Azamuran® 50mg film tableta

Azatioprin se primenjuje kao imunosupresivni antimetabolit, sam ili, češće, u kombinaciji sa drugim lekovima (obično kortikosteroidima) i procedurama koje utiču na imunski odgovor. Terapijsko dejstvo može da nastupi tek posle nekoliko nedelja ili meseci i može da dovede do smanjenja potrebe za kortikosteroidima, čime se smanjuju toksični efekti povezani sa primenom velikih doza i dugotrajnom primenom kortikosteroida.

Azatioprin, u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim imunosupresivnim lekovima i procedurama, indikovan je za poboljšanje preživljavanja transplantiranih organa, kao što su transplantirani bubreg, srce i jetra. Takođe, smanjuje potrebu za primenom kortikosteroida kod primalaca transplantiranog bubrega.

Azatioprin je indikovan za lečenje umerene do teške inflamatorne bolesti creva (engl. inflamatory bowel disease, IBD) (Chron-ova bolest ili ulcerozni kolitis) kod pacijenata kod kojih je neophodna terapija kortikosteroidima, kod pacijenata koji ne podnose terapiju kortikosteroidima ili kod pacijenata čija je bolest otporna na druge standardne terapije prve linije.

Primenom azatioprina u monoterapiji ili, češće, u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim lekovima i procedurama postižu se bolji klinički rezultati (koji mogu uključivati smanjenje doze ili prestanak primene kortikosteroida) kod nekih pacijenata sa sledećim bolestima:

• teškim reumatoidnim artritisom;
• sistemskim eritemskim lupusom;
• dermatomiozitisom i polimiozitisom;
• autoimunskim hroničnim aktivnim hepatitisom;
• pemfigus vulgaris;
• nodoznim poliarteritisom;
• autoimunskom hemolitičkom anemijom;
• hroničnom refraktornom idiopatskom trombocitopenijskom purpurom.

Doziranje

Odrasli Transplantacije

U zavisnosti od primenjenog imunosupresivnog lečenja, mogu se primeniti doze do 5 mg/kg telesne mase na dan, prvog dana lečenja. Doze održavanja su u rasponu od 1 do 4 mg/kg telesne mase/dnevno i moraju da se prilagođavaju u skladu sa kliničkim odgovorom i hematološkom podnošljivošću.

Podaci pokazuju da terapiju održavanja azatioprinom treba nastaviti na neodređeno vreme, čak i u slučaju da su potrebne sasvim male doze, zbog postojanja opasnosti od odbacivanja grafta.

Ostale indikacije

Uopšteno, početna doza, iznosi 1 do 3 mg/kg telesne mase/dnevno i treba je prilagođavati u okviru ovih granica u zavisnosti od kliničkog odgovora (koji može da postane vidljiv tek posle više nedelja ili meseci) i hematološke podnošljivosti.

Kada se postigne terapijski odgovor, treba razmotriti smanjenje doze do najmanje doze održavanja koja obezbeđuje održavanje takvog odgovora. Ukoliko u toku 3 meseca ne dođe do poboljšanja stanja pacijenta, potrebno je razmotriti prestanak primene ovog leka. Međutim, za pacijente sa IBD, treba razmotriti trajanje lečenja od najmanje dvanaest meseci i odgovor na lečenje može biti klinički očigledan tek nakon tri do četiri meseca lečenja.

Potrebne doze održavanja mogu biti u rasponu od manje od 1 mg/kg telesne mase dnevno do 3 mg/kg telesne mase dnevno, u zavisnosti od kliničkog stanja koje se leči i individualnog odgovora pacijenta, uključujući i hematološku podnošljivost.

Pedijatrijska populacija Transplatacije

Doziranje kod dece je isto kao i kod odraslih (videti odeljak 4.2 Odrasli – Transplantacije).

Ostale indikacije

Doziranje kod dece je isto kao i kod odraslih (videti odeljak 4.2 Odrasli – Ostale indikacije).

Deca sa prekomernom telesnom masom

Kod dece za koju se smatra da imaju prekomernu telesnu masu mogu biti potrebne veće doze unutar preporučenog raspona doza, pa se preporučuje pažljivo praćenje odgovora na lečenje (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

Postoje ograničena iskustva o primeni azatioprina kod starijih pacijenata. Iako dostupni podaci ne pružaju dokaze da je učestalost neželjenih dejstava kod starijih pacijenata veća nego kod drugih pacijenata lečenih azatioprinom, preporučljivo je pratiti funkciju bubrega i jetre i razmotriti smanjenje doze ako postoji oštećenje funkcije ovih organa (videti odeljak 4.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kako farmakokinetika azatioprina nije formalno proučavana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje. Pošto oštećena funkcija bubrega može dovesti do sporije eliminacije azatioprina i njegovih metabolita, treba razmotriti smanjenje početnih doza kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Pacijente treba pratiti zbog neželjenih dejstava povezanih sa dozom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kako farmakokinetika azatioprina nije formalno proučavana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje. Pošto oštećena funkcija jetre može da dovede do smanjene eliminacije azatioprina i njegovih metabolita, treba razmotriti smanjenje početnih doza kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Pacijente treba pratiti zbog neželjenih dejstava povezanih sa dozom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa nedostatkom TPMT-a

Pacijenti sa nasleđenimdelimičnim nedostatkom ili izostankom aktivnosti tiopurin S-metiltransferaze (TPMT) imaju povećan rizik od teške toksičnosti azatioprina kada se on primenjuje u uobičajenim dozama pa je kod tih pacijenata naročito potrebno značajno smanjiti dozu. Optimalna početna doza za pacijente sa homozigotnim nedostatkom nije utvrđena (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Većina pacijenata sa heterozigotnim nedostatkom TPMT-a može podnositi preporučene doze azatioprina, ali nekima može biti potrebno da se smanji doza. Genotipski i fenotipski testovi za TPMT su dostupni (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Interakcije sa drugim lekovima

Kada se istovremeno primenjuju inhibitori ksantin oksidaze, kao što je alopurinol, i azatioprin, neophodno je primeniti samo 25% uobičajene doze azatioprina jer alopurinol smanjuje brzinu katabolizma azatioprina (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa varijantom NUDT15

Postoji povećan rizik od ozbiljne toksičnosti azatioprina kod pacijenata sa naslednom mutacijom gena NUDT15 (videti odeljak 4.4). Uopšteno, kod ovih pacijenata potrebno je smanjenje doze; posebno kod NUDT15 homozigota (videti odeljak 4.4). Pre započinjanja terapije azatioprinom može se razmotriti genotipsko ispitivanje NUDT15. U svakom slučaju, neophodno je pažljivo praćenje krvne slike.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Tableta leka Azamuran, 50 mg, se može podeliti na jednake doze. Ukoliko je potrebno podeliti tabletu, treba izbeći kontaminaciju kože i udisanje čestica tablete (videti odeljke 4.4 i 6.6). Treba izbegavati usitnjavanje tablete. Za odgovarajuće, dugotrajno doziranje treba koristiti jačinu ovog leka od 25 mg, koja je dostupna na tržištu.

Azatioprin se može uzimati sa hranom ili na prazan stomak, ali pacijenti treba da budu dosledni pri načinu primene. Neki pacijenti mogu osetiti mučninu kada se prvi put primenjuje azatioprin. Mučnina se kod nekih pacijenta može ublažiti primenom tableta posle obroka. Međutim, primena tableta azatioprina posle obroka može smanjiti resorpciju nakon oralne upotrebe, stoga treba razmotriti praćenje terapijske efikasnosti nakon primene na ovaj način (videti odeljak 4.8).

Lek ne treba uzimati uz mleko ili mlečne proizvode (videti odeljak 4.5). Azatioprin treba uzimati najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle konzumacije mleka ili mlečnih proizvoda (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na 6-merkaptopurin (metabolit azatioprina) trebalo bi da upozori lekara koji propisuje lek na moguću preosetljivost na azatioprin.

Postoji mogućnost da imunizacija vakcinom sa živim organizmima uzrokuje infekciju kod imunokompromitovanih pacijenata. Zbog toga se preporučuje da pacijenti ne primaju vakcine sa živim organizmom najmanje 3 meseca nakon završetka lečenja azatioprinom (videti odeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primena ribavirina i azatioprina. Ribavirin može smanjiti delotvnornost i povećati toksičnost azatioprina (videti odeljak 4.5).

Praćenje

Postoje potencijalni rizici pri primeni azatioprina. Treba ga propisivati samo ukoliko je, tokom sprovođenja terapije, moguće adekvatno pratiti pojavu toksičnih dejstava kod pacijenata.

Posebnu pažnju treba posvetiti praćenju hematološkog odgovora i smanjenju doze održavanja na najmanju potrebnu za postizanje kliničkog odgovora.

U toku prvih 8 nedelja terapije, preporučuje se kontrola celokupne krvne slike, uključujući trombocite, najmanje jednom nedeljno ili češće ako se koriste visoke doze ili ako je prisutan težak poremećaj bubrega i/ili jetre.

Ako se koriste velike doze ili ako je prisutan težak poremećaj funkcije bubrega i/ili jetre, u toku prvih 8 nedelja terapije se preporučuje kontrola celokupne krvne slike, uključujući trombocite, najmanje jednom nedeljno ili češće. Nakon 8 nedelja terapije, učestalost kontrole krvne slike se može smanjiti, ali se preporučuje da se celokupna krvna slika kontroliše jednom mesečno, ili bar u intervalima ne dužim od 3 meseca.

Kod prvih znakova neuobičajenog smanjenja broja krvnih ćelija, lečenje treba odmah prekinuti jer broj leukocita i trombocita može nastaviti da opada nakon prekida terapije.

Pacijente koji su na terapiji azatioprinom treba uputiti da odmah prijave lekaru bilo kakav znak infekcije, neočekivanu pojavu modrica ili krvarenja ili druge znake depresije koštane srži. Supresija koštane srži je reverzibilna ako se primena azatioprina obustavi na vreme.

Azatioprin je hepatotoksičan i nalaze testova funkcije jetre treba rutinski pratiti tokom lečenja. Savetuje se učestalije praćenje savetuje se kod pacijenata sa već postojećim oboljenjem jetre ili kod onih koji primaju neku drugu potencijalno hepatotoksičnu terapiju. Pacijenta treba uputiti da odmah prestane da uzima azatioprin ako primeti znakove žutice.

Postoje osobe sa urođenom deficijencijom enzima tiopurin-metiltransferaze (TPMT), koje mogu biti posebno osetljive na mijelosupresivno dejstvo azatioprina i kod kojih se brzo po započinjanju terapije azatioprinom javlja depresija koštane srži. Ovaj problem bi se mogao pogoršati istovremenom primenom azatioprina sa drugim lekovima koji inhibiraju TPMT, kao što su olsalazin, mesalazin ili sulfasalazin.

Takođe je prijavljena povezanost između smanjene aktivnost TPMT i nastanka sekundarnih leukemija i mijelodisplazija kod osoba koje primaju 6-merkaptopurin (aktivni metabolit azatioprina) u kombinaciji sa drugim citostaticima (videti odeljak 4.8). Neke laboratorije nude testiranje na nedostatak TPMT-a, ali nije se pokazalo da se ovim testovima mogu identifikovati svi pacijenti kod kojih postoji rizik od teške toksičnosti. Stoga je i dalje neophodno pomno pratiti krvnu sliku. Možda će biti potrebno smanjenje doze azatioprina kada se ovaj lek primenjuje zajedno sa drugim lekovima čija je primarna ili sekundarna toksičnost mijelosupresija (vidite odeljak 4.5).

Preosetljivost

Pacijentima kod kojih postoji sumnja da su prethodno pokazali reakciju preosetljivosti na 6- merkaptopurin ne bi trebalo preporučiti primenu njegovog proleka azatioprina, i obrnuto, osim ako je alergološkim testovima potvrđeno da je pacijent preosetljiv na azatioprin, a test preosetljivosti na 6- merkaptopurin je negativan.

Pacijenti sa varijantom NUDT15

Kod pacijenata sa naslednom mutacijom gena NUDT15 postoji povećan rizik od ozbiljne toksičnosti azatioprina, kao što je rana leukopenija i alopecija, pri primeni uobičajenih doza tiopurina. Njima je naročito potrebno smanjiti dozu; posebno kod onih kod onih koji su homozigoti za varijantu NUDT15 (videti odeljak 4.2). Učestalost NUDT15 c.415C>T pokazuje etničku varijabilnost od otprilike 10 % kod istočnih Azijata, 4 % kod Latinoamerikanaca, 0,2 % kod Evropljana i 0 % kod Afrikanaca. U svakom slučaju, neophodno je pažljivo praćenje krvne slike.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Potreban je oprez prilikom primene azatioprina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre. Kod ovih pacijenata trebalo bi razmotriti smanjenje doze i pažljivo pratiti hematološki odgovor (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lesch-Nyhan-ov sindrom

Ograničeni dokazi upućuju na to da lečenje azatioprinom nema korisnih efekata kod pacijenata sa nedostatkom hipoksantin-guanin-fosforibozil-transferaze (Lesch-Nyhan-ov sindrom). Zbog toga ne bi bilo razumno preporučiti lečenje azatioprinom kod ovih pacijenata, imajući u vidu njihov poremećaj metabolizma.

Neuromuskularni blokatori

Posebna pažnja je neophodna kada se azatioprin primenjuje istovremeno sa neuromišićnim blokatorima kao što su atrakurijum, rokuronijum, cisatracuronijum ili suksametonijum (takođe poznat kao sukcinilholin) (videti odeljak 4.5).

Anesteziolozi treba da provere da li je njihovim pacijentima pre operacije propisan azatioprin.

Mutagenost

Hromozomski poremećaji utvrđeni su kod muškaraca i kod žena lečenih azatioprinom. Teško je proceniti ulogu azatioprina u razvoju ovih poremećaja.

U limfocitima potomaka pacijenata lečenih azatioprinom pronađeni su hromozomski poremećaji, koji vremenom nestaju. Osim u izuzetno retkim slučajevima kod potomaka pacijenata lečenih azatioprinom, nije primećen nikakav vidljiv fizički dokaz poremećaja (videti odeljak 4.6).

Pokazalo se da azatioprin i dugotalasna ultraljubičasta svetlost imaju sinergistički klastogeni efekat kod pacijenata koji se leče azatioprinom zbog niza različitih poremećaja.

Karcinogenost (videti odeljak 4.8)

Kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, uključujući azatioprin, postoji povećani rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja i drugih maligniteta, naročito kancera kože (melanomi i nemelanomi), sarkoma (Kapošijev tumor i ne-Kapošijevi tumori) kao i karcinoma grlića materice in situ. Izgleda da je povećani rizik povezan sa intenzitetom i trajanjem imunosupresije. Zapaženo je da prekid imunosupresije može biti povezan sa delimičnom regresijom limfoproliferativnog poremećaja. Stoga je potreban oprez pri primeni režima lečenja koji uključuju veći broj imunosupresiva (uključujući tiopurine) jer može da dovede do razvoja limfoproliferativnih poremećaja, među kojima su zabeleženi i neki sa smrtnim ishodom. Kombinacija većeg broja imunosupresiva, primenjenih istovremeno, povećava rizik od limfoproliferativnih poremećaja povezanih sa Epstein-Barr virusom (EBV).

Kod pacijenata koji primaju više imunosupresivnih lekova može biti povećan rizik od prekomerne imunosupresije, stoga takvu terapiju treba održavati na najnižem efikasnom nivou.

Kao što je uobičajeno za pacijente sa povećanim rizikom od raka kože, izlaganje sunčevoj svetlosti i UV zracima treba ograničiti, a pacijenti treba da nose zaštitnu odeću i da nanose kremu za sunčanje sa visokim zaštitnim faktorom.

Dostupni su izveštaji o hepatospleničnom T-ćelijskom limfomu kada se azatioprin koristi sam ili u kombinaciji sa anti-TNF lekovima ili drugim imunosupresivima. Iako se većina prijavljenih slučajeva javila kod pacijenata sa IBD-om, bilo je prijavljenih slučajeva i van ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.8).

Sindrom aktivacije makrofaga

Sindrom aktivacije makrofaga (MAS) je poznat, životno ugrožavajući poremećaj koji se može razviti kod pacijenata sa autoimunskim stanjima, posebno kod pacijenata sa inflamatornom bolešću creva, i stoga se potencijalno povećava podložnost razvoju ovog stanja pri primeni azatioprina. Ako se razvije MAS, ili se sumnja na njegov razvoj, potrebno je što ranije proceniti stanje i započeti lečenje, a terapiju azatioprinom prekinuti. Lekari bi trebalo da obrate pažnju na simptome infekcija kao što su infekcije EBV-om ili citomegalovirusom (CMV), jer su oni poznati pokretači MAS-a.

Infekcija virusom Varicella zoster (videti odeljak 4.8)

Infekcija virusom varičela zoster (VZV; ovčije boginje i herpes zoster) može postati ozbiljna tokom primene imunosupresiva. Posebno treba biti oprezan u pogledu sledećeg:

Pre početka primene imunosupresiva, lekar treba da proveri da li pacijent ima infekciju VZV u anamnezi. Serološko testiranje može biti korisno u određivanju prethodne izloženosti. Pacijenti koji nemaju izloženosti VZV-u u anamnezi treba da izbegavaju kontakt sa osobama sa varičelom ili herpes zosterom. Ako je pacijent izložen VZV-u, mora se obratiti posebna pažnja da se izbegne inficiranje virusom varičele ili herpes zostera kod pacijenata, a može se razmotriti i pasivna imunizacija imunoglobulinom varičela zoster (VZIG).

Ako je pacijent inficiran VZV, treba preduzeti odgovarajuće mere, koje mogu uključivati antivirusnu terapiju i pomoćnu negu.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML), oportunistička infekcija izazvana virusom JC, prijavljivana je kod pacijenata koji su istovremeno primali azatioprin i druge imunosupresive. Imunosupresivnu terapiju treba prekinuti čim se pojave prvi znaci ili simptomi koji ukazuju na mogući razvoj PML i sprovesti adekvatne analize kako bi se utvrdila dijagnoza (videti odeljak 4.8).

Hepatitis B (videti odeljak 4.8)

Nosioci hepatitisa B (definisani kao pacijenti pozitivni na hepatitis B površinski antigen [HBsAg] duže od šest meseci) ili pacijenti sa dokumentovanom prethodnom HBV infekcijom, koji uzimaju imunosupresive, izloženi su riziku od reaktivacije HBV replikacije, sa asimptomatskim povećanjem HBV DNK i vrednosti ALT u serumu. Lokalne smernice se mogu razmotriti uključujući profilaktičku terapiju oralnim anti-HBV lekovima.

Neuromuskularni agensi

Posebna pažnja je neophodna kada se azatioprin primenjuje istovremeno sa neuromišićnim aktivatorima kao što su tubokuranin ili suksametonijum (takođe poznat kao sukcinilholin), jer mogu potencirati neuromuskulatorni blok koji nastaje primenom depolarizujućih lekova kao što je sukcinilholin (videti odeljak 4.5). Pacijente treba savetovati da pre operacije obaveste svog anesteziologa da su na terapiji azatioprinom.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Hrana, mleko i mlečni proizvodi

Primena azatioprina uz hranu može malo smanjiti sistemsku izloženost, ali je malo verovatno da će to imati klinički značaj (videti odeljak 4.8). Zbog toga se azatioprin može uzimati uz hranu ili na prazan stomak, ali pacijenti treba da budu dosledni pri načinu primene. Lek ne bi trebalo uzimati zajedno sa mlekom ili mlečnim proizvodima jer ovi proizvodi sadrže enzim ksantan oksidazu koji metabolizuje 6- merkaptopurin i može da dovede do smanjenja koncentracije 6-merkaptopurina u plazmi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Vakcine

Imunosupresivno dejstvo azatioprina može da ima za posledicu atipičan i potencijalno štetan odgovor na primenu živih vakcina kod ovih pacijenata. Zbog toga se preporučuje da pacijenti ne primaju žive vakcine najmanje 3 meseca nakon završetka lečenja azatioprinom (vidite odeljak 4.4).

Najverovatnije će odgovor na inaktivisane vakcine biti oslabljen, i takav odgovor na vakcinu protiv hepatitisa B je primećen kod pacijenata lečenih kombinacijom azatioprina i kortikosteroida.

Jedno malo kliničko ispitivanje je ukazalo na to da standardne terapijske doze azatioprina nemaju štetno dejstvo na odgovor na polivalentnu pneumokoknu vakcinu, što je procenjeno na osnovu srednje koncentracije specifičnih antikapsularnih antitela.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na azatioprin

Ribavirin

Ribavirin inhibira enzim inozin monofosfat dehidrogenazu (IMPDH), što dovodi do smanjene proizvodnje aktivnih 6-tioguanin nukleotida. Prijavljena je teška mijelosupresija nakon istovremene primene azatioprina i ribavirina, pa se njihova istovremena primena ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Citostatici/ mijelosupresivni lekovi (vidite odeljak 4.4)

Kad god je to moguće, istovremenu primenu azatioprina i citostatika ili lekova koji mogu imati mijelosupresivno dejstvo, kao što je penicilamin, treba izbegavati. Postoje protivrečni klinički izveštaji o interakcijama između azatioprina i kotrimoksazola, koji su doveli do ozbiljnih hematoloških poremećaja.

Prijavljeni su slučajevi koji pokazuju da se hematološki poremećaji mogu razviti zbog istovremene primene azatioprina i ACE inhibitora.

Postoje navodi da cimetidin i indometacin mogu imati mijelosupresivno dejstvo koje se može pojačati istovremenom primenom azatioprina.

Alopurinol/ oksipurinol/ tiopurinol i drugi inhibitori ksantinoksidaze

Alopurinol, oksipurinol i tiopurinol imaju inhibitorni efekat na aktivnost enzima ksantin oksidaze što za posledicu ima smanjenu konverziju biološki aktivne 6-tioinozinske kiseline u biološki neaktivnu 6- tiouričnu kiselinu.

Kada se alopurinol, oksipurinol i/ili tiopurinol primenjuju istovremeno 6-merkaptopurinolom ili azatioprinom, dozu 6-merkaptopurina i azatioprina treba smanjiti na jednu četvrtinu regularne doze (videti odeljak 4.2).

Na temelju nekliničkih podataka, drugi inhibitori ksantinoksidaze, poput febuksostata, mogu produžiti delovanje azatioprina, što može imati za posledicu pojačanu supresijum koštane srži. Istovremena primena se ne preporučuje jer su podaci nedovoljni za utvrđivanje odgovarajućeg smanjenja doze azatioprina.

Aminosalicilati

Postoje in vitro i in vivo dokazi koji pokazuju da derivati aminosalicilata (npr. olsalazin, mesalazin ili sulfasalazin) inhibiraju enzim TPMT. Možda treba razmotriti primenu manjih doza azatioprina kada se on primenjuje istovremeno sa derivatima aminosalicilata (videti odeljak 4.4).

Metotreksat

Oralna doza metotreksata od 20 mg/m2 je povećala vrednost PIK 6-merkaptopurina za približno 31 %, dok je intravenska primena 2 ili 5 g/m2 metotreksata, dovela do povećanja vrednosti PIK 6- merkaptopurina za 69% odnosno 93 %.

Infliksimab

Uočena je interakcija između azatioprima i infliksimaba. Kod pacijenata koji su stalno primali azatioprin došlo je do prolaznog povećanja vrednosti 6-TGN (6-tioguanin nukleotida – aktivnog metabolita

azatioprina) i smanjenja srednjeg broja leukocita u prvim nedeljama nakon primene infuzije infliksimab, koji se vratio na prethodne vrednosti nakon 3 meseca.

Neuromišićni blokatori

Postoje klinički dokazi da azatioprin antagonizuje efekat nedepolarizujućih miorelaksanasa. Eksperimentalni podaci potvrđuju da azatioprin smanjuje neuromuskularnu blokadu izazvanu nedepolarizujućim lekovima (kao što je tubokuranin) i pojačava neuromuskularnu blokadu depolarizujućih lekova, kao što je sukcinilholin (videti odeljak 4.4). Postoji velika razlika u intenzitetu ovih interakcija.

Dejstvo azatioprina na druge lekove

Antikoagulansi

Prijavljena je inhibicija antikoagulantnog dejstva varfarina i acenokumarola, kada se primenjuju istovremeno sa azatioprinom, tako da će možda biti potrebne veće doze antikoagulansa. Preporučuje se pažljivo praćenje nalaza testova koagulacije krvi kada se antikoagulansi primenjuju istovremeno sa azatioprinom.

Plodnost

Nije poznat specifičan uticaj uticaj terapije azatioprina na plodnost kod ljudi.

Trudnoća

Pokazalo se da azatioprin i njegovi metaboliti u značajnoj meri prelaze sa majke na fetus kroz posteljicu i plodovu vodu.

Bez pažljive procene rizika i koristi, azatioprin ne treba propisivati u periodu trudnoće niti ženama koje bi mogle zatrudneti u bliskoj budućnosti.

Dokazi o teratogenosti azatioprina kod ljudi nisu konzistentni. Kao i kod ostalih citotoksičnih hemioterapija, preporučuje se primena odgovarajućih mera kontracepcije kada se bilo koji od partnera leči azatioprinom.

Mutagenost

Kod potomaka pacijenata lečenih azatioprinom, u limfocitima su dokazani hromozomski poremećaji koji vremenom nestaju. Osim u izuzetno retkim slučajevima, nisu primećeni očigledni fizički dokazi poremećaja kod potomaka pacijenata lečenih azatioprinom. Pokazalo se da azatioprin i dugotalasna ultraljubičasta svetlost imaju singergistički klastogeni efekat kod pacijenata lečenih azatioprinom zbog niza poremećaja (videti odeljak 4.4).

Dostupni su izveštaji o prevremenom porođaju i maloj telesnoj masi novorođenčeta nakon što se majka lečila azatioprinom, posebno u kombinaciji sa kortikosteroidima. Takođe, bilo je izveštaja o spontanom pobačaju nakon lečenja azatioprinom majke ili oca.

Leukopenija i/ili trombocitopenija su prijavljeni kod jednog broja novorođenčadi čije majke su se lečile azatioprinom tokom trudnoće. Savetuje se dodatna pažnja i praćenje hematoloških parametara tokom trudnoće.

Dojenje

6-merkaptopurin, aktivni metabolit azatioprina, je identifikovan u kolostrumu i majčinom mleku žena koje su bile na terapiji azatioprinom. Dostupni podaci su pokazali da su vrednosti azatioprina izlučenih u majčinom mleku male. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka se zaključuje da se rizik za novorođenčad/odojčad smatra malo verovatnim, ali se ne može isključiti.

Preporučuje se da majke koje se leče azatioprinom treba da izbegavaju dojenje osim ukoliko korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike.

Ako se donese odluka o dojenju, jer je 6-merkaptopurin jak imunosupresiv, odojče treba pažljivo pratiti zbog znakova imunosupresije, leukopenije, trombocitopenije, hepatotoksičnosti, pankreatitisa ili drugih simptoma izloženosti 6-merkaptopurinu.

Nema podataka o uticaju azatioprina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Štetan uticaj azatioprina na ove sposobnosti ne može se predvideti iz farmakologije azatioprina.

Sažetak bezbednosnog profila

Za ovaj lek nema novijih kliničkih podataka koji bi se mogli upotrebiti za utvrđivanje učestalosti neželjenih dejstava. Učestalost neželjenih dejstava može da varira u zavisnosti od indikacije.

Najvažnija nežljena dejstva uključuju depresiju funkcije koštane srži koja se najčešće ispoljava kao leukopenija, trombocitopenija ili anemija; virusne, gljivične i bakterijske infekcije; životno-ugrožavajuće oštećenje jetre; preosetljivost, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Učestalost neželjenih dejstava je klasifikovana na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do

<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije i infestacije

Pacijenti koji se leče azatioprinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim imunosupresivima, naročito sa kortikosteroidima, pokazuju povećanu sklonost ka virusnim, gljivičnim i bakterijskim infekcijama uključujući teške ili atipične infekcije i reaktivaciju virusa varicella zoster, virusa hepatitisa B i drugih uzročnika infekcija (videti odeljak 4.4).

Neoplazme – benigne i maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Rizik od razvoja non-Hodgkin-ovog limfoma i drugih neoplazmi, posebno kancera kože (melanoma i nemelanoma), sarkoma (Kapošijevog i ne-Kapošijevog) i karcinoma grlića materice in situ povećan je kod pacijenata koji se leče imunosupresivnim lekovima, naročito kod pacijenata sa transplantiranim organima koji se leče agresivnom terapijom, pa takvo lečenje treba nastaviti najmanjom delotvornom dozom azatioprina. Veruje se da je povećan rizik od nastanka non-Hodgkin-ovih limfoma kod imunokompromitovanih pacijenata sa reumatoidnim artritisom u odnosu na opštu populaciju barem delom, povezan i sa osnovnom bolešću.

Retko su prijavljeni slučajevi akutne mijeloidne leukemije i mijelodisplazije (neki su bili povezani i sa hromozomskim poremećajima).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Primena azatioprina može biti povezana sa depresijom funkcije koštane srži, koja je povezana sa dozom i uobičajeno je reverzibilna. Najčešće se manifestuje u obliku leukopenije, ponekad anemije i trombocitopenije, a retko u obliku agranulocitoze, pancitopenije i aplastične anemije. Ova neželjena dejstva se javljaju naročito kod pacijenata koji imaju predispoziciju za mijelotoksičnost, poput onih sa naslednim nedostatkom TPMT-a, insuficijencijom bubrega ili jetre i kod pacijenata kojima nije smanjena doza azatioprina pri istovremenom lečenju alopurinolom.

Kod pacijenata na terapiji azatioprinom uočena su reverzibilna, od doze zavisna, povećanja srednjeg volumena eritrocita i sadržaja hemoglobina u eritrocitima. Primećene su i megaloblastične promene u koštanoj srži ali pojava teške megaloblastične anemije i eritroidne hipoplazije je retka.

Poremećaji imunskog sistema

Nakon lečenja azatioprinom, povremeno je prijavljena pojava nekoliko različitih kliničkih sindroma, za koje se čini da su idiosinkratične manifestacije preosetljivosti. Klinička slika uključuje opštu malaksalost, vrtoglavicu, mučninu, povraćanje, dijareju, povišenu telesnu temperaturu, rigor, , egzantem, osip, nodozni eritem, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju, hipotenziju, poremećaj funkcije bubrega i jetre i holestazu (videti

„Hepatobilijarni poremećaji”).

Kod mnogo slučajeva, ponovna pojava ovih neželjenih dejstava nakon ponovnog uvođenja azatioprina u terapiju potvrdila je povezanost njegove upotrebe sa navedenim neželjenim dejstvima.

Potpuni prekid lečenja azatioprinom i po potrebi uvođenjeterapije za regulaciju cirkulacije, u većini slučajeva je dovela do oporavka.

Veoma retko su prijavljeni smrtni slučajevi izazvani drugim značajnim, skrivenim patološkim mehanizmima.

U slučaju reakcije preosetljivosti na azatioprin, potrebu za nastavkom lečenja treba pažljivo proceniti kod svakog pacijenta pojedinačno.

Gastrointestinalni poremećaji

Neki pacijenti mogu osetiti mučninu prilikom prve primene azatioprina. Nakon peroralne upotrebe uzimanjem tableta nakon jela ubalažavaju se simptomi mučnine. Međutim, primena tableta azatioprina nakon jela može smanjiti resorpciju nakon oralne primene, pa nakon takvog načina primene treba razmotriti praćenje terapijske delotvornosti (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2).

Kod primalaca transplanta koji se leče imunosupresivnim lekovima opisane su ozbiljne komplikacije koje uključuju kolitis, divertikulitis i perforaciju creva. Međutim, etiologija je nejasna, a mogla bi biti povezana sa velikim dozama kortikosteroida. Pri terapiji pacijenata sa inflamatornom bolešću creva azatioprinom prijavljena je ponovna pojava teške dijareje nakon ponovnog izlaganja azatioprinu. Prilikom lečenja ovih pacijenata treba imati na umu da bi egzacerbacija simptoma mogla biti povezana sa lekom.

Kod malog dela pacijenata lečenih azatioprinom prijavljen je pankreatitis, naročito kod pacijenata koji su imali transplataciju bubrega i kod onih sa dijagnostifikovanom inflamatornom bolešću creva.

Hepatobilijarni poremećaji

Holestaza i pogoršanje funkcije jetre povremeno su prijavljivani tokom lečenja azatioprinom, i obično se povlače nakon prekida lečenja. Ova neželjena dejstva mogu biti povezana sa simptomima reakcije preosetljivosti (videti „Poremećaji imunskog sistema”).

Retko, ali po život ugrožavajuće oštećenje jetre, povezano sa dugotrajnom primenom azatioprina, prijavljeno je prvenstveno kod pacijenata sa transplantiranim organima. Histološki nalazi uključuju dilataciju sinusoida, peliozu jetre, okluzivnu bolest vena i nodularnu regenerativnu hiperplaziju. U nekim slučajevima privremen prekid lečenja azatioprinom doveo je do privremenog ili trajnog poboljšanja simptoma i histoloških nalaza jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Kod određenog broja pacijenata lečenih azatioprinom i drugim imunosupresivnim lekovima javlja se gubitak kose. Kod velikog broja slučajeva to neželjeno dejstvo spontano se povlači uprkos nastavku lečenja azatioprinom.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece budu iste kao kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci

Neobjašnjive infekcije, ulceracije grla, modrice i krvarenje predstavljaju glavne znake predoziranja azatioprinom, a posledica su depresije koštane srži koja može biti maksimalno izražena posle 9 do 14 dana. Ovi znaci se češće mogu ispoljiti posle dugotrajne primene prekomernih doza, nego posle jednokratnog akutnog predoziranja. Prijavljen je slučaj predoziranja pacijenta koji je uzeo pojedinačnu prekomernu dozu od 7,5 g azatioprina. Neposredni toksični efekti ovog predoziranja bili su mučnina, povraćanje i dijareja, posle čega su se javili blaga leukopenija i blagi poremećaji funkcije jetre. Oporavak je protekao bez komplikacija.

Terapija

S obzirom na to da ne postoji specifičan antidot, potrebno je pažljivo pratiti krvnu sliku i ako je neophodno primeniti opšte suportivne mere zajedno sa odgovarajućom transfuzijom krvi. Moguće je da aktivne mere (kao što je primena aktivnog uglja) moguće neće biti delotvorne u slučaju predoziranja azatioprinom osim ako se mogu primeniti u roku od 60 minuta nakon uzimanja azatioprina.

Dalje lečenje treba da bude prema kliničkim indikacijama ili prema preporuci Nacionalnog centra za trovanje, gde je dostupno.

Doprinos dijalize kod pacijenata koji su uzeli prekomernu dozu azatioprina nije poznata, iako se azatioprin može delimično ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva, ostali imunosupresivi ATC šifra: L04AX01

Mehanizam dejstva

Azatioprin je imidazolski derivat 6-merkaptopurina (6-MP). In vivo se brzo razlaže na 6-MP i metilnitroimidazolinski ostatak.

6-MP lako prolazi ćelijske membrane i intracelularno se transformiše u brojne purinske tioanaloge, koji sadrže glavni aktivni nukleotid, tioinozinsku kiselinu. Stepen transformacije varira od osobe do osobe. Nukleotidi ne prolaze ćelijske membrane i zbog toga ne cirkulišu u telesnim tečnostima. Bez obzira da li se daje direktno ili se dobija in vivo od azatioprina, 6-MP se eliminiše uglavnom kao neaktivan oksidovan metabolit tiourična kiselina. Ova oksidacija se vrši ksantin oksidazom, enzimom koji se inhibira alopurinolom. Aktivnost metilnitroimidazolinskog ostatka nije jasno ustanovljena. Ipak, u nekoliko sistema se pokazalo da on, u poređenju sa 6-MP, modifikuje aktivnost azatioprina. Određivanje koncentracije azatioprina ili 6-MP u plazmi nema prognostički značaj u pogledu efikasnosti ili toksičnosti ovih jedinjenja.

S obzirom na to da precizan mehanizam dejstva još uvek nije utvrđen, neki predloženi mehanizmi dejstva uključuju:

• oslobađanje 6-MP koji se ponaša kao purinski antimetabolite;
• moguća blokada –SH grupa alkilacijom;
• inhibicija mnogih puteva biosinteze nukleinskih kiselina i posledično sprečavanje proliferacije i ćelija uključenih u određivanje i intenziviranje imunskog odgovora;
• oštećenje dezoksiribonukleinske kiseline (DNK) inkorporiranjem purinskih tio-analoga.

Zbog ovih mehanizama, terapijski efekat azatioprina može biti očigledan tek nakon nekoliko nedelja ili meseci lečenja.

Azatioprin se dobro resorbuje iz gornjeg dela gastrointestinalnog trakta.

Ispitivanja sprovedena na miševima sa radioaktivno obeleženim [35S]-azatioprinom nisu pokazala neuobičajeno velike koncentracije u bilo kom određenom tkivu, a u mozgu je pronađeno vrlo malo [35S]- obeleženog molekula.

Koncentracije azatioprina i 6-merkaptopurina u plazmi ne povezuju se jasno sa terapijskom efikasnošću ili toksičnošću azatioprina.

Resorpcija

Azatioprin se dobro resorbuje nakon oralne primene. Iako nisu sprovedena ispitivanja uticaja hrane na azatioprin, sprovedena su farmakokinetička ispitivanja sa 6-merkaptopurinom koja su važna za azatioprin. Prosečna relativna bioraspoloživost 6-merkaptopurina bila je približno 27% manja nakon primene uz hranu i mleko u poređenju sa primenom natašte ujutro. 6-merkaptopurin nije stabilan u mleku zbog prisustva ksantin oksidaze (30% se razgradi u roku od 30 minuta) (videti odeljak 4.2). Azatioprin se može uzimati uz hranu ili na prazan stomak, ali pacijenti treba da budu dosledni pri načinu primene. Lek ne treba uzimati uz mleko ili mlečne proizvode (videti odeljak 4.2).

Nakon oralne primene radioaktivno obeleženog [35S]-azatioprina, najveća radioaktivnost plazme se javlja nakon 1-2 sata i opada sa poluvremenom eliminacije od 4-6 sati. Ovo nije procena poluvremena samog azatioprina, već odražava eliminaciju azatioprina iz plazme i metabolita leka koji sadrže radioaktivno obeležen [35S]. Kao posledica brzog i obimnog metabolizma azatioprina, samo deo radioaktivnosti izmerene u plazmi se sastoji od nemetabolizovanog leka. Na osnovu ispitivanja u kojima je koncentracija azatioprina i 6-merkaptopurina u plazmi određivana nakon intravenske primene azatioprina procenjeno je da je prosečna vrednost T1/2 za azatioprin u opsegu od 6 do 28 minuta i da je prosečna vrednost T1/2 u plazmi za 6- merkaptopurin u opsegu od 38 do 114 minuta nakon intravenske primene leka.

Azatioprin se uglavnom izlučuje u obliku 6-tiurinske mokraćne kiseline urinom. 1-metil-4-nitro-5- tioimidazol je takođe otkriven u urinu kao najmanji proizvod izlučivanja. Ovaj podatak ukazuje na to da se azatioprin ne razgrađuje isključivo nukleofilnim napadom na petoj poziciji nitroimidazolnog prstena čime nastaje 6-merkaptopurin i 1-metil-4-nitro-5-(S-glutationil) imidazol. Mali deo resorbovanog leka može da se razgradi raskidom veze između S atoma i purinskog prstena. Samo mala količina primenjene doze azatioprina se izlučuje nemetabolizovana urinom.

Biotransformacija

Tiopurin S-metil transferaza (TPMT)

Aktivnost TPMT-a je obrnuto srazmerna koncentraciji tioguanin nukleotid derivata 6-merkaptopurina u crvenim krvnim ćelijama, pri čemu veće koncentracije tioguanin nukleotida dovode do većeg smanjenja broja belih krvnih ćelija i neutrofila. Kod osoba sa nedostatkom TPMT-a razvijaju se veoma velike citotoksične koncentracije tioguanin nukleotida.

Određivanjem genotipa može se utvrditi kombinacija alela kod pacijenata. Trenutno se zna da su 3 alela

— TPMT*2, TPMT*3A i TPMT*3C — odgovorna za smanjen nivo aktivnosti TPMT-a kod približno 95% osoba. Približno 0,3% (1:300) pacijenata ima dva nefunkcionalna alela (homozigotni nedostatak) gena za TPMT i veoma slabu ili nemerljivu aktivnost enzima. Približno 10% pacijenata ima jedan nefunkcionalni alel za TPMT (heterozigoti) što dovodi do male ili umerene aktivnosti TPMT, a 90% pojedinaca ima uobičajenu aktivnost TPMT sa dva funkcionalna alela. Postoji i grupa od približno 2% osoba koje imaju veoma veliku aktivnost TPMT. Određivanjem fenotipa utvrđuje se vrednost tiopurinskih nukleotida ili TPMT aktivnosti u crvenim krvnim ćelijama, što takođe može biti korisna informacija (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija - Deca sa prekomernom telesnom masom

U kliničkom ispitivanju sprovedenom u SAD-u, 18 dece (uzrasta od 3 do 14 godina) bilo je ravnomerno raspoređeno u dve grupe: u jednoj su bila deca sa odnosom telesne mase i visine iznad 75 percentila, a u drugoj deca ispod 75 percentila. Svako dete je primalo terapiju održavanja 6-merkaptopurinom čija doza je izračunata na osnovu površine tela. Prosečna vrednost PIK-a (0-∞) 6-merkaptopurina u grupi sa odnosom telesne mase i visine iznad 75. percentila bila je 2,4 puta manja nego u grupi ispod 75. percentila. Zbog toga, deci za koju se smatra da imaju prekomernu telesnu masu mogu biti potrebne veće doze azatioprina unutar preporučenog raspona doza i preporučuje se pažljivo praćenje odgovora na terapiju (videti odeljak 4.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ispitivanja azatioprina nisu pokazala da postoji razlika u farmakokinetici 6-merkaptopurina kod pacijenata sa uremijom u poređenju sa pacijentima koji imaju presađen bubreg. Budući da se ne zna puno o aktivnim metabolitima azatioprina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, kod tih pacijenata treba razmotriti smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Azatioprin i/ili njegovi metaboliti se eliminišu hemodijalizom, pri čemu se približno 45% radioaktivnih metabolita eliminiše dijalizom u trajanju od 8 sati.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Ispitivanje azatioprina sprovedeno je kod tri grupe pacijenata sa presađenim bubregom: onih bez bolesti jetre, onih sa oštećenom funkcijom jetre (ali bez ciroze) i onih sa oštećenom funkcijom jetre i cirozom. Ispitivanje je pokazalo da je izloženost 6-merkaptopurinu bila 1,6 puta veća kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (ali bez ciroze) i 6 puta veća kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i cirozom, u poređenju sa pacijentima bez bolesti jetre. Zbog toga je potrebno razmotriti smanjenje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).

Teratogenost

Ispitivanja sprovedena na skotnim pacovima, miševima i zečevima primenom azatioprina u dozama od 5 do 15 mg/kg telesne mase na dan tokom perioda organogeneze su pokazala različit stepen fetalnih oštećenja. Teratogeno dejstvo je uočeno na zečevima pri dozi od 10 mg/kg telesne mase na dan.

Jezgro tablete:

laktoza, monohidrat celuloza, mikrokristalna natrijum-skrobglikolat tip A

skrob, preželatizovan (kukuruzni) polisorbat 80

povidon K30 magnezijum-stearat

Film obloga tablete:

Opadry YS-1R-7006 clear, sastava:

hipromeloza makrogol 400

makrogol 6000

Nije primenljivo.

4 godine

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC-PVdC/Al blister koji sadrži 25 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 25 film tableta (ukupno 100 film tableta) i Uputstvo za lek.

Pod uslovom da je film-obloga tablete neoštećena, nema opasnosti pri rukovanju film tabletama azatioprina i nisu potrebne bilo kakve dodatne mere predostrožnosti. Ne treba usitnjavati tablete. U slučaju oštećenja film-obloge, rukovanje ovim lekom mora strogo biti u skladu sa propisima za rukovanje citotoksičnim sredstvima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima za uništavanje opasnih supstanci.

Lek Azamuran sadrži aktivnu supstancu azatioprin, koji pripada grupi lekova koji se nazivaju imunosupresivi. Ovi lekovi smanjuju aktivnost Vašeg imunskog sistema.

Lek Azamuran može da se koristi:

• da pomogne Vašem organizmu da prihvati transplantirani (presađeni) organ kao što su bubreg, srce ili jetra, ili
• za lečenje nekih bolesti kod kojih Vaš imunski sistem deluje protiv Vašeg sopstvenog tela (autoimune bolesti).

Autoimune bolesti mogu uključivati:

• teški reumatoidni artritis (bolest u kojoj imuni sistem napada ćelije koje oblažu zglobove izazivajući oticanje, bol, ukočenost zglobova),
• sistemski eritemski lupus (bolest u kojoj imuni sistem napada mnoge organe i tkiva u telu, uključujući kožu, zglobove, bubrege, mozak i druge organe, izazivajući ozbiljan zamor, povišenu telesnu temperaturu, ukočenost i bol u zglobovima),
• dermatomiozitis i polimiozitis (grupa bolesti koje izazivaju zapaljenje mišića, slabost mišića i osip na koži),
• autoimunski hronični aktivni hepatitis (bolest u kojoj imuni sistem napada ćelije jetre izazivajući zapaljenje jetre, zamor, bolove u mišićima, žuta prebojenost kože i povišenu telesnu temperaturu),
• pemfigus vulgaris (bolest u kojoj imuni sistem napada ćelije kože izazivajući teške plikove na koži, ustima, nosu, grlu i genitalijama),
• nodozni poliarteritis (retka bolest koja uzrokuje zapaljenje krvnih sudova),
• autoimunsku hemolitičku anemiju (ozbiljan poremećaj krvi u kojem telo uništava crvene krvne ćelije brže nego što može da ih proizvede, sa simptomima slabosti i nedostatka vazduha),
• hroničnu refraktornu idiopatsku trombocitopenijsku purpuru (stanje sa malim brojem trombocita, koje može izazvati lako nastajanje ili prekomerne modrice i krvarenje).

Lek Azamuran tablete se takođe mogu koristiti za lečenje inflamatorne bolesti creva (Chron-ova bolest ili ulcerozni kolitis).

Vaš lekar je izabrao ovaj lek da odgovara Vama i Vašem stanju.

Lek Azamuran tablete se mogu koristiti samostalno, ali se češće koriste u kombinaciji sa drugim lekovima. Za dodatne informacije, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

• ako ste alergični na azatioprin, merkaptopurin (supstanca slična azatioprinu) ili na bilo koju od pomoćnih

supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Alergijske reakcije mogu obuhvatiti osip, svrab, poteškoće pri disanju ili otok lica, usana, grla ili jezika.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Azamuran:

Tokom primene ovog leka, pratiće se eventualna pojava neželjenih dejstava. Odmah prijavite Vašem lekaru bilo kakav znak ulceracije grla, povišene telesne temperature, infekcije, neočekivanu pojavu modrica ili krvarenja.

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Azamuran:

• ukoliko ste upravo primili ili treba da primite vakcinu. Ukoliko koristite lek Azamuran, ne bi trebalo da primite vakcinu živim organizmom (na primer: vakcinu protiv gripa, zauški, BCG i dr.) dok Vaš lekar ne proceni da je to bezbedno. Neke vakcine ukoliko se prime tokom uzimanja leka Azamuran mogu izazvati infekciju;
• ukoliko bolujete od Lesch-Nyhan-ov sindroma. To je retka, nasledna bolest prouzrokovana nedostatkom enzima koji se zove hipoksantin-gvanin-fosoribozil-transferaza (HPRT);
• ukoliko imate oboljenje jetre ili bubrega;
• ukoliko imate oboljenje usled čega Vaš organizam stvara veoma male količine enzima koje se zove tiopurin-metiltransferaza (TPMT);
• ukoliko ste ranije imali ovčije boginje ili herpes zoster;
• ako ste imali hepatitis B (bolest jetre uzrokovana virusom);
• ukoliko je potrebno da se operišete (zato što lekovi koji uključujući tubokuranin ili sukcinilholin, koji se koriste za opuštanje miića za vreme operacija, mogu stupiti u interakciju sa lekom Azamuran). Pre hirurškog zahvata morate obavestiti svog anesteziologa o lečenju lekom Azamuran.

Ako niste sigurni da li se neko od navedenih stanja odnosi na Vas, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre uzimanja leka Azamuran.

Lekar će tokom lečenja lekom Azamuran redovno sprovoditi laboratorijske analize krvi kako bi proverio da li je došlo do nekih promena (vidite odeljak 3.). Učestalost laboratorijskih analiza krvi obično se smanjuje kako lečenje lekom Azamuran duže traje.

Ukoliko primate imunosupresive, primena leka Azamuran bi Vas mogla dovesti u povećan rizik od:

• tumora, uključujući rak kože. Stoga, kada uzimate lek Azamuran izbegavajte prekomerno izlaganje sunčevoj svetlosti, nosite zaštitnu odeću i koristite zaštitne kreme sa visokim zaštnim faktorom;
• limfoproliferativnih poremećaja
• terapija lekom Azamuran Vas dovodi u povećan rizik od dobijanja vrste raka koji se naziva limfoproliferativni poremećaj. U terapijskom režimu gde je uključen veći broj lekova iz grupe imunosupresiva (uključujući tiopurine), ovo može dovesti do smrti;
• kombinacija većeg broja imunosupresiva, datih istovremeno, povećava rizik od razvoja poremećaja limfnog sistema usled virusne infekcije (Epstein-Barr virus (EBV) povezan sa limfoproliferativnim poremećajima);
• razvoja ozbiljnog stanja koje se naziva sindrom aktivacije makrofaga (preterana aktivacija belih krvnih ćelija povezana sa zapaljenjem), koji se obično javlja kod pacijenata koji imaju određenu vrstu artritisa, težeg oblika ovčijih boginja ili herpes zoster. Zbog toga, u toku lečenja lekom Azamuran treba izbegavati kontakt sa ljudima koji imaju ovčije boginje ili herpes zoster;
• reaktivacije prethodne infekcije virusom hepatitis B;
• drugih infekcija poput progresivne multifokalne leukoencefalopatije, koja je oportunistička infekcija. Ako primetite bilo koji znak infekcije, obratite se Vašem lekaru (vidite odeljak 4.).

Tableta se može podeliti na jednake doze. Ukoliko je potrebno podeliti tabletu, treba izbeći kontakt kože sa prašinom od tablete, površinom tablete na mestu podele ili udisanje čestica tablete. Tablete se ne smeju usitnjavati.

Drugi lekovi i lek Azamuran

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Lek Azamuran može uticati na delovanje nekih lekova. Osim toga, neki lekovi mogu uticati na delovanje leka Azamurana. Naročito je važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, ili ćete možda uzimati neki od sledećih lekova:

• ribavirin (koristi se za lečenje virusnih infekcija),
• metotreksat (uglavnom se koristi za lečenje raka),
• alopurinol, oksipurinol ili tiopurinol ili druge inhibitore ksantin oksidaze, kao što je febuksostat (uglavnom se koristi za lečenje gihta),
• penicilamin (koristi se uglavnom za lečenje reumatoidnog artritisa),
• ACE inhibitore (koriste se uglavnom za lečenje povišenog krvnog pritiska ili slabosti srca),
• antikoagulanse, kao što su varfarin ili acenokumarol (koriste se za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka),
• cimetidin (koristi se za lečenje čira na želucu i otežanog varenja),
• indometacin (koristi se za lečenje za ublažavanje bolova i lečenje zapaljenja),
• citostatike (lekove koje se koriste za lečenje različitih vrsta raka),
• aminosalicilate, npr. olsalazin, mesalazin ili sulfasalazine (koriste se uglavnom za lečenje ulceroznog kolitisa i

Crohn-ove bolesti),

• kotrimoksazol (antibiotik koji se koristi za lečenje bakterijskih infekcija),
• infliksimab (koristi se za lečenje ulceroznog kolitisa i Crohn-ove bolesti),
• pre hirurškog zahvata obavestite anesteziologa da uzimate lek Azamuran, jer mišićni relaksansi koji se primenjuju u toku anestezije mogu stupiti u interakciju sa azatioprinom.

Ukoliko niste sigurni da li se neko od gore navedenih stanja odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre upotrebe leka Azamuran.

Vakcinacija tokom primene leka Azamuran

Važno je da se posavetujete sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom ako je potrebno da se vakcinišete ili planirate vakcinaciju dok uzimate ovaj lek. Ukoliko koristite lek Azamuran, ne bi trebalo da primite vakcinu živim organizmom (na primer: vakcinu protiv gripa, zauški, BCG i dr.) dok Vaš lekar ne proceni da je to bezbedno. Neke vakcine ukoliko se prime tokom uzimanja leka Azamuran mogu izazvati infekciju.

Uzimanje hrane i pića tokom primene leka Azamuran

Lek Azamuran treba uzimati najmanje 1sat pre ili 2 sata nakon uzimanja mleka ili mlečnih proizvoda.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Moraju se preduzeti pouzdane mere kontracepcije da bi se izbegla trudnoća dok Vi ili Vaš partner uzimate lek Azamuran tablete. Ako ste trudni, Vaš lekar će pažljivo razmotriti da li treba da uzimate ovaj lek na osnovu rizika i koristi lečenja.

Dojenje

Male količine leka Azamuran mogu proći u majčino mleko. Preporučuje se da žene koje koriste lek Azamuran izbegavaju dojenje osim ako koristi prevazilaze potencijalne rizike po dete. Pitajte Vašeg lekara za savet pre dojenja.

Plodnost

Uticaji leka Azamuran na plodnost nisu poznati.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije primećeno da lek Azamuran utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Ukoliko primetite bilo koje neželjeno dejstvo od ovog leka, možda nećete biti u mogućnosti da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Ovaj lek sadrži laktozu

Lek Azamuran sadrži laktozu, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doza leka Azamuran, tablete koja se uzima može se razlikovati od pacijenta do pacijenta i prepisaće je Vaš lekar. Doza zavisi od bolesti koja se leči.

Lek Azamuran tablete možete uzimati uz hranu ili na prazan stomak, ali treba da budete dosledni pri načinu primene iz dana u dan. Neki pacijenti osećaju mučninu kada prvi put uzimaju lek Azamuran, tablete, što se može ublažiti uzimanjem tableta posle jela.

• Kada uzimate lek Azamuran Vaš lekar će sprovoditi redovne laboratorijske analize krvi. Ovo se sprovodi zbog provere broja i vrsta krvnih ćelija I radi procene rada Vaše jetre.
• Vaš lekar može zahtevati i druge analize krvi ili mokraće zbog praćenja rada Vaših bubrega i merenja vrednosti mokraćne kiseline. Mokraćna kiselina je prirodna supstanca koja se proizvodi u Vašem organizmu i vrednosti mokraćne kiseline mogu biti povećane tokom primene leka Azamuran. Velike vrednosti mokraćne kiseline mogu oštetiti Vaše bubrege.

Vaš lekar može ponekad na osnovu ovih analiza da koriguje dozu leka Azamuran.

Tableta leka Azamuran, 50 mg, se može podeliti na jednake doze. Ukoliko je potrebno podeliti tabletu, treba izbeći kontakt kože sa prašinom od tablete i površinom tablete na mestu podele i udisanje čestica tablete. Treba izbegavati usitnjavanje tablete. Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet.

Za odgovarajuće, dugotrajno doziranje treba koristiti jačinu ovog leka od 25 mg, koja je dostupna na tržištu.

Doziranje

Odrasli pacijenti sa transplantiranim organom

Uobičajena doza prvog dana terapije je do 5 mg po kilogramu telesne mase dnevno. Nakon toga uobičajena doza je između 1 mg i 4 mg po kilogramu telesne mase dnevno. Tokom lečenja Vaš lekar može prilagoditi dozu u zavisnosti od Vaše reakcije na lek.

Odrasli pacijenti sa ostalim stanjima

Uobičajena doza prvog dana terapije je između 1 mg i 3 mg po kilogramu telesne mase dnevno. Nakon toga uobičajena doza je manja od 1 mg i 3 mg po kilogramu telesne mase dnevno. Tokom lečenja Vaš lekar može prilagoditi dozu u zavisnosti od Vaše reakcije na lek.

Starijim pacijentima može biti biti potrebna manja doza.

Kod pacijenata sa poremećajima funkcije bubrega ili jetre može biti potrebna manja doza.

Primena kod dece

Deca sa transplantiranim organima: preporučene doze kod dece sa transplantiranim organima su iste kao kod odraslih.

Deca sa ostalim stanjima: preporučene doze kod dece sa ostalim stanjima su iste kao kod odraslih.

Kod dece za koju se smatra da imaju prekomernu telesnu masu mogu biti potrebne veće doze.

Ako ste uzeli više leka Azamuran nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka nego što bi trebalo, odmah razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Azamuran

Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ukoliko ste zaboravili da uzmete dozu, obavestite o tome Vašeg lekara. Ukoliko se približilo vreme za Vašu narednu dozu leka, preskočite propuštenu dozu leka, uzmite sledeću dozu i nastavite da uzimate po uobičajenom redosledu doziranja. U suprotnom, uzmite propuštenu dozu čim se setite a zatim nastavite da uzimate lek prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako prestanete da uzimate lek Azamuran

Posavetujte se sa Vašim lekarom prije nego što prestanete da uzimate lek Azamuran. Nemojte prekidati terapiju sve dok Vam Vaš lekar ne kaže da je to bezbedno za Vas.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa uzimanjem leka i odmah obavestite lekara ako primetite neko od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava - možda će Vam biti potrebno hitno lečenje:

• alergijske reakcije (ovo je povemeno neželjeno dejstvo koje se može javiti kod najviše 1 na 100 osoba), čiji znakovi mogu uključivati:
• opštu malaksalost, vrtoglavicu, mučninu, povraćanje, proliv ili bol u stomaku,
• oticanje kapaka, lica ili usana,
• crvenilo kože, čvorići na koži ili osip na koži (uključujući plikove, svrab ili ljuštenje kože),
• bol u mišićima ili zglobovima,
• iznenadno zviždanje u grudima, kašalj ili otežano disanje.

U težim slučajevima, ova neželjena dejstva mogu biti životno-ugrožavajuća (što je veoma retko i može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek).

• osip na koži ili crvenilo, koje se može razviti u životno-ugrožavajuću reakciju kože koja uključuje generalizovani osip sa plikovima i kožom koja se ljušti, što se naročito javlja oko usana, nosa, očiju i genitalija (Stevens Johnson-ov sindrom) i jako izraženo ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza). Ova neželjena dejstva su veoma retka i mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek.
• reverzibilni pneumozitis (zapaljenje pluća koje prouzrokuje nedostatak vazduha, kašalj i povišenu telesnu temperaturu). Ovo neželjeno dejstvo je veoma retko i može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek.
• probleme sa Vašom krvnom slikom i koštanom srži čiji simptomi uključuju: slabost, malaksalost, bledilo, lako pojavljivanje modrica, neobično krvarenje ili infekcije. Ovo neželjeno dejstvo je veoma često i može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek.
• kada se lek Azamuran koristi u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim lekovima, možete se zaraziti virusom koji uzrokuje oštećenje Vašeg mozga. Ovo može da prouzrokuje glavobolje, promene u ponašanju, poremećaj govora, pogoršanje sposobnosti pamćenja, pažnje, donošenja odluka (narušene kognitivne sposobnosti) i može biti sa smrtnim ishodom (stanje poznato kao JC virusom povezana progresivna multifokalna leukoencefalopatija). Ovo neželjeno dejstvo je veoma retko i može da se javi kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek.

Ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, odmah se obratite Vašem lekaru ili lekaru specijalisti - možda će Vam biti potrebno hitno lečenje:

• visoku telesnu temperaturu (groznica) ili druge znake infekcije kao što je zapaljenje grla, grebanje grla, urinarni problemi ili infekcija grudi koja dovodi do nedostatka vazduha i kašlja. Ovo neželjeno dejstvo je veoma često i može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek.
• probleme sa jetrom, znaci uključuju žutu prebojenost kože ili beonjača (žutica). Ovo neželjeno dejstvo je povremeno i može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek.
• različite vrste raka, uključujući maligna oboljenja krvi, limfe ili kože (Videti odeljak 2, Upozorenja i mere opreza). Ovo neželjeno dejstvo je retko i može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata.
• Sweet-ov sindrom (poznat i kao akutna febrilna neutrofilna dermatoza). Može Vam se javiti osip (ispupčene crvene, ružičaste ili ljubičaste naslage koje su upaljene na dodir), naročito na Vašim rukama, ramenima, prstima, licu i vratu, što može biti praćeno i groznicom (povišenom telesnom temperaturom). Učestalost ovog neželjenog dejstva je nepoznata (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).
• određene vrste limfoma (hepatosplenični T-ćelijski limfom). Može Vam se razviti krvarenje iz nosa, zamor, značajno noćno preznojavanje, gubitak telesne mase i neočekivana groznica (povišena telesna temperatura). Učestalost ovog neželjenog dejstva je nepoznata (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Ostala neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj belih krvnih ćelija u analizama krvi, što može dovesti do infekcije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, što može izazavati umor, glavobolje, nedostatak daha pri vežbanju, osećaj vrtoglavice i bledilo.
• zapaljenje pankreasa, što može izazvati ozbiljne bolove u gornjem delu stomaka praćene mučninom i povraćanjem.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak kose. Kosa može nastaviti da raste čak i ako nastavite da uzimate ovaj lek. Ukoliko ste zabrinuti, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• problem sa crevima koji može dovesti do proliva, bolova u stomaku, otežanog pražnjenja creva, mučnine ili povraćanja (perforacija creva).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti iz dostupnih podataka):

• reakcija fotoosetljivosti (osetljivost na svetlost ili sunčevu svetlost).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Azamuran posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite bilo kakvo oštećenje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca leka je azatioprin. Jedna film tableta sadrži 50 mg azatioprina.
• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat tip A; skrob, preželatizovan (kukuruzni); polisorbat 80; povidon K30; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Opadry YS-1R-7006 clear, sastava: hipromeloza; makrogol 400; makrogol 6000.

Kako izgleda lek Azamuran i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Svetlo žute, okrugle, bikonveksne, film tablete, sa utisnutom oznakom „AZ 50” sa jedne strane i podeonom linijomsa druge strane, dijametra oko 8,10 mm i debljine oko 3,40 mm. Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje je PVC-PVdC/Al blister koji sadrži 25 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 25 film tableta (ukupno 100 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ABELA PHARM DOO BEOGRAD

Viline vode bb, Beograd

Proizvođač:

AQVIDA GMBH

Kaiser-Wilhelm-Str. 89, Hamburg, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02986-20-002 od 24.10.2022.