije: u jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju, lečenje lekom Alvotinib je nastavljeno doprogresije bolesti (videti odeljak 5.1). U vreme analize, medijana dužine lečenja iznosila je 47 meseci(24 dana – 60meseci).

Doziranje kod pacijenta sa HES/CEL

Preporučena doza leka Alvotinib je 100 mg/dan za odraslepacijente sa HES/CEL.

Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može serazmotriti, u odsustvu neželjenih reakcija na lek, ukoliko se procenomustanovi da je odgovor pacijenta na terapiju nedovoljan.

Lečenjetreba nastaviti doklegodpacijent ima koristi odlečenja.

Doziranjeza GIST

Preporučena doza leka Alvotinib je 400 mg/dan kod odraslih pacijenata sa neoperabilnim i/ili metastatskim malignim GIST.

Postoje ograničeni podaci o efektima povećanja doze sa 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata kod kojihje došlo doprogresijepri nižim dozama (videti odeljak 5.1).

Trajanje terapije: u kliničkim ispitivanjima na pacijentima sa GIST, lečenje lekom Alvotinib je nastavljeno do progresije bolesti. U vreme analize, medijana dužine lečenja bila je 7 meseci (7 dana do 13 meseci). Efektiprekida terapijeposlepostizanja terapijskogodgovara nisu ispitani.

Preporučena doza leka Alvotinib je 400 mg/dan kao adjuvantne terapije odraslih pacijenata nakon resekcije GIST je 400 mg na dan. Optimalno trajanje terapije još uvek nije ustanovljeno. Lečenje u kliničkoj studiji kojepodržava ovu indikaciju trajaloje36 meseci(videti odeljak 5.1).

Doziranje kod pacijenata sa DFSP

Preporučena doza leka Alvotinib je800 mg/dan kod odraslihpacijenata sa DFSP.

Podešavanjedozekod neželjenihreakcija Nehematološke neželjene reakcije

Ukoliko pri primeni leka Alvotinib dođe do razvoja teške nehematološke neželjene reakcije, lečenje se mora prekinuti sve dok ne dođe do razrešenja datog događaja. Posle toga, lečenje se može nastaviti, ukoliko je potrebnou zavisnostiodpočetne težine neželjenog dejstva.,

Ukoliko dođe do povećanja bilirubina > 3 x utvrđena gornja granica (institutional upper limit of normal-IULN) ili transaminaze jetre > 5 x IULN, treba prekinuti primenu leka Alvotinib dok se vrednost bilirubina ne vrati na < 1,5 × IULN, a vrednosti transaminaza do < 2,5 × IULN. Posle toga lečenje lekom Alvotinib se može nastaviti, ali sa manjom dnevnom dozom leka. Kod odraslih, dozu treba da smanjiti sa 400 mg na 300 mg ili sa 600mgna 400mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod dece sa 340 do 260 mg/m2/dan.

Hematološke neželjenereakcije

U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjenje doze ili prekid lečenja kako je naznačenou tabeli dole.

Podešavanjedozeu slučaju razvoja neutropenije itrombocitopenije:

4 od 37

5 od 37

Posebne populacije

Pedijatrijska primena: nema iskustava sa primenom leka Alvotinib kod dece sa CML mlađe od 2 godine s i sa Ph+ ALL ispod jedne godine starosti (videti odeljak 5.1). Iskustvo primene leka Alvotinib kod dece sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CELjeveoma ograničeno.

Bezbednosti i efikasnosti imatiniba kod dece mlađe od18 godina sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL nije ustanovljena u kliničkim ispitivanjima. Trenutno dostupni podaci su objavljeniisažetiu odeljku 5.1, ali se ne mogu datepreporuke za doziranjeu ovoj populaciji pacijenata.

Insuficijencija jetre: Imatinib se većim delom metaboliše u jetri. Pacijentima sa blagim, umerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre treba dati najmanju preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Ova doza se može smanjitiu slučaju slabogpodnošenja leka (videti odeljke 4.4, 4.8. i 5.2.).

Klasifikacija disfunkcije jetre:

ULN = gornja granica normalnog opsega za utvrđivanjestepena disfunkcije AST= aspartat aminotransferaza

Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa poremećajem funkcije bubrega ili pacijentima na dijalizi treba dati najmanju preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Preporučuje se oprez kod ovih pacijenata. Doza se može smanjiti u slučaju lošeg podnošenja leka. Ako se primenjena doza dobro podnosi, može se povećati, ukolikojeizostaoefekat leka (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Starijipacijenti:Farmakokinetika imatiniba nijeposebnoispitivana kodstarijihosoba. Ukliničkim ispitivanjima na odraslim pacijentima u koju je bilo uključeno preko 20% pacijenata starijih od 65 godina nisu uočene značajne razlike u farmakokinetici imatiniba u zavisnosti od godina starosti pacijenata. Nisu potrebne posebnepreporukeza doziranjeleka kod starijih osoba.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kad se lek Alvotinib daje istovremeno sa drugim lekovima, postoji mogućnost za interakcije lekova. Treba biti oprezan kada se lek Alvotinib uzima sa inhibitorima proteaze, antifungicidnim azolima, određenim makrolidima (videti odeljak 4.5), CYP3A4 supstratima sa uskom terapijskom širinom (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim derivatima kumarina (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena imatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženost leku Alvotinib, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspeha. Stoga treba izbegavati istovremenu primenu jakihinduktora CYP3A4 iimatiniba (videtiodeljak4.5).

Hipotiroidizam

Kod tireoidektomisanih pacijenata na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabeleženi su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije lekom Alvotinib (videti odeljak 4.5). Nivoe TSH kod ovih pacijenata treba pažljivopratiti.Hepatotoksičnost

6 od 37

Metabolizam leka Alvotinib odvija se uglavnom preko jetre, a samo 13% izlučuje se preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i jetrine enzime treba pažljivo pratiti (videti odeljke 4.2, 4.8 i 5.2). Treba napomenuti da se kod pacijenata koji boluju od GIST-a mogu javiti metastazeu jetrikoje mogu dovestido oštećenja jetre.

Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemoterapijskim protokolima visokih doza uočava se povećanje teških hepatičnih reakcija. Kada se imatinib kombinuje u okviru hemoterapijskih protokola, za koje je poznato da su udruženi sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti (videti odeljke4.5 i 4.8).

Retencija tečnosti

Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) opisivani su u približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji uzimaju lek Alvotinib. Stoga se posebno preporučuje da se ti pacijenti redovno mere. Neočekivan i brz dobitak telesne mase treba pažljivo proveriti i po potrebi treba preduzeti odgovarajuće supurtivne i terapijske mere. U kliničkim ispitivanjima, postoji povećanje učestalosti ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga treba ispoljitioprez kodpacijenata sa srčanomdisfunkcijom.

Pacijentisasrčanombolešću

Pacijente sa srčanom bolešću ili faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom

u anamnezi treba pažljivo pratiti, a bilo koje pacijente sa znakovima ili simptomima konzistentnim sa srčanominsuficijencijomtreba pažljivoprocenjivatiilečiti.

Kod pacijenata sa hipereozinofilnim sindromom (HES) gde je zahvaćeno i srce, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije leve komore su bili udruženi sa uvođenjem imatiniba u terapiju. Zabeleženo je da je ovo stanje bilo reverzibilno davanjem sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mera uz privremen prekid terapije imatinibom. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih dejstava prilikom davanja imatiniba, i zato treba imati na umu obavljanje pažljive procene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL pre započinjanja terapije.

Mijelodisplazijske/mijeloproliferacijske bolesti sa genskim rekombinacijom PDGFR mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Pre nego što se primeni imatinib treba razmotriti procenu kardiologa, rezultate ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL, i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kardiološku kontrolu i profilaksu primenom sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokomjedne dodve nedelje, istovremenosa imatinibom.

Gastrointestinalnehemoragije

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, opisane su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije (videti odeljak 4.8). Na osnovu raspoloživih podataka, nisu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) koji bi bolesnike sa GIST-om stavili u rizičniju grupu za bilo koje od navedenih hemoragija. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvavljenju deo prirode i kliničkog toka GIST-a, treba primeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i terapiju hemoragije kod svih pacijenata.

Dodatno, kodpacijenata saCML, ALL idrugimbolestima, tokompostmarketinškogpraćenja leka, prijavljena jeigastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), redakuzročnikgastrointestinalnogkrvarenja (videti odeljak 4.8). Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije lekomAlvotinib.

Sindromlizetumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS, tumor lysis syndrome), preporučuje se terapija klinički značajne dehidratacije i visokih nivoa mokraćne kiseline pre započinjanja terapije lekom Alvotinib (videti odeljak 4.8).

Reaktivacijahepatitisa B

Kodpacijenata kojisu hronični nosiocivirusa hepatitisa Bpojavila sereaktivacija tog virusa nakon

7 od 37

što su primili inhibitore BCR-ABL tirozinkinaze. Unekimslučajevima došlo je do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijenteje potrebno testirati na infekciju HBV-om pre početka terapijelekomAlvotinib. Pre početka terapije pacijenata sa pozitivnimserološkimnalazima na hepatitis B(uključujućionesa aktivnombolešću) kaoiza pacijenteza koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebnoje konsultovatisesa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno lečenje lekomAlvotinib potrebno je pažljivo pratitizbogutvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne

infekcijeHBV-omtokomterapije inekolikomesecinakonzavršetka terapije(videti odeljak4.8).

Fototoksičnost

Direktnoizlaganjesunčevojsvetlostitrreba izbegavatiilisvestina najmanju meru, zbogrizika od

fototoksičnosti koji je povezan sa primenom imatiniba. Pacijente treba savetovati da koriste mere zaštite od sunca kao što su zaštitna odeća ikreme za sunčanje savisokimzaštitnimfaktorom(SPF).

Trombotička mikroangiopatija

BCR-ABL inhibitori tirozin kinaze (TKI) povezani su sa trombotičkom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne izveštaje za imatinib (videti odeljak 4.8). Ako se jave laboratorijski ili klinički nalazi povezani sa TMA kod pacijenta koji prima lek Alvotinib, lečenje treba prekinuti i treba napraviti detaljnu procenu TMA, uključujući aktivnost ADAMTS13 i određivanje antitela ADAMTS13. U slučaju povišenog antitela anti-ADAMTS13 zajedno sa niskom ADAMTS13 aktivnosti, lečenje lekom Alvotinib ne bi trebalo nastaviti.

Laboratorijskitestovi

Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije lekom Alvotinib. Terapija pacijenata sa CML lekom Alvotinib povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Citopenija se češće javlja kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija lekom Alvotinib može se prekinuti ili doza redukovati, kao što je preporučeno u odeljku 4.2.

Kod pacijenata koji uzimaju Alvotinib treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).

Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, verovatno zbog povećane koncentracije alfa-kiselog glikoproteina u plazmi (AGP-alpha-acid glycoprotein), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba oprezno lečiti. Doza se može redukovati ukoliko se ne podnosi (videti odeljak 4.2 i

5.2).

Dugotrajno lečenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim smanjnjem funkcije bubrega. Stoga,funkciju bubrega treba ispitati pre početka terapije imatinibom i pažljivo kontrolisati tokom lečenja, sa posebnom pažnjom kod onih pacijenata koji poseduju faktore rizika za renalnu disfunkciju. Ako se uoči disfunkcija bubrega, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i lečenje u skladu sa standardnim smernicama lečenja.

Pedijatrijska populacija

Prijavljivanisu slučajeviusporenog rasta kojise javlja kod dece i pre-adolescenata koji su uzimali imatinib.

U opservacionoj studiji kod CML pedijatrijske populacije, zabeleženo je statistički značajno smanjenje (ali klinički značaj nije siguran), u rezultatima standardnog odstupanja srednje visine nakon 12 i 24 meseca lečenja, u dve male podgrupe, bez obzira na pubertetski status i pol. Zbog toga se preporučuje pažljivo praćenje rasta dece koja su na terapiji imatinibom (videti odeljak 4.8).

Aktivnesupstancekojemogu povećatikoncentracijuimatinibauplazmi:

Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze, kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungicidni azoli uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol; određeni makrolidi kao što su eritromicin,

8 od 37

klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Došlo je do značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastaoza 40%)kodzdravihispitanika kadse davaoistovremenosa jednomdozomketokonazola

(CYP3A4 inhibitor). Treba biti oprezan kad se lek Alvotinib daje sa inhibitorima grupe CYP3A4.

Aktivnesupstancekojemogu smanjitikoncentracijuimatiniba u plazmi:

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje

izloženost leku Alvotinib, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspeha. višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400

Prethodna terapija mg leka Alvotinib

rezultovala je sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod

najmanje 54%, odnosno 74%, od vrednosti bez terapije pacijenata sa malignim gliomima, a koji su lečeni lekom

Alvotinib dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na EIAEDs. Treba izbegavati istovremenu primenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.

Aktivne supstance čijukoncentracijuuplazmi može da menjalekAlvotinib

Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2 puta, odnosno 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprezno davanje leka Alvotinib sa supstratima CYP3A4 koji imaju usku terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Lek Alvotinib može da poveća koncentracije drugih lekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori kalcijumskih kanala, neki inhibitori HMG-CoA reduktaze, npr. statini, itd.).

S obzirom da je poznato da je povećan rizik od pojave krvarenja povezan sa upotrebom imatiniba (npr. hemoragija) pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin, umesto derivata kumarina kaoštojevarfarin.

In vitro lek Alvotinib inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg dat dvaputa dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-posredovani metabolizam metoprolola, gde su Cmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90% CI [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno podešavanje doze kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa uskom terapijskom širinom, kao što je metoprolol. Pacijente na terapiji metoprololom treba klinički pratiti.

In vitro, lek Alvotinib inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrednošću od 58,5 mikromol/L. Ova inhibicija nije zabeležena in vivo posle davanja 400 mg leka Alvotinib i 1000 mg paracetamola. Veće doze leka Alvotinib iparacetamola nisu ispitivane.

Stoga treba bitioprezankadseistovremeno daju visoke doze leka Alvotinib iparacetamola.

Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje lek Alvotinib, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena (videti odeljak 4.4). Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.

Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim davanjem imatiniba sa hemioterapijom (videti odeljak 5.1), ali interakcije između imatiniba ilekova iz protokola hemioterapije nisu dobroutvrđene. Neželjenereakcijeimatiniba, t.j. hepatotoksičnost, mijelosupresija idruga, mogu sepojačatiibiloje izveštaja

da istovremena primena sa L-asparaginazommožeda sepovežesa povećanomhepatotoksičnošću (videti odeljak 4.8). Stoga davanje imatiniba u kombinaciji zahteva posebnu opreznost.

Ženeu reproduktivnomperiodu

9 od 37

Ženama u reproduktivnom periodu mora se savetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapie i najmanje 15 dana nakon prekida terapie lekom Alvotinib.

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primeni imatiniba kod trudnica. Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3) a potencijalni rizik za plod je nepoznat. Lek Alvotinib ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno. Ako se primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku za plod.

Dojenje

Postoje ograničeni podaci otome da li se imatinib izlučuje u humano mleko. Ustudijama izvedenim na dve žene koje su dojile ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mleku. Stopa mleka u plazmi ispitivana kod jedne pacijentkinje je bila 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolite, ukazujući na veću distribuciju metabolita u mleku. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalnu količinu mleka koju novorođenče uzme u toku dana, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze). Ipak s obzirom da efekat niskodozne izloženosti novorođenčeta imatinibu nije poznat, žene koje su na terapiji imatinibom ne bi trebalo da doje tokom terapie i najmanje 15 dana nakon prekida terapie lekom Alvotinib.

Plodnost

U nekliničkim studijama nije dokazan uticaja na plodnost ženskih i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Nisu sprovedene studije na pacijentima o uticaju imatiniba na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji su na terapijilekomAlvotinib, ikojisu zabrinutiza svoju plodnost, treba da sekonsultuju sa svojimlekarom.

Pacijente treba posavetovati, da mogu da imaju neželjena dejstva poput vrtoglavice, zamućenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Pacijenti u odmaklim stadijumima maligniteta mogu da imaju brojna medicinska stanja koja mogu delovati zbunjujuće, što otežava procenu uzroka neželjenih reakcija, usled različitih simptoma vezanih za postojeću bolest, njenu progresiju iistovremeno davanje brojnih drugih lekova.

U kliničkim ispitivanjima kod CML, prekidanje terapije usled neželjenih reakcija zapaženo je kod 2,4% novodijagnostikovanih pacijenata, 4% pacijenata u kasnoj hroničnoj fazi nakon neuspeha interferonske terapije, 4% pacijenata u ubrzanoj fazi nakon neuspeha interferonske terapije i 5% pacijenata u blastnoj krizi posle neuspeha interferonske terapije. U GIST studiji, davanje leka je prekinuto usled neželjenih reakcija kod

4% pacijenata.

Neželjene reakcije bile su slične kod svih indikacija, uz dva izuzetka. Mijelosupresija se češće viđala kod pacijenata sa CMLnegokodpacijenata sa GIST, gdeuzrok verovatno ležiu osnovnojbolesti. U neresektabilnom i/ili metastatskomGIST kliničkomispitivanju, 7 (5%)pacijenata doživelojeGI krvavljenja CTC stepena 3/4 (3 pacijenta), intratumorska krvarenja (3 pacijenta) ili oba (1 pacijent). GI tumorska mesta su mogla biti izvor GI krvavljenja (videti odeljak 4.4). GI i tumorska krvavljenja mogu biti teška i ponekad sa smrtnim ishodom. Najčešće opisivane (> 10%) neželjene reakcije u vezis lekomu obe situacijebilesu blaga mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol, zamor, mijalgija, mišićni grčevi i osip. Površinski edemi bili su čest nalaz u svim ispitivanjima, a prvenstveno su opisivani kao periorbitni ili edemi donjih udova. Međutim, ovi edemi su retko bili teški i mogli su se regulisati diureticima, drugim suportivnim merama, ili smanjivanjem doze imatiniba.

Ako se imatinib kombinuje sa visoko-doznom hemioterapijom kod Ph+ ALL pacijenata, zapažena je prolazna hepatotoksičnost u obliku povećanja vrednosti transaminaza i hiperbilirubinemije. Uzimajući u obzir ograničenost baze podataka o bezbednosti primene leka, do sada prijavljeni neželjeni događaji kod dece

10 od37

odgovaraju poznatom bezbednosnom profilu kod odraslih pacijenata obolelih od Ph+ ALL. Baza bezbednosnih podataka kod dece sa Ph+ ALL je veoma ograničena, iako nisu identifikovani problemi vezani za bezbednost.

Različite neželjene reakcije poput pleuralne efuzije, ascita, plućnog edema i naglog porasta telesne mase sa ili bez površinskog edema mogu se zajednički označiti kao "retencija tečnosti". Ove reakcije mogu se obično kontrolisati privremenim ukidanjem terapije imatinibom, diureticima i drugim odgovarajućim suportivnim merama. Međutim, neke od ovih reakcija mogu biti teške ili opasne po život i nekoliko pacijenata sa blastnom krizom je umrlo sa kompleksnom kliničkom slikom pleuralne efuzije, kongestivne srčane insuficijencije i bubrežne insuficijencije. Nije bilo posebnih nalaza sa aspekta bezbednosti u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji.

Neželjene reakcije

Neželjene reakcije zabeležene u više nego jednom izolovanom slučaju, navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često(≥ 1/10), često (≥ 1/100 do< 1/10), povremeno(≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ l/l 0000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, prvonajčešća.

Neželjenereakcijei njihoveučestalostiprikazaneu Tabeli1. Tabela 1. Sažetitabelarniprikazneželjenihreakcija

11 od37

12 od37

13 od37

* Ovi tipovi reakcija zabeleženi su uglavnom u postmarketinškom iskustvu sa imatinibom. To uključuje spontane prijave slučajeva kao i teška neželjena dejstva iz tekućih ispitivanja, programa proširenog pristupa, kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija sa neodobrenim indikacijama. Pošto su ove reakcije

14 od37

prijavljene od strane populacije neprecizne veličine, nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izlaganjem imatinibu.

1Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom CML i pacijenata sa GIST-om

2Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om

3 Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju su bili češći

kodpacijenata sa transformisanomCML negokodonih sa hroničnomCML.

4 Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-oma krvavljenje (hematom, hemoragija) najčešće kod

pacijenata sa transformisanom CML (CML-AP i CML-BC)

5Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata transformisanom CML (CML-AP i CML-BC) nego kod

pacijenata sa hroničnomCML

6+7 Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčešći kod pacijenata sa GIST-om

8Prijavljeni su i neki slučajevi nekroze i insuficijencije jetresa smrtnim ishodom

9 Mišićnoskeletni boltokom terapije imatinibomilinakonprestanka terapije, zapaženjeu postmarketinškom

periodu

10Mišićnoskeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod pacijenata sa CML nego kod onih sa

GIST-om

11Slučajevisa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, teškim infekcijama,teškom neutropenijomidrugimteškim udruženimstanjima

12 Uključujući nodozni eritem.

Poremećajiu laboratorijskimtestovima

Hematologija

Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su stalno prisutannalaz u svim ispitivanjima, sa nagoveštajem veće učestalosti pri većim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 109/L) i trombocitopenija (broj pločica < 50 × 109/L) bila je između 4 i6 puta viša u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi(5964% i44-63% za neutropeniju itrombocitopeniju, respektivno) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 109/L) i trombocitopenija (broj pločica 10 × 109/L) zapažene su kod 3,6% i < 1% pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedelje, odnosno, od 3 do 4 nedelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije lekom Alvotinib, ali u retkim slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ovoseobičnojavlja u toku prvihnekoliko meseciterapije.

U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4% i 0,7% pacijenata i moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvavljenjima, bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4 viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa 3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata nije se razvila trombocitopenija gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC- white blood cell) i neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedelja terapije, nakon čega su se vrednosti relativno stabilizovale.

Biohemija

Kod pacijenata sa CML izraženo povećanje vrednosti transaminaza (< 5% pacijenata) ili bilirubina (< 1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem davanja leka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna nedelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije jetre zabeležen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapaženo je povećanje vrednosti ALT (alanin aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8%, a povećanje vrednosti AST (aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili4 kod4,8%. Povećanje vrednosti bilirubina zabeleženo je manje od 3%.

Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i insuficijencije jetre; neki od njih bili su sa smrtnim ishodom, uključujući jednog pacijenta sa visokom dozom paracetamola.

15 od37

Opisodabranihneželjenihreakcija

HepatitisBreaktivacija

Reaktivacija hepatitisa B zabeležena je u vezisa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima došlo je do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnogishoda (videti odeljak4.4).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja imatinibom su spontano prijavljivani ili su objavljeni u literaturi. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatratiiprimenitiadekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeniishodu ovimslučajevima je bio ’’poboljšanje’’ ili ’’oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza su sledeći:

Populacija odraslih

1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, iscrpljenost, grčevi mišića, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit.

1800 do3200 mg (najviše 3200 mg dnevnotokom6 dana):slabost, mialgija, povećanje kreatinin fosfokinaze, povećanje vrednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.

6400 mg (pojedinačna doza):u literaturije objavljen jedanslučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povećanje vrednosti transaminaza.

8 do10 g(pojedinačna doza):prijavljivanisu povraćanjeigastrointestinalnibol.

Pedijatrijska populacija

Kod jednog trogodišnjeg dečaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, proliv i anoreksija, a kod drugog trogodišnjeg dečaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo je do smanjenja broja leukocita iproliva.

U slučaju predoziranja pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu adekvatnu suportivnu terapiju.

Farmakoterapijskagrupa: Antineoplastici; inhibitori BCR – ABL tirozin kinaze

ATC šifra: L01EA01

16 od37

Mehanizamdejstva

Imatinib je mali molekul, inhibitor protein-tirozin kinaze, koji moćno inhibira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze (TK), kao i nekoliko TK receptora: Kit, receptor za factor rasta matičnih ćelija (SCF, stem cell factor) kodiranog za c-Kit protoonkogene, receptore za domen discoidina (DDR1 i DDR2), receptor za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptore za tromboctni faktor rasta alfa i beta (PDGFR-alfa i PDGFR-beta). Imatinib može takođe inhibirati ćelijske procese koji su posredovani aktivacijom ovih receptora kinaza.

Farmakodinamskiefekti

Imatinib je inhibitor protein-tirozin kinaze koji moćno inhibira Bcr-Abl tirozin kinazu u in vitro, ćelijskim i in vivo uslovima. Jedinjenje selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu kod Bcr-Abl pozitivnih linija ćelija, kao i kod svežih leukemijskih ćelija kod pacijenata sa Filadelfija hromozom pozitivnom CML i akutnomlimfoblastnomleukemijom(ALL).

In vivo jedinjenjepokazujeantitumorsku aktivnost kao pojedinačnilek na životinjskimmodelima korišćenjem Bcr-Abl pozitivnih tumorskih ćelija.

Imatinib je takođe i inhibitor receptorskih tirozin kinaza za trombocitni faktor rasta (PDGF), PDGF-R, i faktor matičnih ćelija (SCF-stem cell factor), c-Kit, a inhibira PDGF- i SCF-posredovane ćelijske događaje. In vitro, imatinib inhibira proliferaciju iindukujeapoptozu u gastrointestinalnimćelijama stromalnog tumora (GIST), koji pokazuje aktivnu kit mutaciju. Konstitutivna aktivacija PDGF receptora ili Abl protein- tirozin kinaza, kao posledica fuzije sa raznimpartnerskimproteinima ili konstitutivna produkcija PDGF uključena je u patogenezi MDS/MPD, HES/CEL i DFSP. Imatinib inhibira slanje signala i proliferaciju ćelija koje pokrećeneregulisaniPDGFRiaktivnost Abl kinaze.

Klinička ispitivanja kodhronične mijeloidneleukemije(CML)

Efikasnost imatiniba zasnovana je na ukupnoj hematološkoj i citogenetskoj stopi odgovora i preživljavanju bez progresije bolesti. Izuzev kod novodijagnostikovane hronične faze CML, nije bilo kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja bi pokazala kliničku korist, kao što je poboljšanje simptoma vezanih za bolest ili povećanu stopu preživljavanja.

Tri velike, međunarodne, otvorene studije faze II bez kontrolne grupe sprovedene su kod pacijentima sa Filadelfija hromozom pozitivnom (Ph+) CML u odmakloj, blastnoj ili ubrzanoj fazi bolesti, drugim Ph+ leukemijama ili kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi ali koji nisu prethodno odgovorili na terapiju sa interferonom-alfa (IFN). Jedna velika, otvorena, multicentrična, međunarodna randomizovana studija faze III sprovedena ja na pacijentima sa novodijagnostikovanom Ph+ CML. Osim toga, deca su lečena u dve studije fazeI ijednojstudijifazeII.

Usvimkliničkimstudijama 38-40% pacijenata imaloje ≥ 60 godina starosti, a 10-12% pacijenata imalo je≥ 70 godina starosti.

Hronična faza, novodijagnostikovana

U ovoj studiji faze III kod odraslih pacijenata upoređivana je monoterapija imatinibom sa kombinovanom terapijom interferon-alfa (IFN) plus citarabin (Ara-C). Pacijentima koji su pokazali odsustvo odgovora (odsustvo kompletnog hematološkog odgovora (CHR, complete haematological response) nakon 6 meseci, povećanje broja belih krvnih zrnaca (WBC), odsustvo glavnog citogenetskog odgovora (McyR, major cytogenetic response) nakon 24 meseca, gubitak odgovora (gubitak CHR ili MCyR) ili su teško podnosili terapiju, dozvoljeno je da pređu na alternativnu terapijsku grupu. U grupi koja je uzimala imatinib, pacijenti su lečeni sa 400 mg dnevno. U IFN grupi, pacijenti su lečeni ciljnom dozom IFN od 5 MIU/m2/dan supkutano u kombinaciji sa supkutanim Ara-C 20 mg/m2/dan

tokom10 dana/mesec.

Ukupno 1106 pacijenata je bilo randomizovano, 553 u svakoj grupi. Karakteristike pacijenata na početku studije bile su dobro izbalansirane između dve grupe. Srednja starost bila je 51 godina (raspon 18-70 godina), sa 21,9% pacijenata sa ≥ 60 godina starosti. Bilo je 59% muškaraca i 41% žena; 89,9% belaca, a 4,7% crnaca. Sedam godina pošto je bio uključen poslednji pacijent, srednje vreme terapije prve linije bilo je

17 od37

82 meseca u grupi sa lekom imatinib i 8 meseci u IFN grupi. Srednje vreme terapije kada je imatinib korišćen kao druga linija bilo je 64 meseca. Ukupno, kod pacijenata koji su primali imatinib kao prvu liniju, prosečna dnevna doza bila je 406 ± 76 mg. Primarni parametar efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti. Progresija je definisana kao bilo koji od sledećih događaja: progresija u ubrzanu fazu ili blastnu krizu, smrt, gubitak CHR ili MCyR, ili kod pacijenata koji nisu postigli CHR, povećanje broja WBC uprkos odgovarajućim terapijskim merama. Glavni citogenetski odgovor, hematološki odgovor, molekularni odgovor (procena minimalne rezidualne bolesti), vreme do ubrzane faze ili blastne kriza i preživljavanje su glavni sekundarni parametri praćenja. Podaci o odgovoru prikazani su uTabeli2.

Tabela2. Odgovor ustudiji kod pacijenatasa novodijagnostikovanomCML (podaci za 84 meseca)

Stope kompletnog hematološkog odgovora, glavnog citogenetskog odgovora i kompletnog citogenetskog odgovora na terapiju prve linije procenjivane su korišćenjem Kaplan-Meier pristupa, za koji su oni koji nisu odgovorili na terapiju bili isključeni nakon datuma poslednjeg ispitivanja. Koristeći ovaj pristup, ispitivana kumulativna stopa odgovora na terapiju prve linije imatinibom poboljšana je od 12. do 84. meseca terapije na sledeći način: kompletan hematološki odgovor od (CHR) 96,4% do 98,4%, i kompletan citogenetski odgovor (CcyR, complete cytogenetic response) od 69,5% do 87,2%.

Tokom sedmogodišnjeg praćenja, bilo je 93 (16,8%) događaja koji su ukazivali na progresiju bolesti u grupi na imatinibu: 37 (6,7%) na progresiju u ubrzanu faze/blastnu krizu, 31 (5,6%) gubitak MCyR, 15 (2,7%) gubitak CHR ili povećanje broja belih krvnih zrnaca, i 10 (1,8%) smrtnih ishoda koji se ne vezuju za CML. Nasuprot tome, bilo je 165 (29,8%) događaja u grupi na IFN+Ara-C, od kojih se 130 dogodilo tokom terapije prve linije sa IFN+Ara-C.

18 od37

Broj pacijenata bez progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu nakon 84 meseca bio je značajno veći u grupi na leku imatinib u poređenju sa grupom na IFN (92,5% prema 85,1%, p<0,001). Godišnja stopa progresije u ubrzanu fazu ili blastnu krizu opadala je sa vremenom tokom terapije i bila je manja od 1% godišnje u četvrtoj i petoj godini. Ispitivana stopa preživljavanja bez progresije nakon 84 meseca bila je 81,2% u grupi na imatinibu, i 60,6% u kontrolnoj grupi (p<0,001). Godišnje stope progresije bilo kog tipa kod imatiniba su se takođesmanjivaletokom vremena.

Ukupno 71 (12,8%) pacijenata je umrlo u grupi na leku imatinib i 85 (15,4%) na IFN+Ara-C. Nakon 84 meseca ispitivano ukupno preživljavanje bilo je 86,4% (83, 90) u randomizovanoj grupi na imatinibu vs.

83,3% (80, 87) u randomizovanoj grupi na IFN+Ara-C (p=0,073, log-rank test). Ovaj parametar – vreme do događaja je pod snažnim uticajem visoke stope prelaska iz grupe IFN+Ara-C na imatinib. Efekat terapije imatinibom na preživljavanje u hroničnoj fazi, novodijagnostikovane CML je dalje ispitivan u retrospektivnoj analizi gore navedenih podataka za imatinib i primarnih podataka iz faze III druge studije koja je koristila IFN+Ara-C (n=325) u identičnom režimu. U ovoj retrospektivnoj analizi, superiornost imatiniba u odnosu na IFN+Ara-C u odnosu na ukupno preživljavanje je pokazana (p < 0,001); tokom42 meseca, 47 (8,5%) pacijenata na imatinibu i 63 (19,4%) pacijenata na IFN+Ara-Cjeumrlo.

Stepen citogenetskog odgovora i molekulskog odgovora imao je jasno dejstvo na dugoročni ishod kod pacijenata na imatinibu. Dok jeprocenjenih96% (93%) pacijenata sa CCyR (PcyR, partialcytogenetic response) nakon 12 meseci je bilo bez progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu 84 meseca, samo 81% pacijenata bez MCyR nakon 12 meseci je bilo bez progresije u uznapredovalu CML na 84 mesec (p < 0,001 ukupno, p = 0,25 između CCyR i PCyR). Kod pacijenata sa redukcijom Bcr-Abl kopija za najmanje 3 logaritma nakon 12 meseci, verovatnoća da ne dođe do progresije u ubrzanu fazu/blastnu krizu bila je 99% nakon84 meseca. Slični nalazi su dobijeni i u 18-mesečnojlandmarkanalizi.

U ovoj studiji, dozvoljeno je povećavanje doze imatiniba od 400 mg dnevno do 600 mg dnevno, potom od 600 mg dnevno do 800 mg dnevno. Nakon 42 meseca praćenja, 11 pacijenata doživelo je potvrđen gubitak (unutar 4 nedelje) svogcitogenetskog odgovora. Od ovih11 pacijenata, kod4 pacijenta doza je povećana na 800 mg/dan, od toga je kod 2 uspostavljen citogenetski odgovor (jedan parcijalan i jedan kompletan, a drugi od ova dva je postigao i molekularni odgovor). Od preostalih 7 pacijenata kojima nije povećavana doza, samo jedan je ponovo uspostavio kompletan citigenetski odgovor. Procenat pojedinih neželjenih reakcija bio je veći kod 40 pacijenata kod kojih je doza povećana na 800 mg dnevno u poređenju sa populacijom pacijenata pre povećanja doze (n = 551). Češće neželjene reakcije su bile gastrointestinalne hemoragije, konjunktivitis i

povećanje transaminaza ili bilirubina. Druge neželjene reakcije su prijavljivane sa nižom ili jednakom učestalošću.

Hronična faza, neuspeh interferona

532 odrasla pacijenta lečena su početnom dozom od 400 mg. Pacijenti su bili raspoređeni u tri glavne kategorije: hematološki neuspeh (29%), citogenetski neuspeh (35%), ili nepodnošenje interferona (36%). Pacijenti su prethodno primali IFN u proseku 14 meseci u dozama ≥ 25 x 10 IU/nedelji i svi su bili u kasnoj hroničnoj fazi, sa medijanom vremena 32 meseca od dijagnoze. Primarni parametar efikasnosti u studiji bila je stopa glavnog citogenetskog odgovora (kompletan plus parcijalni odgovor, 0 do 35% Ph+ metafaza u koštanoj srži).

U ovom ispitivanju 65% pacijenata postiglo je glavni citogenetski odgovor koji je bio kompletan kod 53% (potvrđeno 43%) pacijenata (Tabela 3). Kompletan hematološki odgovor postignut je kod 95% pacijenata.

Ubrzana faza

235 odraslih pacijenata sa ubrzanom fazom bolesti je uključeno u studiju. Prvih 77 pacijenata započelo je sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primena većih doza pa je ostalih 158 pacijenata započelo lečenjesa dozomod600 mg.

Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, opisana ili kao kompletni hematološki odgovor, nema dokaza o leukemiji (tj. klirens blastocita iz koštanesrži i krvi, alibez potpunog oporavka perifrne krvi kao što je slučaj kod kompletnog odgovora) ili povratak u hroničnu fazu CML. Potvrđen hematološki odgovor je biopostignut kod71,5% pacijenata (Tabela 3). Značajno jeto što je27,7% pacijenata takođe postiglo

19 od37

glavni citogenetski odgovor, koji je bio kompletan kod 20,4% (potvrđeno 16%) pacijenata. Za pacijente lečene dozom od 600 mg, procena srednjeg preživljavanja bez progresije bolesti i ukupnogpreživljavanja bila jer 22,9 i 42,5meseci.

Mijeloidna blastna kriza

260 pacijenata sa mijeloidnom blastnom krizom je uključeno u ispitivanje. Od toga je 95 (37%) prethodno primilo hemoterapiju za terapiju ili ubrzane faze ili blastne krize ("prethodno lečeni pacijenti") dok 165 (63%) nije prethodno primalo ("nelečeni pacijenti"). Prvih 37 pacijenata započelo je terapiju sa 400 mg. Protokol je zatim dopunjen da bi se omogućila primena većih doza, tako da je preostalih 223 pacijenata započelolečenjesa dozomod600 mg.

Primarni parametar efikasnosti je bila stopa hematološkog odgovora, opisana kao kompletan hematološki odgovor, nema dokaza o leukemiji, ili povratak u hroničnu fazu CML (korišćenjem istih kriterijuma kao za studiju u ubrzanoj fazi). U ovoj studiji, 31% pacijenata postiglo je hematološki odgovor (36% od prethodno nelečenih pacijenata a 22% od prethodno lečenih). Stopa odgovora bila je takođe veća kod pacijenata lečenih sa 600 mg (33%) u poređenju sa pacijentima lečenim sa 400 mg (16%, p = 0,0220). Procena srednjeg preživljavanja prethodnonelečenihilečenihpacijenata bila je7,7 i4,7meseci.

Limfoidna blastna kriza

Ograničenbrojpacijenata biojeuključenu fazu Istudij e(n=10). Stopa hematološkogodgovora bila je70% sa trajanjemod2 do3 meseca.

Tabela3. Odgovor na terapiju u studijama na odraslimpacijentima saCML

20 od37

1 Kriterijumi hematološkog odgovora(sviodgovoritrebadabudupotvrđeniposle ≥ 4 nedelje):

CHR:studija 0110 [WBC < 10 × 109/L, trombociti < 450 × 109/L, mijelocit+metamijelocit < 5%u krvi, bez blastocita i promijelocita u krvi, bazofili < 20%, bez ekstramedularne aktivnosti] i u studijama 0102 i 0109 [ANC ≥ 1,5×109/L, trombociti≥ 100 × 109/L, nema blastocita ukrvi, BM blastocit < 5%a bez ekstramedularnebolesti].

NEL(no evidence of leukaemia): isti kriterijumi kao za CHR ali ANC ≥ 1 × 109/L a trombociti ≥ 20 × 109/L (samo 0102 i 0109).

RTC(returnto chronic phase) < 15% blastocita BM i PB, < 30%blastocita+promijelocita u BM iPB, <20% bazofila u PB, bez ekstramedularne bolesti osim slezine i jetre (samo za 0102 i 0109).

BM (bone marrow) = koštana srž, PB (peripheral blood) = periferna krv

21 od37

2Kriterijumi citogenetskog odgovora:

Glavni odgovor obuhvata i kompletan i parcijalan odgovor: kompletan (0% Ph+ metafaze), parcijalna (1-35%)

3 Kompletan citogenetski odgovor potvrđen drugom citogenetskom evaluacijom koštane srži obavljenom bar jedan mesec nakonpočetnogispitivanja koštanesrži.

Pedijatrijski pacijenti

Ukupno 26 pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 18 godina sa ili hroničnom fazom CML (n= 11) ili CML u blastnoj krizi ili Ph+ akutnoj leukemiji (n = 15) uključeno je u fazu I studije sa povećavanjem doza. To je bila populacija prethodno obimno lečenih pacijenata, pošto je 46% prethodno imalo BMT (bone marrow transplant), a 73% je primilo hemoterapiju koja se sastojala od nekoliko lekova. Pacijenti su lečeni dozama imatiniba od260 mg/m2/dan (n= 5), 340 mg/m2/dan(n = 9), 440 mg/m2/dan(n = 7) i570 mg/m2/dan (n= 5). Od 9 pacijenata sa hroničnom fazom CML i dostupnim citogenetskim podacima, 4 (44%) i 3 (33%) je postiglo kompletan i parcijalan citogenetski odgovor, sa stopom glavnog citogenetskog odgovora (MCyR) od 77%.

Ukupno 51 pedijatrijski pacijent sa novodijagnostikovanom i nelečenom CML u hroničnoj fazi uključen je u otvorenu, multicentričnu, studiju faze II, na jednoj grupi pacijenata. Pacijenti su lečeni lekom Alvotinib 340 mg/m2/dan. Nije bilo prekida u terapiji uzrokovanih toksičnošću koja je povezana sa dozom leka. Terapija imatinibom je dovela do brzog odgovora kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML sa kompletnim hematološkim odgovorom (CHR) od 78% nakon 8 nedelja terapije. Visok stepen CHR je praćen razvojem kompletnog citogenetskog odgovora (CCyR) od 65% što je komparabilno sa rezultatima dobijenim kod odraslih pacijenta. Osim toga, parcijalan citogenetski odgovor (PCyR) je uočen kod 16% pacijenata a glavni citogenetski odgovor (MCyR) kod 81% pacijenata. Kod većine pacijenata koji su postigli kompletan citogenetski odgovor, CCyR se razvio između 3. i 10. meseca lečenja sa medijanomvremena do odgovora od 5,6 meseci, zasnovano na Kaplan-Meier-ovojproceni.

Evropska Medicinska Agencija je odbacila obavezu podnošenja rezultata studija sa lekom imatinib u svim podgrupama pedijatrijskihpacijenata sa Filadelfija hromozom(bcr-abltranslokacija) - pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (videti odeljak 4.2).

KliničkaispitivanjakodPh+ALL

Novodijagnostikovana Ph+ ALL

U kontrolisanoj studiji (ADE10) imatiniba nasuprot indukciji hemoterapije kod 55 novodijagnostikovanih pacijenata, starosti 55 godina i više, imatinib primenjen kao pojedinačni lek indukovao je značajno veću stopu kompletnog hematološkog odgovora nego hemoterapija (96,3 % prema 50%; p = 0,0001). Kada je data spasonosna terapija imatinibom pacijentima koji nisu reagovali ili su loše reagovali na hemoterapiju, rezultat je bio da je9 pacijenata (81,8%) od 11 postiglo kompletan hematološki odgovor. Ovaj klinički efekat bio je udružen sa većom redukcijom bcr-abl transkripta kod pacijenata lečenih imatinibom nego kod grupe na hemoterapiji posle 2 nedelje terapije (p = 0,02). Svi pacijenti su primili imatinib i konsolidovanu hemoterapiju (videti Tabelu 4) posle indukcije, a nivoi bcr-abl transkripta bili su identični kod obe grupe nakon 8 nedelja. Kao što je očekivano na osnovu toga kako je studija osmišljena, nisu uočene razlike u trajanju remisije, preživljavanju bez bolesti ili ukupnom preživljavanju, mada su pacijenti sa kompletnim molekulskim odgovorom i minimalnom rezidualnom bolešću imali bolji ishod u smislu trajanja remisije (p = 0,01) i preživljavanja bez bolesti (p = 0,02).

Rezultati uočeni kod populacije od 211 novodijagnostikovanih pacijenata od Ph+ ALL u 4 nekontrolisane kliničke studije (AAU02, ADE04, AJP01 i AUS01) su konzistentni sa rezultatima opisanim gore. Imatinib u kombinaciji sa indukcijom hemoterapije (videti Tabelu 4) doveo je do stope kompletnog hematološkog odgovora od 93% (147 od 158 procenjivih pacijenata) i stope glavnog citogenetskog odgovora od 90% (19 od 21 procenjivog pacijenta). Stopa kompletanog molekulskog odgovora bila je 48% (49 od 102 procenjiva pacijenta). Preživljavanje bez bolesti (DFS, disease-free survival) i ukupno preživljavanje (OS, ovreal

22 od37

survival) konstantno su prelazili 1 godinu i bili superiorniji u odnosu na prošlu kontrolu (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) u dve studije (AJP01 i AUS01).

23 od37

Tabela4 Režimhemioterapije primenjenu kombinaciji sa imatinibom

24 od37

Pedijatrijski pacijenti: U studiji I2301, ukupno 93 dece, adolescenata i mladih odraslih pacijenata (uzrasta od 1 do 22 godine) sa Ph+ ALL bilo je uključeno u jedno otvoreno, multicentrično, sekvencijalno kohortno nerandomizovano ispitivanje faze III i lečeno imatinibom (primenom doze od 340 mg/m2/dan) zajedno sa intenzivnom hemioterapijom nakon indukcione terapije. Imatinib je povremeno primenjivan u kohortama 1-5, pričemu je terapija ranije počinjala i trajala sve duže odjedne do druge kohorte; pri čemu je kohorta 1 j e primala terapiju najmanjeg inteziteta lekom imatinib, a kohorta 5 terapiju najvećeg inteziteta lekom imatinib (najduža terapija u danima uz kontinuirano doziranje imatiniba u prvim kurama hemioterapije). Kontinuirana svakodnevna izloženost imatinibu u ranoj fazi lečenja u kombinaciji sa hemioterapijom dovela je kod pacijenata iz kohorte 5 (n=50) do poboljšavanja stope 4-godišnje preživljavanje bez događaja (EFS, eng. event-free survival) u odnosu na ranije kontrolne kohorte (n=120) koje su primale standardnu hemioterapiju bez imatiniba (69,6% u odnosu na 31,6%). Procenjeno 4-godišnje ukupno preživljavanje (OS) pacijenata iz kohorte 5 bilo je 83,6%, u poređenju sa 44,8% u ranijoj kontrolnoj kohorti. Od 50 pacijenata u kohorti5, 20 pacijenata (40%) bilo je sa transplantiranim hematopoeznim matičnim ćelijama.

Tabela 5: Režimhemioterapije primenjenukombinacijisaimatinibomustudijiI2301

25 od37

G-CSF= faktor stimulacije kolonija granulocita, VP-16= etopozid, MTX=metotreksat, IV = intravenski, SC = supkutano, IT = intratekalno, PO= oralno, IM=intramuskularno, ARA-C=citarabin, CPM=

26 od37

ciklofosfamid, VCR=vinkristin, DEX=deksametazon, DAUN= daunorubicin, 6-MP =6-merkaptopurin, E.ColiL-ASP=L-asparaginaza,PEG-ASP=PEGasparaginaza, MESNA=2-merkaptoetansulfonat natrijum, iii=ili dok nivo MTX ne bude < 0,1mikroM, q6h=svakih 6 sati, Gy = Grej

Studija AIT07 bila je multicentrična, otvorena, randomizovana studija faze III koja je uključivala 128 pacijenata (uzrasta od 1 do < 18 godina) lečenih imatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom. Čini se da su podaci o bezbednosti leka iz ove studije sa pacijentima sa Ph+ ALL u skladu sa bezbednosnim profilom imatiniba.

Relapsna/refraktornaPh+ ALL

Kada je imatinib korišćen kod pacijenata sa reapsnom/refraktornom Ph+ ALL, kod 53 od 411 pacijenata čiji je odgovor procenjivan, hematološki odgovor je bio 30% (9% kompletan odgovor), a veliki citogenetski odgovor jebio 23%. (od 411 pacijenata, 353 je lečeno u okviru programa proširenogpristupa bez sakupljanja podataka o primarnom odgovoru). Medijana vremena do progresije u celokupnoj populaciji od 411 pacijenata sa relapsnom/refraktornom Ph+ ALL kretala se od 2,6 do 3,1 meseca, a medijana ukupnog vremena preživljavanja kod 401 procenjenog pacijenta , bila je od 4,9 do 9 meseci. Podaci su bili slični kad su ponovo analizirani kako bi se uključili samo pacijenti starosti 55 godina ili stariji.

Kliničkestudije kodMDS/MPD

Iskustvo sa imatinibom kod ove indikacije je veoma ograničeno i zasnovano na stopi hematološkog i citogenetskog odgovora. Nema kontrolisanih studija koje bi pokazale kliničku korist ili povećano preživljavanje. Jedna otvorena, multicentrična, studija faze II (studija B2225) je izvedena da bi se ispitala primena imatiniba kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. Ovo studija je uključilo 7 pacijenata sa MDS/MPD koji su lečeni sa 400 mg imatiniba dnevno. Tri pacijenta su ispoljila kompletan hematološki odgovor (CHR), a jedan pacijent je imao delimičan hematološki odgovor (PHR, partial haematological response). U vreme izvorne analize, triodčetiripacijenta sa otkrivenimrearanžiranjemPDGFR gena ispoljilo jehematološkiodgovor (2 CHRi1PHR). Starostovihpacijenata kretala seod20do72 godine.

Sproveden je opservacijski registar (studija L2401) da bi se prikupili podaci o dugoročnoj bezbednosti primene i efikasnosti kod pacijenata sa mijeloproliferativnim neoplazmama sa PDGFR- ß preraspodelom, a koji su lečeni imatinibom. 23 pacijenta uključena u ovaj registar primala su imatinib sa medijanom dnevne doze od 264 mg (raspon: 100 do 400 mg) i medijanom vremena trajanja od7,2 godine (raspon od 0,1 do 12,7 godina). Zbog opservacijske prirode ovog registra, podaci hematološke, citogenetske i molekularne procene bili su dostupni za 22, 9 odnosno 17 od 23 uključena pacijenta. Uz konzervativnu pretpostavku da pacijenti kod kojih nedostaju podaci nisu odgovorili na terapiju, CHR je zabeležen kod20/23 (87%) pacijenata, CCyR kod 9/23 (39,1%) pacijenata odnosno MR (engl. molecular response) kod 11/23 (47,8%) pacijenata. Kad se stopa odgovora računa kod pacijenata sa najmanje jednom validnom procenom, stopa odgovora za CHR, CCyR iMRbila je20/22 (90,9%), 9/9 (100%) odnosno 11/17 (64,7%).

Dodatno, drugih 24 pacijenata sa MDS/MPD je opisano u 13 publikacija. 21 pacijent je lečen sa 400 mg imatiniba dnevno, dok su druga 3 pacijenta primila nižu dozu. Kod 11 pacijenata kod kojih je detektovano rearanžiranje PDGFR gena, 9 njih je postiglo kompletan hematološki odgovor a jedan delimičan hematološki odgovor. Starost ovih pacijenata kretala se od 2 do 79 godina. U nedavnoj publikaciji aktuelni podaci za 6 od tih 11 pacijenata otkrili su da su svi oni ostali u citogenetskoj remisiji (raspon 32-38 meseci). Ista publikacija je objavila rezultate dugoročnog praćenja za 12 MDS/MPD pacijenata sa rearanžiranjem PDGFR gena (5 pacijenata iz studije B2225). Ovipacijentisu primali imatinib sa medijanom od47 meseci (raspon24 dana -60 meseci). Kod 6 od ovih pacijenata sada je praćenje premašilo 4 godine. Jedanaest pacijenata je postiglo brz kompletan hematološki odgovor; deset je imalo potpunu rezoluciju citogenetskih abnormalnosti i smanjenje ili nestanak fuzijskih transkripta, mereno pomoću RT-PCR. Hematološki i citogenetski odgovor održavali su se za medijanu od 49 meseci (raspon 19-60) odnosno 47 meseci (raspon 16-59), respektivno. Ukupno preživljavanje je 65 meseci od dijagnoze (raspon 25-234). Davanje leka imatinib pacijentima bez genetske translokacije obično ne rezultuje bilo kakvim poboljšanjem. Kod pedijatrijskih bolesnika s MDS/MPD-om nema kontrolisanih ispitivanja. U četiri publikovana prikaza slučaja zabeleženo je pet

27 od37

bolesnika s MDS/MPD-om povezanim s preraspodelom PDGFR gena. Starost ovih bolesnika kretala se u rasponu od 3 meseca do 4 godine, a imatinib je primenjivan u dozi od 50 mg dnevno ili u dozama u rasponu od 92,5 do 340 mg/m2 dnevno. Svi bolesnici su postigli potpuni hematološki odgovor, citogenetski odgovor i/ili klinički odgovor.

Kliničkestudije kodHES/CEL

Jedna otvorena, multicentrično klinička studija faze II (studija B2225) je izvedana da bi se ispitala primena imatiniba kod različitih populacija pacijenata koji su patili od po život opasnih bolesti udruženih sa Abl, Kit ili PDGFR proteinskim tirozin kinazama. U ovoj studiji, 14 pacijenata saHES/CEL lečeno je sa 100 mg do 1 000 mgimatiniba dnevno. Sledećih162 pacijenata sa HES/CEL, opisanihu 35 publikovanihprikaza

slučajeva i serija slučajeva primali su imatinib u dozama od 75 mg do 800 mg dnevno. Citogenetske abnormalnosti bile su procenjivane kod 117 od ukupne populacije od 176 pacijenata. Kod 61 od tih 117 pacijenata identifikovana je FIP1L1-PDGFRα fuzijska kinaza. Kod dodatna četiri pacijenata od HES nađeno je da su FIP1L1-PDGFRα pozitivni u druga 3 publikovana izveštaja. Svih 65 pacijenata pozitivnih na FIP1L1-PDGFRα fuzijsku kinazu postiglo je kompletan hematološki odgovor koji se mesecima održavao (raspon od 1+ do 44+ meseci, prekinuto u vreme izveštaja). Kao što je opisano u nedavnoj publikaciji, 21 od ovih 65 pacijenata takođe je postigao kompletnu molekulsku remisiju sa medijanom praćenja od 28 meseci (raspon 13-67 meseci). Starost ovih pacijenata kretala se od 25 do 72 godine. Istraživači su u prikazima slučajeva dodatno opisali poboljšanja u simptomatologiji i poremećajima funkcije drugih organa. Opisana su poboljšanja srčanog, nervnog sistema, kožnog/potkožnog tkiva, respiratornih/torakalnih/medijastinalnih organa, muskuloskeletnih organa, vezivnogtkiva, vaskularnog i gastrointestinalnog sistema organa.

Kod pedijatrijskih bolesnika sa HES/CEL-om nema kontrolisanih ispitivanja. U tri publikovana prikaza slučaja zabeležena su tri bolesnika s HES/CEL-om povezanim s preraspodelom PDGFR gena. Starost ovih bolesnika kretala se u rasponu od 2 do 16 godina, a imatinib je primjenjivan u dozi od 300 mg/m2 dnevno ili u dozama u rasponu od 200 do 400 mg dnevno. Svi bolesnici su postigli potpuni hematološki odgovor, potpuni citogenetski odgovor i/ili potpuni molekulski odgovor.

Klinička ispitivanjakodneoperabilnogi/ilimetastatskogGIST-a

Jedna otvorena, randomizovana, multinacionalna studija faze II, bez kontrolne grupe izvedena je na pacijentima sa neoperabilnim ili metastatskim malignim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST). U ovoj studiji 147 pacijenata je uključeno i randomizovano da prime 400 mg ili 600 mg oralno jednom dnevno u toku 36 meseci. Starost ovih pacijenata bila je od 18 do 83 godine i imali su patološku dijagnozu Kit-pozitivnih malignih GIST koji su neoperabilni i/ili metastatski. Imunohistohemija je rutinski obavljena na Kit antitelima (A-4502, poliklonski antiserum kunića, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) na osnovu analize metodomkompleksa avidin-biotin-peroksidaze posle izvlačenja antigena.

Primarni dokazi efikasnosti bili su zasnovani na udelima objektivnog odgovora. Tumori su morali biti merljivi na bar jednom obolelom mestu, a karakterizacija odgovora zasnovana je na kriterijumima SouthwesternOncologyGroup (SWOG). Rezultatisu navedeniu Tabeli6.

Tabela 6: Najbolji tumorski odgovori uispitivanju STIB2222 (GIST)

28 od37

Nije bilo razlike u stopi odgovora između dve dozne grupe. Značajan broj pacijenata koji su imali stabilnu bolest u vreme periodične analize postigao je delimičan odgovor sa dužom terapijom (medijana praćenja 31 mesec). Medijana vremena do odgovora bila je 13 nedelja (95% C.I. 12-23). Medijana vremena do neuspeha terapije kod onih koji su reagovali bila je 122 nedelje (95% C.I 106-147), dok je u ukupnoj populaciji u studiji to bilo 84 nedelje (95% C.I 71-109). Medijana ukupnog vremena preživljavanja nije dostignuta. Kaplan-Meier-ova procena za preživljavanjeposle36-mesečnog praćenja bila je 68%.

U dve kliničke studije (studija B2222 i međugrupna studija S0033) dnevna doza imatiniba bila je povećana na 800 mg kod pacijenata sa progresijom pri nižim dnevnim dozama od 400 mg ili 600 mg. Dnevna doza je povećana na 800 mg kodukupno103 pacijenata; 6 pacijenata postiglo je delimičan odgovor, a 21 stabilizaciju svoje bolesti posle povećanja doze za ukupno kliničko poboljšanje od 26%. Od raspoloživih podataka o bezbednosti, povećavanje doze na 800 mg dnevno kod pacijenata sa progresijom pri nižim dozama od 400 mg ili 600 mg dnevno izgleda da nije uticalo na bezbednosni profil imatiniba.

Klinička ispitivanjakodadjuvantnogGIST-a

U adjuvantnom režimu, imatinib je ispitivan u multicentričnoj, dvostruko-slepoj, dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji faza III (Z90001) na 773 pacijenta. Starost ovih pacijenata je bila od 18 do 91 godinu. Pacijenti uključeni u studiju imali su histološki dijagnostikovan primarni GIST sa ekspresijom Kit proteina (imunohistohemijski potvrđenom) i tumorom maksimalne dimenzije ≥ 3 cm. Potpuna resekcija primarnog GISTa obavljena je 14 - 70 dana pre uključivanja u studiju. Nakon resekcije primarnog GIST-a, pacijenti su randomizovaniu dvegrupe:400 mg/danimatiniba iliodgovarajućiplacebou toku jedne godine.

Primarniparametar praćenja u studiji jebilo jepreživljavanjebez ponovnogjavljanja bolesti(RFS, recurrence free survival), definisano kao vreme od dana randomizacije do dana ponovnog javljanja bolesti ili smrti iz bilo kog razloga.

Imatinib je značajno produžio RFS, kod 75 % pacijenata nije došlo do ponovnog javljanja bolesti: tokom 38 meseci u grupi sa imatinibom nasuprot 20 meseci u placebo grupi (95% CIs, redom [30 - nemerljivo]; [14 -nemerljivo]); (hazardni odnos = 0,398 [0,259-0,610], p < 0,0001). Nakon jedne godine ukupno RFS je bilo značajno bolje u grupi koja je primala imatinib (97,7%) u poređenju sa placebom (82,3%), (p < 0,0001). Rizik od ponovnog javljanja bolesti je tako smanjen za približno 89% u poređenju sa placebom (hazardni odnos = 0,113 [0,049 –0,264]).

Rizik od povratka bolesti kod pacijenata nakon operacije primarnog GIST-a je retrospektivno procenjen na osnovu sledećih prognostičkih faktora: veličina tumora, mitotski indeks, lokalizacija tumora. Podaci o mitotskom indeksu su dostupni za 556 od 713 pacijenata u ukupnoj (ITT, intention-to- treat) populaciji. Rezultati analize podgrupa bolesnika razvrstani prema klasifikaciji rizika američkog Nacionalnog instituta za zdravstvo: (NIH, United States National Institutes of Health) i Instituta za patologiju američkih oružanih snaga (AFIP, Armed Forces Institute of Pathology), prikazani su u Tabeli 7. Korist nije pokazana u grupama sa niskimiliveoma niskimrizikom. Ustudiji nijeuočena korist za ukupnopreživljavanje.

Tabela7 Sažetakstudije Z9001- RFS analiza prema NIH i AFIP klasifikaciji rizika

29 od37

*Ukupan period praćenja; N.E.- nijeprocenjeno

Drugo otvoreno multicentrično kliničko ispitivanje faze III (SSG XVIII/AIO) upoređivalo je 12 meseci lečenja sa imatinibom 400 mg/dan u odnosu na 36 meseci lečenja kod bolesnika nakon hirurške resekcije GIST-a s jednim od sledećih faktora: prečnik tumora > 5 cm i broj mitoza > 5/50 u vidnom polju mikroskopa pri velikom uvećanju (HPF, high power fields); ili prečnik tumora > 10 cm ibilo koji broj mitoza ili tumor bilo koje veličine sa brojem mitoza > 10/50 HPF ili ruptura tumora u peritonealnu šupljinu. Ukupno 397 bolesnika pristalo je učestvovati i biti randomizovano u kliničkom ispitivanju (199 bolesnika u 12-mesečnoj grupi i 198 bolesnika u 36-mesečnoj grupi), pri čemu je medijana starosti bila 61 godina (raspon od 22 do 84 godine). Medijana vremena praćenja bila je 54 meseca (od datuma randomizacije do završetka prikupljanja podataka), pri čemu je od randomizacije prvog bolesnika do završetka prikupljanja podataka prošlo 83 meseca.

Primarni ishod ispitivanja bilo je preživljavanje bez recidiva bolesti, definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma recidiva ili smrti zbog bilo kojeg uzroka.

Trideset i šest (36) meseci lečenja imatinibom značajno je produžilo preživljavanje bez recidiva bolesti u poređenju sa 12 meseci lečenja imatinibom (uz ukupan hazardni odnos = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (Tabela 8, Slika 1).

Osim toga, trideset i šest (36) meseci lečenja imatinibom značajno je produžilo ukupno preživljavanje (OS, overall survival) u poređenju sa 12 meseci lečenja imatinibom (hazardni odnos = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabela 8, Slika 2).

Duže trajanje lečenja (> 36 meseci) može odložiti pojavu dodatnih recidiva; međutim uticaj tih rezultata na ukupno preživljavanje ostaje nepoznat.

U grupi sa 12-mesečnim lečenjem umrlo je ukupno 25 bolesnika, a u grupi sa 36-mesečnim liječenjem 12 bolesnika.

U ITT analizi koja uključuje sve bolesnike uključene u ispitivanje 36-mesečno lečenje imatinibom bilo je superiornije od 12-mesečnog lečenja. U planiranoj analizi podgrupe prema vrsti mutacije hazardni odnos za preživljavanje bez recidiva bolesti kod 36-mesečnog lečenja bolesnika s mutacijama na 11. eksonu bio je 0,35 [95% CI: 0,22, 0,56]. Nikakav zaključak se ne može izvući za druge manje česte podgrupe mutacija zbog malog broja zabeleženih događaja.

Tabela 8: 12-mesečna i 36-mesečna terapija imatinibom(Studija SSGXVIII/AIO)

30 od37

Slika1. Kaplan-Meierova procena preživljavanja bez recidiva bolesti primarnog ishoda (ITT populacija)

Broj bolesnika izloženih riziku: broj događaja

Slika2. Kaplan-Meierovaprocena ukupnog preživljavanja (ITT populacija)

Broj bolesnika izloženih riziku: broj događaja

Kod pedijatrijskih bolesnika sa c-Kit pozitivnim GIST-om nema kontrolisanih ispitivanja. U sedam publikovanih prikaza slučaja zabeleženo je sedamnaest bolesnika sa GIST-om (sa ili bez Kit i PDGFR mutacijama). Starost ovih bolesnika kretala se u rasponu od 8 do 18 godina, a imatinib je primjenjivan, kao

31 od37

adjuvantna i metastatska postavka, u dozama u rasponu od 300 do 800 mg dnevno. Za većina pedijatrijskih pacijenata lečenih od GIST-a nedostaju podaci koji potvrđuju c-Kit ili PDGFR mutacije što dovodi do mešanihkliničkihishoda.

KliničkaispitivanjakodDFSP

Jedna otvorena, multicentrična, klinička studija faze II (studija B2225) izvedena je na 12 pacijenata sa DFSP lečenih imatinibom 800 mg dnevno. Starost pacijenata od DFSP kretala se od 23 do 75 godina; DFSP je bio metastatski, uz lokalni recidiv, nakon inicijalne hirurške resekcije i nije se smatrao pogodnim za dalju hiruršku resekcijsku u vreme uključivanja ovih pacijenata u studiju. Primarni dokaz o efikasnosti bio je zasnovan na stopi objektivnih odgovora. Od 12 uključenih pacijenata, 9 je reagovalo, jedan kompletno, a 8 delimično. Tripacijenta koja su ispoljila delimičan odgovor su kasnijeoslobođenibolesti hirurškim zahvatom. Medijana trajanja terapije u studiji B2225 bila je 6,2 meseca, sa maksimumom trajanja od 24,3 meseca. Drugih 6 pacijenata sa DFSP lečenih imatinibom opisano je u 5 publikovanih prikaza pojedinačnih slučajeva, a starost im se kretala od 18 meseci do 49 godina. Odrasli pacijenti, opisani u objavljenoj literaturi, bili su lečeni ili sa 400 mg (4 slučaja) ili sa 800 mg (1 slučaj) imatiniba dnevno. Pet bolesnika odgovorilo je na lečenje, od toga su tri odgovora bila kompletna a dva delimična. Medijana trajanja terapije u objavljenoj literaturi kretala se između 4 nedelje i više od 20 meseci. Translokacija t(17:22) [(q22:q13)], ili njen genski proizvod, bilisu prisutnikodskorosvihpacijenata kojisureagovali na terapiju imatinibom.

Kod pedijatrijskih bolesnika sa DFSP-om nema kontrolisanih ispitivanja. U tri publikovanih prikaza slučaja zabeleženo je 5 bolesnika sa DFSP-om i preraspodelom PDGFR gena. Starost ovih bolesnika kretala se u rasponu od novorođenčadi do 14 godina, a imatinib je primjenjivan u dozi od 50 mg dnevno ili u dozama u rasponu od 400 mg do 520 mg/m2 dnevno. Svi bolesnici su postigli delimičan i/ili potpuni odgovor.

Farmakokinetika imatiniba

Farmakokinetika imatiniba je procenjena na ukupnom rasponu doza od 25 do 1000 mg. Farmakokinetski profili u plazmi bili su analizirani prvog dana i 7-og ili 28-og dana, do kada su koncentracije u plazmi dostigleravnotežnostanje(steady state).

Resorpcija

Srednja apsolutna bioraspoloživost za imatiniba je 98%. Među pacijentima je postojala visoka varijabilnost u vrednoctima PIK-a imatiniba u plazmi posle oralne doze. Kad je davan sa masnim obrokom, obim resorpcije imatiniba bio je minimalno redukovan (11% smanjenja Cmax i produženja tmax za 1,5 h), sa malim redukovanjemPIK-a (7,4%) u poređenju sa davanjempriposnomobroku. Efekat prethodne gastrointestinalne operacijena resorpciju leka nijeispitivan.

Distribucija

U klinički relevantnim koncentracijama imatiniba, vezivanje za proteine plazme bilo je približno 95% na osnovu in vitro eksperimenata, uglavnom za albumin i alfa-kiseli-glikoprotein, sa malim vezivanjem za lipoprotein.

Metabolizam

Glavni cirkulišući metabolit kod ljudi je N-demetilovani piperazinski derivat, koji ispoljava sličnu aktivnost in vitro kao i matično jedinjenje. Plazma PIK za ovaj metabolit bio je samo 16% od PIK-a za imatinib. Vezivanje za proteineplazmeN-demetilovanog metabolita slično je onom kod matičnog jedinjenja.

Imatinib iN-demetilovani metabolit zajedno su odgovorni za oko 65% cirkulišuće radioaktivnosti (PIK(0-48h)). Preostala cirkulišuća radioaktivnost sastojala se od brojnih manjih metabolita.

Rezultati in vitro pokazali su da je CYP3A4 glavni humani P450 enzim koji katalizuje biotransformaciju imatiniba. Od palete potencijalne komedikacije (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin,

32 od37

eritromicin, flukonazol, hidroksiureja, norfloksacin, penicilin V) samo eritromicin (IC50 50 mikroM) i flukonazol

(IC50118 mikroM) pokazali su inhibiciju metabolizma imatiniba koja može biti klinički relevantna.

Za imatinib je pokazano in vitro da je kompetitivni inhibitor markerskih supstrata za CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5. Ki vrednosti u humanim mikrozomima jetre bile su redom 27, 7,5 i 7,9 mikromol/L. Maksimalne koncentracije u plazmi imatiniba kod pacijenata su 2-4 mikromol/L, usled čega je inhibicija CYP2D6 i/ili CYP3A4/5-posredovanog metabolizma istovremeno datih lekova moguća. Imatinib nije uticao na biotransformaciju 5-fluorouracila, ali je inhibirao metabolizam paklitaksela kao rezultat kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 mikroM). Ova Ki vrednost je daleko veća od očekivanih vrednosti imatiniba u plazmi pacijenta, pa se stoga ne očekuje nikakva interakcija nakon istovremenog davanja 5-fluorouracila ili paklitaksela iimatiniba.

Eliminacija

Na osnovu pronalaženja jedinjenja posle oralne doze imatiniba markiranog sa 14C, približno 81% doze je pronađeno unutar 7 dana u fecesu (68% doze) i urinu (13% doze). Na nepromenjeni imatinib odlazilo je 25% doze(5% urin, 20% feces), a ostataksubili metaboliti.

Farmakokinetikauplazmi

Nakon oralnog davanja zdravim dobrovoljcima, poluvreme eliminacije t1/2 iznosilo je približno 18 h, potvrđujući da je doziranje jednom dnevno odgovarajuće. Povećanje srednjeg PIK-a sa povećanjem doze bilo je linearno, a doza proporcionalna u rasponu od 25 do 1000 mg imatiniba posle oralnog davanja. Nije bilo promena u kinetici imatiniba na ponovljeno davanje, a akumulacija je bila 1,5-2,5-puta u ravnotežnom stanju kadsedozira jednomdnevno.

Farmakokinetikakodpacijenata saGIST-om

Kod pacijenata sa GIST-om ekspozicija u ravnotežnom stanju bila je 1,5 puta viša nego ona uočena kod pacijenata sa CML pri istoj dozi (400 mg dnevno). Na osnovu preliminarne populacijske farmakokinetske analize kod pacijenata sa GIST-om, za tri promenjive (albumin, WBC i bilirubin) pronađeno je da imaju statističkiznačajanodnos sa farmakokinetikomimatiniba. Smanjenje vrednostialbumina izazvalesu redukciju klirensa (CL/f); pri većim nivoima WBC dolazilo je do redukcije CL/f. Međutim, ova povezanost nije dovoljno naglašena da bi opravdala podešavanje doze. U ovoj populaciji pacijenata, prisustvo jetrinih metastaza možepotencijalnoda dovede dohepatičneinsuficijencijeiredukovanog metabolizma.

Populacijskafarmakokinetika

Na osnovu populacijske farmakokinetske analize kod CML pacijenata, postojao je mali efekat starosti na volumen distribucije (12% povećanja kod pacijenata > 65 godina). Za ovu promenu se ne smatra da je klinički značajna. Efekat telesne mase na klirens imatiniba je takav da se za pacijenta koji ima 50 kg očekuje srednji klirens od 8,5 L/sat, dok se za pacijenta telesne mase 100 kg klirens povećava do 11,8 L/sat. Ove promene se ne smatraju dovoljnim da opravdaju podešavanje doze na osnovu telesne mase. Nema uticaja pola na kinetiku imatiniba.

Farmakokinetika kod dece

Kao i kod odraslih pacijenata, imatinib se brzo resorbuje posle oralnog davanja kod pedijatrijskih pacijenata u studijama faze I i faze II. Doziranje kod dece od 260 i 340 mg/m2/dan postizalo je istu ekspoziciju, respektivno, kao doze od 400 mg i 600 mg kod odraslih pacijenata. Poređenje PIK(0-24) na dan 8. i dan 1. Pri dozi od 340 mg/m2/dan pokazala je akumulaciju leka od 1,7 puta posle ponovljenog doziranja jednom dnevno.

Na osnovu farmakokinetičke analize zbirne populacije pedijatrijskih pacijenata sa hematološkim poremećajima (CML, Ph+ALL ili drugi hematološki poremećaji koji se leče imatinibom), klirens imatiniba povećava se sa rastom telesne površine (BSA). Nakon korekcije u odnosu na efekat telesne površine, ostale demografske odrednice kao što su starosna dob, telesna težina i indeks telesne mase, nisu imale klinički značajne efekte na izloženost imatinibu. Analizom je potvrđeno da je izloženost imatinibu kod pedijatrijskih

33 od37

pacijenata koji su primali 260 mg/m2 jedanput na dan (najviše 400 mg jedanput na dan) ili 340 mg/ m2 jedanput na dan (najviše 600 mg jedanput na dan) bila slična onoj kod odraslih pacijenata koji su primali imatinib 400 mgili600 mgjedanput na dan.

Poremećajfunkcijeorgana

Imatinib i njegovi metaboliti se u značajnoj meri ne izlučuju preko bubrega. Pacijenti sa blagim i umerenim poremećajem funkcije bubrega izgleda da imaju veću ekspoziciju u plazmi od pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Povećanje je približno 1,5 do 2 puta, što odgovara povećanju od 1,5 puta plazminog AGP, za koji se imatinib snažno vezuje. Klirens slobodnog leka imatiniba je verovatno sličan među pacijentima sa poremećajem bubrega i onih sa normalnom funkcijom bubrega, pošto bubrežna ekskrecija predstavlja samo manji put eliminacije imatiniba (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Mada su rezultati farmakokinetske analize pokazali da postoji znatna međuindividualna varijacija, srednja ekspozicija na imatinib nije sepovećala kod pacijenata sa različitim stepenima disfunkcije jetre u poređenju sa pacijentima sa normalnomjetrinomfunkcijom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.8).

Pretklinički bezbednosni profil imatiniba procenjivan je na pacovima, psima, majmunima i kunićima.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza otkrile su blage doumerene hematološkepromene kodpacova, pasa i majmuna, praćenih promenama na koštanoj srži kod pacova i pasa.

Jetra je bila ciljni organ kod pacova i pasa. Blago do umereno povećanje vrednosti transaminaza i blago sniženje nivoa holesterola, triglicerida, ukupnog proteina i albumina uočeno je kod obe vrste. Nisu viđene histopatološke promene na jetri pacova. Teška toksičnost jetre zapažena je kod pasa lečenih 2 nedelje, sa povećanjem jetrinih enzima, hepatocelularne nekroze, nekroze i hiperplazije jetrinih puteva.

Ttoksičnost bubrega zapažena je kod majmuna lečenih 2 nedelje, sa fokusnom mineralizacijom i dilatacijom bubrežnih tubula i tubularnom nefrozom. Povećanje ureje u krvi (BUN, blood urea nitrogen) i kreatinina zapaženo je kod nekoliko životinja. Kod pacova, hiperplazija prelaznog epitela u bubrežnim papilama i u mokraćnoj bešici bila je uočena pri dozama ≥ 6 mg/kg u 13-nedeljnoj studiji, bez promena u serumskim i urinarnimparametrima. Zapaženjepovećanbrojoportunističkihinfekcija kod hroničnoglečenja imatinibom.

U 39-nedeljnoj studiji na majmunima, nije utvrđen NOAEL = no observed effect level (doza pri kojoj se ne opservira efekt) pri najnižoj dozi od 15 mg/kg, približno jedna trećina maksimalne humane doze od 800 mg prema telesnoj površini. Terapija je dovela do pogoršanja normalno suprimovane malarijske infekcije kod ovihživotinja.

Imatinib se nije smatrao genotoksičnim kad je testiran u in vitro testovima sa bakterijskim ćelijama (Ames-ov test), in vitro testovima ćelija sisara (mišji limfom) i in vivo mikronukleusnom testu pacova. Pozitivni genotoksični efekti dobijeni su za imatinib na in vitro testovima ćelija sisara (ovarijum kineskog hrčka) za klastogenost (hromozomska aberacija) u prisustvu metaboličke aktivacije. Dva intermedijera u procesu proizvodnje, koji su takođe prisutni u finalnom proizvodu, su pozitivni na mutagenezu u Ames-ovom testu. Jedan od ovihintermedijera biojetakođepozitivanna testu mišjeglimfoma.

U studiji fertilnosti, na muškim pacovima doziranih 70 dana pre parenja, testisne i epididimisne težine i procenat pokretljivih spermatozoida bili su smanjeni pri 60 mg/kg, približno jednako kao i kod maksimalne kliničke doze od 800 mg/dan, prema telesnoj površini. Ovo nije viđeno pri dozama ≤ 20 mg/kg. Blaga do umerena redukcija spermatogeneze takođe je uočena kod pasa pri oralnim dozama ≥ 30 mg/kg. Kad su ženke pacova dozirane 14 dana pred parenje pa do 6. gestacijskog dana, nije bilo efekta na parenje ili broj skotnih ženki. Pri dozi od 60 mg/kg, ženke pacova imale su značajne post-implantacijske fetusne gubitke i smanjenje broja živih fetusa. Ovo nije uočeno pri dozama ≤ 20 mg/kg.

34 od37

U oralnoj pre i postnatalnoj studiji razvoja na pacovima, zapažen je crveni vaginalni sekret u grupi sa 45 mg/kg/dan 14. ili 15. dana gestacije. Pri istoj dozi, broj mrtvorođenih mladunaca kao i onih koji su postpartusno uginuli 0. i 4. dana bio je povećan. Kod F1 potomaka, pri istom nivou doze, srednje telesne mase bile su redukovane od rođenja do žrtvovanja, a broj legla koji je dostigao kriterijum za prepucijsku separaciju, bio je malo snižen. F1 fertilnost nije bila pogođena, dok je povećan broj resorpcija i smanjen broj vijabilnih fetusa zapažen pri 45 mg/kg/dan. NOEL i za maternalne životinje i za F1 generaciju bio je 15 mg/kg/dan(četvrtina maksimalnehumane dozeod800mg).

Imatinib je bio teratogen kod pacova koji su ga primili tokom organogeneze pri dozama ≥ 100 mg/kg, približno jednakim maksimalnim kliničkim dozama od 800 mg/dan, prema telesnoj površini. Teratogeni efekti uključivali su eksencefaliju ili encefalokele, odsutnu/smanjenu čeonu i odsutnu parijetalnu kost. Ovi efektinisu viđenipridozama ≤ 30mg/kg.

Juvenilna razvojna toksikološka studija na pacovima (dan 10 do 70 nakon okota) nije identifikovala nove ciljne organe u odnosu na već poznateciljne organe kod odraslihpacova. U juvenilnojtoksikološkojstudiji, dejstvo na rast, odlaganje otvaranja vagine i odvajanje prepucijuma zapaženi su pri izloženosti koja iznosi približno0,3 do2 puta prosečneizloženostikoddecepriprimeninajvišepreporučene doze od340 mg/m2. Osim toga, mortalitet mladih životinja (otprilike u fazi odbijanja od dojenja) zapažen je pri približno 2 puta većempedijatrijskomizlaganju iprimeninajvišepreporučenedozeod340 mg/m2.

Dvogodišnja studija kancerogenosti kod pacova na imatinibu pri 15, 30 i 60 mg/kg/dan rezultovala je statistički značajnom redukcijom životnog veka mužjaka pri 60 mg/kg/dan i ženki pri ≥ 30 mg/kg/dan. Histopatološkipregleduginulih otkrio je kardiomiopatiju (oba pola), hroničnu progresivnu nefropatiju (ženke) i papilom prepucijske žlezde kao glavne uzroke smrti ili razlog za žrtvovanje. Ciljni organi za neoplazijske promene bili su bubrezi, mokraćna bešika, uretra, prepucijska i klitorisna žlezda, tanko crevo, paratireoidne žlezde, nadbubrežnežlezdeinežlezdaniželudac.

Papilom/karcinom prepucijske/klitorisne žlezde zapažan je od 30 mg/kg/dan naviše, predstavljajući približno 0,5 ili 0,3 puta humanu dnevnu ekspoziciju (zasnovanu na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 0,4 puta dnevne ekspozicije kod dece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. NOEL je bio 15 mg/kg/dan. Bubrežni adenom/karcinom, papilommokraćne bešike i uretre, adenokarcinomitankogcreva, adenomi paratireoidnih žlezda, benigni i maligni medularni tumori nadbubrežnih žlezda i neglandularni želudačni papilomi/karcinomi zapaženi su pri 60 mg/kg/dan, što je približno 1,7 ili 1 put humane dnevne ekspozicije (zasnovano na PIK-u) pri 400 mg/dan, odnosno 800 mg/dan, i 1,2 puta dnevne ekspozicije kod dece (zasnovano na PIK-u) pri 340 mg/m2/dan. NOEL jebio 30mg/kg/dan.

Za ljude, mehanizam i relevantnost ovih nalaza studija kancerogenosti na pacovima, nisu još jasni.

Ne-neoplazijske lezije koje nisu identifikovane u ranijim pretkliničkim studija bile su na kardiovaskularnom sistemu, pankreasu, endokrinim organima i zubima. Najznačajnije promene uključivale su srčanu hipertrofiju i dilataciju, što dovodi do znakova srčaneinsuficijencijekodnekihživotinja.

Alvotinib, 100 mg, film tableta i Alvotinib, 400 mg, film tableta

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Povidon; Krospovidon(Tip A);

Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

35 od37

Filmobloga:

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Talk;

Hiprom eloza; Makrog ol400.

Nije poznata.

3 godine.

Ovaj lek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Alvotinib, 100 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-aluminijumski blister sa 10 filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Alvotinib, 400 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-aluminijumski blister sa 10 filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno30 filmtableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek Alvotinib sadrži aktivnu supstancu koja se zove imatinib. Ovaj lek deluje tako što sprečava rast abnormalnih ćelija kod bolesti koje su navedeneu nastavku teksta. Ovo uključuje neke tipove malignih bolesti(rak).

Lek Alvotinib se koristi kod odraslih i dece za lečenje:

Hronične mijeloidne leukemije (HML). Leukemija je maligno oboljenje belih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju telu da se bori protiv infekcije. Hronična mijeloidna leukemija je oblik leukemije u kojima izvesne nenormalne bele krvne ćelije (nazvane "mijeloidne" ćelije) počinju da serazmnožavaju bez kontrole.

Akutne limfoblastne leukemije sa prisutnim Filadelfija hromozomom(Ph-pozitivna ALL). Leukemija je maligno oboljenje belih krvnih ćelija. Ove ćelije u normalnim okolnostima omogućavaju telu da se bori protiv infekcije. Akutna limfoblastna leukemija je oblik leukemije u kojem izvesne abnormalne bele krvne ćelije (nazvane "limfoblasti") počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Lek Alvotinib zaustavlja rast ovih ćelija.

LekAlvotinibse takođe koristi kododraslih za lečenje:

Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti (MDS/MPB). Ovo je grupa bolesti krvi u kojoj neke bele krvne ćelije počinju da se razmnožavaju bez kontrole. Lek Alvotinib zaustavlja rast ovih ćelija kodnekogpodtipa ovihbolesti.

Hipereozinofilnog sindroma (HES) i/ili hronične eozinofilne leukemije (HEL). Ovo su oboljenja krvi u kojima neke krvne ćelije (nazvane "eozinofili") počinju da se razmnožavaju van kontrole. Lek Alvotinib zaustavlja rastovihćelija kodnekogpodtipa ovihbolesti.

Gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST). GIST su maligna oboljenja želuca i creva. Oni nastaju iz nekontrolisanog ćelijskog rasta pomoćnih tkiva u ovim organima.

Dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP). DFSP je maligno oboljenje tkiva ispod kože u kojima neke ćelije počinju da se razmnožavaju van kontrole. Lek Alvotinib zaustavlja rast ovih ćelija.

Udaljemtekstu Uputstva za lek, koristićemoskraćenice kada govorimo oovimbolestima.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome na koji način lek Alvotinib deluje ili o tome zašto Vam je propisan ovaj lek, pitajte svog lekara.

Lek Alvotinib Vam može propisati samo lekar koji ima iskustva u terapiji malignih bolesti krvi ili solidnih tumora.

Pažljivose pridržavajte uputstva lekara, čak iako se razlikuju od opštih informacija koje možete naći u ovom Uputstvu za lek.

LekAlvotinib ne smete uzimati:

- ukoliko stealergični (preosetljivi) na imatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako se ovo odnosi na Vas, recite svomlekarui nemojte uzetilekAlvotinib.

2 od 10

Ako misliteda stemožda preosetljivi, alinistesigurni, pitajte svog lekara za savet.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarompre nego što uzmete lek Alvotinib:

- akoimateilisteranije imaliproblemsa jetrom, bubrezima ilisrcem. - akouzimatelevotiroksinzatoštoVamjeuklonjena štitasta žlezda.

- ako ste ranije imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je zbog toga što lek Alvotinib može uzrokovati reaktivaciju hepatitisa B, što u nekim slučajevima može dovesti do smrtnog ishoda. Pre početka lečenja lekar će pažljvo pregledati pacijente radi utvrđivanja znakova te infekcije.

- akoVam se tokom terapije lekom Alvotinib pojave modrice, krvarenje, povišena telesna temperatura, slabost i konfuzija, obavestite Vašeg lekara, jer ovo mogu biti znaci oštećenja krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, recite svomlekaru pre nego što uzmete lek Alvotinib.

Možete postati osetljiviji na sunce tokom uzimanja leka Alvotinib. Važno je pokriti područja kože izložena suncu i koristiti sredstvo za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom (SPF). Ove mere opreza, takođe se odnoseina decu.

Tokom terapije lekom Alvotinib, recite odmah svom lekaru ako u kratkom vremenskom periodu dobijate na telesnoj masi. Lek Alvotinib može dovesti do toga da Vaše telo zadržava vodu (teško zadržavanje tečnosti).

Vaš lekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da bi proverio da li lek Alvotinib postiže željeni efekat. Takođe, lekar će Vam raditi testove krvi i redovno meriti telesnu masu.

Decaiadolescenti

Lek Alvotinib se primenjuje kod dece koja boluju od hronične mijeloidne leukemije. Nema iskustava sa primenom ovog leka kod dece mlađe od 2 godine koja boluju od hronične mijeloidne leukemije. Postoje ograničena iskustva u primeni leka kod dece sa akutnom limfoblastnom leukemijom sa prisutnim Filadelfija hromozomom (Ph pozitivna ALL), a veoma su ograničena iskustva u primeni kod dece koja boluju od Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti (MDS/MPB), Dermatofibrosarkoma protuberans (DFSP), Gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST) i Hipereozinofilnog sindroma/Hronične eozinofilne leukemije (HES/HEL).

Neka deca i adolescenti koji uzimaju lek Alvotinib mogu imati usporeniji rast nego što je to normalno. Lekar ćepratitirastdeteta priredovnimkontrolama.

Drugilekoviilek Alvotinib

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove , uključujući lekove dobijene bez lekarskog recepta (npr. paracetamol) i biljne lekove (npr. kantarion). Neki lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Alvotinib kad se uzimaju zajedno s njim. Oni mogu da pojačaju ili umanje dejstvo leka Alvotinib što vodi ili do pojačanja neželjenih dejstava ili lek Alvotinib postaje manje efikasan. Lek Alvotinib može toistoda napravinekimdrugimlekovima.

Obavestitesvoglekara akokoristitelekovekojisprečavaju formiranje krvnih ugrušaka.

Trudnoća, dojenje iplodnost

- Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

- Uzimanje leka Alvotinib se ne preporučuje tokom trudnoće ukoliko to zaista nije neophodno, jer može da naškodi Vašoj bebi. Vaš lekar će razgovaratisa Vama o mogućimrizicima uzimanja leka Alvotinib tokomtrudnoće.

3 od 10

- Ženama koje mogu da zatrudnesesavetuje da koriste efektne metode kontracepcije tokom terapije i 15 dana nakon prekida terapije.

- Nemojte dojititokomterapijelekom Alvotinib i 15 dana nakon prekida terapije jer to može naštetiti Vašoj bebi.

- Pacijentima kojisu zabrinuti za svoju plodnost u toku terapije lekom Alvotinib se savetuje da se konsultuju sa svojimlekarom.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Dok uzimate ovaj lek možete osetiti vrtoglavicu ili pospanost ili imati zamućen vid dok. Ako se ovo desi, nemojte da upravlate vozilima nitida rukujetealatima i mašinama dokseponovonebudeteosećalidobro.

Vaš lekar će Vampropisati lek Alvotinib zato što imate ozbiljno oboljenje. Lek Alvotinib će Vampomoći u borbiprotivVašebolesti.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Nemojte prestati da uzimatelek Alvotinib osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar. Ako ne možete da uzimate lek onako kako Vam je to propisao Vaš lekar, ili ako osećate da Vam više nije potreban, kontaktirajte odmah svog lekara.

Koliko leka treba uzeti

Primena kod odraslih

Vaš lekar ćeVamtačnorećikolikoleka Alvotinib treba da uzmete.

Ako ste na terapiji zbog HML:

U zavisnosti od stanja bolesti uobičajena početna doza je ili 400 mg ili 600 mg:

- 400 mg treba uzetikao4 filmtableteod100 mgili1 filmtabletu od400 mgjednom dnevno

- 600 mg treba uzeti kao 6 film tableta od 100 mg ili jednu film tabletu od 400 mg plus 2 film tableteod100 mgjednomdnevno

Ako ste na terapiji zbog GIST-a:

Početna doza je 400 mg i treba uzeti 4 film tablete od 100 mg ili 1 film tabletu od 400 mg jednom dnevno.

Za HML iGIST, Vaš lekar će Vammožda propisati veću ili manju dozu leka zavisno odtoga kako reagujete na terapiju. Ako Vam je dnevna doza 800 mg (8 film tableta od 100 mg ili 2 film tablete od 400 mg), treba da uzimate 4 film tablete od 100 mg ili 1 film tabletu od 400 mg ujutro i 4 film tablete od 100 mg ili 1 film tabletu od400 mguveče.

Ako ste na terapiji zbog Ph-pozitivne ALL:

Početna doza je 600 mg, itreba je uzeti kao 6 film tableta od 100 mg ili 1 filmtabletu od 400 mg plus 2 film tableteod100 mgjednomdnevno.

• Ako ste naterapijizbog MDS/MPB:

Početna doza je 400 mg i treba je uzeti kao 4 film tablete od 100 mg ili 1 film tabletu od 400 mg jednom dnevno.

• Ako ste na terapiji zbog HES/HEL:

Početna doza je 100 mg, koja se uzima kao 1 film tableta od 100 mg jednom dnevno. Vaš lekar može da odlučida li da Vampoveća dozu na 400 mg, koja seuzima kao 4 filmtablete od100 mgili 1 filmtableta od

4 od 10

400 mgjednomdnevno, u zavisnostiodtoga kakoreagujetena terapiju.

• Ako ste naterapijizbog DFSP:

Doza je800 mg dnevno(8 filmtableta od100 mg ili 2 filmtablete od400 mg), iuzima se kao 4 filmtablete od100mgili1 filmtableta od400 mgujutru i4 filmtableteod100 mgili1 filmtableta od400 mguveče.

Primena koddece iadolescenata

Lekar će Vam reći koliko tableta leka Alvotinib treba da date svom detetu. Količina leka Alvotinib koja se daje zavisi od stanja deteta, telesne mase i visine. Ukupna dnevna doza kod dece ne sme da pređe 800 mg kod HML-a i 600 mg kod Ph+ALL-a. Terapija se može dati detetu ili kao jednodnevna doza ili alternativno kao doza koja se može podeliti na dva uzimanja (polovina ujutro i polovina uveče).

Kadai kako teba uzimatilekAlvotinib

- Uzmite lek Alvotinib sa obrokom. Ovo će pomoći da se zaštitite od stomačnih problema kada uzimatelek Alvotinib.

- Progutajte celutabletuuzvelikučašuvode.

Ako ne možete da progutate tablete, možete je rastvoriti u čaši obične vode ili soku od jabuke:

Uzmite oko200 mL za svaku tabletu od 400 mg, odnosno oko 50 mL vode za svaku tabletu od100 mg.

Promešajtesa kašikomdoksetabletepotpuno nerastvore.

Kada se tableta rastvori, odmah popijte ceo sadržaj iz čaše. Tragovi rastvaranih tableta mogu zaostati na čaši.

Koliko dugo uzimatilek Alvotinib

UzimajtelekAlvotinib svaki dan, onoliko dugo koliko Vamjerekao Vaš lekar.

Ako ste uzeliviše lekaAlvotinib nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli previše tableta, obratite seodmahsvomlekaru. Možda će Vam trebati medicinska pomoć. Ponesitesa sobomkutiju leka.

Ako ste zaboravilida uzmete lekAlvotinib

- Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Ukoliko je uskoro vreme za Vašu narednu dozu, preskočiteonu koju stepropustili.

- Potomnastavitesa normalnimrasporedom.

- Ne uzimajteduplu dozu da bistenadoknadilipropuštenu dozu.

Akoimatedodatnihpitanja oprimeni ovogleka, obratite se svom lekaru ilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Ona su običnoblaga doumerena.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna. Recite svom lekaru odmah ako Vam se javi nešto od sledećeg:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) ili česta neželjena dejstva(mogudase jave kod najviše 1 na10 pacijenatakoji uzimajulek):

Brzo povećanje telesne mase. Lek Alvotinib može da izazove da Vaš organizam zadržava vodu (teško zadržavanjetečnosti)

5 od 10

Znaci infekcije poput povišene telesne temperature, jake drhtavice, gušobolje ili pojave ranica u ustima. Lek Alvotinib može da smanji broj belih krvnih zrnaca, što dovodi do veće osetljivosti na infekciju

Neočekivanokrvarenje ilistvaranje modrica (bez prethodne povrede)

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) ili retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimajulek):

• Bolu grudima, nepravilansrčaniritam(znacisu poremećaja funkcije srca

• Kašalj, teškoće sa disanjem ili bolno disanje (znacisuporemećaja funkcijepluća)

• Osećaj da Vamsevrti u glavi, vrtoglavica ili nesvestica (znaci niskog krvnog pritiska)

• Mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća, žuta prebojenost kože ili beonjača (znaci suporemećaja funkcije jetre)

• Osip, crvenilo kože sa plikovima na usnama, očima, koži ili ustima, ljuštenje kože, povišena telesna temperatura, uzdignute crvene ili ljubičaste mrlje po koži, svrab, osećaj pečenja, pustularna erupcija (znaci poremećaja kože)

• Jak bol u trbuhu, krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći, crne stolice (znaci su poremećaja funkcije gastrointestinalnogsistema )

• Veoma smanjeno mokrenje, žeđ (znacisu poremećaja funkcijebubrega)

• Mučnina sa prolivomipovraćanjem, bolu trbuhu ilipovišena telesna temperatura (znaciproblema sa crevima)

• Teška glavobolja, slabost ili paraliza udova ili lica, teškoćeu govoru, iznenadan gubitak svesti (znaci poremećaja funkcije nervnogsistema kaoštosu krvarenjeili otociu lobanji/mozgu)

• Bleda koža, zamor i nedostatak daha i tamna boja mokraće (znaci niskog nivoa crvenih krvnih zrnaca)

• Bolu očima ilipogoršanjevida, krvarenjeu očima

• Bolu kukovima iliteškoćes hodanjem

• Utrnuliilihladniprstina nogama irukama (znaciRaynaud-ovogsindroma)

• Iznenadno oticanje i crvenilo kože (znaci infekcije kože koja se zove celulitis)

•Teškoće sa sluhom

• Mišićna slabost i grčevisa abnormalnimsrčanimritmom(znacipromenekoncentracije kalijuma u krvi)

• Stvaranje modrica

• Bol u želucu sa osećajem mučnine

• Grčevi mišića sa povišenom telesnom temperaturom, crveno-smeđi urin, bol ili slabost mišića (znaci mišićnog poremećaja)

• Bol u karlici ponekad praćen mučninom i povraćanjem, neočekivano vaginalno krvarenje, osećaj vrtoglaviceilinesvesticeisnižen krvnipritisak(znaciporemećaja funkcijejajnika ili materice).

• Mučnina, kratak dah, nepravilan srčani rad, zamućenje urina, umor i/ili nelagodnost u zglobovima povezani sa abnormalnim rezultatima laboratorijskih testova (npr. visoki nivoi kalijuma, mokraćne kiselinei kalcijuma inizaknivofosfora ukrvi)

• Pojava krvnih ugrušaka u malim krvnim sudovima (trombotička mikroanginopatija).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Kombinacija teškog rasprostranjenog osipa (po celom telu), mučnina, povišena telesna temperatura, povećana vrednost određenih belih krvnih ćelija ili žute prebojenosti kože ili beonjača (znaci žutice) sa nedostatkom vazduha, bolovima/nelagodnošću u grudima, jako smanjenim izlučivanjem mokraće i osećajem žeđi itd. (znacialergijskereakcijepovezane sa lečenjem).

• Hronična slabostbubrega

• Ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u imali hepatitis B (infekcija jetre).

Ako Vam se javi bilo šta od gore navedenog, odmah se obratite svomlekaru.

Ostala neželjenadejstva moguuključivati:

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Glavobolja iliosećajumora

• Mučnina, povraćanje, proliv ili loše varenje

• Osip

6 od 10

• Grčevi u mišićima ili bol u zglobovima, mišićima ili kostima tokom terapije lekom Alvotinib ili nakon prekida terapije

• Otociokoskočnihzglobova inadutost kapaka

• Povećanjetelesne mase.

Akosebilošta odovoga javiu težemobliku, recite svomlekaru.

Česta neželjena dejstva(moguda se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Anoreksija, smanjenjetelesne mase, ili poremećaj ukusa

• Osećajvrtoglavice ilislabost

•Teškoće sa spavanjem (nesanica)

• Svrab i curenje iz oka sa svrabom, crvenilom i oticanjem (konjunktivitis), povećano suzenje ili zamućenvid

• Krvarenjeiz nosa

• Boliliotokstomaka, gasovi, gorušica ilikonstipacija (otežano pražnjenje creva)

• Svrab

• Neuobičajen gubitak ili proređivanje kose

• Utrnulost šaka ilistopala

• Raneu ustima

• Oticanje ibolzglobova

• Suva usta, suva koža ilisuveoči

• Smanjena ili povećana osetljivost kože

•Talasivrućine, drhtavica ilinoćna znojenja

Akosebilošta odovoga javiu težemobliku, recite svomlekaru.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Bolne crvene kvržice na koži, bolna koža, crvenilo kože(zapaljenje potkožnog masnog tkiva).

Kašalj, curenje nosa, osećaj težine ili boli kod pritiska na područje iznad očiju ili sa strana nosa, začepljen nos, kijanje, bol u grlu, sa ili bez glavobolje (znakovi infekcije gornjih disajnih puteva)

Teška glavobolja poput pulsirajuće boli ili pulsirajućeg osećaja, obično sa jedne strane glave i često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlo ili zvuk (znakovi migrene)

Simptomi slični gripu (grip)

Bol ili osećaj peckanja pri mokrenju, povišena telesna temperatura, bol u predelu prepona ili karlice, crvena, braon ili zamućenurin (znaciinfekcije urinarnog trakta).

Bol i oticanje Vaših zglobova (znaciartralgije

Stalni osećaj tuge i gubitak interesovanja, koji Vam onemogućavaju normalne aktivnosti (znaci depresije)

Osećaj strepnjei zabrinutosti zajedno sa fizičkimsimptomima kao što su lupanjesrca, znojenje, drhtanje, suva usta (znaci anksioznosti)

Pospanost/omamljenost/prekomerno spavanje Drhtanje ili drhtavi pokreti (tremor)

Oštećenje pamćenja

Snažan nagonza pomeranjem nogu (sindrom nemirnih nogu)

Zvuci (npr. zvonjava, zujanje) u ušima koji nemaju spoljašnji izvor (tinitus) Povišeni krvni pritisak (hipertenzija)

Podrigivanje

Zapaljenje usana

Poteškoće pri gutanju Pojačano znojenje

Promena boje kože Lomljivi nokti

Crvene kvržice ili bele bubuljiceoko korena dlake, uz moguću bol, svrabili osećaj peckanja (znaci upale folikula dlake, koja se takođe naziva folikulitis)

Osip kožesa perutanjem ili ljuštenjem (eksfolijativni dermatitis) Povećanje grudi (može se javiti kod muškaraca ili žena)

Tup bol i/ili osećaj težine u testisima ili donjem delu stomaka, bol tokom mokrenja, seksualnog odnosa ili ejakulacije, krv u urinu (znaci edema testisa)

Nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije (erektilna disfunkcija)

7 od 10

Obilne ili neredovne menstruacije

Poteškoće u postizanju/održavanju seksualnog uzbuđenja Smanjen libido

Bol u bradavicama.

Opšte loše stanje(malaksalost)

Virusna infekcija kao što jeherpes

Bol u donjem delu leđa kao posledica poremećaja rada bubrega Povećana učestalost mokrenja

Povećanje apetita

Bol ili osećaj peckanja u gornjem delu stomaka i/ili grudnomkošu (gorušica), mučnina, povraćanje, vraćanje kiselineiz želuca u jednjak, osećaj punoće i nadutosti, crna stolica (znacičira na želucu)

Ukočenost zglobova i mišića

Odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova

Akosebilošta odovoga javiu težemobliku, recite svomlekaru.

Retka neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimajulek): Konfuzija

Promena boje noktiju

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka):

• Crvenilo i/ili otoci na dlanovima šaka i tabanima stopala kojimogu biti udruženi sa osećajem mravinjanja i gorući bol

• Lezije(oštećenja kože) bolnei/ilisa mehurićima

• Usporen rast kod dece i adolescenata

Ako se bilo šta od ovoga javi u težemobliku, recite svomlekaru.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možeteda prijavite Agencijiza lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl:nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

8 od 10

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Alvotinib posle isteka roka upotrebe naznačenog nakutiji, blisteru i foliji, nakon „Važi do:”. Datumisteka roka upotrebese odnosina poslednjidannavedenog meseca.

Ovaj lek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštitiživotnesredine.

ŠtasadržilekAlvotinib

Aktivna supstanca je imatinib (u obliku imatinib-mesilata).

Alvotinib 100 mg:jedna filmtableta sadrži100 mgimatiniba (u obliku imatinib-mesilata). Alvotinib 400 mg:jedna filmtableta sadrži400 mgimatiniba (u obliku imatinib-mesilata).

Pomoćne supstance:

- jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; povidon; krospovidon (Tip A); hidroksipropilceluloza, nisko

Supstituisana;silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat,

- filmobloga:gvožđe(III)-oksidcrveni(E172); gvožđe(III)-oksidžuti(E172); talk; hipromeloza; makrogol 400.

Kako izgledalekAlvotinib isadržaj pakovanja

Alvotinib, 100 mg, film tableta

Okrugle film tablete tamno žute do smeđenarandžaste boje sa utisnutom podeonom linijom na jednoj stranii utisnutom oznakom “100” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-aluminijumski blister sa 10 filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 12 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za lek.

Alvotinib, 400 mg, film tableta

Duguljaste film tablete tamno žute do smeđenarandžaste boje sa utisnutom podeonom linijom na jednoj strani iutisnutomoznakom“400” na drugojstrani.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC-aluminijumski blister sa 10 filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno30 filmtableta) i Uputstvo za lek.

9 od 10

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole

ZENTIVA PHARMA D.O.O.,

Milentija Popovića 5v, sprat 2, Beograd –Novi Beograd

Proizvođač REMEDICALTD,

AharnonStreet, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Kipar

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Maj, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lekse izdaje uz lekarski recept.

Broj idatumdozvole:

Alvotinib, 120 x (100mg), film tableta: 000456317 2023 od 08.05.2024.

Alvotinib, 30 x (400mg), film tableta: 000456320 2023od 08.05.2024.

10 od10