Arsenic trioxide S.K. 1mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Arsenic trioxide S.K. je inidikovan za indukciju remisije i konsolidaciju kod odraslih pacijenata sa:

 novodijagnostikovanom akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) niskog do srednjeg rizika (broj belih krvnih ćelija ≤10 × 103/mikrolitar) u kombinaciji sa tretinoinom („all-trans“ retinoinskom kiselinom (engl. all-trans-retinoic acid, ATRA)

 akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) koja je u fazi relapsa ili je refraktorna na terapiju (prethodna terapija trebalo je da uključuje retinoide i hemioterapiju), a koja se karakteriše prisustvom translokacije t(15;17) i/ili prisustvom gena za alfa receptor za promijelocitnu leukemiju/retinoinsku kiselinu (PML/RAR-alfa).

Stopa odgovora drugih podtipova akutne mijelogene leukemije na arsen-trioksid nije proučavana.

Lek Arsenic trioxide S.K. se mora primeniti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju akutnih leukemija i moraju se pratiti posebne procedure nadzora opisane u odeljku 4.4.

Doziranje

Preporučena doza je ista i za odrasle i za starije pacijente.

Novodijagnostikovana akutna promijelocitna leukemija (APL) niskog do srednjeg rizika

Raspored indukcione terapije

Lek Arsenic trioxide S.K. mora se primenjivati intravenskim putem pri dozi od 0,15 mg/kg/dan, svaki dan, sve dok se ne postigne potpuna remisija. Ukoliko se potpuna remisija ne dogodi do 60. dana, doziranje se mora prekinuti.

1 od 16

Raspored terapije konsolidacije

Lek Arsenic trioxide S.K. mora se primenjivati intravenskim putem pri dozi od 0,15 mg/kg/dan, 5 dana u nedelji. Terapiju je potrebno nastaviti tokom 4 nedelje, nakon čega slede 4 nedelje pauze, u ukupno 4 ciklusa.

Akutna promijelocitna leukemija (APL) koja je u fazi relapsa/refraktorna na terapiju

Raspored indukcione terapije

Lek Arsenic trioxide S.K. mora se primenjivati intravenskim putem pri fiksnoj dozi od 0,15 mg/kg/dan, svaki dan, sve dok se ne postigne potpuna remisija (manje od 5% blast ćelija prisutnih u ćelijama koštane srži bez dokaza leukemičnih ćelija). Ukoliko se potpuna remisija ne dogodi do 50. dana, doziranje se mora prekinuti.

Raspored terapije konsolidacije

Terapija konsolidacije mora se započeti 3 do 4 nedelje nakon završetka indukcione terapije. Lek Arsenic trioxide S.K. se primenjuje intravenskim putem pri dozi od 0,15 mg/kg/dan, u 25 doza koje se daju 5 dana u nedelji, nakon čega sledi 2 dana pauze, a celi ciklus se ponavlja tokom 5 nedelja.

Odlaganje doze, izmena i ponovni početak terapije

Terapija lekom Arsenic trioxide S.K. mora se privremeno prekinuti pre planiranog kraja terapije ukoliko se u bilo kom trenutku primeti toksičnost 3. stepena ili većeg prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i proceni da su toksični efekti verovatno povezani sa primenom leka Arsenic trioxide S.K.. Pacijenti, kod kojih se jave takve reakcije za koje se smatra da su povezane sa primenom leka Arsenic trioxide S.K., mogu da nastave terapiju samo nakon povlačenja toksičnog događaja ili nakon oporavka na početno stanje od abnormalnosti koje je uzrokovalo prekid terapije. U tim slučajevima terapija se mora nastaviti sa 50% prethodne dnevne doze. Ako se toksični događaj ne pojavi u toku 7 dana od ponovnog početka terapije nakon primene manje doze, dnevna doza se može ponovno povećati na 100% početne doze. Ukoliko se kod pacijenta ponovo jave toksične reakcije, terapija se mora prekinuti.

Za EKG, poremećaje elektrolita i hepatotoksičnost videti odeljak 4.4.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

S obzirom na to da ni za jednu grupu pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nema dostupnih podataka, a hepatotoksični efekti se mogu javiti tokom terapije lekom Arsenic trioxide S.K., savetuje se poseban oprez prilikom primene leka Arsenic trioxide S.K. kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na to da ni za jednu grupu pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nema dostupnih podataka, savetuje se poseban oprez prilikom primene leka Arsenic trioxide S.K. kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene arsen-trioksida kod dece uzrasta do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci za decu uzrasta od 5 do 16 godina opisani su u odeljku 5.1, ali nije moguće dati preporuku za doziranje. Nema dostupnih podataka o primeni kod dece mlađe od 5 godina.

Način primene

Lek Arsenic trioxide S.K. mora se primenjivati intravenskim putem u trajanju od 1 do 2 sata. Trajanje primene infuzije može se produžiti do 4 sata ako se primete vazomotorne reakcije. Centralni venski kateter nije neophodan. Na početku lečenja, pacijenti moraju da budu hospitalizovani zbog simptoma bolesti i kako bi se osiguralo odgovarajuće praćenje.

Za uputstva o pripremi leka pre primene, videti odeljak 6.6.

2 od 16

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Klinički nestabilni pacijenti sa APL su pod posebnim rizikom i kod njih će biti neophodno češće praćenje vrednosti elektrolita i glikemije, kao i češće praćenje hematoloških, hepatičkih, renalnih i koagulacionih test parametara.

Sindrom aktivacije leukocita (sindrom diferencijacije APL)

Kod 27% pacijenata sa APL koja je u fazi relapsa/refraktorna na terapiju, i koji su primali terapiju arsen-trioksidom, pojavili su se simptomi slični sindromu koji se naziva sindrom retinoinske kiseline u akutnoj promijelocitnoj leukemiji (RA-APL) ili sindrom diferencijacije APL, koji karakterišu povišena telesna tempertura, dispneja, porast telesne mase, plućni infiltrati i pleuralni ili perikardijalni izlivi, sa leukocitozom ili bez nje. Ovaj sindrom može biti smrtonosan. Kod pacijenata sa novodijagnostikovanom APL na terapiji arsen-trioksidom i „all-trans“ retinoinskom kiselinom (ATRA), sindrom diferencijacije APL primećen je kod 19% pacijenata, uključujući 5 teških slučajeva. Na prve znakove koji bi mogli da ukazuju na sindrom (neobjašnjiva povišena telesna temperatura, dispneja i/ili porast telesne mase, abnormalni nalazi auskultacije grudnog koša ili radiografske abnormalnosti), terapija lekom Arsenic trioxide S.K. se mora privremeno prekinuti i mora se odmah započeti sa velikim dozama steroida (deksametazon 10 mg primenjen intravenskim putem dva puta dnevno), bez obzira na broj leukocita, i nastaviti sa terapijom kortikosteroidima najkraće 3 dana ili duže sve dok se simptomi i znakovi ne povuku. Ukoliko je klinički opravdano/potrebno, istovremena terapija diureticima se takođe preporučuje. Kod većine pacijenata nije neophodno trajno prekinuti terapiju lekom Arsenic trioxide S.K. tokom tretmana sindroma diferencijacije APL. Čim se znakovi i simptomi povuku, može se nastaviti terapija lekom Arsenic trioxide S.K. sa 50% prethodne doze tokom prvih 7 dana. Nakon toga, ukoliko ne dođe do pogoršanja prethodne toksičnosti, može se nastaviti terapija lekom Arsenic trioxide S.K. u punoj dozi. U slučaju ponovne pojave simptoma potrebno je smanjiti dozu leka Arsenic trioxide S.K. na prethodnu dozu. U cilju sprečavanja razvoja sindroma diferencijacije APL tokom indukcione terapije, može se primenjivati prednizon (0,5 mg/kg telesne mase dnevno tokom indukcione terapije) od prvog dana primene leka Arsenic trioxide S.K. pa sve do kraja indukcione terapije kod pacijenata sa APL. S obzirom na to da nema iskustva sa primenom i steroida i hemioterapije tokom terapije sindroma aktivacije leukocita izazvanog lekom Arsenic trioxide S.K., ne preporučuje se da se hemioterapija primenjuje istovremeno uz terapiju steroidima. Postmarketinško iskustvo ukazuje na to da se sličan sindrom može javiti kod pacijenata sa drugačijim vrstama maligniteta. Praćenje i lečenje ovih pacijenata treba da bude na način kako je to prethodno opisano.

Poremećaji elektrokardiograma (EKG-a)

Arsen-trioksid može da uzrokuje produženje QT intervala i potpuni atrioventrikularni blok. Produženje QT intervala može da dovede do ventrikularnih aritmija tipa torsade de pointes, koje mogu biti sa smrtnim ishodom. Prethodna terapija antraciklinima može povećati rizik od produženja QT intervala. Rizik od torsade de pointes povezan je sa stepenom produženja QT intervala, istovremenom primenom lekova koji produžavaju QT interval (poput antiaritmika klase Ia i III (npr. hinidin, amjodaron, sotalol, dofetilid), antipsihotika (npr. tioridazin), antidepresiva (npr. amitriptilin), nekih makrolida (npr. eritromicin), nekih antihistaminika (npr. terfenadin i astemizol), nekih hinolonskih antibiotika (npr. sparfloksacin) i drugih pojedinačnih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval (npr. cisaprid)), torsade de pointes u anamnezi, već postojećim produženjem QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, primenom diuretika koji troše kalijum, amfotericina B ili sa drugim stanjima koja rezultuju hipokalemijom ili hipomagnezemijom. U kliničkim ispitivanjima, u slučaju bolesti u fazi relapsa/refraktorne na terapiju, 40% pacijenata koji su primali arsen-trioksid iskusilo je najmanje jedan korigovani produžetak QT (QTc) intervala većeg od 500 milisekundi. Produženje QTc intervala primećeno je između 1. i 5. nedelje nakon primene infuzije arsen-trioksida, a zatim se vratilo na početnu vrednost do kraja 8. nedelje nakon primene infuzije arsen-trioskida. Jedan pacijent (koji je primao više lekova istovremeno, uključujući i amfotericin B) je imao asimptomatsku aritmiju tipa torsade de pointes, tokom indukcione terapije arsen-trioksidom za relaps APL-a. Među pacijentima sa novodijagnostikovanom APL, njih 15,6% je pokazalo produženje QTc

3 od 16

intervala uz primenu arsen-trioksid u kombinaciji sa ATRA (videti odeljak 4.8). Kod jednog novodijagnostikovanog pacijenta indukciona terapija je bila prekinuta zbog veoma produženog QTc intervala i poremećaja elektrolita 3. dana indukcione terapije.

Preporuke za praćenje EKG-a i vrednosti elektrolita

Pre započinjanja terapije lekom Arsenic trioxid S.K. moraju se snimiti 12-kanalni EKG i odrediti vrednosti elektrolita u serumu (kalijum, kalcijum i magnezijum) i kreatinina; postojeće poremećaje u vrednostima elektrolita moraju se korigovati i, ukoliko je to moguće, mora se obustaviti primena lekova za koje se zna da produžavaju QT interval. Pacijenti sa faktorima rizika za produženje QTc intervala ili torsade de pointes moraju se pratiti neprekidnim kardiološkim parametrima (EKG). Za QTc intervale duže od 500 milisekundi, moraju se sprovesti korektivne mere i ponovo ispitati QTc interval serijskim EKG-ovima i ako je moguće potražiti savet lekara specijaliste pre razmatranja započinjanja terapije lekom Arsenic trioxide S.K.. Tokom terapije lekom Arsenic trioxide S.K. moraju se održavati koncentracije kalijuma iznad 4 mEq/L, a magnezijuma iznad 1,8 mg/dL. Pacijenti kod kojih se postigne apsolutna vrednost QT intervala >500 milisekundi moraju se ponovo podvrgnuti pregledu, i mora se odmah delovati kako bi se korigovali istovremeni faktori rizika, ako postoje, pri čemu je potrebno razmotriti odnos rizika i koristi od nastavka terapije naspram prekida terapije lekom Arsenic trioxide S.K.. U slučaju sinkope, brzih ili nepravilnih otkucaja srca, pacijent se mora hospitalizovati i neprekidno pratiti, moraju se odrediti koncentracije elektrolita u serumu, a terapiju lekom Arsenic trioxide S.K. treba privremeno prekinuti sve dok se QTc interval ne vrati na vrednost ispod 460 milisekundi, poremećene vrednosti elektrolita ne koriguju, a sinkopa i nepravilni srčani otkucaji ne prestanu. Nakon oporavka, terapiju treba nastaviti sa 50% prethodne dnevne doze. Ukoliko u periodu od 7 dana od ponovnog početka terapije smanjenom dozom ne dođe do produženja QTc intervala, može se nastaviti terapija lekom Arsenic trioxide S.K. u dozi od 0,11 mg/kg telesne mase dnevno tokom druge nedelje. Ukoliko se ne dogodi produženje, dnevna doza se može ponovo povećati na 100% prvobitne doze. Nema podataka o uticaju arsen-trioksida na QTc interval tokom primene infuzije. Tokom indukcone i terapije konsolidacije, elektrokardiogrami se moraju snimiti dva puta nedeljno, a kod klinički nestabilnih pacijenata i češće.

Hepatotoksičnost (3. stepena ili veća)

Kod novodijagnostikovanih pacijenata sa APL malog do srednjeg rizika, 63,2% razvilo je 3. ili 4. stepen hepatotoksičnih efekata tokom indukcione ili konsolidacione terapije arsen-trioksidom u kombinaciji sa ATRA (videti odeljak 4.8). Međutim, toksični efekti su se povukli kada je privremeno prekinuta primena arsen-trioksida, leka ATRA ili oba leka. Terapija lekom Arsenic trioxide S.K. mora se prekinuti pre planiranog kraja terapije ukoliko se u bilo kom trenutku primeti toksičnost 3. stepena ili većeg prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Čim se vrednosti bilirubina i/ili SGOT-a i/ili alkalne fosfataze smanje ispod 4-struke vrednosti gornje granice referentnih vrednosti, terpiju lekom Arsenic trioxide S.K. treba nastaviti sa 50% prethodne doze tokom prvih 7 dana. Nakon toga, ukoliko nema pogoršanja prethodne toksičnosti, treba nastaviti terapiju lekom Arsenic trioxide S.K. u punoj dozi. U slučaju ponovne pojave hepatotoksičnosti, mora se trajno obustaviti terapija lekom Arsenic trioxide S.K.

Odlaganje i prilagođavanje doze

Terapija lekom Arsenic trioxide S.K. mora se privremeno prekinuti pre planiranog kraja terapije ukoliko se u bilo kom trenutku primeti toksičnost 3. stepena ili većeg prema Zajedničkim kriterijumima toksičnosti američkog Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) i proceni da su toksični efekti moguće povezani sa terapijom lekom Arsenic trioxide S.K. (videti odeljak 4.2).

Laboratorijske analize

Vrednosti elektrolita i glikemije kod pacijenta, kao i hematološki, renalni, hepatički i koagulacioni parametri moraju se pratiti najmanje dva puta nedeljno, a i češće kod klinički nestabilnih pacijenata tokom faze indukcije i najmanje jednom nedeljno tokom faze konsolidacije.

Oštećenje funkcije bubrega

S obzirom na to da ni za jednu grupu pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nema dostupnih podataka, savetuje se poseban oprez prilikom primene leka Arsenic trioxide S.K. kod pacijenata sa oštećenjem funkcije

4 od 16

bubrega. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nije dovoljno da se utvrdi da li je potrebno prilagođavanje doze.

Primena leka Arsenic trioxide S.K. kod pacijenata na dijalizi nije proučavana.

Oštećenje funkcije jetre

S obzirom na to da ni za jednu grupu pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nema dostupnih podataka i da se mogu javiti hepatotoksični efekti tokom terapije arsen-trioksidom, savetuje se poseban oprez prilikom primene leka Arsenic trioxide S.K. kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4 za informacije o hepatotoksičnosti, kao i odeljak 4.8). Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije dovoljno da se utvrdi da li je potrebno prilagođavanje doze.

Starije osobe

Dostupni su ograničeni klinički podaci o primeni leka Arsenic trioxide S.K. u starijoj populaciji. Kod ovih pacijenata je potreban oprez.

Hiperleukocitoza

Terapija arsen-trioksidom je povezana sa razvojem hiperleukocitoze (≥10 × 103/mikrolitar) kod nekih pacijenata sa APL koja je u fazi relapsa/refraktorna na terapiju. Čini se da ne postoji povezanost između početnih vrednosti leukocita i razvoja leukocitoza, a nema ni izgleda da postoji korelacija između početnih i vršnih vrednosti leukocita. Hiperleukocitoza nikada nije bila tretirana dodatnom hemioterapijom i povlačila se pri nastavku terapije lekom Arsenic trioxide S.K. Vrednosti leukocita tokom konsolidacije nisu bile tako velike kao što su bile tokom indukcione terapije i iznosile su <10 × 103/mikrolitar, osim kod jednog pacijenta koji je imao broj leukocita 22 × 103/mikrolitar tokom konsolidacije. Dvadeset pacijenata sa APL koja je u fazi relapsa/refraktorna na terapiju (50%) je imalo leukocitozu; međutim, kod svih ovih pacijenata, broj leukocita je bio u padu ili je normalizovan do vremena remisije koštane srži, tako da terapija citotoksičnim lekovima ili leukofereza nije bila neophodna. Među novodijagnostikovanim pacijentima sa APL niskog do srednjeg rizika došlo je do razvoja leukocitoze tokom indukcione terapije kod 35 od 74 (47%) pacijenta (videti odeljak 4.8). Međutim, svi slučajevi su uspešno lečeni terapijom hidroksiureom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanom APL i kod pacijenata sa APL koja je u fazi relapsa/refraktorna na terapiju, a koji su razvili trajnu leukocitozu nakon započinjanja terapije, potrebno je primeniti hidroksiureu. Treba nastaviti sa primenom hidroksiuree pri datoj dozi radi održanja broja belih krvnih ćelija na ≤10 × 103/mikrolitar i nakon toga je postupno smanjiti.

Tabela 1. Preporuka za započinjanje terapije hidroksiureom

Razvoj drugih primarnih maligniteta

Aktivni sastojak leka Arsenic trioxide S.K., arsen-trioksid, kancerogen je za ljude. Pratite pacijente zbog mogućeg razvoja drugog primarnog maligniteta.

Encefalopatija

Prilikom terapije arsen-trioksidom prijavljeni su slučajevi encefalopatije. Kod pacijenata sa nedostatkom vitamina B1 prijavljena je Wernicke-ova encefalopatija nakon terapije arsen-trioksidom. Pacijente sa rizikom od nedostatka vitamina B1 treba pažljivo pratiti nakon početka primene arsen-trioksida zbog mogućih znakova i simptoma encefalopatije. Neki pacijenti su se oporavili uz nadoknadu vitamina B1.

Lek Arsenic trioxide S.K. sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja farmakokinetičkih interakcija između leka Arsenic trioxide S.K. i drugih lekova.

5 od 16

Lekovi za koje je poznato da uzrokuju produžavanje QT/QTc intervala, hipokalemiju ili hipomagnezemiju

Produžavanje QT/QTc intervala se očekuje tokom terapije arsen-trioksidom, a prijavljeni su i torsade de pointes i potpuni srčani blok. Pacijenti koji primaju ili su primali lekove za koje se zna da uzrokuju hipokalemiju ili hipomagnezemiju, poput diuretika ili amfotericina B, mogu biti pod većim rizikom od pojave torsade de pointes. Preporučuje se oprez kada se lek Arsenic trioxide S.K. primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da uzrokuju produženje QT/QTc intervala, kao što su makrolidni antibiotici, antipsihotik tioridazin ili lekovi za koje se zna da uzrokuju hipokalemiju ili hipomagnezemiju. Dodatne informacije o lekovima koji produžavaju QT interval se nalaze u odeljku 4.4.

Lekovi za koje je poznato da imaju hepatotoksične efekte

Tokom terapije arsen-trioksidom mogu se javiti hepatotoksični efekti; potreban je oprez kada se lek Arsenic trioxide S.K. primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje je poznato da imaju hepatotoksične efekte (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Drugi lekovi protiv leukemije

Uticaj leka Arsenic trioxide S.K. na efikasnost drugih lekova protiv leukemije nije poznat.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reporoduktivnom periodu i muškarci moraju da koriste efektivne mere kontracepcije tokom terapije lekom Arsenic trioxide S.K.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama su pokazala da je arsen-trioksid embriotoksičan i teratogen (videti odeljak 5.3). Nisu sprovedene studije na trudnicama koje su koristile lek Arsenic trioxide S.K. Ukoliko se ovaj lek koristi tokom trudnoće ili ukoliko pacijentkinja ostane trudna tokom terapije ovim lekom, mora biti informisana o mogućem štetnom delovanju po plod.

Dojenje

Arsen se izlučuje u majčino mleko. Zbog mogućnosti za nastanak ozbiljnih neželjenih reakcija kod novorođenčadi i dece, mora se prekinuti dojenje pre i tokom primene leka Arsenic trioxide S.K.

Plodnost

Klinička i preklinička ispitivanja o uticaju leka Arsenic trioxide S.K. na plodnost nisu sprovedena.

Lek Arsenic trioxide S.K. nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Povezane neželjene reakcije CTC stepena 3 ili 4 dogodile su se kod 37% pacijenata sa APL koja je bila u fazi relapsa/refraktorna na terapiju u kliničkim ispitivanjima. Najčešće prijavljene neželjene rekacije bile su hiperglikemija, hipokalemija, neutropenija i povećana vrednost alanin aminotransferaze (ALT). Leukocitoza se dogodila kod 50% pacijenata sa APL koja je bila u fazi relapsa/refraktorna na terapiju, kako je to utvrđeno hematološkim pretragama.

Ozbiljne neželjene reakcije bile su česte (1-10%) i nisu bile neočekivane za populaciju u fazi relapsa/refraktornoj na terapiju. Pomenute ozbiljne neželjene reakcije pripisane arsen-trioksidu uključivale su

6 od 16

sindrom diferencijacije APL (3), leukocitozu (3), produženi QT interval (4, 1 sa torsade de pointes), atrijalnu fibrilaciju/atrijalni flater (1), hiperglikemiju (2) i razne ozbiljne neželjene reakcije povezane sa krvarenjem, infekcijama, bolom, prolivom, mučninom.

Uopšteno, neželjeni događaji koji su se javljali tokom terapije imali su tendenciju smanjivanja tokom vremena, kod pacijenata sa ALP koja je bila u fazi relapsa/refraktorna na terapiju, moguće zbog poboljšanja procesa osnovne bolesti. Pacijenti su imali tendenciju ka toleranciji konsolidacije i održavanju terapije sa manje toksičnosti nego u indukciji. Verovatno je ovo usled toga što neželjeni događaji interferiraju sa nekontrolisanim procesom bolesti u ranoj fazi terapije i zato što su potrebni brojni istovremeno primenjeni lekovi za kontrolu simptoma i morbiditeta.

U multicentričnom ispitivanju neinferiornosti faze 3, u kojem je poređena primena kombinacije „all-trans“ retinoinske kiseline (ATRA) i hemioterapije sa primenom kombinacije ATRA i arsen-trioksida kod novodijagnostikovanih pacijenata sa APL malog do srednjeg rizika (studija APL0406; takođe videti odeljak 5.1), zapažene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući hepatotoksičnost, trombocitopeniju, neutropeniju i produženje QTc intervala kod pacijenata koji su lečeni arsen-trioksidom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena u studiji APL0406 kod novodijagnostikovanih pacijenata i u kliničkim ispitivanjima i/ili postmarketinškom praćenju kod pacijenata sa APL koja je bila u fazi relapsa/refraktorna na terapiju. Neželjena dejstva su navedena u Tabeli 2 u nastavku teksta u skladu sa MedDRA preporučenim terminima, prema klasi sistema organa i učestalosti primećenoj tokom terapije arsen-trioksidom u kliničkim ispitivanjima na 52 pacijenta sa APL u refraktornoj fazi/relapsu.

Učestalosti su definisane kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 2

7 od 16

8 od 16

*U studiji CALGB C9710, prijavljena su 2 slučaja stepena ≥3 sa povećanim vrednostima GGT između 200 pacijenata koji su primali konsolidacione terapijske cikluse arsen-trioksida (ciklus 1 i ciklus 2), dok u kontrolnoj grupi nije bilo nijednog slučaja.

Opis odabranih neželjenih rekacija

Sindrom diferencijacije

Tokom terapije arsen-trioksidom, 14 od 52 pacijenta sa APL u fazi relapsa je imalo jedan ili više simptoma sindroma diferencijacije APL, za koji su karakteristični simptomi povišena telesna temperatura, dispneja, povećanje telesne mase, plućni infiltrati i pleuralni ili perikardijalni izlivi (efuzije), sa leukocitozom ili bez nje (videti odeljak 4.4).

Dvadeset sedam pacijenata je imalo leukocitozu (leukociti ≥10 × 103/mikrolitar) tokom indukcije, od kojih su 4 pacijenta imala vrednosti iznad 100000/mikrolitar. Početne vrednosti leukocita nisu bile u korelaciji sa razvojem leukocitoze tokom studije, a broj leukocita tokom konsolidacione terapije nije bio veliki kao tokom indukcije. U ovim studijama, leukocitoza nije lečena hemioterapeuticima. Lekovi koji se koriste za smanjenje broja leukocita često pojačavaju toksične efekte povezane sa leukocitozom, dok se nijedan standardni pristup nije pokazao efikasnim. Jedan pacijent lečen u programu rane dostupnosti lekova (engl.„compassionate use“) umro je od moždanog infarkta usled leukocitoze nakon terapije hemioterapeuticima koji su primenjeni kao terapija za smanjenje broja leukocita. Preporuka je praćenje sa mogućom intervencijom u određenim slučajevima.

U pivotalnim ispitivanjima u fazi relapsa vrlo često je bio prijavljivan (>10%) mortalitet zbog krvarenja povezanog sa diseminovanom intravaskularnom koagulacijom (DIK), što je u skladu sa preuranjenim mortalitetom opisanim u literaturi.

Među novodijagnostikovanim pacijentima sa APL malog do srednjeg rizika, sindrom diferencijacije je uočen kod njih 19%, uključujući 5 teških slučajeva.

U postmarketinškom iskustvu, sindrom diferencijacije, poput sindroma retinoinske kiseline, bio je prijavljen i kada su arsen-trioksidom lečene druge maligne bolesti osim APL.

Produženje QT intervala

Arsen-trioksid može da izazove produženje QT intervala (videti odeljak 4.4). Produženje QT intervala može dovesti do ventrikularne aritmije tipa torsade de points, koja može biti smrtonosna. Rizik od torsade de pointes je povezan sa stepenom produženja QT intervala, istovremenom primenom lekova koji produžavaju QT interval, torsade de pointes u anamnezi, postojećim prethodnim produženjem QT intervala, kongestivnom insuficijencijom srca, primenom diuretika koji troše kalijum ili drugim stanjima koja rezultuju hipokalemijom ili hipomagnezemijom. Jedna pacijentkinja (koja je primala više lijekova istovremeno, uključujući i amfotericin B) je imala asimptomatsku aritimiju tipa torsade de pointes tokom indukcione terapije arsen-trioksidom za relaps APL. Ona je ušla u fazu konsolidacije bez daljeg dokaza o produženju QT intervala.

Među novodijagnostikovanim pacijentima sa APL niskog do srednjeg rizika, produženje QTc intervala je primećeno kod njih 15,6%. Kod jednog pacijenta je prekinuta indukciona terapija zbog veoma produženog QTc intervala i poremećaja elektrolita 3. dana.

Periferna neuropatija

Čest i dobro poznati efekat arsena iz okoline je periferna neuropatija, koju karakterišu parestezija/dizestezija. Samo 2 pacijenta sa APL koja je bila u fazi relapsa/refraktorna na terapiju su prekinuli lečenje ranije zbog ovog neželjenog događaja, a jedan pacijent je primio dodatno arsen-trioksid tokom naknadnog protokola. Četrdeset četiri procenata pacijenata sa APL koja je bila u fazi relapsa/refraktorna na terapiju je imalo simptome koji su mogli da se povežu sa neuropatijom; većina simptoma je bila blaga do umerena i reverzibilna nakon prekida terapije arsen-trioksidom.

Hepatotoksičnost (stepen 3-4)

9 od 16

Među novodijagnostikovanim pacijentima sa APL malog do srednjeg rizika, njih 63,2% je razvilo hepatotoksične efekte 3. ili 4. stepena tokom indukcione ili konsolidacione terapije arsen-trioksidom u kombinaciji sa ATRA. Međutim, toksični efekti su se povukli nakon privremenog prekida primene arsen-trioksida, leka ATRA ili oba leka (videti odeljak 4.4).

Hematološka i gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost, neutropenija 3-4. stepena i trombocitopenija 3. ili 4. stepena su se javile kod novodijagnostikovanih pacijenata sa APL malog do srednjeg rizika. Međutim, ovi neželjeni efekti su bili 2,2 puta manje česti kod pacijenata koji su primali arsen-trioksid u kombinaciji sa ATRA u poređenju sa pacijentima koji su primali kombinaciju ATRA + hemioterapija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ukoliko se pojave simptomi koji ukazuju na ozbiljne akutne toksične reakcije arsena (npr. konvulzije, slabost u mišićima i konfuzija), primena leka Arsenic trioxide S.K. se mora odmah prekinuti i može se razmotriti primena helirajućih agensa sa penicilaminom u dnevnoj dozi od ≤1 g na dan. Trajanje lečenja penicilaminom se mora proceniti uzevši u obzir vrednosti laboratorijskih pretraga arsena u urinu. Kod pacijenata koji ne mogu da uzimaju lekove oralnim putem, može se razmotriti primena dimerkaprola u dozi od 3 mg/kg intramuskularno na svaka 4 sata sve dok se ne povuče bilo koja toksična reakcija koja je životno ugrožavajuća. Nakon toga se može davati penicilamin u dnevnoj dozi ≤1 g na dan. Ukoliko je prisutna koagulopatija, preporučuje se primena helirajućeg agensa sukcimera dimerkaptosukcinske kiseline (DCI) oralnim putem u dozi 10 mg/kg ili 350 mg/m2 na svakih 8 sati tokom 5 dana, a zatim na svakih 12 sati tokom 2 nedelje. Dijalizu treba razmotriti kod pacijenata sa teškim, akutnim predoziranjem arsenom.

Farmakoterapijska grupa: ostali antineoplastici

ATC šifra: L01XX27

Mehanizam dejstva

Mehanizam dejstva leka Arsenic trioxide S.K. nije u potpunosti razjašnjen. Arsen-trioksid uzrokuje morfološke promene i fragmentaciju dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) karakteristične za apoptozu u humanim NB4 ćelijama promijelocitne leukemije in vitro. Arsen-trioksid takođe dovodi do oštećenja ili degradacije fuzijskog proteina alfa-receptora promijelocitne leukemije / retinoinske kiseline (PML/RAR alfa).

Klinička efikasnost i bezbednost

10 od 16

Pacijenti sa novodijagnostikovanim APL koja nije velikog rizika

Arsen-trioksid je ispitan na 77 novodijagnostikovanih pacijenata sa APL malog do srednjeg rizika u kontrolisanom, randomizovanom, kliničkom ispitivanju neinferiornosti faze 3, u kojem je upoređivana efikasnost i bezbednost terapije arsen-trioksidom u kombinaciji sa „all-trans“ retinoinskom kiselinom (ATRA) u odnosu na kombinovanu terapiju ATRA + hemioterapija (npr. idarubicin i mitoksantron) (studija APL0406). U studiju su bili uključeni pacijenti sa novodijagnostikovanom APL koja je bila potvrđena prisutnošću translokacije t(15; 17) ili PML-RARα metodom RT-PCR ili mikro raspršenom nuklearnom distribucijom PML u leukemijskim ćelijama. Nema dostupnih podataka o pacijentu sa drugačijim translokacijama poput t(11;17) (PLZF/RARα). Iz studije su bili isključeni pacijenti sa značajnim aritmijama, odstupanjima u EKG-u (kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, anamnezom ili prisutnošću značajnih ventrikularnih ili atrijalnih tahiaritmija, klinički značajnom bradikardijom u mirovanju (<50 otkucaja u minuti), QTc >450 milisekundi na EKG-u koji je snimljen prilikom odabira pacijenata za učešće u studiji, zatim sa blokom desne grane i prednjim levim hemiblokom, bifascikularnim blokom) ili neuropatijom. U grupi koja je dobijala kombinaciju ATRA + arsen-trioksid, pacijenti su sve do potpune remisije primali oralnim putem ATRA u dozi 45 mg/m2 dnevno, a venskim putem arsen-trioksid u dozi 0,15 mg/kg dnevno. Tokom konsolidacije, ATRA je primenjivana pacijentima u istoj dozi tokom perioda od 2 nedelje nakon čega su sledile 2 nedelje pauze, u ukupno 7 ciklusa, dok je arsen-trioksid primenjivan u istoj dozi 5 dana u nedelji tokom 4 nedelje, nakon čega su sledile 4 nedelje pauze, u ukupno 4 ciklusa. U grupi koja je dobijala kombinaciju ATRA + hemioterapiju, pacijenti su do potpune remisije primali idarubicin 2., 4., 6. i 8. dana intravenskim putem u dozi od 12 mg/m2, i ATRA oralnim putem u dozi od 45 mg/m2 dnevno. Tokom perioda konsolidacije, pacijenti su primali idarubicin u dozi od 5 mg/m2 od 1. do 4. dana i ATRA u dozi od 45 mg/m2 dnevno tokom 15 dana, a zatim mitoksantron intravenskim putem u dozi od 10 mg/m2 od 1. do 5. dana i ATRA ponovo u dozi od 45 mg/m2 dnevno tokom 15 dana, i na kraju jednu dozu idarubicina od 12 mg/m2 i ATRA od 45 mg/m2 dnevno tokom 15 dana. Svaki ciklus konsolidacije je započet pri hematološkom oporavku od prethodnog ciklusa, što je definisano kao apsolutni broj neutrofila >1,5 × 109/L i trombocita >100 × 109/L. Pacijenti u grupi koja je primala kombinaciju ATRA + hemioterapiju su takođe primali terapiju održavanja tokom 2 godine, koja se sastojala od 6-merkaptopurina u dozi od 50 mg/m2 dnevno oralnim putem, metotreksata u dozi od 15 mg/m2 nedeljno primenjenog intramuskularno i ATRA u dozi od 45 mg/m2 dnevno tokom 15 dana svaka 3 meseca.

Ključni rezultati efikasnosti su sažeti u Tabeli 3 u nastavku:

Tabela 3

11 od 16

APL = akutna promijelocitna leukemija; ATRA = „all-trans“ retinoinska kiselina

APL u fazi relapsa/refraktorna na terapiju

U dve otvorene, neuporedne studije sa po jednom grupom pacijenata je ispitivana primena arsen-trioksida kod 52 pacijenta sa APL koji su prethodno bili lečeni antraciklinom i retinoidima. Jedna studija je bila sa jednim ispitivačkim centrom (n = 12), a druga studija je bila multicentrična sa 9 uključenih centara (n = 40). Pacijenti u prvoj studiji su primili arsen-trioksid u dozi čija je medijana 0,16 mg/kg/dan (raspon od 0,06 do 0,20 mg/kg/dan), dok su pacijenti u multicentričnom ispitivanju primili fiksnu dozu od 0,15 mg/kg/dan. Arsen-trioksid je primenjivan intravenskim putem u trajanju od 1 do 2 sata, sve dok koštana srž nije bila bez leukemijskih ćelija, a maksimalno do 60 dana. Pacijenti sa potpunom remisijom su primili konsolidacionu terapiju arsen-trioksida od 25 dodatnih doza u periodu od 5 nedelja. Konsolidaciona terapija je počela 6 nedelja (opseg, 3-8) nakon indukcije u monocentričnoj studiji, odnosno 4 nedelje (opseg, 3-6) nakon indukcije u multicentričnoj studiji. Potpuna remisija je bila definisana kao odsustvo vidljivih leukemijskih ćelija u koštanoj srži i periferni oporavak trombocita i leukocita.

Pacijenti u monocentričnoj studiji su imali relaps nakon 1 do 6 prethodnih terapijskih režima, dok su dva pacijenta doživela relaps nakon transplantacije matičnih ćelija. Pacijenti u multicentričnom ispitivanju su imali relaps nakon 1 do 4 prethodnih terapijskih režima, i 5 pacijenata je imalo relaps nakon transplantacije matičnih ćelija. Medijana uzrasta pacijenata u monocentričnoj studiji je iznosila 33 godine (u opsegu od 9 do 75 godina). Medijana uzrasta pacijenata u multicentričnoj studiji je iznosila 40 godina (u opsegu od 5 do 73 godine).

Rezultati su sažeto prikazani u Tabeli 4 u nastavku.

Tabela 4

U monocentričnoj studiji su bila uključena 2 pedijatrijska pacijenta (mlađa od 18 godina), od kojih su oba postigla potpunu remisiju. U multicentričnoj studiji je bilo uključeno 5 pedijatrijskih pacijenata (mlađih od 18 godina), od kojih su 3 postigla potpunu remisiju. Nije lečeno nijedno dete mlađe od 5 godina.

U kontrolnom praćenju nakon terapije konsolidacije, 7 pacijenata u monocentričnoj i 18 u multicentričnoj studiji je primilo nastavak terapije održavanja arsen-trioksida. Tri pacijenta iz monocentrične studije i 15 pacijenata iz multicentrične studije je podvrgnuto transplantaciji matičnih ćelija nakon završetka terapije arsen-trioksidom. Kaplan-Meier-ova medijana trajanja potpune remisije u monocentričnoj studiji iznosi 14 meseci, dok u multicentričnoj studiji nije postignuta. Prilikom poslednje kontrole, preživelo je 6 od 12 pacijenata u monocentričnom ispitivanju sa medijanom vremena praćenja od 28 meseci (opseg od 25 do 29). U monocentričnom ispitivanju, preživelo je 27 od 40 pacijenata, sa medijanom vremena praćenja od 16 meseci (opsegu od 9 do 25). Kaplan-Meier-ove procene za 18-mesečno preživljavanje u svakoj studiji prikazane su u nastavku.

12 od 16

Citogenetska potvrda konverzije u normalan genotip i detekcija konverzije PML/RARα u normalnu lančanu reakciju reverzne transkriptaze - polimeraze (RT-PCR), prikazane su u Tabeli 5 u nastavku.

Citogenetika nakon terapije arsen-trioksidom Tabela 5

Odgovori su zapaženi u svim ispitivanim starosnim grupama, u opsegu od 6 do 75 godina. Stopa odgovora je bila slična kod oba pola. Nema iskustva sa uticajem arsen-trioksida na varijante APL sa hromozomskim translokacijama t(11;17) i t(5;17).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo kod dece je ograničeno. Od 7 pacijenata mlađih od 18 godina (opseg od 5 do 16 godina) koji su primali terapiju arsen-trioksidom u preporučenoj dozi od 0,15 mg/kg/dan, 5 pacijenata je postiglo potpuni odgovor (videti odeljak 4.2).

13 od 16

Kada se neorganski, liofilizovani oblik arsen-trioksida stavi u rastvor, on trenutno stvara proizvod hidrolize arsenitne kiseline (AsIII). AsIII je farmakološki aktivni oblik arsen-trioksida.

Distribucija

Volumen distribucije (Vd) za AsIII je veliki (>400 L) što ukazuje na značajnu raspodelu u tkiva sa zanemarljivim vezivanjem za proteine. Vd takođe zavisi od telesne mase i povećava se sa porastom telesne mase. Ukupni arsen se uglavnom nagomilava u jetri, bubrezima i srcu, dok se u manjem opsegu akumulira u plućima, kosi i noktima.

Biotransformacija

Metabolizam arsen-trioksida uključuje oksidaciju arsenitne kiseline (AsIII), aktivnog oblika arsen-trioksida, u arsenatnu kiselinu (AsV), kao i oksidativnu metilaciju u monometilarsenitnu kiselinu (MMAV) i dimetilarsenitnu kiselinu (DMAV) posredstvom metiltransferaza, prvenstveno u jetri. Petovalentni metaboliti MMAV i DMAV, sporo se pojavljuju u plazmi (približno 10-24 sata nakon prve primene arsen-trioksida), ali zbog njihovog dužeg poluvremena eliminacije oni se nakon višestrukog doziranja više akumuliraju nego AsIII. Opseg akumulacije ovih metabolita zavisi od režima doziranja. Približna akumulacija je bila od 1,4 do 8 puta veća nakon primene višestrukih doza u poređenju sa pojedinačnom dozom. AsV je prisutan u plazmi u relativno malim koncentracijama.

Enzimska in vitro ispitivanja na mikrozomima jetre čoveka otkrila su da arsen-trioksid ne poseduje inhibitornu aktivnost prema supstratima najvažnijih enzima citohroma P450, poput 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Ne očekuje se da će supstance koje su supstrati za ove enzime P450 stupiti u interakciju sa lekom Arsenic trioxide S.K..

Eliminacija

Približno 15% primenjene doze leka Arsenic trioxide S.K. se izlučuje u urin kao nepromenjeni AsIII. Metil metaboliti AsIII (MMAV, DMAV) se primarno izlučuju u urin. Koncentracije AsIII u plazmi opadaju sa vršnih koncentracija u plazmi na dvofazni način sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 10 do 14 sati. Ukupni klirens AsIII u rasponu pojedinačnih doza od 7 do 32 mg (primenjenih kao 0,15 mg/kg) iznosi 49 L/h, a renalni klirens je 9 L/h. Klirens ne zavisi od telesne mase ispitanika ili primenjene doze iz opsega ispitivanih doza. Procenjena srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije metabolita MMAV iznosi 32 sata, a metabolita DMAV 70 sati.

Oštećenje funkcije bubrega

Plazma klirens AsIII nije bio izmenjen kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 50 do 80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 30 do 49 mL/min). Plazma klirens AsIII kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) bio je 40% niži u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.4).

Sistemska izloženost MMAV i DMAV je veća kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega; kliničke posledice ovoga nisu poznate, ali nije primećena povećana toksičnost.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički podaci za pacijente sa hepatocelularnim karcinomom koji imaju blago do umereno oštećenje funkcije jetre pokazuju da se AsIII ili AsV ne akumuliraju nakon infuzije dva puta nedeljno. Nije primećen jasan trend povećanja sistemske izloženosti AsIII, AsV, MMAV ili DMAV sa opadajućim nivoom funkcije jetre, kako se to vidi iz PIK normalizovane doze (po mg doze).

Linearnost/nelinearnost

U ukupnom rasponu pojedinačnih doza od 7 do 32 mg (primenjeno kao 0,15 mg/kg), čini se da je sistemska izloženost (PIK) linearna. Pad vršne koncentracije AsIII u plazmi događa se na dvofazni način koji karakteriše početna brza faza raspodele, nakon koje sledi sporija završna faza eliminacije. Nakon primene u režimima od 0,15 mg/kg dnevno (n = 6) ili dvaput nedeljno (n = 3), primećena je približno dvostruka akumulacija AsIII u poređenju sa pojedinačnom dozom. Ova akumulacija je bila nešto veća od one koja je očekivana na osnovu rezultata za pojedinačnu dozu.

14 od 16

Ograničena ispitivanja reproduktivne toksičnosti arsen-trioksida na životinjama ukazuju na embriotoksičnost i teratogenost (oštećenja nervne cevi, anoftalmiju i mikroftalmiju) prilikom primene 1-10 puta većih doza od preporučene kliničke doze (mg/m2). Studije plodnosti nisu sprovedene sa arsen-trioksidom. Jedinjenja arsena izazivaju hromozomske aberacije i morfološke promene u ćelijama sisara in vitro i in vivo. Nisu sprovedene formalne studije kancerogenosti sa arsen-trioksidom. Međutim, arsen-trioksid i druga neorgnska jedinjenja arsena imaju dokazano kancerogeno delovanje na ljude.

Natrijum-hidroksid;

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

U odsustvu studija inkompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lek treba upotrebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost prilikom upotrebe je dokazana u periodu od 24 sata na temperaturi od 15°C do 25°C i 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja rastvora pre upotrebe su odgovornost korisnika i uobičajeno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim kada se razblaživanje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna bočica od stakla tipa I zapremine 10 mL, sa čepom od brombutil gume i sa aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem crvene boje.

Bočica je obložena zaštitnom PVC/PET folijom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi ukupno deset bočica i Uputstvo za lek.

Priprema leka Arsenic trioxide S.K.

15 od 16

S obzirom na to da ovaj lek ne sadrži konzervans, neophodno je striktno poštovanje svih principa aseptične tehnike tokom rukovanja lekom Arsenic trioxide S.K.

Odmah nakon izvlačenja koncentrata iz bočice, lek Arsenic trioxide S.K. se mora razblažiti sa 100 (u koncentraciji 0,09 mg/mL) ili 250 mL (u koncentraciji 0,038 mg/mL) rastvora glukoze za infuziju 50 mg/mL (5%) ili rastvora natrijum-hlorida za infuziju 9 mg/mL (0,9%) u ne-PVC plastičnim kesama.

Lek Arsenic trioxide S.K. se ne sme mešati ili primenjivati istovremeno sa drugim lekovima kroz istu intravensku liniju.

Razređen rastvor mora biti bistar i bezbojan. Sve parenteralne rastvore pre primene treba vizuelno pregledati kako bi se utvrdilo eventualno prisustvo stranih čestica i promena boje. Nemojte koristiti rastvor ako su u njemu prisutne strane čestice.

Postupak za pravilno odlaganje

Lek Arsenic trioxide S.K. je samo za jednokratnu upotrebu i neiskorišćeni deo svake bočice se mora odložiti na ispravan način. Nemojte čuvati neiskorišćeni deo leka za kasniju primenu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Arsenic trioxide S.K. se koristi kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom akutnom promijelocitnom leukemijom (APL) malog do srednjeg rizika, kao i kod odraslih pacijenata čija bolest nije odgovorila na drugu terapiju. Promijelocitna leukemija je jedinstveni tip mijeloidne leukemije, bolest kod koje se javlja poremećaj belih krvnih ćelija, neuobičajena krvarenja i stvaranje modrica.

Lek Arsenic Trioxide S.K. se mora primenjivati pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju akutnih leukemija.

Lek Arsenic trioxide S.K. ne smete primati:

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na arsen-trioksid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Arsenic trioxide S.K. ukoliko:

 imate oštećenu funkciju bubrega;

 imate bilo kakve probleme s jetrom.

Vaš lekar će preduzeti sledeće mere opreza:

 Sprovešće laboratorijske testove kako bi se proverile vrednosti kalijuma, magnezijuma, kalcijuma i kreatinina u Vašoj krvi pre primene prve doze leka Arsenic trioxide S.K.

 Morate se podvrgnuti snimanju električne aktivnosti srca (elektrokardiografija EKG) pre primene prve doze, kao i tokom terapije lekom Arsenic trioxide S.K, dva puta nedeljno.

 Laboratorijske analize krvi (kalijum, magnezijum, kalcijum i funkcija jetre) se moraju proveravati u određenim vremenskim periodima tokom terapije lekom Arsenic trioxide S.K.

 Ukoliko kod Vas postoji rizik od pojave određenih tipova poremećaja srčanog ritma (npr. torsade de pointes ili produženje QTc intervala), bićete pod dodatnim nadzorom i ovi parametri srčanog rada će se pratiti češće.

 Lekar će možda pratiti Vaše zdravlje tokom i nakon lečenja, jer arsen-trioksid, aktivna supstanca leka Arsenic trioxide S.K., može uzrokovati pojavu druge vrste kancera (raka). Važno je da prijavite sve nove i neuobičajene simptome i okolnosti svaki put kada posetite lekara.

 Praćenje kognitivnih funkcija i pokretljivosti ako ste pod rizikom od manjka vitamina B1.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Arsenic trioxide S.K. kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Arsenic trioxide S.K.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji se dobijaju bez recepta.

Naročito obavestite Vašeg lekara:

 ako uzimate bilo koje druge lekove koji su mogli uzrokovati promenu srčanog ritma kod Vas. To uključuje:

 neke tipove antiaritmika (lekovi koji se koriste za korekciju nepravilnog srčanog ritma, npr. hinidin, amjodaron, sotalol, dofetilid);

 lekove za lečenje psihoze (gubitak dodira sa stvarnošću, npr. tioridazin);  lekove za lečenje depresije (npr. amitriptilin);

 neke vrste lekova za lečenje bakterijskih infekcija (npr.: eritromicin i sparfloksacin);

 neke lekove za lečenje alergija poput polenske groznice, kao što su antihistaminici (npr. terfenadin i astemizol);

2 od 7

 bilo koje lekove koji dovode do smanjenja vrednosti magnezijuma ili kalijuma u krvi (npr. amfotericin B);

 cisaprid (lek koji se koristi za lečenje određenih problema u želucu).

Efikasnost tih lekova na srčani rad može se pogoršati uzimanjem leka Arsenic trioxide S.K.. Važno je da obavestite Vašeg lekara o svim lekovima koje uzimate.

 Ukoliko uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koji drugi lek koji može imati uticaj na jetru. Ukoliko niste sigurni kako bi ti lekovi mogli delovati na Vas, pokažite Vašem lekaru bočicu ili pakovanje leka.

Primena leka Arsenic trioxide S.K. sa hranom i pićem

Nema podataka o ograničenju unosa hrane i pića dok ste na terapiji lekom Arsenic trioxide S.K..

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primenite bilo koji lek.

Primena leka Arsenic trioxide S.K. može dovesti do oštećenja ploda ako ga koriste trudne žene.

Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije kao pre, tako i tokom lečenja lekom Arsenic trioxide S.K .

Ukoliko ste trudni ili trudnoća nastupi tokom lečenja lekom Arsenic trioxide S.K., neophodno je da odmah o tome obavestite lekara i potražite savet o daljoj primeni leka.

Muškarci takođe moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Arsenic trioxide S.K..

Dojenje

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primenite bilo koji lek. Arsen iz leka Arsenic trioxide S.K. se izlučuje u majčino mleko.

S obzirom na to da lek Arsenic trioxide S.K. može naškoditi novorođenčetu, nemojte dojiti dete tokom terapije lekom Arsenic trioxide S.K..

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Za lek Arsenic trioxide S.K. se ne očekuje da utiče ili neznatno utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ukoliko osetite nelagodnost ili Vam nije dobro nakon primene leka Arsenic trioxide S.K., morate pričekati da se simptomi povuku pre nego što počnete da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Arsenic trioxide S.K. sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23mg) po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma’’

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurno proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Trajanje i učestalost terapije

Pacijenti sa novodijagnostikovanom akutnom promijelocitnom leukemijom

Vaš lekar će Vam primenjivati lek Arsenic trioxide S.K. svakog dana kao infuziju. U Vašem prvom ciklusu lečenja ćete možda primati lek Arsenic trioxide S.K. svakog dana, najviše 60 dana ili dok lekar ne utvrdi da Vam je bolje. Ukoliko je odgovor na terapiju lekom Arsenic trioxide S.K. dobar, započećete 4 dodatna ciklusa terapije. Svaki ciklus sastoji se od 20 doza koje se daju 5 dana nedeljno (nakon čega slede 2 dana pauze) tokom 4 nedelje nakon čega sledi pauza od 4 nedelje. Lekar će tačno odrediti koliko dugo morate nastaviti terapiju lekom Arsenic trioxide S.K..

Pacijenti sa akutnom promijelocitnom leukemijom, čija bolest ne reaguje na druge terapije

3 od 7

Vaš lekar će Vam svakog dana jednom dnevno primenjivati lek Arsenic trioxide S.K. kao infuziju. U Vašem prvom ciklusu lečenja ćete možda primati lek Arsenic trioxide S.K. svakog dana, najviše 50 dana ili dok lekar ne utvrdi da Vam je bolje. Ukoliko je odgovor na terapiju lekom Arsenic trioxide S.K. dobar, započećete drugi ciklus lečenja od 25 doza koje se daju 5 dana nedeljno (nakon čega slede 2 dana pauze), tokom 5 nedelja. Lekar će tačno odrediti koliko dugo morate nastaviti terapiju lekom Arsenic trioxide S.K..

Način primene

Lek Arsenic trioxide S.K. se mora razblažiti rastvorom koji sadrži glukozu ili natrijum-hlorid. Lek Arsenic trioxide S.K. obično primenjuje lekar ili medicinska sestra.

Primenjuje se kao infuzija direktno u venu tokom 1-2 sata, ali infuzija može trajati duže ukoliko se pojave neželjena dejstva poput crvenila i vrtoglavice.

Lek Arsenic trioxide S.K. se ne sme mešati ili davati infuzijom kroz istu cevčicu sa drugim lekovima.

Ako ste zaboravili da primite lek Arsenic trioxide S.K

Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da redovno primite lek, tako da nije verovatno da će neka doza biti izostavljena. Međutim, ukoliko mislite da niste primili propisanu dozu leka, recite to Vašem lekaru.

Ako ste primili više leka Arsenic trioxide S.K. nego što ste treba

Ovaj lek se primenjuje pod strogim nadzorom medicinskog osoblja, tako da nije verovatno da ćete primiti više leka od propisane doze. Ipak, ukoliko imate bilo kakva pitanja o primeni leka, obratite se Vašem lekaru.

Ukoliko ste primili veću dozu leka nego što bi trebalo, kod Vas se mogu javiti sledeći simptomi predoziranja: možete osetiti konvulzije, slabost u mišićima i stanje konfuzije. Ako se to dogodi, terapija lekom Arsenic trioxide S.K. se mora odmah prekinuti, a Vaš lekar će tretirati predoziranje arsenom.

Ako naglo prestanete da primate lek Arsenic trioxide S.K

Vaš lekar će odlučiti hoće li prekinuti lečenje ili ćete nastaviti terapiju i kojom dozom.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, jer ona mogu biti znakovi ozbiljnog stanja koje se naziva „sindrom diferencijacije“ i koji može biti smrtonosan:

 otežano disanje;  kašalj;

 bol u grudima;

 povišena telesna temperatura.

Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, jer ona mogu biti znakovi alergijskih reakcija:

 otežano disanje;

 povišena telesna temperatura;  naglo povećanje telesne mase;  zadržavanje vode;

 nesvestica;

 palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca).

Dok se lečite lekom Arsenic trioxide S.K., možete da osetite neku od sledećih reakcija:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

4 od 7

 zamor (klonulost), bol, povišena telesna temperatura, glavobolja;  mučnina, povraćanje, proliv;

 vrtoglavica, glavobolja, bolovi u mišićima, ukočenost ili trnjenje;

 osip ili svrab, povećane vrednosti šećera u krvi, otok (otoci zbog zadržavanja tečnosti);  bolovi u mišićima (mijalgija);

 zadihanost, ubrzani srčani ritam, poremećaj u elektrokardiogramskom zapisu rada srca (EKG nalaz srca), najčešće produženje QT intervala;

 smanjene koncentracije kalijuma i magnezijuma u krvi, povećane vrednosti funkcionalnih testova jetre uključujući povećane vrednosti bilirubina ili gama glutamiltransferaze u krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

 smanjenje broja krvnih ćelija (trombocita, crvenih i/ili belih krvnih ćelija), povećane vrednosti belih krvnih ćelija;

 povišena telesna temperatura, povećana telesna masa;

 povišena telesna temperatura zbog prisustva infekcije i malih vrdnosti belih krvnih ćelija, herpes zoster infekcija;

 bolovi u grudima, krvarenje u plućima, male koncentracije kiseonika u plućina (hipoksija), nakupljanje tečnosti oko srca ili pluća, nizak krvni pritisak, poremećen srčani ritam;

 napadi (konvulzije), bolovi u zglobovima ili kostima, zapaljenje krvnih sudova;

 povećane koncentracije natrijuma ili magnezijuma, ketona u krvi i mokraći (ketoacidoza), poremećaji u testovima bubrežne funkcije, slabost bubrega;

 bolovi u želucu (trbuhu);

 crvenilo kože, otok lica, zamućen vid.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):  infekcija pluća, infekcija krvi (sepsa);

 zapaljenje pluća koje uzrokuje bol u grudima i nedostatak vazduha, slabost srca;  dehidrtacija, stanje konfuzije;

 oboljenje mozga (encefalopatija, Wernicke-ova encefalopatija) koja se manifestuje na različite načine uključujući otežano korišćenje ruku i nogu, poremećaje govora i stanje konfuzije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Arsenic trioxide S.K. nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i nalepnici nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ne zamrzavati.

5 od 7

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Lek treba upotrebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost prilikom upotrebe je dokazana u periodu od 24 sata na temperaturi od 15°C do 25°C i 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja rastvora pre upotrebe su odgovornost korisnika i uobičajeno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim kada se razblaživanje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Arsenic trioxide S.K.

 Aktivna supstanca je arsen-trioksid.

1 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 1 mg arsen-trioksida.

 Lista pomoćnih supstanci: natrijum-hidroksid, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Jedna bočica od 10 mL sadrži 10 mg arsen-trioksida.

Kako izgleda lek Arsenic trioxide S.K. i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Sterilan, bistar, bezbojan vodeni rastvor čija je pH vrednost u rasponu od 7,5 do 8,5.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna bočica od stakla tipa I zapremine 10 mL, sa čepom od brombutil gume i sa aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem crvene boje.

Bočica je obložena zaštitnom PVC/PET folijom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi ukupno deset bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

K.S. KIM INTERNATIONAL LTD. PREDSTAVNIŠTVO BEOGRAD - VRAČAR Krunska 80, Beograd

Proizvođač:

HAUPT PHARMA WOLFRATSHAUSEN GMBH Pfaffenrieder Straße 5, Wolfratshausen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

6 od 7

515-01-01040-20-001 od 04.11.2021.

------------------------------------------------------------------------------------------------SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

S obzirom na to da ovaj lek ne sadrži konzervans, neophodno je striktno poštovanje svih principa aseptične tehnike tokom rukovanja lekom Arsenic trioxide S.K.

Razblaživanje leka Arsenic trioxide S.K.

Lek Arsenic trioxide S.K. se mora razblažiti pre primene.

Osoblje treba da bude obučeno za rukovanje i razblaživanje arsenik-trioksida, kao i da nosi adekvatnu zaštitnu odeću.

Razblaživanje: Pažljivo ubacite iglu šprica u bočicu i izvucite sav sadržaj. Lek Arsenic trioxide S.K. se zatim mora razblažiti sa 100 do 250 mL rastvora glukoze za infuziju 50 mg/mL (5%) ili rastvora natrijum-hlorida za infuziju 9 mg/mL (0,9%).

Lek Arsenic trioxide S.K. je namenjen za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljen deo svake bočice se mora odložiti na ispravan način. Nemojte čuvati neupotrebljen deo leka za kasniju primenu.

Primena leka Arsenic trioxide S.K.

Lek Arsenic trioxide S.K. se ne sme mešati ili primenjivati istovremeno sa drugim lekovima kroz istu intravensku liniju.

Lek Arsenic trioxide S.K. mora se primenjivati intravenskim putem u trajanju od 1 do 2 sata. Trajanje primene infuzije može se produžiti do 4 sata ako se primete vazomotorne reakcije. Centralni venski kateter nije neophodan.

Razređen rastvor mora biti bistar i bezbojan. Sve parenteralne rastvore pre primene treba vizuelno pregledati kako bi se utvrdilo eventualno prisustvo stranih čestica i promena boje. Nemojte koristiti rastvor ako su u njemu prisutne strane čestice.

Nakon razblaživanja do intravenskog rastvora, lek Arsenic trioxide S.K. je hemijski i fizički stabilan u periodu od 24 sata na temperaturi od 15°C do 25°C i 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah. Ukoliko se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja rastvora pre upotrebe su odgovornost korisnika i uobičajeno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim kada se razblaživanje vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima

Postupak za pravilno odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka, sve predmete koji dolaze u kontakt sa lekom i otpadni materijal treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

7 od 7