Bavencio® 20mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

Lek Bavencio je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija.

Lek Bavencio je indikovan kao monoterapija u prvoj liniji terapije održavanja kod odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom kod kojih nije došlo do progresije nakon hemioterapije na bazi platine.

Lek Bavencio u kombinaciji sa aksitinibom indikovan je kao prva linija terapije kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC) (videti odeljak 5.1).

Terapiju treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u lečenju kancera. Doziranje

Preporučena doza leka Bavencio u monoterapiji je 800 mg primenjeno intravenski u trajanju od 60

minuta na svake 2 nedelje.

Sa primenom leka Bavencio treba nastaviti prema preporučenom rasporedu doziranja sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Preporučena doza leka Bavencio u kombinaciji sa aksitinibom je 800 mg primenjeno intravenski u trajanju od 60 minuta na svake 2 nedelje i aksitinib 5 mg dvaput na dan peroralno (u razmaku od 12 sati) sa hranom ili bez nje sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Za informacije o doziranju aksitiniba, videti informacije o leku za aksitinib.

Premedikacija

Pacijenti moraju da prime premedikaciju antihistaminikom i paracetamolom pre prve 4 infuzije leka Bavencio. Ako se četvrta infuzija završi bez reakcija povezanih sa infuzijom, premedikaciju pre sledećih doza treba primenjivati prema proceni lekara.

Prilagođavanje terapije

Ne preporučuje se povećavanje ili smanjenje doze. U zavisnosti od bezbednosti primene i podnošljivosti kod svakog pacijenata pojedinačno, može biti potrebno odlaganje primene doze ili prekidanje terapije; videti Tabelu 1.

Detaljne smernice za zbrinjavanje imunski uzrokovanih neželjenih reakcija opisane su u odeljku 4.4.

Tabela 1: Smernice za odlaganje ili prekid primene leka Bavencio

* Stepeni toksičnosti određeni su u skladu sa Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za rak, verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4.03)

Prilagođavanje terapije kada se lek Bavencio primenjuje u kombinaciji sa aksitinibom

Ako su ALT ili AST ≥ 3 puta iznad GGN-a, ali < 5 puta iznad GGN-a ili je ukupni bilirubin ≥ 1,5 puta iznad GGN-a, ali < 3 puta iznad GGN-a, potrebno je obustaviti primenu i leka Bavencio i aksitiniba dok se ove neželjene reakcije ne povuku na 0. - 1. stepen. Ako se ne povlače (traju duže od 5 dana), potrebno je razmotriti primenu terapije kortikosteroidima prednizonom ili ekvivalentnim lekom sa postepenim smanjenjem doze. Nakon oporavka treba razmotriti ponovno uvođenje (rechallenge) leka Bavencio ili aksitiniba, ili ponovno uvođenje i leka Bavencio i aksitiniba sekvencijalno. U slučaju ponovnog uvođenja aksitiniba, treba razmotriti smanjenje doze u skladu sa informacijama o leku za aksitinib.

Ako su ALT ili AST ≥ 5 puta iznad GGN-a ili > 3 puta iznad GGN-a sa ukupnim bilirubinom koji je istovremeno ≥ 2 puta iznad GGN-a ili ako je ukupni bilirubin ≥ 3 puta iznad GGN-a, primenu oba leka, i leka Bavencio i aksitiniba, treba trajno prekinuti i razmotriti primenu terapije kortikosteroidima.

Saveti o prilagođavanju doze aksitiniba kod primene u kombinaciji sa lekom Bavencio Kad se lek Bavencio primenjuje u kombinaciji sa aksitinibom, o preporukama u vezi sa prilagođavanjem doze za aksitinib pročitati u informacijama o leku za aksitinib.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 5.1. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena efikasnost i bezbednost leka Bavencio kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Nema dovoljno podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega da bi se dale preporuke za doziranje.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Nema dovoljno podataka o pacijentima sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre da bi se dale preporuke za doziranje.

Način primene

Lek Bavencio je namenjen samo za intravensku infuziju. Ne sme se primeniti kao brza intravenska ili bolus injekcija.

Lek Bavencio mora da se razblaži rastvorom za injekciju natrijum hlorida od 9 mg/mL (0,9 %) ili rastrovorom za injekciju natrijum hlorida od 4,5 mg/mL (0,45 %). Primenjuje se u trajanju od 60 minuta kao intravenska infuzija kroz sterilni, nepirogeni filter sa niskim stepenom vezivanja proteina, veličine pora 0,2 mikrometra, koji je ugrađen ili pričvršćen na liniju.

Za uputstva o pripremi i primeni leka, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno evidentirati.

Reakcije povezane sa infuzijom

Kod pacijenata koji primaju avelumab zabeležene su reakcije povezane sa infuzijom koje mogu biti teške (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući pireksiju, drhtavicu, crvenilo, hipotenziju, dispneju, zviždanje u grudima, bol u leđima, bol u abdomenu i urtikariju.

U slučaju reakcija 3. ili 4. stepena povezanih sa infuzijom, potrebno je zaustaviti infuziju i trajno prekinuti primenu avelumaba (videti odeljak 4.2).

Kod reakcija 1. stepena povezanih sa infuzijom, brzinu trenutno primenjivane infuzije treba smanjiti za 50%. Kod pacijenata sa reakcijama 2. stepena povezanih sa infuzijom, infuziju treba privremeno

prekinuti do poboljšanja reakcije na 1. stepen ili povlačenja reakcije, a zatim ponovo početi sa infuzijom uz 50% manju brzinu infuzije (videti odeljak 4.2).

U slučaju ponovne pojave reakcije 1. ili 2. stepena povezane sa infuzijom, pacijent može nastaviti da prima avelumab uz strogo praćenje, nakon odgovarajućeg prilagođavanja brzine infuzije i premedikacije paracetamolom i antihistaminikom (videti odeljak 4.2).

U kliničkim ispitivanjima, 98,6% (433/439) pacijenata sa reakcijama povezanim sa infuzijom imalo je prvu reakciju povezanu sa infuzijom tokom prve 4 infuzije, od čega je njih 2,7% (12/439) bilo ≥ 3. stepena. Kod preostalih 1,4% (6/439) pacijenata reakcije povezane sa infuzijom su nastupile posle prve 4 infuzije i sve su bile 1. ili 2. stepena.

Imunski posredovane neželjene reakcije

Većina imunski posredovanih neželjenih reakcija avelumaba bila je reverzibilna i zbrinuta privremenim ili trajnim prekidom primene avelumaba, primenom kortikosteroida i/ili suportivnih mera.

Kod sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije treba sprovesti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Na osnovu težine neželjene reakcije, primenu avelumaba treba privremeno obustaviti i primeniti kortikosteroide. Ako se za lečenje neželjene reakcije primenjuju kortikosteroidi, nakon poboljšanja treba započeti sa postepenim smanjenjem doze tokom najmanje 1 meseca.

Kod pacijenata kod kojih se imunski posredovane neželjene reakcije ne mogu kontrolisati primenom kortikosteroida može se razmotriti primena drugih sistemskih imunosupresiva.

Imunski posredovan pneumonitis

Kod pacijenata na terapiji avelumabom javljao se imunski posredovan pneumonitis. Kod pacijenata koji su primali avelumab zabeležen je jedan smrtni slučaj (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunski posredovanog pneumonitisa i isključiti druge uzroke osim imunski posredovanog pneumonitisa. Sumnju na pneumonitis treba potvrditi rendgenskim snimkom.

Kod događaja ≥ 2. stepena treba primeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lek, a nakon toga postepeno smanjivati doze kortikosteroida).

Kod imunski posredovanog pneumonitisa 2. stepena treba privremeno obustaviti primenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti kod imunski posredovanog pneumonitisa 3. ili 4. stepena ili rekurentnog imunski posredovanog pneumonitisa 2. stepena (videti odeljak 4.2).

Imunski posredovan hepatitis

Kod pacijenata na terapiji avelumabom javljao se imunski posredovan hepatitis. Kod pacijenata koji su primali avelumab zabeležena su dva smrtna slučaja (videti odeljak 4.8).

Pacijente je potrebno pratiti zbog mogućih promena u funkciji jetre i simptoma imunski posredovanog hepatitisa i isključiti druge uzroke osim imunski posredovanog hepatitisa.

Kod događaja ≥ 2. stepena treba primeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lek, a nakon toga postepeno smanjenje doze kortikosteroida).

Kod imunski posredovanog hepatitisa 2. stepena treba privremeno obustaviti primenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti kod imunski posredovanog hepatitisa 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.2).

Imunski posredovan kolitis

Kod pacijenata koji primaju avelumab zabeležen je imunski posredovan kolitis (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunski posredovanog kolitisa i isključiti druge uzroke osim imunski posredovanog kolitisa. Kod događaja ≥ 2. stepena treba primeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lek, a nakon toga postepeno smanjenje doze kortikosteroida).

Kod imunski posredovanog kolitisa 2. ili 3. stepena treba privremeno obustaviti primenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti kod imunski posredovanog kolitisa 4. stepena ili rekurentnog imunski posredovanog kolitisa 3. stepena (videti odeljak 4.2).

Imunski posredovan pankreatitis

Kod pacijenata koji primaju avelumab zabeležen je imunski posredovan pankreatitis (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji su primali avelumab u kombinaciji sa aksitinibom zabeležena su dva smrtna slučaja (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunski posredovanog pankreatitisa. Kod simptomatskih pacijenata treba zatražiti savet gastroenterologa i sprovesti laboratorijske analize (uključujući i snimanja) kako bi se sprovođenje odgovarajućih mera započelo u ranoj fazi. Kod imunski posredovanog pankreatitisa treba primeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lek, a nakon toga postepeno smanjenje doze kortikosteroida).

Kod sumnje na imunski posredovan pankreatitis treba privremeno obustaviti primenu avelumaba. Ako se imunski posredovan pankreatitis potvrdi, treba trajno prekinuti primenu avelumaba (videti odeljak 4.2).

Imunski posredovan miokarditis

Kod pacijenata koji primaju avelumab zabeležen je imunski posredovan miokarditis. Kod pacijenata koji su primali avelumab u kombinaciji sa aksitinibom zabeležena su dva smrtna slučaja (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma imunski posredovanog miokarditisa. Kod simptomatskih pacijenata treba zatražiti savet kardiologa i sprovesti laboratorijske analize kako bi se sprovođenje odgovarajućih mera započelo u ranoj fazi. Kod imunski posredovanog miokarditisa treba primeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lek, a nakon toga postepeno smanjenje doze kortikosteroida). Ako u okviru 24 sata od početka terapije kortikosteroidima ne nastupi poboljšanje, treba razmotriti dodatnu imunosupresiju (npr. mikofenolatom, infliksimabom, antitimocitnim globulinom).

Kod sumnje na imunski posredovan miokarditis treba privremeno obustaviti primenu avelumaba. Ako se imunski posredovan miokarditis potvrdi, treba trajno prekinuti primenu avelumaba (videti odeljak 4.2).

Imunski posredovane endokrinopatije

Kod pacijenata koji primaju avelumab zabeleženi su imunski posredovani poremećaji štitaste žlezde, imunski posredovana adrenalna insuficijencija i dijabetes melitus tip 1 (videti odeljak 4.8). Pacijente treba pratiti zbog mogućih kliničkih znakova i simptoma endokrinopatija. Kod endokrinopatija 3. ili 4. stepena treba privremeno obustaviti primenu avelumaba do njihovog povlačenja (videti odeljak 4.2).

Poremećaji štitaste žlezde (hipotireoza/hipertireoza)

Poremećaji štitaste žlezde mogu nastati bilo kada za vreme terapije (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog mogućih promena u funkciji štitaste žlezde (na početku terapije, povremeno tokom terapije i prema indikaciji na osnovu kliničke procene) i zbog mogućih kliničkih znakova i simptoma poremećaja štitaste žlezde. Hipotireozu treba regulisati supstitucionom terapijom, a hipertireozu antitiroidnim lekom, po potrebi.

Kod poremećaja štitaste žlezde 3. ili 4. stepena treba privremeno obustaviti primenu avelumaba (videti odeljak 4.2).

Adrenalna insuficijencija

Pacijente treba pratiti zbog mogućih znakova i simptoma adrenalne insuficijencije tokom i nakon terapije. Kod adrenalne insuficijencije ≥ 3. stepena treba primeniti kortikosteroide (1 do 2 mg/kg na dan prednizona intravenski ili peroralni ekvivalent), a zatim postepeno smanjivati dozu sve dok se ne dosegne doza od 10 mg/dan ili manja.

Primenu avelumaba treba privremeno obustaviti kod simptomatske adrenalne insuficijencije 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.2).

Dijabetes melitus tip 1

Avelumab može prouzrokovati dijabetes melitus tip 1, uključujući i dijabetesnu ketoacidozu (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog moguće hiperglikemije ili drugih znakova i simptoma dijabetesa. Kod dijabetes melitus tip 1 započnite terapiju insulinom. Kod pacijenata sa hiperglikemijom ≥ 3. stepena treba privremeno obustaviti primenu avelumaba i primeniti antihiperglikemike. Terapiju avelumabom treba nastaviti kad se postigne metabolička kontrola pomoću supstitucione terapije insulinom.

Imunski posredovan nefritis i poremećaj funkcije bubrega

Avelumab može pruzrokovati imunski posredovan nefritis (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog mogućeg povećanja vrednosti kreatinina u serumu pre i povremeno tokom terapije. Kod nefritisa ≥ 2. stepena treba primeniti kortikosteroide (početnu dozu prednizona od 1 do 2 mg/kg na dan ili ekvivalentni lek, a nakon toga postepeno smanjenje doze kortikosteroida). Kod nefritisa 2. ili 3. stepena treba privremeno obustaviti primenu avelumaba do njegovog povlačenja, a trajno prekinuti kod nefritisa 4. stepena

Druge imunski posredovane neželjene reakcije

Druge klinički važne imunski posredovane neželjene reakcije bile su zabeležene kod manje od 1% pacijenata: miozitis, hipopituitarizam, uveitis, mijastenija gravis, mijastenični sindrom, neinfektivni cistitis i Guillain-Barré-ov sindrom (videti odeljak 4.8).

Kod sumnje na imunski posredovane neželjene reakcije treba sprovesti odgovarajuću procenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključili drugi uzroci. Na osnovu težine neželjene reakcije, avelumab treba privremeno obustaviti i primeniti kortikosteroide. Može se nastaviti sa primenom avelumaba kada se imunski posredovana neželjena reakcija nakon smanjenja doze kortikosteroida vrati na 1. stepen ili manji. Primenu avelumaba potrebno je trajno prekinuti kod svake imunski posredovane neželjene reakcije 3. stepena koja se ponavlja i kod imunski posredovane neželjene reakcije 4. stepena (videti odeljak 4.2).

Hepatotoksičnost (u kombinaciji sa aksitinibom)

Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom došlo je do razvoja hepatotoksičnosti sa učestalošću povećanja vrednosti ALT-a i AST-a 3. i 4. stepena većom od očekivane u poređenju sa primenom avelumaba u monoterapiji (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba češće pratiti kontrolom funkcinalnih testova jetre i pojave simptoma hepatotoksičnosti u ovim slučajevima nego kod primene avelumaba kao monoterapije.

Primenu avelumaba kod hepatotoksičnosti 2. stepena treba privremeno obustaviti do njenog povlačenja, a trajno prekinuti kod hepatotoksičnosti 3. ili 4. stepena. U slučaju događaja ≥ 2. stepena treba razmotriti primenu kortikosteroida (videti odeljak 4.2).

Pacijenti isključeni iz kliničkih ispitivanja

Pacijenti sa sledećim stanjima bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja: aktivne metastaze u centralnom nervnom sistemu (CNS), aktivna autoimunska bolest ili autoimunska bolest u anamnezi, drugi maligniteti u anamnezi u prethodnih 5 godina, transplantacija organa, stanja koja zahtevaju terapijsku imunosupresiju, aktivna infekcija HIV-om ili hepatitis B ili C.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa avelumabom.

Avelumab se primarno metaboliše kataboličkim putevima pa se zato ne očekuje ulazak avelumaba u farmakokinetičke interakcije sa drugim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da ne zadtrudne dok su na terapiji avelumabom i da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije avelumabom i najmanje 1 mesec nakon poslednje doze avelumaba.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni avelumaba kod trudnica ograničeni.

Nisu sprovedena reproduktivna ispitivanja uticaja avelumaba na životinjama. Međutim, na uzorku skotnih miševa pokazalo se da blokada PD-L1 dovodi do poremećaja tolerancije fetusa i povećanog gubitka fetusa (videti odeljak 5.3). Ovi rezultati, na osnovu mehanizma delovanja avelumaba, ukazuju na mogući rizik od štetnog delovanja na fetus ako se avelumab primenjuje za vreme trudnoće, uključujući povećanje stope pobačaja ili mrtvorođenosti.

Poznato je da ljudski IgG1 imunoglobulini prelaze placentalnu barijeru. Zbog toga avelumab ima potencijal da se prenosi sa majke na fetus u razvoju. Ne preporučuje se primena avelumaba tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahteva terapiju avelumabom.

Dojenje

Nije poznato da li se avelumab izlučuje u majčino mleko. S obzirom na to da antitela mogu da se izlučuju u majčino mleko, ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.

Ženama koje doje treba savetovati da ne doje tokom terapije i najmanje 1 mesec nakon primene zadnje doze zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija kod novorođenčadi/odojčadi.

Plodnost

Dejstvo avelumaba na plodnost muškaraca i žena nije poznato.

Iako nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se procenilo dejstvo avelumaba na plodnost, nije bilo vidljivih delovanja na reproduktivne organe ženki majmuna na osnovu 1-mesečnog i 3-mesečnog ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza (videti odeljak 5.3).

Avelumab ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Posle primene avelumaba zabeležen je zamor (videti odeljak 4.8). Pacijentima treba savetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanja mašinama sve dok ne budu sigurni da avelumab nema štetan uticaj na njih.

Sažetak bezbednosnog profila

Avelumab je povezan sa imunski posredovanim neželjenim reakcijama. Većina neželjenih reakcija, uključujući i teške reakcije, se povuče nakon uvođenja odgovarajuće medikamentozne terapije ili obustave primene avelumaba (videti „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku).

Najčešće neželjene reakcije avelumaba bile su umor (30,0%), mučnina (23,6%), dijareja (18,5%), konstipacija (18,1%), smanjen apetit (17,6%), reakcije povezane sa infuzijom (15,9%), povraćanje (15,6%) i smanjena telesna masa (14,5%).

Najčešće neželjene reakcije ≥ 3. stepena bile su anemija (5,6%), hipertenzija (3,9%), hiponatremija (3,6%), dispneja (3,5%) i bol u abdomenu (2,6%). Ozbiljne neželjene reakcije bile su imunski posredovane neželjene reakcije i reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost primene avelumaba kao monoterapije procenjena je kod 2082 pacijenta sa solidnim tumorima, uključujući i metastatski karcinom Merkelovih ćelija ili lokalno uznapredovali ili metastatski urotelijalni karcinom, kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali avelumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedelje (videti Tabelu 2).

Te reakcije prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalosti se definišu kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); retko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma retko (< 1/10000). U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju

* Imunski posredovana neželjena reakcija na osnovu medicinskog pregleda

† Neželjene reakcije sa procenjenom pojavom kod 4000 pacijenata izloženih monoterapiji avelumabom koje nisu bile uključene u objedinjenu analizu.

§ Reakcija uočena samo u ispitivanju EMR100070-003 (deo B) posle prestanka prikupljanja podataka za objedinjenu analizu, na osnovu čega je procenjena učestalost

Karcinom Merkelovih ćelija

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene avelumaba u kombinaciji sa aksitinibom procenjena je kod 489 pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, koji su u dva klinička ispitivanja primali 10 mg/kg avelumaba svake 2 nedelje i 5 mg aksitiniba peroralno dvaput na dan.

U toj populaciji pacijenata najčešće neželjene reakcije bile su dijareja (62,8%), hipertenzija (49,3%), zamor (42,9%), mučnina (33,5%), disfonija (32,7%), smanjen apetit (26,0%), hipotireoza (25,2%),

kašalj (23,7%), glavobolja (21,3%), dispneja (20,9%) i artralgija (20,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zabeležene kod 489 pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija koji su na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom u dva klinička ispitivanja prikazane su u Tabel 3.

Te reakcije prikazane su prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalost se definišu kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); retko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); veoma retko (< 1/10000). U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali avelumab u kombinaciji sa aksitinibom u kliničkim ispitivanjima B9991002 i B9991003

Opis odabranih neželjenih reakcija

Podaci za imunski posredovane neželjene reakcije sa primenom avelumaba u monoterapiji na 2082 pacijenta uključujući 1650 pacijenata sa solidnim tumorima u ispitivanju EMR100070-001 faze I, 88 pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju EMR100070-003 i 344 pacijenta sa urotelijalnim karcinomom u ispitivanju B9991001, a za avelumab u kombinaciji sa aksitinibom na 489 pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija u ispitivanjima B9991002 i B9991003 (videti odeljak 5.1).

Detaljne smernice za zbrinjavanje imunski uzrokovanih neželjenih reakcija opisane su u odeljku 4.4.

Imunski posredovan pneumonitis

Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 1,3% (28/2082) pacijenata razvilo je imunsko posredovani pneumonitis. Među njima je bio 1 (manje od 0,1%) pacijent sa smrtnim ishodom, 1 (manje od 0,1%) pacijent sa imunski posredovanim pneumonitisom 4. stepena i 6 (0,3%) pacijenata sa imunski posredovanim pneumonitisom 3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja imunski posredovanog pneumonitisa iznosila je 2,5 meseci (raspon: od 3 dana do 13,8 meseci). Medijana trajanja iznosila je 8,1 nedelju (raspon: od 4 dana do više od 4,9 meseci).

Primena avelumaba prekinuta je zbog imunski posredovanog pneumonitisa kod 0,4% (9/2082) pacijenata. Svi pacijenti, kojih je bilo 28, sa imunski posredovanim pneumonitisom, primali su kortikosteroide, a 21 (75%) pacijent od ukupno 28 primalo je veliku dozu kortikosteroida tokom medijane od 9 dana (raspon: od 1 dana do 2,3 meseca). Imunski posredovan pneumonitis povukao se kod 18 (64,3%) od 28 pacijenata u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 0,6% (3/489) pacijenata razvilo je imunski posredovan pneumonitis. Među njima nijedan nije imao imunski posredovan pneumonitis ≥

3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja imunski posredovanog pneumonitisa iznosila je 3,7 meseci (raspon: od 2,7 meseci do 8,6 meseci). Medijana trajanja iznosila je 2,6 meseci (raspon: od 3,3 nedelje do više od 7,9 meseci).

Imunski posredovan pneumonitis nije doveo do prekida primene avelumaba ni kod jednog pacijenta. Sva 3 pacijenta sa imunski posredovanim pneumonitisom bila su lečena velikim dozama kortikosteroida tokom medijane od 3,3 meseca (raspon: od 3 nedelje do 22,3 meseca). Imunski posredovan pneumonitis povukao se kod 2 (66,7%) od 3 pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Imunski posredovan hepatitis

Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 1,0% (21/2082) pacijenata razvilo je imunski posredovan hepatitis. Među njima su bila 2 (0,1%) pacijenta sa smrtnim ishodom, dok je 16 (0,8%) pacijenata imalo imunski posredovan hepatitis 3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja imunski posredovanog hepatitisa iznosila je 3,3 meseca (raspon: od 9 dana do 14,8 meseci). Medijana trajanja iznosila je 2,5 meseci (raspon: od 1 dana do više od 7,4 meseca).

Primena avelumaba prekinuta je zbog imunski posredovanog hepatitisa kod 0,6% (13/2082) pacijenata. Svih 21 pacijenata sa imunski posredovanim hepatitisom, primali su kortikosteroide, a 20 (95,2%) pacijenata od ukupno 21 primalo je veliku dozu kortikosteroida tokom medijane od 17 dana (raspon: od 1 dana do 4,1 mesec). Imunski posredovan hepatitis povukao se kod 12 (57,1%) od 21 pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 6,3% (31/489) pacijenata razvilo je imunski posredovan hepatitis. Među njima je bilo 18 (3,7%) pacijenata sa imunski posredovanim hepatitisom 3. stepena i 3 (0,6 %) pacijenta sa imunski posredovanim hepatitisom 4. stepena.

Medijana vremena do nastajanja imunski posredovanog hepatitisa iznosila je 2,3 meseca (raspon: od 2,1 nedelje do 14,5 meseci). Medijana trajanja iznosila je 2,1 nedelju (raspon: od 2 dana do 8,9 meseci).

Primena avelumaba prekinuta je zbog imunski posredovanog hepatitisa kod 4,7% (23/489) pacijenata. Svi pacijenti sa imunski posredovanim hepatitisom, njih 31, bili su lečeni zbog hepatitisa, pri čemu je 30 pacijenata (96,8 %) primalo terapiju kortikosteroidima, a 1 nesteroidnim imunosupresivom. Veliku dozu kortikosteroida primalo je 28 (90,3 %) od 31 pacijenta tokom

medijane od 2,4 nedelje (raspon: od 1 dana do 10,2 meseca). Imunski posredovan hepatitis povukao se kod 27 (87,1%) od 31 pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Imunski posredovan kolitis

Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 1,5% (31/2082) pacijenata razvilo je imunski posredovan kolitis. Među tim pacijentima, njih 10 (0,5 %) imalo je imunski posredovan kolitis 3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja imunski posredovanog kolitisa iznosila je 2,0 meseca (raspon: od 2 dana do 11,5 meseci). Medijana trajanja iznosila je 5,9 nedelja (raspon: od 1 dana do više od 14 meseci).

Primena avelumaba prekinuta je zbog imunski posredovanog kolitisa kod 0,5% (11/2082) pacijenata. Svih 31 pacijenata sa imunski posredovanim kolitisom, primali su kortikosteroide, a 19 (61,3%) pacijenata od ukupno 31 primalo je veliku dozu kortikosteroida tokom medijane od 19 dana (raspon:

od 1 dana do 2,3 meseca). Imunski posredovan kolitis povukao se kod 22 (71%) od 31 pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 2,7% (13/489) pacijenata razvilo je imunski posredovan kolitis. Među tim pacijentima, njih 9 (1,8 %) imalo je imunski posredovan kolitis 3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja imunski posredovanog kolitisa iznosila je 5,1 mesec (raspon: od 2,3 nedelje do 14 meseci). Medijana trajanja iznosila je 1,6 nedelja (raspon: od 1 dana do više od 9 meseci).

Primena avelumaba prekinuta je zbog imunski posredovanog kolitisa kod 0,4% (2/489) pacijenata. Svih 13 pacijenata sa imunski posredovanim kolitisom, primali su kortikosteroide, a 12 (92.3%) pacijenata od ukupno 13 primalo je veliku dozu kortikosteroida tokom medijane od 2,3 dana (raspon: od 5 dana do 4,6 meseci). Imunski posredovan kolitis povukao se kod 10 (76,9%) od 13 pacijenata u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Imunski posredovan pankreatitis

Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, imunski posredovan pankreatitis javio se kod manje od 1% (1/4000) pacijenata u kliničkim ispitivanjima više vrsta tumora i kod 0,6% (3/489) pacijenata koji su primali avelumab u kombinaciji s aksitinibom, uključujući i 2 (0,4 %) pacijenta sa smrtnim ishodom.

Imunski posredovan miokarditis

Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, imunski posredovan miokarditis javio se kod manje od 1% (5/4000) pacijenata u kliničkim ispitivanjima više vrsta tumora i kod 0,6% (3/489) pacijenata koji su primali avelumab u kombinaciji s aksitinibom, uključujući i 2 (0,4 %) pacijenta sa smrtnim ishodom.

Imunski posredovane endokrinopatije Poremećaji štitaste žlezde

Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 6,7% (140/2082) pacijenata razvilo je imunski posredovane poremećaje štitaste žlezde, što je uključivalo njih 127 (6,1%) sa hipotireozom, 23 (1,1%) sa hipertireozom i 7 (0,3%) sa tireoiditisom. Među tim pacijentima, njih 4 (0,2 %) imalo je imunski posredovane poremećaje štitaste žlezde 3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja poremećaja štitaste žlezde iznosila je 2,8 meseci (raspon: od 2 nedelje do 12,8 meseci). Nije bilo moguće proceniti medijanu trajanja (raspon: od 3 dana do više od 27,6 meseci).

Primena avelumaba prekinuta je zbog imunski posredovanih poremećaja štitaste žlezde kod 0,2% (4/2082) pacijenata. Poremećaji štitaste žlezde povukli su se kod 14 (10%) od 140 pacijenata u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 24,7% (121/489) pacijenata razvilo je imunski posredovane poremećaje štitaste žlezde, što je uključivalo njih 111 (22,7%) sa hipotireozom, 17 (3,5%) sa hipertireozom i 7 (1,4%) sa tireoiditisom. Među tim pacijentima, njih 2 (0,4 %) imalo je imunski posredovane poremećaje štitaste žlezde 3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja poremećaja štitaste žlezde iznosila je 2,8 meseci (raspon: od 3,6 nedelja do 19,3 meseci). Nije bilo moguće proceniti medijanu trajanja (raspon: od 8 dana do više od 23,9 meseci).

Primena avelumaba prekinuta je zbog imunski posredovanih poremećaja štitaste žlezde kod 0,2% (1/489) pacijenata. Poremećaji štitaste žlezde povukli su se kod 15 (12,4%) od 121 pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Adrenalna insuficijencija

Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, 0,5% (11/2082) pacijenata razvilo je imunski posredovanu adrenalnu insuficijenciju. Među tim pacijentima, kod 1 (manje od 0,1 %) pacijenta je imunski posredovana adrenalna insuficijencija bila 3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja imunski posredovane adrenalne insuficijencije iznosila je 3,3 meseca (raspon: od 1 dana do 7,6 meseci). Nije bilo moguće proceniti medijanu trajanja (raspon: od 2 dana do više od 10,4 meseci).

Primena avelumaba prekinuta je zbog imunski posredovane adrenalne insuficijencije kod 0,1% (2/2082) pacijenata. Svih 11 pacijenata sa imunski posredovanom adrenalnom insuficijencijom primalo je terapiju kortikosteroidima, a 5 (45,5%) od tih 11 pacijenata primilo je velike doze sistemskih kortikosteroida (≥ 40 mg prednizona ili ekvivalentni lek) tokom medijane od 2 dana (raspon: od 1 dana do 24 dana). Adrenalna insuficijencija povukla se kod 3 (27,3%) pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 1,8% (9/489) pacijenata razvilo je imunski posredovanu adrenalnu insuficijenciju. Među tim pacijentima, kod 2 (0,4%) pacijenta je imunski posredovana adrenalna insuficijencija bila 3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja imunski posredovane adrenalne insuficijencije iznosila je 5,5 meseci (raspon: od 3,6 nedelja do 8,7 meseci). Medijana trajanja iznosila je 2,8 meseci (raspon: od 3 dana do više od 15,5 meseci).

Imunski posredovana adrenalna insuficijencija nije dovela do prekida primene avelumaba ni kod jednog pacijenta. Osam (88,9 %) pacijenata sa imunski posredovanom adrenalnom insuficijencijom primalo je terapiju kortikosteroidima, a 2 (25%) od tih 8 pacijenata primilo je velike doze sistemskih kortikosteroida (≥ 40 mg prednizona ili ekvivalentni lek) koje su postepeno smanjivali tokom medijane od 8 dana (raspon: od 5 dana do 11 dana). Adrenalna insuficijencija povukla se kod 4 (44,4%) od 9 pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Dijabetes melitus tip 1

Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, dijabetes melitus tip 1 koji nije imao drugi uzrok nastao je kod 0,2% (5/2082) pacijenata. Svih 5 pacijenata imalo je reakcije 3. stepena dijabetes melitusa tipa 1.

Medijana vremena do nastajanja dijabetes melitusa tipa 1 iznosila je 3,3 meseca (raspon: od 1 dana do 18,7 meseci). Nije bilo moguće proceniti medijanu trajanja (raspon: od 14 dana do više od 4,8 meseci).

Primena avelumaba prekinuta je kod 0,1% (2/2082) pacijenata zbog dijabetes melitusa tipa 1. Dijabetes melitus tipa 1 povukao se kod 2 (40%) pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, dijabetes melitus tip 1 koji nije imao drugi uzrok nastao je kod 1,0% (5/489) pacijenata. Među njima je bio 1 (0,2%) pacijent sa 3. stepenom dijabetes melitusa tip 1.

Medijana vremena do nastajanja dijabetes melitusa tip 1 iznosila je 1,9 meseci (raspon: od 1,1 mesec do 7,3 meseca).

Primena avelumaba prekinuta je zbog dijabetes melitusa tip 1 kod 0,2% (1/489) pacijenata. Svih 5 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 lečeno je insulinom. Dijabetes melitus tip 1 nije se povukao ni kod jednog pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Imunski posredovan nefritis i poremećaj funkcije bubrega

Kod pacijenata koji su primali avelumab kao monoterapiju, imunski posredovan nefritis nastao je kod 3% (7/2082) pacijenata. Jedan pacijent (manje od 0,1%) imao je imunski posredovan nefritis

3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja imunski posredovanog nefritisa iznosila je 2,4 meseca (raspon: od 7,1 nedelje do 21,9 meseci). Medijana trajanja iznosila je 6,1 mesec (raspon: od 9 dana do 6,1 mesec).

Primena avelumaba prekinuta je kod 0,2% (4/2082) pacijenta zbog imunski posredovanog nefritisa. Svih 7 pacijenata sa imunski posredovanim nefritisom primalo je kortikosteroide. Od tih 7 pacijenata sa imunski posredovanim nefritisom, njih 6 (85,7%) primalo je velike doze kortikosteroida tokom medijane od 2,5 nedelje (raspon: od 6 dana do 2,8 meseci). Imunski posredovan nefritis povukao se kod 4 (57,1%) pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, 0,4% (2/489) pacijenata razvilo je imunski posredovan nefritis. Među tim pacijentima, njih 2 (0,4 %) imalo je imunski posredovan nefritis 3. stepena.

Medijana vremena do nastajanja imunski posredovanog nefritisa iznosila je 1,2 meseca (raspon: od 2,9 nedelja do 1,8 meseci). Medijana trajanja iznosila je 1,3 nedelje (raspon: od više od 4 dana do 1,3 nedelje).

Imunski posredovan nefritis nije doveo do prekida primene avelumaba ni kod jednog pacijenta. Oba pacijenta sa imunski posredovanim nefritisom bila su lečena velikim dozama kortikosteroida tokom medijane od 1,1 nedelje (raspon: od 3 dana do 1,9 nedelja). Imunski posredovan hepatitis povukao se kod 1 (50%) od 2 pacijenta u vreme prestanka prikupljanja podataka.

Hepatotoksičnost (u kombinaciji sa aksitinibom)

Kod pacijenata na terapiji avelumabom u kombinaciji sa aksitinibom, povećane vrednosti ALT-a i AST-a 3. i 4. stepena zabeležene su u 9% odnosno 7% pacijenata.

Kod pacijenata sa ALT-om ≥ 3 puta iznad GGN-a (2.-4. stepena, n=82), vrednost ALT-a se smanjila na 0.-1. stepen u 92%.

Od 73 pacijenta kod kojih je ponovno uvedena ili monoterapija avelumabom (59%) ili monoterapija aksitinibom (85 %) ili kombinacija oba leka (55%), kod njih 66% nisu se ponovile povećane vrednosti ALT-a ≥ 3 puta iznad GGN-a.

Imunogenost

Prisutnost antitela na lek (engl. anti-drug antibody, ADA) nastalih tokom terapije mogla je da se proceni kod 1627 od 1738 pacijenata na terapiji avelumabom u dozi od 10 mg/kg koji se primenjivao kao intravenska infuzija svake 2 nedelje, a test je bio pozitivan kod 96 (5,9%) pacijenata. Kod pacijenata sa pozitivnim antitelima na lek može postojati povećan rizik od reakcija povezanih sa infuzijom (oko 40% kod pacijenata koji su bilo kada imali pozitivan test na antitela na lek i 25% kod pacijenata koji nikad nisu imali pozitivan test na antitela na lek).

U ispitivanju B9991001 kod pacijenata sa urotelijalnim karcinomom koji su primali avelumab kao monoterapiju upotrebljen je osetljiviji test za određivanje antitela na lek na osnovu kog je omogućena procena prisutnosti antitela na lek tokom terapije. Od 344 pacijenta koji su primali avelumab u dozi od 10 mg/kg primenjenim u obliku intravenske infuzije svake 2 nedelje uz suportivnu terapiju, prisutnost antitela na lek nastalih tokom terapije mogla je da se proceni kod 325 pacijenata, a test je bio pozitivan kod njih 62 (19,1%).

Osetljiviji test na antitela na lek bio je primenjen i u ispitivanju B9991002 i ispitivanju B9991003 kod populacije sa karcinomom bubrežnih ćelija. Od 480 pacijenata koji su primali avelumab u dozi od 10 mg/kg koji se primenjivao kao intravenska infuzija svake 2 nedelje u kombinaciji sa aksitinibom u dozi od 5 mg dvaput na dan sa najmanje jednim validnim rezultatom ADA, bez obzira na to kada je izmeren, prisutnost antitela na lek (ADA) nastalih tokom terapije mogla je da se proceni kod 453 pacijenta, a test je bio pozitivan kod 66 (14,6%) pacijenata.

Generalno, nije bilo dokaza da je razvoj antitela na avelumab promenio farmakokinetički profil, povećao incidencu reakcija na infuziju ili uticao na efikasnost. Uticaj neutrališućih antitela nije poznat.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Kod tri pacijenta je zabeleženo predoziranje dozom avelumaba koja je bila 5% do 10% veća od preporučene. Pacijenti nisu imali simptome, nije im bila potrebna nikakva terapija zbog predoziranja i nastavili su sa terapijom avelumabom.

U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znakova ili simptoma neželjenih reakcija. Terapiju treba usmeriti na kontrolu simptoma.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska anttutela L01FF04 Mehanizam dejstva

Avelumab je humani imunoglobulin G1 (IgG1), monoklonsko antitelo usmereno na ligand 1

programirane smrti ćelije (PD-L1). Avelumab se vezuje na PD-L1 i blokira interakciju PD-L1 i receptora 1 programirane smrti ćelije (PD-1) i receptora B7.1. To sprečava supresivne efekte PD-L1 na citotoksične CD8+ T-ćelije, što dovodi do obnove antitumorskih odgovora T-ćelija. Takođe se pokazalo da avelumab indukuje direktnu lizu tumorskih ćelija posredovanu ćelijama prirodnim ubicama (engl. Natural Killer, NK) putem ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (engl. antibody- dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC).

Klinička efikasnost i bezbednost

Karcinom Merkelovih ćelija (ispitivanje EMR100070-003)

Efikasnost i bezbednost avelumaba ispitana je u multicentričnom ispitivanju EMR100070-003 sprovedenom u dva dela na jednoj grupi pacijenata. Deo A bio je sproveden na pacijentima sa histološki potvrđenim metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija, čija bolest je progredirala za vreme ili nakon hemioterapije primenjene zbog udaljenih metastaza, sa očekivanim trajanjem života dužim od 3 meseca. Deo B uključio je pacijente sa histološki potvrđenim metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija koji nisu primali sistemsku terapiju nakon pojave metastaza.

Isključeni su bili pacijenti sa aktivnim metastazama ili anamnezom metastaza u centralnom nervnom sistemu (CNS), aktivnom autoimunskom bolešću ili autoimunskom bolešću u anamnezi; drugim malignitetima u anamnezi u prethodnih 5 godina; transplantacijom organa, stanjima koja zahtevaju terapijsku imunosupresiju ili aktivnom infekcijom HIV-om ili hepatitisom B ili C.

Pacijenti su primali avelumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedelje do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa radiološkom progresijom bolesti koja nije povezana sa značajnim kliničkim pogoršanjem, definisanim kao stanje bez pojave novih ili pogoršanja postojećih simptoma, bez promene opšteg stanja duže od dve nedelje i bez potrebe za drugom linijom terapije, mogli su da nastave sa terapijom.

Odgovor tumora procenjivao se na svakih 6 nedelja, a procenu je radio Odbor za nezavisnu procenu ishoda (engl. Independent Endpoint Review Committee, IERC) prema Kriterijumima za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1.

Ispitivanje 003, deo A – prethodno lečeni pacijenti

Glavna mera ishoda efikasnosti bila je potvrđeni najbolji ukupni odgovor; sekundarne mere ishoda efikasnosti uključivale su trajanje odgovora, preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression- free survival, PFS) i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS).

Analiza efikasnosti sprovedena je kod svih 88 pacijenata nakon minimalnog praćenja od 36 meseci. Pacijenti su primili medijanu od 7 doza avelumaba (raspon: od 1 doze do 95 doza), a medijana trajanja terapije iznosila je 17 nedelja (raspon: od 2 nedelje do 208 nedelja).

Od 88 pacijenata, njih 65 (74%) bili su muškarci, medijana starosti iznosila je 73 godine (raspon: od 33 godine do 88 godina), 81 (92%) pacijenata bili su bele rase, a ocena opšteg stanja prema klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) bila je 0 kod 49 (56%) pacijenata i 1 kod 39 (44%) pacijenata.

Generalno je za 52 (59%) pacijenta bilo zabeleženo da su prethodno primili 1 antitumorsku terapiju zbog karcinoma Merkelovih ćelija, 26 (30%) pacijenata je prethodno primilo 2 terapije, a njih 10 (11

%) pacijenata je prethodno primilo 3 ili više terapija Četrdeset i sedam (53%) pacijenata imalo je visceralne metastaze.

U Tabeli 4 sažeto su prikazane mere ishoda efikasnosti kod pacijenata koji su primali avelumab u preporučenoj dozi u ispitivanju EMR100070-003, deo A, za minimalno trajanje praćenja od 36 meseci. Ukupno preživljavanje bilo je procenjeno u analizi sa najmanjim trajanjem praćenja od 44 meseca. Medijana OS-a iznosila je 12,6 meseci (95% CI 7,5; 17,1).

Tabela 4: Odgovor na avelumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedelje kod pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju EMR100070-003 (deo A)*

CI: interval pouzdanosti; RECIST: Kriterijumi za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: Odbor za nezavisnu procenu ishoda (engl. Independent Endpoint Review Committee, IERC); K-M: Kaplan-Meier; +označava cenzurisanu vrednost

*Podaci o efikasnosti za minimalno trajanje praćenja od 36 meseci (uključeni podaci prikupljeni do 14.09.2018.god)

** CR ili PR bili su potvrđeni na kasnijoj proceni tumora

a Na osnovu broja pacijenata sa potvrđenim odgovorom (CR ili PR)

Medijana vremena do odgovora iznosila je 6 nedelja (raspon: od 6 nedelja do 36 nedelja) nakon prve doze avelumaba. Dvadeset i dvoje od 29 (76 %) pacijenata sa odgovorom, odgovorilo je u periodu od 7 nedelja posle prve doze avelumaba.

Kaplan-Meier-ova procena preživljavanja bez progresije bolesti kod 88 pacijenata (deo A) sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija prikazana je na slici 1.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova procena preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) prema RECIST verziji 1.1, IERC (deo A, minimalno trajanje praćenja od 36 meseci)

U uzorcima tumora bila je procenjena ekspresija PD-L1 na tumorskim ćelijama i prisutnost poliomavirusa Merkelovih ćelija (MCV) pomoću istraživačkog imnskohistohemijskog testa. U Tabeli 5 sažeto su prikazane stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV statusu pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju EMR100070-003 (deo A).

Tabela 5: Stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV statusu pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju EMR100070-003 (deo A).

odgovora

IHC: IHC: imunohistohemija; MCV: poliomavirus Merkelovih ćelija; ORR: stopa objektivnog

* ORR (datum prestanka prikupljanja podataka: 14.09.2018.god)

a Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti procenjeni na PD-L1

b Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti imunskohistohemijski (IHC) procenjeni na MCV.

Ispitivanje 003, deo B – pacijenti koji nisu primili sistemsku terapiju kod metastatske bolesti Glavna mera ishoda efikasnosti bila je trajni odgovor, definisan kao objektivni odgovor (potpuni odgovor [CR] ili delimični odgovor [PR]) koji traje najmanje 6 meseci; sekundarne mere ishoda uključivale su najbolji ukupni odgovor, trajanje odgovora, preživljavanje bez progresije bolesti i ukupno preživljavanje.

Primarna analiza za deo B uključila je 116 pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu avelumaba i koji su praćeni najmanje 15 meseci do trenutka prestanka prikupljanja podataka za analizu (datum prestanka prikupljanja podataka: 02.05.2019. god).

Od ukupnog broja od 116 pacijenata, njih 81 (70 %) bili su muškarci, medijana starosti iznosila je 74 godine (raspon: od 41 do 93 godine), 75 (65%) su bili pacijenti bele rase, a 72 (62%) pacijenta i 44 (38

%) pacijenta imala su ECOG funkcionalni status 0 odnosno 1.

U Tabeli 6 sažeto je prikazana primarna analiza mera ishoda efikasnosti uključujući procenu 24- mesečnih stopa za trajanje odgovora i PFS primenom Kaplan-Meier-ove analize kod pacijenata koji su primali avelumab u preporučenoj dozi u ispitivanju EMR100070-003, deo B.

Tabela 6: Primarna analiza odgovora na avelumab u dozi od 10 mg/kg svake 2 nedelje kod pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju EMR100070-003 (deo B)*

CI: interval pouzdanosti; RECIST: Kriterijumi za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: Odbor za nezavisnu procenu ishoda (engl. Independent Endpoint Review Committee, IERC); K-M: Kaplan-Meier

*Podaci o efikasnosti za minimalno trajanje praćenja od 15 meseci (uključeni podaci prikupljeni do 02.05.2019.god)

** CR ili PR bili su potvrđeni na kasnijoj proceni tumora

a Na osnovu broja pacijenata sa potvrđenim odgovorom (CR ili PR)

Na slici 2 prikazana je Kaplan-Meier-ova procena preživljavanja bez progresije bolesti iz primarne analize sa 116 pacijenata koji su bili uključeni u deo B za minimalno trajanje praćenja od 15 meseci.

Slika 2: Kaplan-Meier-ova procena preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) prema RECIST verziji 1.1, IERC (deo B, N=116)

U uzorcima tumora bila je procenjena ekspresija PD-L1 na tumorskim ćelijama i prisutnost poliomavirusa Merkelovih ćelija (MCV) pomoću istraživačkog imunskohistohemijskog testa. U Tabeli 7 sažeto su prikazane stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV statusu pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju EMR100070003-003 (deo B).

Tabela 7: Stope objektivnog odgovora prema ekspresiji PD-L1 i MCV statusu pacijenata sa metastatskim karcinomom Merkelovih ćelija u ispitivanju EMR100070-003 (deo B).

IHC: IHC: imunohistohemija; MCV: poliomavirus Merkelovih ćelija; ORR: stopa objektivnog odgovora

* ORR (datum prestanka prikupljanja podataka: 02.05.2019.god)

a Na osnovu podataka pacijenata koji su mogli biti procenjeni na PD-L1

a Na osnovu podataka pacijenata koji su imunskohistohemijski mogli biti procenjeni na MCV

Lokalno uznapredovali ili metastatski urotelijalni karcinom (ispitivanje B9991001)

Efikasnost i bezbednost avelumaba dokazana je u ispitivanju B9991001, randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju sprovedenom kod 700 pacijenata sa neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelijalnim karcinomom, čija bolest nije progredirala tokom 4 do 6 ciklusa indukcione hemioterapije prve linije na bazi platine. Pacijenti sa autoimunskom bolešću ili zdravstvenim stanjem koje je zahtevalo imunosupresiju bili su isključeni.

Randomizacija je bila stratifikovana prema najboljem odgovoru na hemioterapiju (CR/PR u odnosu na stabilnu bolest) i mestu metastaza (visceralne u odnosu na nevisceralne) u vreme uvođenja indukcione hemioterapije prve linije. Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u grupu koja je primala avelumab u dozi od 10 mg/kg kao intravensku infuziju svake 2 nedelje uz suportivnu terapiju ili samo suportivnu terapiju.

Primena avelumaba bila je dozvoljena nakon progresije bolesti definisane prema Kriterijumima za ocenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) v1.1 prema proceni nezavisne centralne komisije (engl. Blinded Independent Central Review, BICR) ako je pacijent bio klinički stabilan i ako je ispitivač smatrao da od toga ima kliničke koristi.

Procena statusa tumora sprovedena je na početku ispitivanja, 8 nedelja posle randomizacije, a zatim na svakih 8 nedelja sve do 12 meseci posle randomizacije, a nakon toga svakih 12 nedelja do dokumentovane potvrde progresije bolesti na osnovu procene BICR-a prema kriterijumima RECIST v1.1.

S obzirom na demografske i početne karakteristike pacijenata, nije bilo značajnih razlika između grupe koja je primala avelumab uz suportivnu terapiju i grupe koja je primala samo suportivnu terapiju.

Početne karakteristike bile su medijana starosti od 69 godina (raspon: od 32 do 90), 66% pacijenata bilo je starosti od 65 godina ili starije, 77% su bili muškarci, 67% su bili belci, a ECOG funkcionalni status bio je 0 (61%) ili 1 (39%) u obe grupe.

Kao indukcionu hemioterapiju prve linije, 56% pacijenata primilo je cisplatin i gemcitabin, 38% pacijenata primilo je karboplatin i gemcitabin, a 6% pacijenata primilo je obe kombinacije, cisplatin i gemcitabin, kao i karboplatin i gemcitabin (tj. ovi pacijenti su primili jedan ili više ciklusa svake od ove dve kombinacije). Najbolji odgovor na indukcionu hemioterapiju prve linije bio je CR ili PR (72%) ili stabilna bolest (28%). Metastaze pre hemioterapije su bile visceralne (55%) ili nevisceralne (45%). Pedeset jedan procenat pacijenata je imao PD-L1 pozitivne tumore. Šest procenata pacijenata u grupi koja je primala avelumab uz suportivnu terapiju i 44% pacijenata u grupi koja je primala samo suportivnu terapiju primilo je, nakon prestanka terapije, drugi inhibitor kontrolnih tačaka PD-1/PD-L1.

Mera primarnog ishoda efikasnosti terapije bila je ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) kod svih randomizovanih pacijenata i kod pacijenata sa PD-L1 pozitivnim tumorima. Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) na osnovu procene BICR-a prema kriterijumima RECIST v1.1 bila je dodatna mera ishoda efikasnosti. Ishodi efikasnosti mereni su od trenutka randomizacije posle 4 do 6 ciklusa indukcione hemioterapije na bazi platine.

PD-L1 status tumora procenjen je pomoću testa Ventana PD-L1 (SP263). PD-L1 gde je pozitivnost definisana kao ≥ 25% tumorskih ćelija obojeno na PD-L1, ili ≥ 25% imunskih ćelija obojeno na PD- L1 ako je > 1% površine tumora sadržalo imunske ćelije ili 100% imunskih ćelija obojeno na PD-L1 ako je = 1% površine tumora sadržalo imunske ćelije.

Prema unapred definisanoj periodičnoj analizi (datum prestanka prikupljanja podataka 21. oktobar 2019. godine) u ispitivanju B9991001 postignuta je mera primarnog ishoda za OS u obe primarne populacije: kod svih randomizovanih pacijenata sa medijanom OS-a od 21,4 meseca (95% CI: 18,9; 26,1; HR 0,69; 95% CI: 0,556; 0,863) u grupi koja je primala avelumab uz suportivnu terapiju i medijanom OS-a od 14,3 meseca (95% CI: 12,9; 17,8) u grupi koja je primala samo suportivnu terapiju. Kod pacijenata sa PD-L1 pozitivnim tumorima medijana OS-a nije postignuta (95% CI: 20,3; nije postignuto; HR 0,56; 95% CI: 0,404; 0,787) u grupi koja je primala avelumab uz suportivnu terapiju, a medijana OS-a je u grupi koja je primala samo suportivnu terapiju bila 17,1 mesec (95% CI: 13,5; 23,7). Ažurirani rezultati OS-a sa datumom prestanka prikupljanja podataka 19. januarom 2020. godine i podaci o PFS-u sa datumom prestanka prikupljanja podataka 21. oktobra 2019.godine prikazani su u Tabeli 8 i na Slici 3 i Slici 4 u nastavku.

Tabela 8: Rezultati analize efikasnosti prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju B9991001

CI: interval pouzdanosti; K-M: Kaplan-Meier; NE: nije moglo da se proceni

Napomena: 72 pacijenta (22 pacijenta u grupi koja je primala avelumab i suportivnu terapiju i 50 pacijenata koji su primali samo suportivnu terapiju) imalo je tumor čiji PD-L1 status nije bio poznat

a Datum prestanka prikupljanja podataka za OS bio je 19. januar 2020.

b Datum prestanka prikupljanja podataka za PFS bio je 21. oktobar 2019.

c Analize populacije sa PD-L1 negativnim tumorima bile su eksplorativne i nije sproveden formalan test

d p-vrednost na osnovu stratifikovanog log-rang testa

e Na osnovu procene BICR-a prema kriterijumima RECIST v1.1

f Razlozi cenzurisanja PFS-a navedeni su po hijerarhijskom redosledu: bez odgovarajuće procene na početku ispitivanja, početak nove antitumorske terapije, događaj posle 2 ili više propuštenih procena, povlačenje pristanka, izgubljen iz praćenja, bez odgovarajuće procene tumora posle početka ispitivanja, dalje učešće bez događaja.

Slika 3: Kaplan-Meier-ova procena ukupnog preživljavanja (OS) prema ekspresiji PD-L1 (datum prestanka prikupljanja podataka: 19. oktobar 2020) – potpuni skup podataka za analizu

• : Svi randomizovani pacijenti
• : Pacijenti prema ekspresiji PD-L1

Slika 4: Kaplan-Meier-ova procena preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) prema ekspresiji PD-L1 na osnovu procene BICR-a (RECIST v1.1) (datum prestanka prikupljanja podataka: 21. oktobar 2019) - potpuni skup podataka za analizu

• : Svi randomizovani pacijenti
• : Pacijenti prema ekspresiji PD-L1

Karcinom bubrežnih ćelija (ispitivanje B9991003)

Efikasnost i bezbednost primene avelumaba u kombinaciji sa aksitinibom dokazana je u ispitivanju B9991003, randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju avelumaba u kombinaciji sa aksitinibom kod 886 nelečenih pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih ćelija sa komponentom svetlih ćelija.

Pacijenti su bili uključeni u ispitivanje nezavisno od grupe po prognostičkom riziku ili tumorskoj ekspresiji PD-L1 i morali su da imaju najmanje jednu merljivu leziju prema Kriterijumima za ocenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), verziji 1.1, a koja prethodno nije bila zračena. Pacijenti koji su prethodno primali sistemsku terapiju usmerenu na uznapredovali ili metastatski karcinom bubrežnih ćelija, koji su primali sistemsku imunoterapiju IL-2, IFN-α, antitelima na PD-1, PD-L1 ili CTLA-4 ili su imali aktivne metastaze na mozgu, aktivnu autoimunsku bolest koja se mogla pogoršati zbog primanja imunostimulativnih lekova, druge malignitete u anamnezi u prethodnih 5 godina ili koji su bili podvrgnuti transplantaciji organa, nisu bili pogodni za ispitivanje.

Randomizacija je bila stratifikovana prema funkcionalnom statusu (engl. Performance Status, PS) Istočne kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 napram 1) i regionu (Sjedinjene Američke Države naspram Kanade/Zapadne Evrope naspram ostatka sveta). Pacijenti su bili randomizovani (1:1) u jednu od sedećih terapijskih grupa:

• Avelumab u dozi od 10 mg/kg intravenskom infuzijom svake 2 nedelje u kombinaciji sa aksitinibom u dozi od 5 mg peroralno dvaput na dan (N=442). Kod pacijenata koji su podnosili aksitinib u dozi od 5 mg dvaput na dan bez neželjenih događaja 2. ili višeg stepena tokom 2 uzastopne nedelje, doza je mogla da se poveća na 7 mg, a nakon toga na 10 mg dvaput na dan. Primena aksitiniba mogla je da se odloži ili doza smanji na 3 mg dvaput na dan, a zatim na 2 mg dvaput na dan zbog zbrinjavanja toksičnosti.
• Sunitinib u dozi od 50 mg peroralno jedanput na dan tokom 4 nedelje, a zatim 2 nedelje bez leka (N=444) sve do radiografske ili kliničke progresije ili neprihvatljive toksičnosti.

Terapija avelumabom i aksitinibom nastavljena je do progresije bolesti definisane RECIST v1.1 kriterijumima prema proceni Slepe Nezavisne Centralne komisije (eng. Blinded Independent Central Review, BICR) ili do neprihvatljive toksičnosti. Primena avelumaba i aksitiniba bila je dozvoljena i nakon progresije bolesti definisane RECIST kriterijumima na osnovu procene koristi i rizika za svakog pacijenta pojedinačno kao i stanje kliničke slike koja je bila prisutna kod njega, a ocenjena od

strane ispitivača, uključujući i funkcionalni status pacijenta, kliničke simptome, štetne događaje i rezultate laboratorijskih podataka. Većina pacijenata (n=160; 71,4%) sa progresivnom bolešću nastavila je terapiju sa oba leka i nakon progresije bolesti. Procena statusa tumora sprovedena je na početku, a zatim 6 nedelja nakon randomizacije, posle toga na svakih 6 nedelja do 18 meseci posle randomizacije a posle toga na svakih 12 nedelja sve do dokumentovane potvrde progresije bolesti od strane BICR-a.

Mere primarnog ishoda bile su preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), prema proceni BICR-a na osnovu RECIST v1.1 kriterijuma, i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) kod prve linije terapije pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija koji imaju PD-L1-pozitivne tumore (nivo ekspresije PD-L1 ≥ 1%). Ključne sekundarne mere ishoda bile su PFS prema proceni BICR-a na osnovu kriterijuma RECIST v1.1 i OS nezavisno od ekspresije PD-L1. Status PD-L1 bio je određen imunohistohemijski. Dodatne sekundarne mere ishoda uključivale su objektivni odgovor (engl. objective response, OR), vreme do odgovora (engl. time to response, TTR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DOR).

Karakteristike ispitivane populacije: medijana starosti od 61 godine (raspon: 27,0-88,0), 38% pacijenata bilo je starosti 65 godina ili starije, 75% su bili muškarci, 75% pripadnici bele rase, a funkcionalni status prema ECOG-u bio je 0 (63%) ili 1 (37%).

Raspodela pacijenata po rizičnim grupama prema bazi podataka za metastatski karcinom bubrežnih ćelija međunarodnog konzorcijuma (engl. International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) bila je sledeća: 21% povoljno, 62% srednje i 16% loše. Raspodela pacijenata po rizičnim grupama prema Memorijalnom centru za rak Sloan–Kettering (engl. Memorial Sloan- Kettering Cancer Center, MSKCC) bila je sledeća: 22% povoljno, 65% srednje i 11% loše.

Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 9 i na slici 5 na osnovu podataka od 28.01.2019. godine, odnosno datuma prestanka prikupljanja podataka. Uz medijanu praćenja OS-a od 19 meseci, podaci za OS nisu bili spremni za analizu, sa 27% smrtnih slučajeva. Uočeni koeficijent rizika (engl. hazard ratio, HR) za OS iznosio je 0,80 (95% CI: 0,616; 1,027) za avelumab u kombinaciji sa aksitinibom u poređenju sa sunitinibom.

Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti u ispitivanju B9991003 koda pacijenata nezavisno od ekspresije PD-L1

BICR: Slepa Nezavisna Centralna komisija (engl. Blinded Independent Central Review), CI: interval pouzdanosti; K-M: Kaplan-Meier; NE: nije moglo da se proceni.

* jednostrana p-vrednost na osnovu stratifikovanog log-rank testa.

** CI su dobijeni log-log transformacijom uz povratnu transformaciju u netransformisanu skalu.

Slika 5: Kaplan-Meier-ove procene preživljavanja bez progresije bolesti prema proceni BICR-a kod pacijenata nezavisno od ekspresije PD-L1

U unapred definisanim podgrupama primećeno je poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti.

Slika 6: Grafikon raspona pouzdanosti za preživljavanja bez progresije bolesti prema proceni BICR-a kod pacijenata nezavisno od ekspresije PD-L1

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata studija sa lekom Bavencio u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje karcinoma Merkelovih ćelija, urotelijalnog karcinoma i karcinoma bubrežnih ćelija (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni kod pedijatrijske populacije).

Farmakokinetika avelumaba u monoterapiji i avelumaba u kombinaciji sa aksitinibom procenjena je metodom populacione farmakokinetike.

Na osnovu analize populacione farmakokinetike avelumaba u monoterapiji i u kombinaciji sa aksitinibom nije bilo očekivanih klinički značajnih razlika u izloženosti avelumabu kad se primenjivao na svake 2 nedelje u dozi od 800 mg ili u dozi od 10 mg/kg.

Distribucija

Očekuje se da će se avelumab distribuirati u sistemsku cirkulaciju i u manjoj meri u vanćelijski prostor. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 4,72 L.

U skladu sa ograničenom ekstravaskularnom distribucijom, volumen distribucije avelumaba u stanju dinamičke ravnoteže je mali. Kao što se i očekuje za antitelo, avelumab se ne vezuje specifično za proteine plazme.

Eliminacija

Na osnovu analize populacione farmakokinetike kod 1629 pacijenata, vrednost ukupnog sistemskog klirensa je 0,59 L/dan. U dopunskoj analizi je utvrđeno da se sistemski klirens avelumaba vremenom smanjuje: najveća srednja vrednost maksimalnog smanjenja (% koeficijenta varijacije) od početne vrednosti kod različitih vrsta tumora iznosila je približno 32,1% (koeficijent varijacije 36,2%).

Koncentracije avelumaba u stanju dinamičke ravnoteže postignute su posle približno 4 do 6 nedelja (2 do 3 ciklusa) ponavljane primene doze od 10 mg/kg na svake 2 nedelje, a sistemska akumulacija bila je oko 1,25 puta.

Poluvreme eliminacije (t½) pri preporučenoj dozi iznosi 6,1 dan na osnovu populacione farmakokinetike.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost avelumabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu doza od 10 mg/kg do 20 mg/kg na svake 2 nedelje.

Kad se avelumab u dozi od 10 mg/kg primenjivao u kombinaciji sa aksitinibom u dozi od 5 mg, izloženost avelumabu i aksitinibu ostala je nepromenjena u poređenju sa izloženošću pri primeni u monoterapiji. Kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija nije bilo dokaza koji bi ukazivali na klinički važnu promenu klirensa avelumaba tokom vremena.

Posebne populacije

Analiza populacione farmakokinetike pokazala je da nema razlike u ukupnom sistemskom klirensu avelumaba na osnovu starosti, pola, rase, PD-L1 statusa, tumorskog opterećenja, oštećenja funkcije bubrega i blagog ili umerenog oštećenja funkcije jetre.

Ukupni sistemski klirens povećava se sa telesnom masom. Izloženost u stanju dinamičke ravnoteže bila je približno ujednačena u okviru širokog raspona telesne mase (od 30 do 204 kg) kod doziranja normalizovanog prema telesnoj masi.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu pronađene klinički važne razlike u klirensu avelumaba između pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR) od 60 do 89 mL/min, klirens kreatinina prema Cockcroft-Gault-ovoj formuli (CrCL); n=623), umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od 30 do 59 mL/min, n=320) i pacijenata sa normalnom (GFR ≥ 90 mL/min, n=671) funkcijom bubrega.

Avelumab nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od 15 do 29 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

Analizom populacione farmakokinetike nisu pronađene klinički važne razlike u klirensu avelumaba između pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin između 1 i 1,5 puta iznad GGN-a n=217) i normalnom funkcijom jetre (bilirubin i AST ≤ GGN, n=1388). Oštećenje funkcije jetre bilo je definisano prema kriterijumima disfunkcije jetre Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI).

Avelumab nije ispitan kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin između 1,5 i 3 puta iznad GGN-a) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (bilirubin > 3 puta iznad GGN-a).

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza kod makaki majmuna kojima su intravenski bile primienjene doze od 20, 60 ili 140 mg/kg jedanput nedeljno tokom 1 meseca i 3 meseca, nakon čega je usledio 2-mesečni period oporavka nakon 3-mesečnog perioda doziranja. Bilo je primećeno perivaskularno nakupljanje mononukleara u obliku manžetne u mozgu i kičmenoj moždini majmuna koji su primali avelumab u dozi od ≥ 20 mg/kg tokom 3 meseca. Iako nije bilo jasne povezanosti doze i odgovora, ne može se isključiti da je ovaj nalaz povezan sa terapijom avelumabom.

Nisu sprovedena reproduktivna ispitivanja uticaja avelumaba na životinjama. Smatra se da je put PD- 1/PD-L1 uključen u održavanje tolerancije na fetus tokom trajanja trudnoće. Na skotnim miševima pokazalo se da blokada PD-L1 signalizacije ometa toleranciju na fetus i dovodi do povećanog gubitka fetusa. Ovi rezultati ukazuju na mogući rizik od štetnog delovanja na fetus ako se avelumab primenjuje u trudnoći, uključujući povećanje stope pobačaja ili mrtvorođenosti.

Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se procenili kancerogeni potencijal ili genotoksičnost avelumaba.

Nisu sprovedena reproduktivna ispitivanja uticaja avelumaba na životinjama. U 1-mesečnom i 3- mesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza kod majmuna nije bilo uočljivih efekata na ženske reproduktivne organe. Mnogi mužjaci majmuna u ovim ispitivanjima nisu bili seksualno zreli pa se zato ne mogu doneti nikakvi jasni zaključci o efektima na muške reproduktivne organe.

manitol

sirćetna kiselina, glacijalna polisorbat 20

natrijum-hidroksid voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onim koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka:

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon otvaranja lek treba odmah razblažiti i primeniti infuzijom.

Nakon pripreme infuzije

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju je 24 sata na temperaturi od 20°C do 25°C na sobnoj temperaturi. Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, razblaženi lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja rastvora su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (2C - 8C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka pogledati odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) zapremine 10 mL sa čepom od halobutil gume i aluminijskim prstenom pokrivenim uklonjivim plastičnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Lek Bavencio je kompatibilan sa kesama za infuziju od polietilena, polipropilena i etilen-vinil-acetata, staklenim bocama, setovima za infuziju od polivinil-hlorida i ugrađenim filterima sa polietersulfonskim membranama i veličinom pora od 0,2 mikrometra.

Uputstva za rukovanje

Za pripremu rastvora za infuziju treba koristiti aseptičku tehniku.

• Bočicu treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje. Lek Bavencio je bistar, bezbojan do blago žut rastvor. Ako je rastvor zamućen, promenio boju ili sadrži čestice, bočicu treba baciti.
• Potrebno je upotrebiti kesu za infuziju odgovarajuće veličine (najbolje od 250 mL) koja sadrži rastvor za injekciju natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvor za injekciju natrijum-hlorida od 4,5 mg/mL (0,45%). Iz bočice (bočica) treba izvući potreban volumen leka Bavencio i dodati ga u kesu za infuziju. Sve delimično upotrebljene ili prazne bočice treba baciti.
• Razblaženi rastvor treba promešati laganim okretanjem kese kako bi se izbeglo stvaranje pene ili preterano trešenje rastvora.
• Rastvor treba pregledati kako bi se proverilo da je li bistar, bezbojan i da ne sadrži vidljive čestice. Razblaženi rastvor treba primeniti odmah nakon pripreme.
• Nemojte istovremeno primenjivati druge lekove kroz istu intravensku liniju. Rastvor za infuziju primenite kroz sterilni, nepirogeni filter sa niskim afinitetom vezivanja proteina, veličine pora 0,2 mikrometra koji je ugrađen ili pričvršćen na liniju, kako je opisano u odeljku 4.2.

Posle primene leka Bavencio, liniju isprati rastvorom za injekciju natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za injekciju natrijum-hlorida od 4,5 mg/mL (0,45%).

Razblaženi rastvor ne zamrzavati niti tresti. Ako su kese sa razblaženim intravenskim rastvorom stajale u frižideru, sačekajte da pre primene dostignu sobnu temperaturu.

Odlaganje

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Bavencio sadrži aktivnu supstancu avelumab, monoklonsko antitelo (vrsta proteina) koje se vezuje za određeni ciljni molekul u organizmu pod nazivom PD-L1.

PD-L1 se nalazi na površini ćelija nekih tumora i pomaže im da se zaštite od imunskog sistema (prirodne odbrane organizma). Lek Bavencio se vezuje za PD-L1 i blokira taj zaštitni efekat, što imunskom sistemu omogućava da napada ćelije tumora.

Lek Bavencio se primenjuje kod odraslih u terapiji:

• karcinoma Merkelovih ćelija, retke vrste raka kože, nakon što je metastazirao (proširio se na druge delove tela);
• urotelijalnog karcinoma (UC), raka (kancera) koji nastaje u urinarnom traktu, kada je uznapredovao ili metastazirao (proširio se izvan mokraćne bešike ili na druge delove tijela). Lek Bavencio se primenjuje kao terapija održavanja ako tumor nije nastavio da raste nakon primene hemioterapije na bazi platine kao prve linije terapije;
• karcinoma bubrežnih ćelija, vrste raka bubrega, kad je uznapredovao (proširio se van bubrega ili na druge delove tela).

Kod karcinoma bubrežnih ćelija, lek Bavencio se primenjuje u kombinaciji sa aksitinibom.

Važno je da pročitate i uputstvo za lek koji sadrži aksitinib. Ukoliko imate pitanja o aksitinibu, obratite se lekaru.

Lek Bavencio ne smete primenjivati

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na avelumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Bavencio. Analize krvi i provere telesne mase:

Lekar će proveriti Vaše opšte zdravstveno stanje pre i tokom terapije lekom Bavencio.

Tokom primene terapije lekom Bavencio radićete analize krvi i lekar će pratiti Vašu telesnu masu pre i tokom lečenja.

Lek može uzazvati neželjena dejstva (videti odeljak 4). Imajte na umu da se ovi simptomi ponekad kasno javljaju i mogu se razviti i nakon zadnje doze. Ako primetite neki od ovih simptoma, morate odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć:

• reakcije povezane sa primenom infuzije;
• problemi povezani sa zapaljenjem pluća (pneumonitisa);
• zapaljenje jetre (hepatitis) ili drugi problemi u vezi sa jetrom;
• zapaljenje creva (kolitis), proliv (vodenaste, retke ili mekane stolice) ili pojava učestalijih stolica nego obično;
• zapaljenje gušterače (pankreasa-pankreatitis);
• zapaljenje srčanog mišića (miokarditis);
• problemi sa žlezdama koje stvaraju hormone (štitasta, nadbubrežna žlezda i hipofiza) koji mogu uticati na rad tih žlezda;
• šećerna bolest (dijabetes melitus tip 1), uključujući i kiselinu u krvi koja nastaje zbog šećerne bolesti (dijabetesna ketoacidoza);
• problemi sa bubrezima;
• zapaljenje mišića (miozitis).

Ako osetite bilo koji od ovih simptoma dok uzimate lek Bavencio, ne pokušavajte da ih sami lečite drugim lekovima. Lekar Vam može

• propisati druge lekove kako bi se sprečile komplikacije i ublažili simptomi,
• odložiti primenu sledeće doze leka Bavencio,
• potpuno prekinuti terapiju lekom Bavencio.

Proverite sa lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Bavencio ukoliko:

• imate autoimunsku bolest (stanje u kojem organizam napada sopstvene ćelije);
• imate infekciju virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA);
• imate ili ste ikad imali hroničnu virusnu infekciju jetre, uključujući i hepatitis B (HBV) ili hepatitis C (HCV);
• primate lekove za potiskivanje aktivnosti imunskog sistema (imunosupresive);
• imate transplantirani (presađen) organ.

Deca i adolescenti

Primena leka Bavencio nije ispitivana kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Bavencio

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek Bavencio može naškoditi Vašem nerođenom detetu. Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ako ste trudni, ne smete da primate lek Bavencio osim ukoliko Vam lekar nije posebno preporučio.

Žene u reproduktivnom periodu koje mogu da zatrudne, moraju da koriste efikasne metode kontracepcije dok primaju terapiju lekom Bavencio i tokom najmanje 1 meseca posle primene zadnje doze ovog leka.

Dojenje

Ukoliko dojite, obavezno obavestite lekara.

Nemojte da dojite dok primate terapiju lekom Bavencio i tokom najmanje 1 meseca posle primene zadnje doze ovog leka.

Nije poznato da li se lek Bavencio izlučuje u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama pošto primite terapiju lekom Bavencio, ako se ne osećate dovoljno dobro. Zamor je veoma često neželjeno dejstvo nakon primene terapije lekom Bavencio i može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Bavencio sadrži natrijuma

Lek Bavencio sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Lek Bavencio ćete primati u bolnici ili na klinici, pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju hemioterapeuticima.

Koliko leka Bavencio ćete primiti

Preporučena doza avelumaba je 800 mg na svake 2 nedelje. Vaš lekar će odlučiti koliko puta treba da primite terapiju.

Kako ćete primati lek Bavencio

Lek Bavencio ćete primati kao infuziju (drip) u venu (intravenski) u trajanju od 1 sata. Lek Bavencio će pre primene biti dodat u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum-hlorida.

Pre nego što primite lek Bavencio

Pre nego što primite lek Bavencio, prilikom najmanje prve 4 terapije lekar će Vam propisati paracetamol i antihistaminik koji će pomoći u sprečavanju mogućih neželjenih dejstava povezanih sa primenom infuzije. U zavisnosti od odgovora Vašeg organizma na terapiju, lekar može odlučiti da nastavi sa primenom ovih lekova svaki put pre nego što primite lek Bavencio.

Ako propustite dozu leka Bavencio

Jako je važno da se pridržavate dogovorenog rasporeda primanja leka Bavencio. Ako propustite zakazani termin, pitajte lekara kada možete da zakažete termin za primenu sledeće doze.

Ako naglo prestanete da primate lek Bavencio

Nemojte prestati da primate lek Bavencio osim ako o tome niste razgovarali sa lekarom. Sa prestankom terapije mogu prestati efekti leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neka neželjena dejstva mogu nastati nedeljama ili mesecima nakon zadnje doze.

Lek Bavencio deluje na Vaš imunski sistem i može uzrokovati zapaljenje u raznim delovima tela (videti odeljak 2). Zapaljenje može ozbiljno da naškodi Vašem organizmu, a neka zapaljenjska stanja mogu dovesti do smrti i zahtevati tretman ili obustavu primene leka Bavencio.

Potražite hitnu medicinsku pomoć ako dobijete zapaljenje bilo kog delu tela ili ako imate bilo koji od sledećih znakova ili simptoma ili ako se oni pogoršaju.

• Znakovi reakcije povezane sa primenom infuzije kao što su nedostatak vazduha ili zviždanje u plućima, jeza ili drhtavica, izdignuti osip ili koprivnjača, naleti crvenila, nizak krvni pritisak (vrtoglavica, zamor, mučnina), povišena telesna temperatura, bol u leđima i bol u stomaku. Ovo je veoma često.
• Znakovi zapaljenja žlezda koje stvaraju hormone (što može uticati na rad žlezda) mogu uključivati izrazito jak zamor, ubrzane otkucaje srca, pojačano znojenje, promene raspoloženja ili ponašanja, kao što su razdražljivost ili zaboravnost, osećaj hladnoće, veoma nizak krvni pritisak (nesvestica, vrtoglavica, zamor, mučnina), promenu telesne mase ili glavobolju. Ovo je veoma često kod zapaljenja štitaste žlezde, često kod zapaljenja nadbubrežne žlezde i povremeno kod zapaljenja hipofize.
• Znakovi zapaljenja pluća (pneumonitisa) mogu biti otežano disanje ili kašalj. Javljaju se često.
• Znakovi zapaljenja creva (kolitisa) mogu uključivati proliv (mekane stolice) ili učestalije stolice nego obično, krv u stolici ili tamne, katranaste, lepljive stolice ili jak bol ili osetljivost u stomaku (abdomenu). Javljaju se često.
• Znakovi problema sa jetrom, uključujući zapaljenje jetre (hepatitis), mogu uključivati žutu boju kože (žuticu) ili beonjača, jaku mučninu ili povraćanje, bol na desnoj strani stomaka (abdomena), dremljivost, tamna prebojenost mokraće (boje čaja), krvarenje ili veću sklonost modricama nego obično, manji osećaj gladi nego obično, zamor ili poremećene nalaze testova funkcije jetre. Javlja se često.
• Znakovi zapaljenja gušterače (pankreatitisa) mogu uključivati bol u stomaku, mučninu i povraćanje. Javlja se povremeno.
• Znakovi zapaljenja srčanog mišića (miokarditisa) mogu uključivati otežano disanje, vrtoglavicu ili nesvesticu, povišenu telesnu temperaturu, bol u grudima, stezanje u grudima ili simptome slične gripu. Javlja se povremeno.
• Znakovi šećerne bolesti (dijabetes melitusa tip 1) mogu uključivati jači osećaj gladi ili žeđi nego obično, potrebu za češćim mokrenjem, gubitak telesne mase i osećaj umora. Ovo je povremeno.
• Znakovi zapaljenja bubrega mogu uključivati poremećene nalaze analiza funkcije bubrega, slabije mokrenje nego obično, krv u mokraći ili oticanje gležnjeva. Javlja se povremeno.
• Znakovi zapaljenja mišića (miozitis) mogu uključivati bol ili slabost mišića. Javlja se povremeno.

Ne pokušavajte da se sami lečite drugim lekovima. Ostala neželjena dejstva

Neka neželjena dejstva ne moraju imati simptome i mogu se otkriti samo laboratorijskim analizama krvi.

U kliničkim ispitivanjima u kojima se avelumab primenjivao sam, zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija
• mučnina, mekane stolice, otežano pražnjenje creva, povraćanje
• bol u stomaku, bol u leđima, bol u zglobovima
• kašalj, nedostatak vazduha
• osećaj umora ili slabosti
• povišena telesna temperatura
• oticanje ruku, stopala ili nogu
• gubitak telesne mase, smanjen osećaj gladi

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj jedne vrste belih krvnih ćelija (limfocita)
• smanjenje broja krvnih pločica u krvi (trombocita)
• poećanje krvnog pritiska
• smanjena koncentracija natrijuma
• glavobolja, vrtoglavica
• osećaj hladnoće
• suva usta
• povećane vrednosti enzima jetre u krvi
• povećane vrednosti enzima pankreasa u krvi
• osip na koži, svrab
• bol u mišićima
• simptomi slični gripu (uključuju osećaj povišene telesne temperature, bol u mišićima)
• utrnulost, trnci, slabost, osećaj pečenja u rukama i nogama

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• crvenilo kože
• opstrukcija creva
• crvene površine na koži koje se perutaju i svrbe, suva koža
• sniženje krvnog pritiska
• povećane vrednosti mišićnih enzimi u krvi
• povećane vrednosti enzima jetre u krvi
• smanjen broj jedne vrste belih krvnih ćelija (eozinofila)
• zapaljenje zglobova (reumatoidni artritis)
• mijastenija gravis, mijastenični sindrom, bolest koja može uzrokovati slabost mišića

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• zapaljenje mokraćne bešike. Znakovi i simptomi mogu uključivati često i/ili bolno mokrenje, nagon za mokrenjem, krv u mokraći, bol ili pritisak u donjem delu trbuha.

U kliničkim ispitivanjima u kojima se avelumab primenjivao u kombinaciji sa aksitinibom, zabeležena su sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• mučnina, mekane stolice, otežano pražnjenje creva, povraćanje
• povišen krvni pritisak
• osećaj umora ili slabosti
• promuklost, kašalj, nedostatak vazduha
• smanjen osećaj gladi, gubitak telesne mase
• glavobolja, vrtoglavica
• bol u zglobovima, leđima, stomaku i u mišićima
• povećane vrednosti enzima jetre u krvi
• osećaj hladnoće
• osip na koži, svrab
• povišena telesna temperatura

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• crvene površine na koži koje se perutaju i svrbe, osip sličan aknama
• oticanje ruku, stopala ili nogu
• suva usta
• povećane vrednosti enzima pankreasa u krvi
• smanjena bubrežna funkcija
• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija
• smanjenje krvnog pritiska
• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija
• simptomi slični gripu (uključuje osećaj povišene telesne temperature, bol u mišićima)
• povećane vrednosti mišićnih enzima u krvi
• smanjen broj krvnih pločica u krvi (trombocita)
• utrnulost, trnci, slabost, osećaj pečenja u rukama i nogama
• crvenilo kože

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• smanjen broj jedne vrste belih krvnih zrnaca (limfocita)
• smanjen broj jedne vrste belih krvnih zrnaca (eozinofila)
• opstrukcija creva
• mijastenija gravis, mijastenični sindrom, bolest koja može uzrokovati slabost mišića

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Bavencio posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici na bočici i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka:

Sa mikrobiološke tačke gledišta, nakon otvaranja lek treba odmah razblažiti i primeniti infuzijom.

Nakon pripreme infuzije

Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju je 24 sata na temperaturi od 20°C do 25°C na sobnoj temperaturi. Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, razblaženi lek treba upotrebiti odmah. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja rastvora su odgovornost korisnika.

Neiskorišćeni deo koncentrata ili razblaženog rastvora za infuziju nemojte čuvati radi ponovnog korišćenja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine

Aktivna supstanca je avelumab.

Jedna bočica od 10 mL sadrži 200 mg avelumaba. Jedan mililitar koncentrata sadrži 20 mg avelumaba.

Pomoćne supstance su manitol; sirćetna kiselina, glacijalna; polisorbat 20; natrium-hidroksid; voda za injekcije (videti odeljak 2).

Kako izgleda lek Bavencio i sadržaj pakovanja

Lek Bavencio je bistar, bezbojan do blago žut rastvor za infuziju (sterilan koncentrat).

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (staklo tip I) zapremine 10 mL sa čepom od halobutil gume i aluminijskim prstenom pokrivenim uklonjivim plastičnim zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

MERCK D.O.O. BEOGRAD,

Omladinskih brigada 90v, Beograd-Novi Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04732-20-001 od 22.12.2021.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Uputstva za rukovanje

Priprema i primena

Za pripremu rastvora za infuziju treba koristiti aseptičnu tehniku.

• Bočicu treba vizuelno pregledati na prisustvo čestica i promenu boje. Lek Bavencio je bistar, bezbojan do blago žut rastvor. Ako je rastvor zamućen, promenio boju ili sadrži čestice, bočicu treba baciti.
• Potrebno je upotrebiti kesu za infuziju odgovarajuće veličine (najbolje od 250 mL) koja sadrži rastvor za injekciju natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvor za injekciju natrijum-hlorida od 4,5 mg/mL (0,45%). Iz bočice (bočica) treba izvući potreban volumen leka Bavencio i dodati ga u kesu za infuziju. Sve delimično upotrebljene ili prazne bočice treba baciti.
• Razblaženi rastvor treba promešati laganim okretanjem kese kako bi se izbeglo stvaranje pene ili preterano trešenje rastvora.
• Rastvor treba pregledati kako bi se proverilo da je li bistar, bezbojan i da ne sadrži vidljive čestice. Razblaženi rastvor treba primeniti odmah nakon pripreme.
• Nemojte istovremeno primenjivati druge lekove kroz istu intravensku liniju. Rastvor za infuziju primenite kroz sterilni, nepirogeni filter sa niskim afinitetom vezivanja proteina, veličine pora 0,2 mikrometra koji je ugrađen ili pričvršćen na liniju.

Posle primene leka Bavencio, liniju isprati rastvorom za injekciju natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) ili rastvorom za injekciju natrijum-hlorida od 4,5 mg/mL (0,45%).

Razblaženi rastvor ne zamrzavati niti tresti. Ako su kese sa razblaženim intravenskim rastvorom stajale u frižideru, sačekajte da pre primene dostignu sobnu temperaturu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.