Azacitidin Zentiva® 100mg prašak za suspenziju za injekciju

Lek Azacitidin Zentiva je indikovan u terapii odraslih pacijenata koji nisu zadovoljili kriterijume za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (engl. haematopoietic stem cell transplantation HSCT), a koji boluju od:

• mijelodisplastičnih sindroma (MDS) srednjeg 2 ili visokog rizika, prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (engl. International Prognostic Scoring System, IPSS);
• hronične mijelomonocitne leukemije (engl. chronic myelomonocytic leukaemia, CMML) sa 10-29% blasta u koštanoj srži bez mijeloproliferativnog poremećaja;
• akutne mijeloidne leukemije (AML) sa 20-30 % blasta i displazijom više loza, prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije (SZO);
• AML sa >30% blasta u koštanoj srži, prema klasifikaciji SZO.

Potrebno je da terapiju lekom Azacitidin Zentiva započne i prati lekar koji ima iskustva u primeni hemioterapije. Pacijentima kao premedikaciju treba dati antiemetike radi prevencije mučnine i povraćanja.

Doziranje

Za sve pacijente, bez obzira na početne hematološke laboratorijske vrednosti, preporučena početna doza za prvi ciklus terapije je 75 mg/m2 površine tela, a primenjuje se supkutano, jednom dnevno tokom 7 dana, nakon čega sledi pauza od 21 dana (28-dnevni ciklus terapije).

Preporučuje se primena terapija u najmanje 6 ciklusa. Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent pokazuje dobar odgovor ili do pojave znakova progresije bolesti.

Kod pacijenata je potrebno pratiti hematološki odgovor/toksičnost i renalnu toksičnost (videti odeljak 4.4); može biti potrebno odložiti početak sledećeg ciklusa ili smanjiti dozu kao što je opisano u daljem tekstu.

Laboratorijska ispitivanja

Testove funkcije jetre, određivanje koncentracija kreatinina i bikarbonata u serumu potrebno je izvršiti pre početka terapije i pre svakog ciklusa terapije. Potrebno je proveriti kompletnu krvnu sliku pre početka terapija, a tokom terapije onoliko često koliko je potrebno za praćenje terapijskog odgovora i toksičnosti, ali najmanje pre svakog ciklusa terapije.

Prilagođavanje doze zbog hematološke toksičnosti

Hematološka toksičnost se definiše kao najmanja vrednost dostignuta (nadir) u određenom ciklusu ako je broj trombocita  50,0 x 109/L i/ili ako je apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil coun - ANC)  1 x 109/L.

Oporavak se definiše kao porast ćelijskih linija kod kojih je uočena hematološka toksičnost, i to najmanje za polovinu razlike početne i najniže vrednosti, uvećanu za najnižu vrednost (tj. krvna slika u oporavku ≥ najniža vrednost + (0,5 x [početna vrednost – najniža vrednost]).

Pacijenti koji nemaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (engl. White Blood Cells, WBC) ≥ 3,0 x 10 9/L i ANC ≥ 1,5 x 109/L i trombociti ≥ 75,0 x 10 9/L) pre početka prve terapije.

Ako se nakon primene leka Azacitidin Zentiva pojavi hematološka toksičnost, potrebno je sledeći ciklus terapije odložiti sve dok se ne dođe do oporavka vrednosti trombocita i apsolutnog broja neutrofila. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana, prilagođavanje doze nije neophodno. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, potrebno je smanjiti dozu u składu sa sledećom tabelom. Nakon prilagođavanja doze, trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

*Oporavak = vrednost ≥ najmanja vrednost + (0,5 x [početna vrednost – najmanja vrednost])

Pacijenti koji imaju smanjene vrednosti početne krvne slike (tj. leukociti (WBC) < 3,0 x 109/L ili ANC <1,5 x 109/L ili trombociti < 75,0 x 109/L) pre početka prve terapije

Sledeći ciklus ne treba odlagati i dozu ne treba prilagođavati ako je nakon primene leka Azacitidin Zentiva smanjenje vrednosti leukocita ili apsolutnog broja neutrofila ili trombocita u odnosu na vrednosti pre početka terapije  50% ili veće od 50%, ali uz poboljšanje diferencijacije bilo koje ćelijske linije.

Ako je smanjenje vrednosti leukocita ili apsolutnog broja neutrofila ili trombocita veće od 50% u odnosu na vrednosti pre početka terapije i pri tome nema poboljšanja u diferencijaciji ćelijske linije, potrebno je sledeći ciklus terapije lekom Azacitidin Zentiva odložiti sve dok se vrednosti trombocita i apsolutnog broja neutrofila ne oporave. Ako je oporavak postignut u roku od 14 dana nije neophodno prilagođavanje doze. Međutim, ako oporavak nije postignut u roku od 14 dana, potrebno je odrediti celularnost koštane srži. Prilagođavanje doze nije potrebno ako je celularnost koštane srži > 50%. Ako je celularnost koštane srži ≤ 50%, potrebno je odložiti terapiju i dozu smanjiti prema sledećoj tabeli:

*Oporavak = vrednost ≥ najmanja vrednost + (0,5 x [početna vrednost – najmanja vrednost]) Nakon prilagođavanja doze, trajanje ciklusa treba da se vrati na 28 dana.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Ne preporučuju se posebna prilagođavanja doze kod starijih pacijenata. S obzirom na to da kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, bilo bi korisno pratiti funkciju bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bez prilagođavanja inicijalne doze (videti odeljak 5.2). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu na vrednost manju od 20 mmol/L, u sledećem ciklusu dozu treba smanjiti za 50%. Ako dođe do neobjašnjivog povećanja koncentracija kreatinina u serumu ili ureje u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN) na vrednosti ≥ 2 puta iznad početne vrednosti i iznad gornje granice normalne vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), potrebno je sledeći ciklus odložiti sve dok se vrednosti ne vrate na normalnu ili početnu vrednost, a dozu u sledećem ciklusu terapije smanjiti za 50% (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4). Stanje pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre potrebno je pažljivo pratiti zbog neželjenih dejstava. Pre početka terapije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu preporučene posebne izmene inicijalne doze. Naknadne izmene doza potrebno je zasnivati na hematološkim laboratorijskim vrednostima. Lek Azacitidin Zentiva je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost azacitidine kod dece uzrasta od 0 do 17 godina nisu još ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1. i 5.2, ali nije moguće dati preporuke za doziranje kod dece.

Način primene

Rekonstituisani lek Azacitidin Zentiva treba primeniti supkutano u nadlakticu, butinu ili abdomen. Mesta injektovanja treba menjati. Novu injekciju treba primeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta i nikada na osetljivim, modrim, crvenim ili tvrdim mestima.

Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne filtrirati.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Uznapredovali maligni tumori jetre (videti odeljak 4.4).

Dojenje (videti odeljak 4.6).

Hematološka toksičnost

Lečenje azacitidinom je povezano sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom, naročito tokom prva dva ciklusa (videti odeljak 4.8). Kompletnu krvnu sliku treba proveriti kad je potrebno da bi se pratili odgovor i toksičnost, ali najmanje pre svakog ciklusa lečenja. Nakon primene preporučene doze za prvi ciklus, dozu za sledeće cikluse treba smanjiti ili odložiti njenu primenu na osnovu najmanjih vrednosti i hematološkog odgovora (videti odeljak 4.2). Pacijente treba uputiti da što pre prijave povišenje telesne temperature. Pacijentima i lekarima takođe se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Prijavljena je pojava progresivne hepatičke kome i smrti tokom lečenja azacitidinom kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorom, pogotovo kod pacijenata sa početnim vrednostima albumina u serumu < 30 g/L. Azacitidin je kontraindikovan kod pacijenata sa uznapredovalim malignim tumorima jetre (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Prijavljene su izmenjenosti funkcije bubrega u rasponu od povećane koncentracije kreatinina u serumu do insuficijencije bubrega i smrti kod pacijenata lečenih intravenski azacitidinom u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima. Dodatno, kod pet pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) lečenih azacitidinom i etoposidom, zabeležena je pojava tubularne acidoze bubrega, koja je definisana na osnovu smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu na < 20 mmol/L u kombinaciji sa baznim urinom i hipokalemijom (kalijum u serumu < 3 mmol/L). Ako dođe do neobjašnjivog smanjenja koncentracije bikarbonata u serumu (< 20 mmol/L) ili povećanja koncentracija kreatinina u serumu ili azota iz ureje u krvi, potrebno je smanjiti dozu ili odložiti primenu (videti odeljak 4.2).

Pacijente treba posavetovati da lekaru odmah prijave oliguriju ili anuriju. Iako nisu uočene klinički značajne razlike u učestalosti neželjenih reakcija između ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega i onih sa oštećenjem funkcije bubrega, pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti na pojavu toksičnosti jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega (videti odeljak 4.2).

Laboratorijska ispitivanja

Pre početka lečenja i pre svakog ciklusa lečenja treba uraditi testove funkcije jetre, odrediti koncentracije kreatinina u serumu i bikarbonata u serumu. Da bi se pratili terapijski odgovor i toksičnost treba proveriti kompletnu krvnu sliku pre početka terapije i prema potrebi, ali barem pre svakog ciklusa lečenja. Videti takođe odeljak 4.8.

Bolesti srca i pluća

Pacijenti sa anamnezom teške kongestivne insuficijencije srca, klinički nestabilne bolesti srca ili bolesti pluća bili su isključeni iz pivotalnih registracionih ispitivanja (AZA PH GL 2003 CL 001 i AZA-AML-001) pa zato bezbednost i efikasnost azacitidina kod takvih pacijenata nisu utvrđeni. Noviji podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi pokazali su značajno povećanu incidencu srčanih događaja pri upotrebi azacitidina (videti odeljak 4.8). Zato se savetuje oprez kad se azacitidin propisuje ovim pacijentima. Treba razmotriti kardiopulmonalnu procenu pre i tokom lečenja.

Nekrotizirajući fasciitis

Kod pacijenata lečenih lekom azacitidinom prijavljen je nekrotizirajući fasciitis, uključujući i smrtne slučajeve. Kod pacijenata kod kojih se razvije nekrotizirajući fasciitis, terapiju lekom Azacitidin Zentiva treba prekinuti i brzo započeti odgovarajuće lečenje.

Sindrom lize tumora

Pacijenti sa rizikom od sindroma lize tumora su oni koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i preduzimati odgovarajuće mere opreza.

Na osnovu podataka in vitro, čini se da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYP), UDP-glukuronil transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama (GST). Zato se smatra da su interakcije povezane sa tim metabolišućim enzimima in vivo malo verovatne.

Klinički značajni inhibitorni ili induktivni uticaji azacitidina na enzime citohroma P450 malo su verovatni (videti odeljak 5.2).

Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcija sa azacitidinom.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu i muškarci treba da koristite efektivnu kontracepciju tokom lečenja i do 3 meseca nakon lečenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni azacitidina kod trudnica. Ispitivanja na miševima su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama i mehanizma delovanja, azacitidin ne treba primenjivati tokom trudnoće, naročito tokom prva tri meseca, osim kada je to neophodno. Prednosti lečenja treba proceniti u odnosu na mogući rizik za fetus u svakom pojedinačnom slučaju.

Dojenje

Nije poznato da li se azacitidin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog mogućih ozbiljnih štetnih dejstava na odojče azacitidin je kontraindikovan tokom perioda dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju azacitidina na plodnost kod ljudi. Zabeleženi su štetni uticaji azacitidina na plodnost mužjaka kod životinja (videti odeljak 5.3). Muškarce treba upozoriti da ne treba da planiraju potomstvo, tokom lečenja, kao i da tokom lečenja i do 3 meseca nakon njega moraju primjenjivati efektivnu kontracepciju. Pre početka lečenja pacijente treba upozoriti da potraže savet o čuvanju sperme.

Azacitidin ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pri primeni azacitidina zabeležen je zamor. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasla populacija sa MDS, CMML i AML (20-30 % blasta u koštanoj srži)

Neželjene reakcije za koja se smatra da su možda ili verovatno povezana sa primenom leka Azacitidin Zentiva pojavila su se kod 97% pacijenata.

Najčešća ozbiljne neželjene reakcije zabeležena u pivotalnoj studiji (AZA PH GL 2003 CL 001) bila su febrilna neutropenija (8,0%) i anemija (2,3%), koje su takođe bile prijavljene i u dodatnim studijama (CALGB 9221 i CALGB 8921). Druge ozbiljna neželjene reakcije iz ove 3 studije uključivala su infekcije kao što su neutropenijska sepsa (0,8%) i pneumonija (2,5%) (neke sa smrtnim ishodom), trombocitopenija (3,5%), reakcije preosetljivosti (0,25%) i hemoragijske događaje (npr. moždano krvarenje [0,5%], gastrointestinalno krvarenje [0,8%] i intrakranijalno krvarenje [0,5%]).

Najčešće prijavljena neželjene reakcije kod lečenja azacitidinom bile su hematološke reakcije (71,4%) uključujući trombocitopeniju, neutropeniju i leukopeniju (najčešće 3.-4. stepena), gastrointestinalne smetnje (60,6%) uključujući mučninu, povraćanje (najčešće 1.-2. stepena) ili reakcije na mestu primene (77,1%; najčešće 1.-2. stepena).

Odrasla populacija životnog doba 65 godina ili stariji sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Najčešća ozbiljna neželjene reakcije (≥ 10 %) zabeležene u studiji AZA-AML-001 u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su febrilnu neutropeniju (25,0 %), pneumoniju (20,3 %) i pireksiju (10,6 %). Druga manje često zabeležena ozbiljne neželjene reakcije u grupi lečenoj azacitidinom uključivala su sepsu (5,1 %), anemiju (4,2 %), neutropenijsku sepsu (3,0 %), infekciju urinarnog trakta (3,0 %), trombocitopeniju (2,5 %), neutropeniju (2,1 %), celulitis (2,1 %), vrtoglavicu (2,1 %) i dispneju (2,1 %).

Najčešća zabeležena (≥ 30 %) neželjene reakcije pri lečenju azacitidinom bila su gastrointestinalni događaji, uključujući konstipaciju (41,9 %), mučninu (39,8 %) i dijareja (36,9 %), (obično 1-2. stepena), opšti poremećaji i reakcije na mestu primene uključujući pireksiju (37,7 %; obično 1-2. stepena) i hematološke događaje, koji su uključivali febrilnu neutropeniju (32,2 %) i neutropeniju (30,1 %), (obično 3-4. stepena).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 sadrži neželjena dejstva povezana sa primenom azacitidina, koja su zabeležena tokom glavnih kliničkih studija za MDS i AML i postmarketinškog praćenja.

Učestalost neželjenih dejstava definisana je na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena od težih prema manje teškim. Neželjene reakcije su u tabeli u nastavku prikazana prema najvećoj učestalosti zabeleženoj u bilo kojoj od glavnih kliničkih studija.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene kod pacijenata sa MDS ili AML lečenih azacitidinom (klinička ispitivanja i ispitivanja nakon stavljanja leka u promet)

*=retko su prijavljeni slučajevi sa smrtnim ishodom Opis odabranih neželjenih reakcija

Hematološke neželjene reakcije

Najčešće prijavljene (≥ 10%) hematološke neželjene reakcije povezane sa primenom azacitidina uključuju anemiju, trombocitopeniju, neutropeniju, febrilnu neutropeniju i leukopeniju, i obično su bile 3. i 4. stepena. Veći je rizik za pojavu navedenih neželjenih događaja tokom prva 2 ciklusa, nakon čega se javljaju sa manjom učestalošću uz oporavak hematološke funkcije. Većina hematoloških neželjenih reakcija rešava se rutinskim praćenjem kompletne krvne slike i odlaganjem sledećeg ciklusa primene azacitidina, prema potrebi profilaktičkom primenom antibiotika i/ili stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije i transfuzije kod anemije ili trombocitopenije.

Infekcije

Mijelosupresija može dovesti do neutropenije i povećanog rizika od infekcije. Kod pacijenata koji su primali azacitidin prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kao što je sepsa, uključujući neutropenijsku sepsu i pneumoniju, od kojih su neke imale smrtni ishod. Infekcije se mogu suzbiti primenom antimikrobnih lekova i stimulišućeg faktora rasta (npr. G-CSF) kod neutropenije.

Krvarenje

Krvarenje se može javiti kod pacijenata koji primaju azacitidin. Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih neželjenih reakcija kao što su gastrointestinalno krvarenje i intrakranijalna krvarenja. Pacijente treba nadzirati zbog znakova i simptoma krvarenja, a posebno treba nadzirati one pacijente kod kojih je pre početka lečenja postojala trombocitopenija i one kod kojih se trombocitopenija razvila tokom lečenja.

Preosetljivost

Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljene su ozbiljne reakcije preosetljivosti. U slučaju reakcije slične anafilaktoidnoj reakciji, lečenje azacitidinom treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuće simptomatsko lečenje.

Neželjene reakcije na koži i potkožnom tkivu

Većina neželjenih reakcija na koži i potkožnom tkivu povezana je sa mestom primene. Nijedna od tih neželjenih reakcija nije dovela do obustavljanja primene azacitidina, niti do smanjenja doza u pivotalnim studijama. Većina neželjenih reakcija pojavila se tokom prva 2 ciklusa, sa tendencijom smanjenja u sledećim ciklusima. Neželjene reakcije na potkožnom tkivu kao što su osip/inflamacije/svrab na mestu primene i osip, eritem i lezija na koži, mogu zahtevati istovremenu primenu lekova kao što su antihistaminici, kortikosteroidi i nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL). Te reakcije na koži treba razlikovati od infekcija mekog tkiva koje se nekada javljaju na mestu primene. Infekcije mekog tkiva, uključujući celulitis i nekrotizirajući fasciitis koji u retkim slučajevima dovodi do smrti, prijavljene su pri primeni azacitidina tokom postmarketinškog perioda. Za kliničko zbrinjavanje infekcija nastalih kao neželjene reakcije, videti odeljak 4.8 Infekcije.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije povezane sa primenom azacitidina su konstipacija, dijareja, mučnina i povraćanje. Te neželjene reakcije su lečene simptomatski, antiemeticima za mučninu i povraćanje, antidijaroicima za proliv i laksativima i/ili proizvodi koji omekšavaju stolicu kod konstipacije.

Neželjene reakcije povezane sa bubrezima

Kod pacijenata lečenih azacitidinom prijavljeni su poremećaji funkcije bubrega, u rasponu od povećanih koncentracija kreatinina u serumu i hematurije do renalne tubularne acidoze, insuficijencije bubrega i smrti (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije povezane sa jetrom

Kod pacijenata sa opsežnim metastatskim tumorima, tokom lečenja azacitidinom prijavljeni su insuficijencija jetre, progresivna hepatička koma i smrt (videti odeljak 4.4).

Srčani događaji

Podaci iz jednog kliničkog ispitivanja koje je dopustilo uključivanje pacijenata sa kardiovaskularnom ili plućnom bolešću u anamnezi, pokazali su statistički značajno povećanje srčanih događaja kod pacijenata sa novodijagnostifikovanom AML koji su bili lečeni azacitidinom (videti odeljak 4.4).

Starija populacija

Dostupni podaci o bezbednosti primene azacitidina kod pacijenata životnog doba ≥85 godina (sa 14 [5,9%] pacijenata životnog doba ≥85 godina u studiji AZA-AML-001) su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju AZA-JMML-001, u 28 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 meseca do manje od 18 godina) azacitidinom su lečeni MDS (n=10) ili juvenilna mijelomonocitna leukemija (JMML) (n=18) (videti odeljak 5.1.).

Svih 28 pacijenata doživelo je najmanje 1 neželjeni događaj, a 17 (60,7%) doživelo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan sa lečenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaj u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji bili su pireksija, hematološki događaji uključujući anemiju, trombocitopeniju i febrilnu neutropeniju i gastrointestinalni događaji uključujući konstipaciju i povraćanje.

Tri (3) ispitanika doživeli su neželjeni događaj nastao tokom lečenja koji je doveo do prekida primene leka (pireksija, napredovanje bolesti i bol u trbuhu).

U ispitivanju AZA-AML-004, u 7 pedijatrijskih pcijenat (uzrasta od 2 do 12 godina) azacitidinom je lečen AML kod molekularnog relapsa nakon prve potpune remisije [CR1] (videti odeljak 5.1.).

Svih 7 pacijenata imalo je najmanje 1 neželjeni događaj povezan sa lečenjem. Najčešće prijavljeni neželjeni događaji bili su neutropenija, mučnina, leukopenija, trombocitopenija, dijareja i povećanje vrednosti alanin aminotransferaze (ALT). Dvoje pacijenata imalo je štetan događaj povezan sa lečenjem koji je doveo do prekida davanja leka (febrilna neutropenija).

Novi signali vezani za sigurnost nisu utvrđeni u ograničenom broju pedijatrijskih pacijenata lečenih azacitidinom tokom kliničkog ispitivanja. Ukupni bezbednosni profil bio je u skladu sa ukupnim bezbednosnim profilom odrasle populacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Tokom kliničkih ispitivanja prijavljen je jedan slučaj predoziranja azacitidinom. Nakon primene pojedinačne intravenske doze od približno 290 mg/m2, gotovo 4 puta veće od preporučene početne doze, kod pacijenta su se pojavili dijareja, mučnina i povraćanje.

U slučaju predoziranja pacijentu treba proveriti krvnu sliku i ako je potrebno primeniti suportivno lečenje. Nema poznatog antidota za predoziranje azacitidinom.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, analozi pirimidina

ATC šifra: L01BC07 Mehanizam delovanja

Pretpostavlja se da azacitidin ispoljava protivtumorsko delovanje brojnim mehanizmima koji uključuju citotoksičnost prema izmenjenim hematopoetskim ćelijama u koštanoj srži i hipometilaciju DNK. Citotoksična delovanja azacitidina mogu biti rezultat brojnih mehanizama, uključujući inhibiciju sinteze DNK, RNK i proteina, ugrađivanje u RNK i DNK te aktivaciju puteva oštećenja DNK. Neproliferativne ćelije su relativno neosetljive na azacitidin. Ugradnja azacitidina u DNK rezultira inaktivacijom DNK metiltransferaza sa posledičnom hipometilacijom DNK.

Hipometilacija DNK, aberantno metilovanih gena uključenih u regulaciju normalnog ćelijskog ciklusa, diferencijaciju i ćelijsku smrt, može rezultirati ponovnom ekspresijom tumor-supresorskih gena i obnavljanjem njihove funkcije u tumorskim ćelijama. Nije ustanovljena relativna važnost hipometilacije DNK naspram citotoksičnosti ili drugih delovanja na kliničke ishode azacitidina.

Klinička efikasnost i bezbednost

Odrasla populacija (MDS, CMML i AML 20-30 % blasta u koštanoj srži)

Efikasnost i bezbednost azacitidina ispitivane su u internacionalnom, multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom, randomizovanom, komparativnom ispitivanju faze 3 u paralelnim grupama (AZA PH GL 2003

CL 001) sprovedenog kod odraslih pacijenata sa: srednjim 2 i velikim rizikom mijelodisplastičnog sindroma (MDS) prema međunarodnom prognostičkom numeričkom sistemu rangiranja (IPSS), refraktornom anemijom sa viškom blasta (RAEB), refraktornom anemijom sa viškom blasta u transformaciji (RAEB-T) i modifikovanom hroničnom mijelomonocitnom leukemijom (mCMML) prema francusko-američko- britanskom (FAB) sistemu klasifikacije. Pacijenti sa RAEB-T (21-30 % blasta) danas se, prema važećoj klasifikaciji sistema SZO, smatraju pacijentima sa AML. Azacitidin sa najboljom suportivnom terapijom (engl. best supportive care, BSC) (n = 179) upoređivan je sa režimom konvencionalne terapije (engl. conventional care regimens, CCR). CCR je uključivao samo BSC (n = 105), male doze citarabina sa BSC- om (n = 49) ili standardne indukcijske hemioterapije sa BSC-om (n = 25).

Pre radomizacije lekari su prethodno izabrali pacijente za 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nisu bili randomizovani na azacitidin, primili bi prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali da imaju indeks stanja zdravlja prema lestvici Istočne kooperativne onkološke grupe (ECOG) 0 – 2. Pacijenti sa sekundarnim MDS bili su isključeni iz ispitivanja. Primarni ishod ispitivanja bio je sveukupno preživljavanje. Azacitidin se primenjivao supkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je sledio period odmora od 21 dana (28-dnevni ciklus lečenja) za medijanu od 9 ciklusa (raspon = 1- 39) i prosek od 10,2 ciklusa. Unutar populacije koju je trebalo lečiti (engl. Intent to Treat, ITT) prosečno životno doba je bil 69 godina (raspon od 38 do 88 godina).

U ITT analizi 358 pacijenata (179 lečenih azacitidinom i 179 lečenih CCR-om) lečenje azacitidinom bilo je povezano sa medijanom preživljavanjem od 24,46 meseci u poređenju sa 15,02 meseci kod pacijenata lečenih CCR-om, razlika od 9,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrednošću od 0,0001. Hazard ratio za efekte lečenja bio je 0,58 (95 % CI: 0,43, 0,77). Stopa dvogodišnjeg preživljavanja kod pacijenata lečenih azacitidinom je bila 50,8% u poređenju sa 26,2 % kod pacijenata lečenih CCR-om (p<0,0001).

Log-rank p = 0,0001

Skraćenice: AZA = azacitidin; CCR = režimi konvencionalne nege (engl. conventional care regimenes); CI

= interval pouzdanosti (engl. confidence interval); HR = odnos rizika (engl. hazard ratio)

Koristan efekat azacitidina na vreme preživljavanja bio je konzistentan bez obzira na vrstu lečenja primenjenu u kontrolnoj grupi tokom lečenja CCR-om (samo BSC-om, niske doze citarabina sa BSC-om ili standardna indukcijska hemoterapija sa BSC-om).

Analizom citogenetskih podgrupa IPSS zabeleženi su slični rezultati u pogledu medijane ukupnog preživljavanja u svim grupama (dobra, srednja, slaba citogenetika, uključujući monosomiju 7).

U analizi starosnih podgrupa zabeleženo je povećanje medijane ukupnog preživljavanja kod svih grupa (< 65, ≥ 65 godina i ≥ 75 godina).

Kod lečenja azacitidinom medijana vremena do smrti ili transformacije u AML je bila od 13,0 meseci u poređenju sa 7,6 meseci za pacijente lečene CCR-om, što je poboljšanje od 5,4 meseca sa stratifikovanom log-rank p-vrednošću od 0,0025.

Lečenje azacitidinom takođe je bilo povezano sa smanjenjem citopenije i simptoma povezanih sa citopenijom. Lečenje azacitidinom smanjilo je potrebu za transfuzijom crvenih krvnih zrnaca i trombocita. Od pacijenata u grupi lečenoj azacitidinom koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, tokom lečenja ih je 45% postalo nezavisno od transfuzije eritrocita što je, u poređenju sa 11,4 % pacijenata u kombinovanim grupama lečenih CCR-om, statistički značajna (p < 0,0001) razlika od 33,6 % (95 % CI: 22,4, 44,6). Kod pacijenata koji su na početku zavisili od transfuzije eritrocita, a zatim postali nezavisni, u grupi lečenoj azacitidinom medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije eritrocita bila je 13 meseci.

Terapijske odgovore su procenjivali istraživač ili nezavisna stručna komisija (engl. Independent Review Committee, IRC). Ukupni odgovor (potpuna remisija [engl. complete remission, CR] + parcijalna remisija [engl. partial remission, PR]) utvrđen od strane istraživača bio je 29 % u grupi lečenoj azacitidinom i 12 % u kombinovanim grupama lečenim CCR-om (p = 0,0001). Ukupni odgovor (CR + PR) koji je utvrdio IRC u AZA PH GL 2003 CL 001 bio je 7 % (12/179) u grupi lečenoj azacitidinom prema 1 % (2/179) u kombinovanim grupama lečenim CCR-om (p = 0,0113). Razlike između procena odgovora IRC-a i istraživača posledice su kriterijuma Međunarodne radne grupe (engl. International Working Group, IWG) koji zahtevaju poboljšanje periferne krvne slike i održavanje tih poboljšanja tokom najmanje 56 dana. Takođe je dokazano poboljšanje preživljavanja kod pacijenata kod kojih nije postignut potpuni/delimični odgovor nakon lečenja azacitidinom. Hematološko poboljšanje (veće ili manje) koje je ustanovio IRC postignuto je kod 49 % pacijenata koji su primali azacitidin u odnosu na 29 % pacijenata koji su lečeni kombinovano CCR-om (p < 0,0001).

Kod pacijenata sa jednom ili više citogenetskih nepravilnosti na početku lečenja, procenat pacijenata sa znatnim citogenetskim odgovorom bio je sličan u grupi lečenoj azacitidinom i kombinovanim grupama lečenim CCR-om. Slabiji citogenetski odgovor bio je statistički znatno veći (p = 0,0015) u grupi lečenoj azacitidinom (34 %) u odnosu na kombinovane grupe lečene CCR-om (10 %).

Odrasla populacija životnog doba 65 godina ili starija sa AML sa >30 % blasta u koštanoj srži

Niže prikazani podaci odnose se na populaciju koju je trebalo lečiti u ispitivanju AZA-AML-001 (videti odeljak 4.1 za odobrene indikacije).

Efikasnost i bezbednost azacitidina ispitivane su u internacionalnom, multicentričnom, kontrolisanom, otvorenom ispitivanju faze 3 sa paralelnim grupama pacijenata životnog doba od 65 godina i stariji sa novodijagnostikovanom de novo ili sekundarnom AML sa > 30 % blasta u koštanoj srži prema klasifikaciji SZO, koji nisu zadovoljavali kriterijume za HSCT. Azacitidin uz BSC (n=241) upoređivan je sa CCR. CCR se sastojao od samo BSC (n=45), male doze citarabina uz BSC (n= 158) ili standardne intenzivne hemoterapije citarabinom i antraciklinom uz BSC (n= 44). Pre randomizacije pacijentima su njihovi lekari odredili 1 od 3 CCR. Ako pacijenti nisu bili randomizovani u grupu koja je primala azacitidin, primili su prethodno odabrani režim. U skladu sa kriterijumima za uključivanje, pacijenti su morali imati ECOG funkcionalni status od 0 – 2 i citogenetske nepravilnosti srednjeg ili velikog rizika. Primarni parametar praćenja ishoda u ispitivanju bilo je sveukupno preživljavanje.

Azacitidin je primenjivan supkutano u dozi od 75 mg/m2 dnevno tokom 7 dana, zatim je sledio odmor od 21 dan (28-dnevni ciklus lečenja), tokom medijane od 6 ciklusa (raspon: od 1 do 28), pacijenti koji su primali

samo BSC tokom medijane od 3 ciklusa (raspon: od 1 do 20), pacijenti koji su primali malu dozu citarabina tokom medijane od 4 ciklusa (raspon: od 1 do 25) i pacijenti koji su primali standardnu intenzivnu hemioterapiju tokom medijane od 2 ciklusa (raspon: od 1 do 3, uvodni ciklus plus 1 ili 2 ciklusa konsolidacije).

Početni parametri pojedinih pacijenata bili su uporedivi između grupa koje su primale azacitidin i grupa koje su primale CCR. Medijana starosti ispitanika bila je 75,0 godina (raspon: od 64 do 91 godina), 75,2 % bili su belci i 59,0 % bili su muškarci. Na početku je njih 60,7 % bilo kategorizovano kao AML koja nije dodatno klasifikovana, 32,4 % kao AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom, 4,1 % kao mijeloidne neoplazme povezane sa terapijom, a 2,9 % kao AML sa recidivirajućim genetskim izmenjenostima prema klasifikaciji SZO.

U ITT analizi 488 pacijenata (od kojih je 241 primao azacitidin, a 247 CCR), lečenje azacitidinom bilo je povezano sa medijanom preživljavanja od 10,4 meseca u poređenju sa 6,5 meseci za one koji su lečeni sa CCR, što je razlika od 3,8 meseci, uz stratifikovanu log-rang p-vrednost od 0,1009 (dvostrana). Hazard ratio za efekte lečenja bio je 0,85 (95 % CI= 0,69; 1,03). Stope jednogodišnjeg preživljavanja iznosile su 46,5 % kod pacijenata koji su primali azacitidin u poređenju sa 34,3 % kod pacijenata koji su primali CCR.

Prema Cox-ovom PH modelu prilagođenom za prethodno određene početne prognostičke faktore, određen je HR za azacitidin u poređenju sa CCR od 0,80 (95% CI = 0,66; 0,99; p = 0,0355).

Uz to, iako ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da dokaže statistički značajnu razliku između grupe lečene azacitidinom i grupe lečene sa CCR pre selekcije, preživljavanje pacijenata lečenih azacitidinom bilo je duže u poređenju sa mogućnostima lečenja CCR - samo BSC, niska doza citarabina uz BSC, a bilo je slično kada se uporedilo sa standardnom intenzivnom hemioterapijom uz BSC.

Trend koristi za ukupno preživljavanje išao je u prilog azacitidinu u svim unapred određenim podgrupama [po životnom dobu (< 75 godina i ≥ 75 godina), polu, rasi, ECOG funkcionalnom statusu (0 ili 1 i 2), početnom citogenetskom riziku (srednji i slab), geografskoj regiji, klasifikaciji AML prema SZO (uključujući AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom), početnom broju leukocita (≤ 5 x 109/L i

> 5 x 109/L), blastima u koštanoj srži na početku (≤ 50 % i > 50 %) i prethodnom MDS u anamnezi]. HR

ukupnog preživljavanja dostigao je statističku značajnost u nekoliko unapred određenih podgrupa uključujući pacijente sa velikim citogenetskim rizikom, pacijente sa AML sa promenama povezanim sa mijelodisplazijom, pacijente životnog doba < 75 godina, žene i pacijente bele rase.

Hematološke i citogenetske odgovore procenili su istraživač i IRC sa sličnim rezultatima. Stopa ukupnog odgovora (potpuna remisija [CR] + potpuna remisija sa nepotpunim oporavkom krvne slike [CRi]) kako je utvrdio IRC bila je 27,8 % u grupi lečenoj azacitidinom i 25,1 % u kombinovanoj grupi lečenoj sa CCR (p = 0,5384). Kod pacijenata koji su postigli potpunu remisiju ili potpunu remisiju sa nepotpunim oporavkom krvne slike, medijana trajanja remisije iznosila je 10,4 meseca (95 % CI = 7,2; 15,2) kod ispitanika lečenih azacitidinom i 12,3 meseca (95 % CI = 9,0; 17,0) kod ispitanika lečenih sa CCR. Korist za preživljavanje je takođe bila dokazana kod pacijenata koji nisu bili postigli potpuni odgovor na azacitidin u poređenju sa CCR.

Lečenje azacitidinom poboljšalo je perifernu krvnu sliku i dovelo do smanjenja potrebe za transfuzijama eritrocita i trombocita. Smatralo se da je pacijent zavisan od transfuzija eritrocita odnosno trombocita na početku ako je taj ispitanik primio jednu ili više transfuzija eritrocita ili trombocita tokom 56 dana (8 nedelja) prilikom ili pre randomizacije. Smatralo se da pacijent nije zavisan od transfuzija eritrocita ili trombocita tokom perioda lečenja ako taj ispitanik nije primio transfuziju eritrocita odnosno trombocita tokom bilo kojih uzastopnih 56 dana tokom razdoblja izveštavanja.

Od pacijenata u grupi lečenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od transfuzija eritrocita, 38,5 % (95 % CI = 31,1; 46,2) postalo je nezavisno od transfuzija eritrocita tokom perioda lečenja, u poređenju sa 27,6 % (95 % CI = 20,9; 35,1) pacijenata u kombinovanim grupama lečenim sa CCR. Kod pacijenata koji su bili zavisni od transfuzija eritrocita na početku i postigli nezavisnost od transfuzija uz lečenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija eritrocita iznosila je 13,9 meseci u grupi koja je primala azacitidin i nije bila postignuta u grupi koja je primala CCR.

Od pacijenata u grupi lečenoj azacitidinom koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita, 40,6 % (95 % CI = 30,9; 50,8) postalo je nezavisno od transfuzija trombocita tokom perioda lečenja, u poređenju sa 29,3 % (95 % CI = 19,7, 40,4) pacijenata u kombinovanim grupama lečenim sa CCR. Kod pacijenata koji su na početku bili zavisni od transfuzija trombocita i postigli nezavisnost od transfuzija uz lečenje, medijana trajanja nezavisnosti od transfuzija trombocita bila je 10,8 meseci u grupi lečenoj azacitidinom i 19,2 meseca u grupi lečenoj sa CCR.

Kvalitet života povezana sa zdravljem (engl. Health-Related Quality of Life, HRQoL) bio je procenjen pomoću glavnog upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire [EORTC QLQ-C30]). Podaci o kvalitetu života povezani sa zdravljem mogli su se analizirati za jednu podgrupu ukupne ispitivane populacije. Iako su u analizi postojala ograničenja, dostupni podaci pokazuju da pacijenti nemaju značajno pogoršanje kvaliteta života tokom lečenja azacitidinom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje AZA-JMML-001 bilo je internacionalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 2 za procenu farmakokinetike, farmakodinamike, bezbednosti i aktivnosti azacitidina pre HSCT u pedijatrijskoj populaciji sa novodijagnostikovanim MDS-om ili JMML-om. Primarni cilj kliničkog ispitivanja bio je proceniti učinak azacitidina na stopu odgovora 28. dana 3. ciklusa.

Pacijenti (MDS, n=10; JMML, n=18, od 3 meseca do 15 godina; 71% muškog pola) su lečeni intravenski azacitidinom u dozi od 75 mg/m2, dnevno od 1. do 7. dana 28-dnevnog ciklusa tokom najmanje 3 ciklusa i najviše 6 ciklusa.

Uključivanje u grupu sa MDS-om prekinuto je nakon 10 pacijenata sa MDS-om zbog odsustva efikasnosti: nisu zabeleženi potvrđeni odgovori kod tih 10 pacijenata.

U grupu sa JMML-om uključeno je 18 pacijenata (13 sa PTPN11, 3 sa NRAS, 1 sa KRAS somatskim mutacijama i 1 sa kliničkom dijagnozom neurofibromatoze tipa 1 [NF-1]). Šesnaest pacijenata završilo je 3 ciklusa terapije, a od njih 5 je završilo 6 ciklusa. Ukupno 11 pacijenataa sa JMML-om imalo je klinički odgovor 28. dana 3. ciklusa, a od tih 11 ispitanika 9 (50%) ispitanika imalo je potvrđeni klinički odgovor (3 ispitanika sa cCR i 6 ispitanika sa cPR). U kohorti pacijenata sa JMML-om lečenih azacitidinom 7 (43,8%) pacijenata imalo je trajni odgovor trombocita (brojevi ≥100 × 109/L), a u 7 (43,8%) pacijenata bila je potrebna transfuzija kod HSCT-a. 17/18 pacijenata započeli su sa HSCT-om.

Zbog nacrta ispitivanja (mali broj pacijenata i razni zbunjujući činioci), iż ovog kliničkog ispitivanja nije moguće zaključiti da li primena azacitidina poboljšava ishod preživljavanja kod pacijenata sa JMML-om.

Ispitivanje AZA-AML-004 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 2 za procenu bezbednosti, farmakodinamike i efikasnosti azacitidina u poređenju sa neprimenjivanjem terapije protiv raka kod dece i mlađih odraslih osoba sa AML-om kod molekularnog relapsa nakon CR1.

Sedmoro pacijenata (medijana starosti 6,7 godina [raspod od 2 do 12 godina]; 71,4% muškog pola) lečeno je intravenski azacitidinom u dozi od 100 mg/m2, svakodnevno od 1. do 7. dana svakoga 28-dnevnog ciklusa tokom najviše 3 ciklusa.

Za petoro pacijenata procenjena je minimalna rezidualna bolest (MRD) 84. dan, sa 4 pacijenta koji su postigli bilo molekularnu stabilizaciju (n=3) ili molekularno poboljšanje (n=1), a 1 pacijent imao je klinički relaps. Šestoro od 7 pacijenata (90% [95% CI=0,4; 1,0] lečeno azacitidinom podvrgnuto je transplantacji hematopoetskih matičnih stanica (HSCT).

Zbog malog uzorka nije moguće utvrditi efikasnost azacitidina kod pedijatrijskog AML-a. Videti odeljak 4.8. za informacje o bezbednosti.

Resorpcija

Nakon supkutane primene jednokratne doze od 75 mg/m2 azacitidin se brzo resorbuje i maksimalna koncentracija u plazmi od 750 ± 403 nanograma/mL postiže se nakon 0,5 sati od primene (prva tačka uzorkovanja). Apsolutna bioraspoloživost azacitidina nakon supkutane primene u odnosu na intravensku primenu (jednokratne doze od 75 mg/m2) bila je približno 89 % na osnovu površine ispod krive (PIK).

Pri supkutanoj primeni azacitidina, površina ispod krive i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) bile su približno proporcionalne unutar raspona doza od 25 do 100 mg/m2.

Distribucija

Nakon intravenske primene srednji volumen distribucije bio je 76 ± 26 L, a sistemski klirens 147 ± 47 L/h.

Biotransformacija

Na osnovu in vitro podataka, čini se da metabolizam azacitidina nije posredovan izoenzimima citohroma P450 (CYP), UDP-glukuronozil transferazama (UGT), sulfotransferazama (SULT) i glutation transferazama (GST).

Metabolizam azacitidina odvija se spontanom hidrolizom i dezaminacijom posredovanom citidin dezaminazom. U S9 frakcijama humane jetre nastanak metabolita bio je nezavisan od NADPH što upućuje da metabolizam azacitidina nije bio posredovan izoenzimima citohroma P450.

U jednoj in vitro studiji azacitidina na kulturi ljudskih hepatocita dokazano je da azacitidin u koncentracijama od 1,0 mikromola do 100 mikromola (što je približno 30 puta veća koncentracija od klinički dostupne) ne indukuje CYP 1A2, 2C19 ili 3A4 ili 3A5. U studijama za procenu inhibicije serija P450 izoenzima (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) azacitidin u koncentracijama do 100

mikromola nije doveo do inhibicije. Prema tome indukcija ili inhibicija CYP enzima klinički dosežnim koncentracijama azacitidina u plazmi malo je verovatna.

Eliminacija

Nakon supkutane primene azacitidin se brzo uklanja iz plazme sa prosečnim poluvremenom eliminacije (t½) od 41 ± 8 minuta. Nakon supkutane primene 75 mg/m2 azacitidina jednom dnevno, tokom 7 dana, ne dolazi do akumulacije azacitidina. Izlučivanje urinom je glavni put eliminacije azacitidina i/ili njegovih metabolita. Nakon intravenske i supkutane primene 14C-azacitidina, 85%, odnosno 50% primenjene radioaktivnosti nađeno je u urinu, dok je < 1% nađeno u stolici.

Posebne populacije

Uticaji oštećenja funkcije jetre (videti odeljak 4.2), pola, životnog doba ili rase na farmakokinetiku azacitidina nisu ispitivani.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju AZA-JMML-001, analiza farmakokinetike određena je kod 10 pedijatrijskih pacijenata sa MDS-om i 18 sa JMML-om 7. dana 1. ciklusa (videti odeljak 5.1.). Medijana starosti pacijenata sa MDS-om bila je 13,3 (1,9-15) godina i 2,1 (0,2-6,9) godina za pacijente sa JMML-om.

Nakon intravenske primene doze od 75 mg/m2, azacitidin je brzo dostigao Cmax u roku od 0,083 sati u obe populacije, sa MDS-om i JMML-om. Geometrijske srednje vrednosti Cmax bile su 1797,5 i 1066,3 nanograma/mL, a geometrijske srednje vrednosti PIK0-∞ bile su 606,9 i 240,2 nanograma∙h/mL za pacijente sa MDS-om, odnosno sa JMML-om. Geometrijske srednje vresnoti volumena distribucije kod ispitanika sa MDS-om i JMML-om bile su 103,9, odnosno 61,1 L. Ispostavilo se da je ukupna izloženost u plazmi azacitidinu bila veća kod ispitanika sa MDS-om; međutim, primećena je umerena do velika varijabilnost između pacijenata i za vrednost PIK i za Cmax.

Geometrijske srednje vrednosti t1/2 bile su 0,4 odnosno 0,3 sata, a geometrijske srednje vrednosti klirensa bile su 166,4, odnosno 148,3 L/h za MDS, odnosno JMML.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja AZA-JMML-001 objedinjeni su i upoređeni sa farmakokinetičkim podacima dobijenim od 6 odraslih ispitanika sa MDS-om kojima je primenjena doza od 75 mg/m2 azacitidina intravenski u ispitivanju AZA-2002-BA-002. Srednje vrednosti Cmax i PIK0-t azacitidina bile su slične kod odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata nakon intravenske primene (2750 nanograma/mL naspram 2841 nanograma/mL, odnosno 1025 nanogram h/mL naspram 882,1 nanogram∙h/mL).

U ispitivanju AZA-AML-004 analiza farmakokinetike određena je na 6 od 7 pedijatrijskih pacijenata, koji su imali najmanje jednu merljivu farmakokinetičku koncentraciju nakon primene doze (videti odeljak 5.1). Medijana starosti pacijenata s AML-om bila je 6,7 (2-12) godina.

Nakon ponovljenih doza od 100 mg/m2, geometrijska srednja vrednost za Cmax i PIK0-tau 7. dan 1. ciklusa bila je 1557 nanogram/mL, odnosno 899,6 nanograma∙h/mL, sa zabeleženom velikom varijabilnošću između ispitanika (CV% od 201,6% i 87,8%). Azacitidin je brzo dosegao Cmax sa medijanom vremena od 0,090 sati nakon intravenske primene i smanjivao se sa geometrijskom srednjom vrednosti t1/2 od 0,380 sati. Geometrijska srednja vrednost klirensa i volumena distribucije bila je 127,2 L/h, odnosno 70,2 L.

Farmakokinetička izloženost (azacitidin) zabeležena kod dece sa AML-om kod molekularnog relapsa nakon CR1 bila je uporediva sa izloženošću iz zajedničkih podataka za desetoro (10) dece sa MDS-om i osamnaestoro (18) dece sa JMML-om kao i sa izloženošću azacitidinu kod odraslih pacijenata sa MDS-om.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje funkcije bubrega nema veliki uticaj na farmakokinetičku izloženost azacitidinu nakon supkutane primene jednokratne i ponovljenih doza. U poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega, nakon supkutane primene jednokratne doze od 75 mg/m2, srednje vrednosti izloženosti (PIK i Cmax) bile su

povišene kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega za 11-21 %, kod onih sa umerenim oštećenjem za 15-27 %, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega za 41-66 %. Međutim, izloženost je bila u okviru istog opšteg raspona izloženosti kakav je primećen kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega. Azacitidin se može primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega bez prilagođavanja početne doze, uz uslov da se pacijenti prate zbog toksičnosti, jer se azacitidin i/ili njegovi metaboliti primarno izlučuju putem bubrega.

Farmakogenomika

Uticaj poznatih polimorfizama citidin dezaminaze na metabolizam azacitidina nije ispitan.

In vitro azacitidin indukuje genske mutacije i hromozomske aberacije u ćelijskim sistemima bakterija i sisara. Potencijalna kancerogenost azacitidina ispitivana je na miševima i pacovima. Azacitidin je izazvao tumore hematopoetskog sistema kod ženki miševa nakon intraperitonealne primene 3 puta nedeljno tokom 52 nedelje. Povećana učestalost tumora limforetikularnog sistema, pluća, mlečnih žlezda i kože primećena je kod miševa kojima je azacitidin primenjivan intraperitonealno tokom 50 nedelja. U ispitivanjima kancerogenosti kod pacova zabeleženo je povećanje učestalosti tumora testisa.

U ispitivanjima rane embriotoksičnosti kod miševa zabeležena je učestalost intrauterine smrti embriona (povećana resorpcija) od 44% nakon pojedinačne intraperitonealne injekcije azacitidina tokom organogeneze. Utvrđene su nepravilnosti u razvoju mozga kod miševa kojima je azacitidin primenjen pre ili u toku zatvaranja tvrdog nepca. Kod pacova, azacitidin primenjen pre implantacije embriona nije prouzrokovao neželjene reakcije, ali je bio nesumnjivo embriotoksičan kada je primenjen tokom organogeneze. Fetalne nepravilnosti prouzrokovane kod pacova tokom organogeneze uključuju: anomalije centralnog nervnog sistema (egzencefalija/encefalokela), anomalije udova (mikromelija, deformisano stopalo, sindaktilija, oligodaktilija) i druge (mikrooftalmija, mikrognatija, gastrošiza, edem i nepravilnosti rebara).

Primena azacitidina na mužjacima miševa pre parenja sa ženkama koje nisu tretirane azacitidinom rezultirala je smanjenjem plodnosti i gubitkom potomstva tokom daljeg embrionalnog i postnatalnog razvoja.

Tretiranje mužjaka pacova rezultiralo je smanjenjem mase testisa i epididimisa, smanjenjem broja spermatozoida, smanjenjem broja gravidnih ženki, povećanjem broja izmenjenih embriona i povećanim gubitkom embriona kod gravidnih ženki (videti odeljak 4.4).

Manitol.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice praška:

3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Kada se prašak azacitidina rekonstituiše vodom za injekcije koja nije bila rashlađena, fizička i hemijska stabilnost rekonstituisanog leka dokazana je na sobnoj temperaturi do 25 ºC tokom 45 minuta i na temperaturi od 2 C do 8 ºC tokom 8 sati.

Rok upotrebe rekonstituisanog leka może se produžiti rekonstitucijom rashlađenom vodom za injekcije (od 2 ºC do 8 C). Kada se prašak azacitidina rekonstituiše rashlađenom vodom za injekcije (od 2 ºC do 8 ºC), fizička i hemijska stabilnost rekonstituisanog leka dokazana je na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC tokom 32 sata. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe leka su odgovornost korisnika, i to vreme ne sme da bude duže od 8 sati na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije bila rashlađena ili ne duże od 32 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava rashlađena voda za injekcije (od 2 ºC do 8 ºC).

Neotvorena bočica

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rekonstituisana suspenzija

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Azacitidin Zentiva, 100 mg, prašak za suspenziju za injekciju

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (staklo tip I), nominalnog kapaciteta 50 mL, zatvorena obloženim ETFE čepom od butil gume (dodatno obloženim na vrhu čepa sa RB2-40, polimeriziranim silikonskim premazom za zamenu silikonskog ulja) preko kojeg se nalazi aluminijumska kapica (bele boje). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Azacitidin Zentiva, 150 mg, prašak za suspenziju za injekciju

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (staklo tip I), nominalnog kapaciteta 50 mL, zatvorena obloženim ETFE čepom od butil gume (dodatno obloženim na vrhu čepa sa RB2-40, polimeriziranim silikonskim premazom za zamenu silikonskog ulja) preko kojeg se nalazi aluminijumska kapica (narandžaste boje).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Preporuke za bezbedno rukovanje

Lek Azacitidin Zentiva je citotoksični lek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, potreban oprez pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina. Treba primeniti proceduru za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika.

Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, treba je odmah dobro isprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluzokožom, treba je dobro isprati vodom.

Postupak rekonstitucije

Lek Azacitidin Zentiva treba rekonstituisati vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog leka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi rashlađenom vodom za injekcije (od 2 ºC do 8 ºC).

Detalji o čuvanju rekonstituisanog leka dati su u nastavku teksta.

• Potrebno je pripremiti sledeći pribor:

Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcione špric(eve).

• U špric treba uvući 4 mL za jačinu od 100 mg (6 mL za jačinu od 150 mL) vode za injekcije i osigurati da iz

šprica bude istisnut sav vazduh.

• Iglu šprica koji sadrži 4 mL/6 mL vode za injekcije treba ubaciti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.
• Nakon uklanjanja šprica i igle, bočicu treba energično protresti dok se ne dobije homogena, mutna suspenzija. Nakon rekonstitucije, jedan mL suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 mL; 150 mg/6 mL). Rekonstituisani lek je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba baciti. Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati, jer se tako može ukloniti aktivna supstanca. Treba imati u vidu da neki adapteri, injekcioni dodaci i zatvoreni sistemi mogu sadržati filtere i iz tog razloga ih ne treba koristiti za primenu leka nakon rekonstitucije.
• Gumeni čep treba obrisati i u bočicu ubaciti novi špric sa iglom. Bočicu treba okrenuti naopako pazeći da vrh igle bude ispod nivoa tečnosti. Klip treba povući unazad kako bi se u špric povukla količina leka potrebna za odgovarajuću dozu, pri čemu treba paziti da sav vazduh bude istisnut iz šprica. Špric sa iglom treba izvaditi iz bočice i odložiti iglu.
• Novu supkutanu iglu (preporučena veličina 25 G) treba dobro pričvrstiti na špric. Pre davanja injekcije iz igle se ne sme istiskivati sadržaj kako bi se izbegle reakcije na mestu primene.
• Kada je potrebno više od jedne bočice za pripremu suspenzije treba ponoviti sve navedene postupke.

Za doze koje zahtevaju više od 1 bočice, dozu treba jednako podeliti (npr. doza 150 mg = 6 mL, 2 šprica sa po 3 mL u jednom špricu). Zbog zadržavanja tečnosti u bočici i igli, može biti neizvodljivo izvući celokupnu količinu suspenzije iz bočice.

• Sadržaj šprica za doziranje treba ponovo protresti neposredno pre primene.

Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba pre primene ostaviti da odstoji 30 minuta, kako bi se dostigla temperatura približna od 20 °C do 25 °C. Ako protekne više od 30 minuta, suspenziju treba na odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu. Kako bi se ponovo resuspendovao sadržaj šprica, špric treba energično rotirati među dlanovima dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti.

Čuvanje rekonstituisanog leka

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Izračunavanje pojedinačne doze

Ukupna doza prema površini tela (PT) računa se na sledeći način:

Ukupna doza (mg) = doza (mg/m2) x PT (m2)

Sledeća tabela je priložena samo kao primer kako se izračunava pojedinačna doza azacitidina prema prosečnoj vrednosti PT od 1,8 m2.

Način primene

Rekonstituisan lek Azacitidin Zentiva treba injicirati supkutano iglom od 25 G u nadlakticu, butinu ili abdomen (iglu postaviti pod uglom od 45 do 90o).

Doze veće od 4 mL treba injicirati na dva različita mesta.

Mesto injiciranja treba menjati. Novu injekciju treba primeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta injiciranja i nikad na osetljivim mestima, mestima na kojima su nastale modrice, crvenim ili tvrdim mestima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Azacitidin Zentiva

Lek Azacitidin Zentiva je lek protiv kancera (raka) i pripada grupi lekova koji se zovu „antimetaboliti“. Lek Azacitidin Zentiva sadrži aktivnu supstancu azacitidin.

Za šta se lek Azacitidin Zentiva koristi

Lek Azacitidin Zentiva se koristi kod odraslih pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija matičnih ćelija, za lečenje:

• mijelodisplastičnih sindroma (MDS) velikog rizika,
• hronične mijelomonocitne leukemije (CMML),
• akutne mijeloidne leukemije (AML).

To su bolesti koje zahvataju koštanu srž i mogu uzrokovati probleme sa stvaranjem uobičajenih ćelija krvi.

Kako deluje lek Azacitidin Zentiva

Lek Azacitidin Zentiva deluje tako što sprečava rast ćelija raka. Azacitidin se sjedinjuje sa genetičkim materijalom ćelija (ribonukleinskom kiselinom (RNK) i deoksiribonukleinskom kiselinom (DNK)). Smatra se da deluje tako što menja način na koji se geni u ćelijama „aktiviraju” i „deaktiviraju” kao i ometanjem stvaranja nove RNK i DNK. Pretpostavlja se da takvo delovanje ispravlja nepravilnosti u sazrevanju i rastu mladih krvnih ćelija u koštanoj srži koje uzrokuju mijelodisplastične poremećaje i ubija ćelije raka kod leukemije.

Ako imate nekih pitanja o tome kako deluje lek Azacitidin Zentiva ili zašto Vam je propisan, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

• ako ste alergični (preosetljivi) na azacitidin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako imate uznapredovali rak jetre,
• ako dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Azacitidin Zentiva:

• ako imate smanjen broj trombocita, crvenih ili belih krvnih zrnaca,
• ako imate oboljenje bubrega,
• ako imate oboljenje jetre,
• ako ste u prošlosti imali srčanu bolest ili srčani udar ili bilo kakvu plućnu bolest.

Analize krvi

Pre početka lečenja lekom Azacitidin Zentiva i pre početka svakog perioda lečenja (takozvanog ciklusa) biće Vam urađene analize krvi. Time se proverava da li imate dovoljan broj krvnih ćelija i da li Vam je očuvana funkcija jetra i bubrega.

Deca i adolescenti

Primena leka Azacitidin Zentiva se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Azacitidin Zentiva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je zbog toga što lek Azacitidin Zentiva može uticati na delovanje drugih lekova. Isto tako i drugi lekovi mogu uticati na delovanje leka Azacitidin Zentiva.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ne treba da primenjujete lek Azacitidin Zentiva tokom trudnoće jer može biti štetan za dete. Koristite pouzdana kontraceptivna sredstva tokom lečenja i do 3 meseca nakon lečenja.

Ako tokom lečenja zatrudnite, odmah o tome obavestite svog lekara.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Dojenje

Tokom lečenja lekom Azacitidin Zentiva ne smete dojiti. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko kod ljudi.

Plodnost

Muškarci ne treba da planiraju potomstvo tokom lečenja lekom Azacitidin Zentiva. Koristite pouzdan metod kontracepcije tokom lečenja i do 3 meseca nakon lečenja ovim lekom.

Ako želite, posavetujte se sa svojim lekarom, o načinu čuvanja sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite, rukujete alatima ili mašinama ako osetite neželjena dejstva kao što je zamor.

Pre primene leka Azacitidin Zentiva, lekar će Vam dati drugi lek za sprečavanje mučnine i povraćanja na početku svakog ciklusa lečenja.

• Preporučena doza je 75 mg/m2 površine tela. Lekar će odrediti Vašu dozu ovog leka u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja, visine i telesne mase. Takođe će proveravati kako napreduje Vaše lečenje i možda će, ako bude potrebno, promeniti dozu.
• Lek Azacitidin Zentiva se primenjuje svakog dana tokom nedelju dana, nakon čega sledi pauza od 3 nedelje. Ovaj ciklus lečenja se ponavlja svake 4 nedelje. Uobičajeno je da primite najmanje 6 ciklusa lečenja.

Ovaj lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra, kao injekciju potkožno (supkutano). Injekcija se može davati supkutano u nadlakticu, butinu ili trbuh.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Odmah se obratite svom lekaru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• Pospanost, drhtavica, žutica, nadimanje u trbuhu i lako nastajanje modrica. To mogu biti simptomi insuficijencije jetre (slabost jetre) i mogu biti opasni po život.
• Oticanje nogu i stopala, bol u leđima, smanjeno mokrenje, pojačana žeđ, ubrzan puls, vrtoglavica i mučnina, povraćanje ili smanjen apetit i konfuzija (zbunjenost), nemir ili umor. To mogu biti simptomi insuficijencije bubrega (slabost bubrega) i mogu biti opasni po život.
• Groznica (povišena telesna temperatura). Ona se može javiti usled infekcije nastale zbog smanjenog broja belih krvnih zrnaca i može biti opasna po život.
• Bol u grudima ili nedostatak vazduha koji mogu biti praćeni groznicom (povišena telesna temperatura). To može nastati zbog infekcije pluća, odnosno „pneumonije” i može biti opasno po život.
• Krvarenje. Kao što je krv u stolici zbog krvarenja u želucu ili crevima ili krvarenje u glavi. To mogu biti simptomi smanjenog broja krvnih pločica (trombocita) u krvi.
• Otežano disanje, oticanje usana, svrab ili osip. To može nastati zbog alergijske reakcije (preosetljivost).

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija). Možda ćete se osećati umorno i biti bledi,
• smanjen broj belih krvnih zrnaca. Može biti praćeno groznicom (povišena telesna temperatura), a takođe ste podložniji pojavi infekcija,
• smanjen broj trombocita (trombocitopenija). Skloniji ste krvarenju i modricama,
• otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, povraćanje,
• zapaljenje pluća (pneumonija),
• bol u grudima, nedostatak vazduha,
• iscrpljenost (umor),
• reakcija na mestu primene uključujući crvenilo, bol ili reakciju kože,
• gubitak apetita,
• bolovi u zglobovima,
• modrice,
• osip,
• crvene ili ljubičaste mrlje ispod kože,
• bol u trbuhu (abdominalni bol),
• svrab,
• groznica (povišena telesna temperatura),
• bol u nosu i grlu,
• vrtoglavica,
• glavobolja,
• poteškoće sa spavanjem (nesanica),
• krvarenje iz nosa (epistaksa),
• bolovi u mišićima,
• slabost (astenija),
• gubitak telesne mase,
• smanjene vrednosti kalijuma u krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u glavi,
• infekcija krvi izazvana bakterijama (sepsa). Može nastati zbog smanjenih vrednosti belih krvnih zrnaca u krvi,
• depresija koštane srži. Može dovesti do smanjenja broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i trombocita,
• vrsta anemije kod koje je smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i krvnih pločica,
• infekcija mokraćnih puteva,
• virusna infekcija koja uzrokuje herpes,
• krvarenje desni, krvarenje u želucu ili crevima, krvarenje iz izlaznog dela debelog creva zbog hemoroida (hemoroidalno krvarenje), krvarenje u oku, krvarenje ispod kože ili u koži (hematom),
• krv u mokraći,
• ranice u ustima ili jeziku,
• promene kože na mestu primene. To uključuju oticanje, tvrdi čvorić, modrice, krvarenje u kožu (hematom), osip, svrab i promene boje kože,
• crvenilo kože,
• infekcija kože (celulitis),
• infekcija nosa i grla ili bol u grlu,
• bolan nos ili curenje iz nosa ili sinusa (sinuzitis),
• visok ili nizak krvni pritisak (hipertenzija ili hipotenzija),
• nedostatak vazduha pri kretanju,
• bol u grlu i glasnicama,
• problemi sa varenjem,
• letargija,
• opšte loše osećanje,
• uznemirenost,
• konfuznost (smetenost, zbunjenost),
• gubitak kose,
• insuficijencija (slabost) bubrega,
• dehidratacija,
• belim naslagama obloženi jezik, unutrašnje strane obraza i ponekad nepce, desni i krajnici (oralna gljivična infekcija),
• nesvestica,
• pad krvnog pritiska tokom stajanja (ortostatska hipotenzija) koji dovodi do vrtoglavice kod ustajanja ili sedanja,
• pospanost, ošamućenost (somnolencija),
• krvarenje zbog katetera,
• bolest koja zahvata creva što može dovesti do groznice (povišena telesna temperatura), povraćanja i bolova u trbuhu (divertikulitis),
• tečnost oko pluća (pleuralni izliv),
• drhtavica (jeza),
• grčevi u mišićima,
• izbočeni osip na koži praćen svrabom (urtikarija),
• nakupljanje tečnosti oko srca (perikardijalni izliv).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• alergijska reakcija (preosetljivost),
• drhtavica,
• insuficijencija (slabost) jetre,
• velike, tamnoljubičaste, odignute, bolne mrlje na koži praćene povišenom telesnom temperaturom,
• bolni čirevi na koži (pyoderma gangrenosum),
• zapljenje srčane maramice (perikarditis).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• suvi kašalj,
• bezbolno oticanje jagodica prstiju (tzv. „maljičasti prsti”),
• sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje mogu nastati tokom lečenja kancera (raka), a ponekad i bez lečenja. Ove komplikacije su izazvane produktima izumirućih ćelija raka i mogu uključivati sledeće: promene u hemijskom sastavu krvi, povećane vrednosti kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i smanjene vrednosti kalcijuma, što posledično vodi do promena u funkciji bubrega, srčanog ritma, epileptičnih napada, a nekad i do smrti.

Neželjenih dejstava nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• infekcija dubljih slojeva kože koja se brzo širi, oštećuje kožu i tkivo što može biti opasno po život (nekrotizirajući fasciitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

web site: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Azacitidin Zentiva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i bočici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Za čuvanje leka Azacitidin Zentiva odgovorni su Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Oni su takođe odgovorni za pripremu leka i pravilno odlaganje neiskorišćenog leka.

Za neotvorene bočice ovog leka - ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za neposrednu primenu

Kada je suspenzija pripremljena treba je primeniti tokom 45 minuta.

Za odloženu primenu

Ako je suspenzija leka Azacitidin Zentiva pripremljena sa vodom za injekcije koja nije bila ohlađena u frižideru, suspenzija se mora odmah nakon rekonstitucije staviti u frižider (od 2 °C do 8 °C) i u frižideru se može čuvati maksimalno 8 sati.

Ako je suspenzija leka Azacitidin Zentiva pripremljena sa vodom za injekcije koja je rashlađena u frižideru (od 2 °C do 8 °C), suspenzija se mora odmah nakon rekonstitucije staviti u frižider (od 2 °C do 8 °C) i u frižideru se može čuvati maksimalno 32 sata.

Pre primene suspenziju treba ostaviti da odstoji do 30 minuta, kako bi se dostigla sobna temperatura (od 20

°C do 25 °C).

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da su u suspenziji prisutne velike čestice ili aglomerati.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je azacitidin.

Azacitidin Zentiva, 100 mg, prašak za suspenziju za injekciju:

Jedna bočica sadrži 100 mg azacitidina.

Azacitidin Zentiva, 150 mg, prašak za suspenziju za injekciju:

Jedna bočica sadrži 150 mg azacitidina.

Nakon rekonstitucije, 1 mL suspenzije sadrži 25 mg azacitidina.

• Pomoćna supstanca je manitol (E421).

Kako izgleda lek Azacitidin Zentiva i sadržaj pakovanja

Prašak za suspenziju za injekciju. Liofilizirani prašak ili kolač bele boje.

Azacitidin Zentiva, 100 mg, prašak za suspenziju za injekciju

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (staklo tip I), nominalnog kapaciteta 50 mL, zatvorena obloženim ETFE čepom od butil gume (dodatno obloženim na vrhu čepa sa RB2-40, polimeriziranim silikonskim premazom za zamenu silikonskog ulja) preko kojeg se nalazi aluminijumska kapica (bele boje). Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Azacitidin Zentiva, 150 mg, prašak za suspenziju za injekciju

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla (staklo tip I), nominalnog kapaciteta 50 mL, zatvorena obloženim ETFE čepom od butil gume (dodatno obloženim na vrhu čepa sa RB2-40, polimeriziranim silikonskim premazom za zamenu silikonskog ulja) preko kojeg se nalazi aluminijumska kapica (narandžaste boje).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ZENTIVA PHARMA D.O.O., Milentija Popovića 5v, sprat 2, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

AQVIDA GMBH, Kaiser-Wilhelm-Str.89, Hamburg, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Azacitidin Zentiva, 100 mg, prašak za suspenziju za injekciju: 515-01-03079-20-001 od 06.06.2022.

Azacitidin Zentiva, 150 mg, prašak za suspenziju za injekciju: 515-01-03080-20-001 od 06.06.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Preporuke za bezbedno rukovanje

Lek Azacitidin Zentiva je citotoksični lek pa je, kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, potreban oprez pri rukovanju i pripremi suspenzije azacitidina. Treba primeniti proceduru za pravilno rukovanje i odlaganje citostatika.

Ako rekonstituisani azacitidin dođe u dodir sa kožom, treba je odmah dobro isprati sapunom i vodom. Ako dođe u dodir sa sluzokožom, treba je dobro isprati vodom.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim sa lekovima koji su navedeni u nastavku („Postupak rekonstitucije”)

Postupak rekonstitucije

Lek Azacitidin Zentiva treba rekonstituisati vodom za injekcije. Rok upotrebe rekonstituisanog leka se može produžiti ako se rekonstitucija obavi rashlađenom vodom za injekcije (od 2 ºC do 8 ºC).

Detalji o čuvanju rekonstituisanog leka dati su u nastavku teksta.

• Potrebno je pripremiti sledeći pribor:

Bočicu (bočice) azacitidina; bočicu (bočice) vode za injekcije; nesterilne hirurške rukavice; maramice natopljene alkoholom; injekcione špric(eve).

• U špric treba uvući 4 mL za jačinu od 100 mg (6 mL za jačinu od 150 mL) vode za injekcije i osigurati da iz šprica bude istisnut sav vazduh.
• Iglu šprica koji sadrži 4 mL/6 mL vode za injekcije treba ubaciti kroz gumeni čep na vrhu bočice azacitidina i ubrizgati vodu za injekcije u bočicu.
• Nakon uklanjanja šprica i igle, bočicu treba energično protresti dok se ne dobije homogena, mutna suspenzija.

Nakon rekonstitucije, jedan mL suspenzije sadrži 25 mg azacitidina (100 mg/4 mL; 150 mg/6 mL). Rekonstituisani lek je homogena, mutna suspenzija bez aglomerata. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba baciti. Suspenziju dobijenu nakon rekonstitucije ne treba filtrirati, jer se tako može ukloniti aktivna supstanca. Treba imati u vidu da neki adapteri, injekcioni dodaci i zatvoreni sistemi mogu sadržati filtere i iz tog razloga ih ne treba koristiti za primenu leka nakon rekonstitucije.

• Gumeni čep treba obrisati i u bočicu ubaciti novi špric sa iglom. Bočicu treba okrenuti naopako pazeći da vrh igle bude ispod nivoa tečnosti. Klip treba povući unazad kako bi se u špric povukla količina leka potrebna za odgovarajuću dozu, pri čemu treba paziti da sav vazduh bude istisnut iz šprica. Špric sa iglom treba izvaditi iz bočice i odložiti iglu.
• Novu supkutanu iglu (preporučena veličina 25 G) treba dobro pričvrstiti na špric. Pre davanja injekcije iz igle se ne sme istiskivati sadržaj kako bi se izbegle reakcije na mestu primene.
• Kada je potrebno više od jedne bočice za pripremu suspenzije treba ponoviti sve navedene postupke.

Za doze koje zahtevaju više od 1 bočice, dozu treba jednako podeliti (npr. doza 150 mg = 6 mL, 2 šprica sa po 3 mL u jednom špricu). Zbog zadržavanja tečnosti u bočici i igli, može biti neizvodljivo izvući celokupnu količinu suspenzije iz bočice.

• Sadržaj šprica za doziranje treba ponovo protresti neposredno pre primene.

Špric napunjen rekonstituisanom suspenzijom treba pre primene ostaviti da odstoji 30 minuta, kako bi se dostigla temperatura približna od 20 °C do 25 °C. Ako protekne više od 30 minuta, suspenziju treba na odgovarajući način odbaciti i pripremiti novu dozu. Kako bi se ponovo resuspendovao sadržaj šprica, špric treba energično rotirati među dlanovima dok se ne dobije homogena mutna suspenzija. Suspenziju koja sadrži velike čestice ili aglomerate treba odbaciti.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Kada se prašak azacitidina rekonstituiše vodom za injekcije koja nije bila rashlađena, fizička i hemijska stabilnost rekonstituisanog leka dokazana je na sobnoj temperaturi do 25 ºC tokom 45 minuta i na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC tokom 8 sati.

Rok upotrebe rekonstituisanog leka może se produžiti rekonstitucijom rashlađenom vodom za injekcije (od 2 ºC do 8 ºC). Kada se prašak azacitidina rekonstituiše rashlađenom vodom za injekcije (od 2 ºC do 8 ºC), fizička i hemijska stabilnost rekonstituisanog leka dokazana je na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC tokom 32 sata. Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe leka su odgovornost korisnika, i to vreme ne sme da bude duže od 8 sati na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC kada se za rekonstituciju upotrebljava voda za injekcije koja nije bila rashlađena ili ne duże od 32 sata kada se za rekonstituciju upotrebljava rashlađena voda za injekcije (od 2 ºC do 8 ºC).

Izračunavanje pojedinačne doze

Ukupna doza prema površini tela (PT) računa se na sledeći način:

Ukupna doza (mg) = doza (mg/m2) x PT (m2)

Sledeća tabela je priložena samo kao primer kako se izračunava pojedinačna doza azacitidina prema prosečnoj vrednosti PT od 1,8 m2.

Način primene

Rekonstituisan lek Azacitidin Zentiva treba injicirati supkutano iglom od 25 G u nadlakticu, butinu ili abdomen (iglu postaviti pod uglom od 45 do 90o).

Doze veće od 4 mL treba injicirati na dva različita mesta.

Mesto injiciranja treba menjati. Novu injekciju treba primeniti najmanje 2,5 cm od prethodnog mesta injiciranja i nikad na osetljivim mestima, mestima na kojima su nastale modrice, crvenim ili tvrdim mestima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.