BELKOMBO® 2.5mg+2.5mg kapsula, tvrda

Lek BELKOMBO je indikovan kao supstituciona terapija za lečenje hipertenzije i/ili hipertenzije sa postojećim hroničnim koronarnim sindromom:

• kod pacijenata sa manifestnom aterotrombotičnom kardiovaskularnom bolešću (istorija koronarne bolesti srca ili moždanog udara ili periferne vaskularne bolesti) ili
• dijabetes sa najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika i/ili hronične srčane insuficijencije sa redukovanom sistolnom funkcijom leve komore (sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda: smanjenje mortaliteta od akutne faze infarkta miokarda kod pacijenata sa kliničkim znacima srčane insuficijencije na početku > 48 sati nakon akutnog infarkta miokarda).

Kod odraslih pacijenata čija je bolest adekvatno kontrolisana istovremenom terapijom ramiprilom i bisoprololom u istim dozama.

Doziranje

Uobičajena doza je jedna kapsula jednom dnevno.

Potrebno je da se stanje pacijenta stabilizuje ramiprilom i bisoprololom u istim dozama tokom najmanje 4 nedelje. Fiksna kombinacija nije pogodna za inicijalnu terapiju.

Ako se zahteva promena doziranja, titraciju treba sprovesti sa pojedinačnim komponentama. Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.4. i 5.2)

Kako bi se utvrdila optimalna inicijalna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, dozu treba prilagoditi individualno za svakog pacijenta zasebnom titracijom doza komponente ramipril i bisoprolol.

Dnevna doza ramiprila kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba biti zasnovana na klirensu kreatinina, kao što je navedeno u sledećoj tabeli:

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4. i 5.2)

Kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre, terapija kombinacijom ramiprila i bisoprolola mora da se započne isključivo pod pažljivim medicinskim nadzorom, a maksimalna dnevna doza iznosi 2,5 mg ramiprila.

Kombinacija ramiprila i bisoprolola se preporučuje samo za pacijente koji su prešli sa 2,5 mg ramiprila kao optimalne doze održavanja za vreme titracije doze ramiprila.

Stariji pacijenti

Početne doze ramiprila treba da budu manje, a naredna titracija doze treba biti postepenija zbog veće verovatnoće pojave neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i slabih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka BELKOMBO nije utvrđena kod dece i adolescenata. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primena ovog leka kod dece i adolescenata.

Način primene

Lek BELKOMBO treba da se uzima kao pojedinačna doza jednom dnevno, ujutru pre jela.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1, ili na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)
• Akutna srčana insuficijencija ili tokom epizoda dekompenzovane srčane insuficijencije koja zahteva intravensku inotropnu terapiju
• Kardiogeni šok
• AV blok drugog ili trećeg stepena (bez pejsmejkera)
• Sindrom bolesnog sinusnog čvora
• Sinoatrijalni blok
• Simptomatska bradikardija
• Simptomatska hipotenzija
• Teška bronhijalna astma ili teška hronična opstruktivna bolest pluća
• Teški oblici periferne arterijske okluzivne bolesti ili teški oblici Raynaud-ovog sindroma
• Nelečeni feohromocitom (videti odeljak 4.4)
• Metabolčka acidoza
• Ranije pojave angioedema povezane sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima (videti odeljak 4.4)
• Nasledni ili idiopatski angioedem
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4. i 4.6)
• Istovremena upotreba leka BELKOMBO sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili bubrežnom insuficijencijom (GFR < 60 mL/min/1,73m²) (videti odeljke 4.4, 4.5. i 5.1)
• Istovremena upotreba sa terapijom sakubitrilom/valsartanom (videti odeljke 4.4. i 4.5)
• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5)
• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Sva upozorenja i mere opreza pri upotrebi koja su povezana sa primenom pojedinačnih supstanci leka primenjuju se i na lek BELKOMBO.

Posebne populacije

Trudnoća

• Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramiprili ili blokatorima receptora angiotenzina II (eng. Angiotensin II Receptor Antagonists - AIIRAs) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima ustanovljen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3. i 4.6).

Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije

• Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom

Kod pacijenata sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom, postoji rizik od izraženog, akutnog pada krvnog pritiska i poremećaja funkcije bubrega kao posledica inhibicije angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) naročito kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primenjeni prvi put ili pri prvom povećanju doze.

Značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema se može očekivati, pa je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući praćenje vrednosti krvnog pritiska kod:

• pacijenata sa teškom hipertenzijom,
• pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom,
• pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz levu komoru ili opstrukcijom isticanja (npr. stenoza aortne ili mitralne valvule),
• pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je drugi bubreg funkcionalan,
• pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili tečnosti (uključujući pacijente koji su na terapiji diureticima),
• pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom,
• pacijenata koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju.

Generalno, preporučuje se korigovanje dehidracije, hipovolemije ili gubitka soli pre započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, potrebno je posebno proceniti korist korektivne mere u odnosu na mogućnost rizika opterećenja volumenom).

• Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipertenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga ne preporučuje (videti odeljke 4.5. i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo uz stručni nadzor lekara specijaliste i strogim i čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

• Prolazna ili trajna srčana insuficijencija posle infarkta miokarda
• Pacijenti sa rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije

Inicijalna faza terapije zahteva specijalni medicinski nadzor.

• Starijii pacijenti

Videti odeljak 4.2. Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega treba procenjivati pre i tokom terapije i prilagoditi doziranje, posebno u prvim nedeljama terapije. Posebno pažljivo treba pratiti pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od slabljenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili posle transplantacije bubrega.

Angioedem

Kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril, prijavljeni su slučajevi angioedema (videti odeljak 4.8).

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa sakubitrilom i valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema. Primena kombinacije sakubitril/valsartan sme da se započne tek 36 sati posle uzimanja poslednje doze ramiprila. Primena ramiprila sme da se započne tek 36 sati posle uzimanja poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3. i 4.5).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Treba biti oprezan pre započinjanja terapije racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitore.

Intestinalni angioedem je zabeležen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima uključujući i ramipril (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javio se bol u abdomenu (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

U slučaju pojave angioedema, primena ramiprila mora se prekinuti.

Hitno lečenje treba započeti što pre. Pacijenta držati pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti iz bolnice tek nakon potpunog povlačenja simptoma.

Anafilaktičke reakcije tokom terapije desenzitizacije

Verovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih reakcija na otrov insekata i druge alergene je povećana tokom terapije ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije ramiprilom pre desenzitizacije.

Praćenje elektrolita: hiperkalemija

Hiperkalemija je zabeležena kod nekih pacijenata koji su primali ACE inhibitore uključujući i ramipril. ACE inhibitori mogu da uzrokuju hiperkalemiju zato što inhibiraju oslobađanje aldosterona. Taj uticaj obično nije značajan kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom. Međutim, kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom, pacijenata starije životne dobi (> 70 godina), pacijenata sa nekontrolisanim dijabetesom, pacijenata sa stanjima kao što su dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza i/ili pacijenti koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući i zamene za kuhinjsku so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol, koji je poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol, a posebno antagoniste aldosterona i antagoniste angiotenzin receptora, može se razviti hiperkalemija. Diuretike koji štede kalijum i antagoniste angiotenzin receptora treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primenjuju ACE inhibitore i treba pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i bubrežu funkciju (videti odeljak 4.5).

Praćenje elektrolita: hiponatremija

Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i posledična hiponatremija primećeni su kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom. Preporučuje se redovno praćenje koncentracije natrijuma u serumu kod starijih osoba i ostalih pacijenata sa rizikom od hiponatremije.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija javljale su se u retkim slučajevima, a takođe je zabeležena i depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja belih krvnih zrnaca kako bi se detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje se savetuje u inicijalnoj fazi terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, sa istovremenom kolagenom bolešću (npr. eritemski lupus ili sklerodermija), kao i kod svih pacijenata lečenih lekovima koji mogu prouzrokovati promenu krvne slike (videti odeljak 4.8).

Etničke razlike

ACE inhibitori češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase nego kod pripadnka drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa smanjenom koncentracijom renina u populaciji crne rase sa hipertenzijom.

Kašalj

Kašalj je zabeležen prilikom primene ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, perzistentan i nestaje nakon prekida terapije. Kašalj nastao usled primene ACE inhibitora treba posmatrati kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Kombinovana primena sa antagonistima kalcijuma, antiaritmicima I klase i centralno delujućim antihipertenzivnim lekovima

Kombinovana primena bisoprolola sa antagonistima kalcijuma tipa verapamila ili diltiazema sa antiaritmicima I klase i centralno delujućim antihipertenzivnim lekovima se obično ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Prekid terapije

Treba izbegavati naglo prekidanje terapije beta blokatorima, a naročito kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca, zato što ovakav prekid može da dovede do prolaznog pogoršanja bolesti srca. Doziranje treba postepeno smanjivati korišćenjem pojedinačnih supstanci, a idealno je da se ovo smanjivanje sprovodi tokom perioda od dve nedelje, uz istovremeno započinjanje zamenske terapije, ako je to neophodno.

Bradikardija

Ako, tokom terapije, srčana frekvencija u mirovanju padne ispod 50-55 otkucaja u minuti, a pacijent ima simptome povezane sa bradikardijom, dozu leka BELKOMBO treba titrirati na manju jačinu, korišćenjem pojedinačnih supstanci sa odgovarajućom dozom bisoprolola.

AV blok prvog stepena

Zbog njihovog negativnog dromotropnog dejstva, beta blokatore treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa AV blokom prvog stepena.

Prinzmetalova angina

Beta blokatori mogu da povećaju broj i trajanje anginoznih napada kod pacijenata sa Prinzmetalovom anginom. Moguća je primena selektivnih blokatora beta-1-adrenergičkih receptora kod blagih slučajeva, ali samo u kombinaciji sa vazodilatatorima.

Bronhospazam (bronhijalna astma, opstruktivna bolest disajnih puteva)

Kod pacijenata sa bronhijalnom astmom ili sa drugom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, koje mogu da izazovu simptome, propisuje se istovremena primena bronhodilatatora. Povremeno može da dođe do povećanja otpora u disajnim putevima kada se beta blokatori daju pacijentima sa astmom i, stoga, može biti potrebno da se poveća doza β-2-agonista.

Pacijenti sa dijabetesom

Preporučuje se oprez kada se lek BELKOMBO daje pacijentima sa dijabetes melitusom, a sa velikim fluktuacijama vrednosti glukoze u krvi. Beta blokatori mogu da maskiraju simptome hipoglikemije.

Strogo gladovanje

Preporučuje se oprez kod pacijenata koji strogo gladuju. Periferna arterijska okluzivna bolest

Beta blokatori mogu da dovedu do pogoršanja simptoma, a naročito tokom započinjanja terapije. Anestezija

Kod pacijenata koji će se podvrgnuti opštoj anesteziji, beta blokada smanjuje incidencu aritmija i miokardijalnu ishemiju tokom indukcije i intubacije, kao i u postoperativnom periodu. Trenutno se preporučuje da se nastavi sa održavanjem beta blokade i perioperativno. Anesteziolog mora da bude upoznat sa beta blokadom zbog mogućnosti za stupanje u interakcije sa drugim lekovima, što može da dovede do pojave bradiaritmija, smanjenja refleksne tahikardije i smanjene refleksne sposobnosti kompenzacije gubitka krvi. Ukoliko se smatra da je neophodno da se prekine terapija beta blokatorom pre hirurškog zahvata, to treba učiniti postepeno i završiti u vremenu od oko 48 sati pre davanja anestezije.

Kod pacijenata koji će se podvrgnuti nekoj većoj operaciji ili tokom anestezije sa anesteticima koji izazivaju hipotenziju, ramipril može da blokira stvaranje angiotenzina II usled kompenzatornog oslobađanja renina. Terapiju treba prekinuti dan pre hirurškog zahvata. Ako se pojavi hipotenzija i ako se smatra da je nastala usled pomenutog mehanizma, može da se koriguje nadoknadom volumena.

Psorijaza

Pacijenti sa psorijazom ili sa psorijazom u anamnezi, treba da uzimaju beta blokatore samo posle pažljive procene odnosa koristi i rizika.

Feohromocitom

Ako se zna ili sumnja da pacijent ima feohromocitom, bisoprolol treba uvek davati u kombinaciji sa blokatorom alfa receptora.

Tireotoksikoza

Tokom lečenja bisoprololom mogu biti maskirani simptomi tireotoksikoze. Srčana insuficijencija

Ne postoji terapijsko iskustvo u lečenju srčane insuficijencije bisoprololom kod pacijenata koji imaju sledeće bolesti i stanja:

• insulin-zavisni dijabetes melitus (tip I),
• teško oštećenje bubrežne funkcije,
• teško oštećenje funkcije jetre,
• restriktivnu kardiomiopatiju,
• kongenitalnu bolest srca,
• hemodinamski značajno organsko oboljenje srčanih zalistaka,
• infarkt miokarda u poslednja 3 meseca.

Laktoza

Lek BELKOMBO sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Lek BELKOMBO sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno otkazivanje bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4. i 5.1).

Sakubitril/valsartan

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa sakubitrilom i valsartanom je kontraindikovana zbog povećanog rizika od pojave angioedema (videti odeljke 4.3. i 4.4). Primena ramiprila sme da se započne tek

36 sati posle uzimanja poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan. Primena kombinacije sakubitril/valsartan sme da se započne tek 36 sati posle uzimanja poslednje doze ramiprila.

Ekstrakorporalne terapije

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija sa određenim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitrilne membrane) i afereza lipoproteina male gustine dekstran sulfatom, usled povećanog rizika od ozbiljne anafilaktoidne reakcije (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takva terapija neophodna, trebalo bi razmotriti upotrebu drugačijih tipova dijaliznih membrana ili drugih klasa antihipertenzivnih lekova.

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum

Bez obzira na to što koncentracije kalijuma u serumu obično ostaju u normalnim granicama, može doći do hiperkalemije kod nekih pacijenata koji su na terapiji ramiprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Takođe treba voditi računa kada se ramipril istovremeno primenjuje sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što je trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim može da se ponaša kao diuretik koji štedi kalijum kao što je amilorid. Zbog toga se kombinacija ramiprila sa gore navedenim lekovima ne preporučuje. U slučaju da je istovremena primena indikovana, treba ih koristiti sa oprezom i uz često praćenje koncentracija kalijuma u serumu.

Ciklosporin

Hiperkalemija se može javiti kod istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina. Preporučuje se praćenje koncentracija kalijuma u serumu.

Heparin

Hiperkalemija se može javiti kod istovremene primene ACE inhibitora i heparina. Preporučuje se praćenje koncentracija kalijuma u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i ostale supstance koje mogu sniziti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni alkoholizam, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin)

Treba očekivati potencijalni povećani rizik za pojavu hipotenzije.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i drugi lekovi koji mogu da dovedu do promene krvne slike

Povećana verovatnoća hematoloških reakcija.

Soli litijuma

ACE inhibitori mogu da smanje izlučivanje litijuma, pa se stoga može povećati toksično dejstvo litijuma. Koncentracija litijuma se mora pratiti.

Antidijabetici uključujući insulin

Istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika može da dovede do pojačanja hipoglikemijskog dejstva, sa rizikom od pojave hipoglikemije. Čini se da je ta pojava verovatnija u toku prvih nedelja kombinovane terapije, kao i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Istovremena primena bisoprolola sa insulinom i oralnim antidijabeticima može da pojača hipoglikemijsko dejstvo. Blokada beta-adrenergičkih receptora može da maskira simptome hipoglikemije. Preporučuje se praćenje glukoze u krvi.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) i acetilsalicilna kiselina

Primena leka BELKOMBO istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u antiinflamatornom režimu doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) može da dovede do smanjenja antihipertenzivnog dejstva bisoprolola i ramiprila. Pored toga, istovremena upotreba ACE inhibitora i NSAIL može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju i povećanje koncentracija kalijuma u serumu. Kombinaciju treba pažljivo davati, naročito starijim osobama. Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani i trebalo bi pratiti njihovu bubrežnu funkciju nakon započinjanja istovremene terapije, kao i periodično tokom terapije.

Racekadotril: mTOR inhibitori

Istovremena primena ACE inhibitora i racekadotrila, mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptina može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.4).

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici

Istovremena primena ACE inhibitora sa određenim anesteticima, tricikličnim antidepresivima i antipsihoticima može da izazove dodatno sniženje krvnog pritiska.

Istovremena primena bisoprolola sa anesteticima može da dovede do smanjenja refleksne tahikardije i povećanja rizika od nastanka hipotenzije.

Simpatomimetici

Beta-simpatomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): kombinacija sa bisoprololom može da smanji dejstva oba leka.

Simpatomimetici koji aktiviraju i beta i alfa adrenergičke receptore (npr. norepinefrin, epinefrin): kombinacija sa bisoprololom može da odmaskira vazokonstriktorna dejstva ovih lekova posredovana alfa- adrenergičkim receptorom, što dovodi do povišenja krvnog pritiska i pogoršanja intermitentne klaudikacije. Smatra se da su ove reakcije verovatnije kod neselektivnih beta blokatora.

Simpatomimetici mogu da smanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Centralno delujući antihipertenzivni lekovi kao što su klonidin i drugi (npr. metildopa, moksonidin, rilmenidin)

Istovremena primena sa centralno delujućim antihipertenzivima može da dovede do pogoršanja srčane insuficijencije usled smanjenja centralnog simpatičkog tonusa (smanjenje srčane frekvencije i minutnog volumena srca, vazodilatacija). Nagli prekid terapije, posebno pre titriranja beta blokatora na manje doze, može da poveća rizik od pojave povratne (engl. rebound) hipertenzije.

Antiaritmici grupe I (npr. hinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafenon)

Moguće pojačanje dejstva na AV vreme sprovođenja i povećano negativno inotropno dejstvo.

Antagonisti kalcijumovih kanala tipa verapamila i, u manjoj meri, tipa diltiazema

Negativni uticaj na kontraktilnost i atrioventrikularno sprovođenje. Intravensko davanje verapamila može da dovede do izrazite hipotenzije i atrio-ventrikularnog bloka kod pacijenata na terapiji beta blokatorima.

Antagonisti kalcijumskih kanala tipa dihidropiridina, kao što su to felodipin i amlodipin

Istovremena primena može da poveća rizik od nastanka hipotenzije, a povećanje rizika od daljeg oštećenja ventrikularne funkcije pumpanja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ne može da se isključi.

Antiaritmici klase III (npr. amjodaron)

Moguće pojačano dejstvo na atrioventrikularno vreme sprovođenja.

Parasimpatomimetici

Istovremena primena može da produži atrioventrikularno vreme sprovođenja i poveća rizik od bradikardije.

Beta blokatori za lokalnu primenu (npr. kapi za oči kod terapije glaukoma)

Istovremena primena može da pojača sistemska dejstva bisoprolola.

Glikozidi digitalisa

Smanjena srčana frekvencija, produženje atrioventrikularnog vremena sprovođenja.

Meflohin

Povećan rizik od bradikardije.

Inhibitori monoaminooksidaze (izuzev MAO-B inhibitora)

Povećano hipotenzivno dejstvo beta blokatora, ali i rizik od hipertenzivne krize.

Trudnoća

Na osnovu postojećih podataka za pojedinačne komponente, primena leka BELKOMBO se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće, a kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Bisoprolol

Bisoprolol ispoljava farmakološka dejstva koja mogu da imaju štetna dejstva na trudnoću i/ili fetus/novorođenče (smanjenje prokrvljenosti placente koja se dovodi u vezu sa zaostajanjem u razvoju ploda, intrauterinom smrću, abortusom ili prevremenim porođajem, kao i neželjena dejstva (npr. hipoglikemija i bradikardija) mogu da se dogode i kod fetusa i kod novorođenčeta). Ukoliko je terapija beta blokatorima neophodna, poželjna je primena selektivnih beta-1-adrenergičkih blokatora.

Bisoprolol se ne preporučuje tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno. Ukoliko se terapija bisoprololom smatra neophodnom, treba pratiti uteroplacentalni protok krvi i razvoj fetusa. U slučaju štetnog dejstva na trudnoću ili na fetus, treba razmotriti alternativnu terapiju. Novorođenče se mora pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije se mogu očekivati u prva 3 dana.

Ramipril

Epidemiološki podaci o riziku od teratogenih dejstava pri izlaganju ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu dali konkretan zaključak, međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Ako se kontinuirana terapija ACE inhibitorima ne smatra esencijalnom, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću bi trebalo promeniti antihipertenzivnu terapiju i uvesti lek sa utvrđenim bezbednosnim profilom tokom trudnoće. Kada se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah obustaviti i, po potrebi, preći na alternativne lekove.

Izloženost ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće kod ljudi dovodi do nastanka fetotoksičnosti (smanjenje bubrežne funkcije, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko se izloženost ACE inhibitoru desila od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se da se ultrazvučno prati funkcija bubrega i razvoj lobanje. Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (takođe videti odeljke 4.3. i 4.4).

Dojenje

Primena leka BELKOMBO se ne preporučuje tokom dojenja.

Nije poznato da li se bisoprolol izlučuje u majčino mleko. Zato se dojenje ne preporučuje tokom primene bisoprolola.

S obzirom da nema raspoloživih informacija o upotrebi ramiprila tokom dojenja, upotreba u toku dojenja se ne preporučuje i trebalo bi preći na drugu terapiju sa utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito prilikom dojenja novorođenčadi ili prevremeno rođene dece.

Plodnost

Nema kliničkih podataka o uticaju na plodnost tokom terapije lekom BELKOMBO.

Lek BELKOMBO nema direktan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali kod nekih pacijenata mogu da se jave poteškoće zbog sniženja krvnog pritiska, i to naročito na početku terapije ili nakon promene leka, kao i kada se lek uzima zajedno sa alkoholom. Kao rezultat, može biti smanjena sposobnost prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije na bisoprolol uključuju glavobolju, vrtoglavicu, pogoršanje srčane insuficijencije, hipotenziju, hladnoću u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, bol u abdomenu, dijareju, konstipaciju, asteniju i zamor.

Bezbednosni profil primene ramiprila uključuje uporan, suvi kašalj i reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljne neželjene reakcije obuhvataju angioedem, hiperkalemiju, oštećenu funkciju bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/agranulocitozu.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Sledeća neželjena dejstva su zabeležena u kliničkim ispitivanjima i/ili u periodu nakon stavljanja leka u promet, tokom pojedinačne terapije bisoprololom ili ramiprilom, klasifikovane prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i sledećoj učestalosti:

Veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) ; veoma retko (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema podataka o predoziranju lekom BELKOMBO kod ljudi.

Bisoprolol

Simptomi

Uopšteno, najčešći znaci koji se mogu očekivati pri predoziranju beta blokatorima su bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna srčana insufucijencija i hipoglikemija. Do danas je prijavljeno nekoliko slučajeva predoziranja (maksimalna doza: 2000 mg) bisoprololom kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili koronarnom srčanom bolešću koji su imali bradikardiju i/ili hipotenziju; svi pacijenti su se oporavili. Osetljivost na velike pojedinačne doze bisoprolola individualno izuzetno varira, a pacijenti sa srčanom insuficijencijom su verovatno veoma osetljivi.

Terapija

Ukoliko dođe do predoziranja, terapiju bisoprololom treba obustaviti i započeti potpornu i simptomatsku terapiju. Ograničeni podaci ukazuju da se bisoprolol teško dijalizuje. Na osnovu očekivanih farmakoloških dejstava i preporuka za druge beta blokatore, treba razmotriti sledeće opšte mere, ukoliko je to klinički opravdano.

Bradikardija: Primeniti atropin intravenski. Ukoliko je odgovor neodgovarajući, može uz oprez da se primeni izoprenalin ili neki drugi lek sa pozitivnim hronotropnim osobinama. U nekim situacijama, može biti neophodna ugradnja transvenskog pejsmejkera.

Hipotenzija: Intravenski treba primeniti tečnosti i neki od vazokonstriktora. Glukagon primenjen intravenski takođe može biti koristan.

AV blok (drugi ili treći stepen): Pacijenti treba da budu pažljivo praćeni i treba ih lečiti izoprenalinom u obliku infuzije ili ugraditi transvenski pejsmejker.

Akutno pogoršanje srčane insuficijencije: Intravenski treba primeniti diuretike, inotropne lekove i vazodilatatore.

Bronhospazam: Treba primeniti bronhodilatatore, kao što su izoprenalin, beta-2-simpatomimetici i/ili aminofilin.

Hipoglikemija: Primeniti glukozu intravenski.

Ramipril

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE uključuju prekomernu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom, šokom), bradikardiju, poremećaj elektrolita i bubrežnu insuficijenciju.

Terapija

Pacijente treba pažljivo pratiti, a lečenje treba da bude simptomatsko i suportivno. Preporučene mere uključuju primarnu detoksikaciju (ispiranje želuca i primena adsorbensa) i mere za uspostavljanje hemodinamske stabilnosti, uključujući primenu alfa-1-adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila, slabo se eliminiše iz cirkulacije hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji deluju na renin-angiotezin sistem; inhibitori ACE, kombinacije

ATC šifra: C09BX05 Mehanizam dejstva

Bisoprolol

Bisoprolol je visoko selektivan beta-1-adrenergički blokator bez intrinzičkih stimulišućih aktivnosti i bez relevantne stabilizacije membrana. Jedino pokazuje nizak afinitet za beta-2-receptore glatkih bronhijalnih mišića i krvnih sudova kao i za beta-2-receptore koji regulišu metabolizam. Zbog toga se od bisoprolola u načelu ne očekuje da utiče na otpor u disajnim putevima niti da ispoljava metabolička dejstva posredovana beta-2-receptorima. Beta-1-selektivnost bisoprolola izlazi izvan terapijskog raspona doza.

Ramipril

Ramiprilat, aktivni metabolit prekursora ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: angiotenzin konvertujući enzim; kininaza II). U plazmi i tkivu ovaj enzim katalizuje konverziju angiotenzina I u aktivnu vazokonstriktornu supstancu angiotenzin II, kao i razgradnju aktivnog vazodilatatora bradikinina. Smanjenje stvaranja angiotenzina II i inhibicija razgradnje bradikinina dovode do vazodilatacije.

Pošto angiotenzin II takođe stimuliše oslobađanje aldosterona, ramiprilat izaziva redukciju sekrecije aldosterona. Prosečan odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima je manji kod ljudi crne rase (afro- karipskog porekla) sa hipertenzijom (uglavnom kod pacijenata sa hipertenzijom koji imaju smanjenu koncentraciju renina) nego kod ljudi drugih rasa.

Farmakodinamska dejstva

Bisoprolol

Bisoprolol nema značajna negativna inotropna dejstva.

Bisoprolol dostiže svoja maksimalna dejstva 3-4 sata nakon primene. Kao rezultat njegovog poluvremena eliminacije od 10-12 sati, bisoprolol deluje tokom 24 sata.

Maksimalna antihipertenzivna dejstva bisoprolola obično se postižu nakon 2 nedelje terapije.

Pri akutnoj primeni kod pacijenata sa koronarnom srčanom bolešću bez hronične srčane insuficijencije, bisoprolol usporava srčanu frekvenciju i smanjuje udarni volumen, što dovodi do smanjenja minutnog volumena srca i potrošnje kiseonika. Pri hroničnoj primeni smanjuje se inicijalno povišen periferni otpor. Smanjenje aktivnosti renina u plazmi je predloženo kao mehanizam dejstva koji se nalazi u osnovi antihipertenzivnog dejstva beta blokatora.

Blokadom srčanih beta-adrenergičkih receptora, bisoprolol smanjuje odgovor na simpatičko adrenergičku aktivaciju. Ovo dovodi do usporavanja srčanog ritma i kontraktilnosti, čime se smanjuje potrošnja kiseonika u srčanom mišiću, što je željeno dejstvo kod angine pektoris udružene sa osnovnim koronarnim srčanim oboljenjem.

Ramipril

Hipertenzija

Primena ramiprila dovodi do izraženog smanjenja periferne arterijske rezistencije. Po pravilu, nema značajne promene renalnog protoka plazme i brzine glomerularne filtracije. Primena ramiprila kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja krvnog pritiska u ležećem i stojećem stavu, bez kompenzatornog ubrzavanja srčanog ritma.

Kod većine pacijenata antihipertenzivno dejstvo nastupa za približno 1 do 2 sata nakon pojedinačne oralno primenjene doze. Maksimalno dejstvo pojedinačne doze obično se dostiže za 3 do 6 sati nakon oralne primene. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze traje 24 časa.

Maksimalno antihipertenzivno dejstvo kod kontinuirane primene ramiprila se zapaža nakon 3 do 4 nedelje od početka primene. Pokazalo se da se antihipertenzivno dejstvo održava čak i tokom dugotrajne terapije od 2 godine.

Nagli prekid primene ramiprila neće dovesti do brzog i preteranog skoka krvnog pritiska („rebound“ efekat).

Srčana insuficijencija

Pokazalo se da je ramipril efikasan kao dodatak konvencionalnoj terapiji diureticima i izabranim kardiotoničnim glikozidima kod pacijenata sa funkcionalnim klasama II-IV New York Heart Asocijacije (NYHA). Lek ima korisno dejstvo na hemodinamiku srca (smanjuje pritisak punjenja leve i desne srčane komore, smanjuje ukupni periferni vaskularni otpor, povećava srčani rad i poboljšava srčani indeks). Takođe,

smanjuje neuroendokrinu aktivaciju.

Klinička efikasnost i bezbednost primene

Bisoprolol

Ukupno 2647 pacijenata je učestvovalo u studiji CIBIS II. 83% pacijenata (n = 2202) su imali bolest NYHA klase III, a 17% (n = 445) NYHA klase IV. Pacijenti su imali stabilnu simptomatsku sistolnu srčanu slabost (ejekciona frakcija < 35%, na osnovu ehokardiografskog nalaza). Ukupni mortalitet je smanjen sa 17,3% na 11,8% (relativno smanjenje od 34%). Uočeno je smanjenje iznenadne smrti (3,6% prema 6,3%, relativno smanjenje od 44%), kao i smanjen broj epizoda srčane slabosti koje su zahtevale prijem ispitanika u bolnicu (12% prema 17,6%, relativno smanjenje 36%). Konačno, pokazano je i značajno poboljšanje funkcionalnog statusa prema NYHA klasifikaciji. Uočeno je da su, tokom započinjanja terapije i titracije doze bisoprolola, ispitanici primljeni u bolnicu zbog bradikardije (0,53%), hipotenzije (0,23%) i akutne srčane dekompenzacije (4,97%), ali ovi događaji nisu bili učestaliji od onih uočenih u grupi koja je primala placebo (0%, 0,3%, odnosno 6,74%). Tokom celokupnog perioda izvođenja studije, broj moždanih udara sa smrtnim ishodom ili posledičnim invaliditetom bio je 20 u grupi koja je primala bisoprolol, a 15 u grupi koja je dobijala placebo.

U studiji CIBIS III učestvovalo je 1010 pacijenata uzrasta ≥ 65 godina, sa blagom do umerenom hroničnom srčanom insuficijencijom (hronična srčana insuficijencija; NYHA klase II ili III) i ejekcionom frakcijom leve komore ≤ 35%, a koji ranije nisu lečeni ACE inhibitorima, beta blokatorima ili blokatorima receptora angiotenzina. Pacijenti su lečeni kombinacijom bisoprolola i enalaprila tokom 6 do 24 meseca, a nakon 6- mesečne inicijalne terapije samo bisoprololom, ili samo enalaprilom.

Kod ispitanika koji su primali inicijalnu 6-mesečnu terapiju bisoprololom uočen je trend povećanja učestalosti pogoršanja hronične srčane insuficijencije. U analizi podataka prema protokolu nije dokazana neinferiornost lečenja u kome je za inicijalnu terapiju korišćen bisoprolol u odnosu na lečenje u kome je za inicijalnu terapiju korišćen enalapril, mada su, u obe strategije inicijalne terapije za lečenje hronične srčane insuficijencije, uočene slične stope primarnog kombinovanog parametra praćenja – smrti i hospitalizacije na kraju ispitivanja (32,4% u grupi koja je primala inicijalnu terapiju bisoprololom, u odnosu na 33,1% u grupi koja je primala inicijalnu terapiju enalaprilom, u populaciji prema protokolu). Ova studija je pokazala da bisoprolol takođe može da se daje starijim pacijentima sa blagim do umerenim oblikom hronične srčane insuficijencije.

Ramipril

Hipertenzija

Antihipertenzivna efikasnost ramiprila potvrđena je u velikim nekomparativnim studijama sprovedenim u opštoj praksi, kao i u strože kontrolisanim kliničkim studijama. Oko 85% pacijenata sa blagom do umerenom esencijalnom hipertenzijom imalo je uspešan odgovor na terapiju ramiprilom od 2,5 ili 5 mg dnevno. Stopa odgovora na ramipril primenjen kao monoterapija je niža kod pacijenata sa teškom hipertenzijom (oko 40%), mada se antihipertenzivno dejstvo može pojačati dodatkom diuretika. Kombinacija ACE inhibitora i tiazida takođe smanjuje rizik od hipokalemije izazvane terapijom diureticima.

Prilikom primene kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom, jedna doza ramiprila od 2,5 do 20 mg primenjena oralno smanjila je sistolni i dijastolni krvni pritisak na dozno zavisni način bez uticaja na normalni cirkadijalni ritam kod krvnog pritiska ili srčane frekvence. Antihipertenzivni odgovor bio je maksimalan posle 4 do 8 sati i bio je i dalje vidljiv 24 časa nakon primene doze.

Antihipertenzivna efikasnost ramiprila održava se kod pacijenata sa dijabetes melitusom i podaci ukazuju na to da ovaj lek ima koristan efekat smanjenja urinarne ekskrecije albumina kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Ramipril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Ramipril se dobro podnosi u opštoj praksi, sa 5% manje pacijenata koji obustavljaju terapiju zbog nepodnošenja leka.

Srčana insuficijencija

Korisni efekti ramiprila kod srčane insuficijencije uključuju:

• redukciju naknadnog opterećenja (afterload), čime se smanjuje pumpna funkcija srčane komore i poboljšava ejekciona frakcija,
• redukciju prethodnog opterećenja (preload), čime se smanjuje pulmonalna i sistemska kongestija i edem,
• poboljšanje odnosa dopremanja/potreba za kiseonikom, prvenstveno tako što smanjenjem naknadnog i prethodnog opterećenja smanjuje potrebu za kiseonikom,
• sprečavanje da angiotenzin II aktivira štetno remodelovanje srca.

Kod pacijenata sa umerenom do teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom, samo jedna doza ramiprila od 5 mg ili 10 mg uzeta oralno imala je koristan efekat smanjenja prethodnog i naknadnog opterećenja sa refleksnim povećanjem minutnog volumena srca.

Pokazano je da je ramipril efikasan kod pacijenata nakon infarkta miokarda zato što pomaže kod smanjenja štetnog remodelovanja koje nastupa posle infarkta. Velika studija efikasnosti ramiprila nakon akutnog infarkta miokarda (engl. Acute Infarction Ramipril Efficacy, AIRE) pokazala je da je doza ramiprila od 5 mg ili 10 mg na dan značajno smanjila rizik od svih uzroka smrtnosti za 27% kod pacijenata sa kliničkim dokazima o srčanoj insuficijenciji nakon akutnog infarkta miokarda. Koristan efekat ramiprila bio je vidljiv posle terapije u trajanju od 30 dana i delovalo je da je najbolji kod pacijenata sa težim ventrikularnim oštećenjem nakon infarkta.

Kardiovaskularna prevencija/nefroprotekcija

Sprovedena je preventivna placebom kontrolisana studija (HOPE studija) u kojoj je ramipril dodat standardnoj terapiji kod više od 9200 pacijenata. U studiju su bili uključeni pacijenti sa povećanim rizikom od pojave kardiovaskularnih bolesti usled aterotrombotičkih kardiovaskularnih poremećaja (koronarna bolest srca, moždani udar ili periferna arterijska bolest u anamnezi) ili zbog dijabetes melitusa sa najmanje još jednim dodatnim faktorom rizika (zabeleženom mikroalbuminurijom, hipertenzijom, povećanom koncentracijom ukupnog holesterola, smanjenom koncentracijom HDL holesterola ili pušenjem).

Ovo ispitivanje je pokazalo da ramipril statistički značajno smanjuje incidencu infarkta miokarda, smrti usled kardiovaskularnih uzroka i moždanog udara, primenjen sam ili u kombinaciji (primarno kombinovani događaji).

Podaci iz kliničkog ispitivanja dvostruke blokade sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

U dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivana je primena kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetes melitusom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ova ispitivanja nisu pokazala značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smeju istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE

inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obe bolesti. Ispitivanje je prevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a zabeleženo je da su neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju, koje je obuhvatalo 244 pedijatrijska pacijenta sa hipertenzijom (73% sa primarnom hipertenzijom), uzrasta od 6-16 godina, pacijenti su primili nisku, srednju ili visoku dozu ramiprila kako bi se postigle koncentracije ramiprilata u plazmi koje odgovaraju rasponu doza od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg kod odraslih, na osnovu telesne mase. Nakon 4 nedelje, ramipril se nije pokazao efikasnim u ciljanom ishodu snižavanja sistolnog krvnog pritiska, ali je pri najvećoj dozi uticao na smanjenje dijastolnog krvnog pritiska. Srednje i visoke doze ramiprila pokazale su značajno sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska kod dece sa potvrđenom hipertenzijom.

Navedeni uticaj nije bio vidljiv u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju sa postupnim povećanjem doze i naknadnom randomizovanom obustavom terapije (engl. withdrawal study) u trajanju od 4 nedelje, sprovedenom na 218 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do16 godina (75% sa primarnom hipertenzijom), u kojem je zabeleženo umereno vraćanje („rebound“) i dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska, ali ne i statistički značajano vraćanje na početne vrednosti, u sve 3 ispitivane doze [niska doza (0,625 mg – 2,5 mg), srednja doza (2,5 mg – 10 mg) i visoka doza (5 mg – 20 mg)] ramiprila zasnovane na telesnoj masi. Ramipril nije pokazao linearni terapijski odgovor na dozu u ispitivanoj pedijatrijskoj populaciji.

Bisoprolol

Resorpcija

Bisoprolol se skoro u potpunosti (> 90%) resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i, zahvaljujući svom slabom efektu metabolizma prvog prolaza kroz jetru (približno 10% - 15%), ima bioraspoloživost od približno 85% - 90% nakon oralne primene. Hrana ne utiče na bioraspoloživost. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u okviru 2-3 sata. Međutim, takođe je prijavljeno da brzina/obim intestinalne resorpcije bisoprolola veoma zavisi od pH vrednosti i da može biti promenljiva.

Nakon oralne primene bisoprolol-fumarata u dozi od 10 mg zdravim ispitanicima u stanju gladovanja, srednja maksimalna koncentracija (Cmax) bisoprolola od približno 31,86 nanograma/mL postignuta je nakon otprilike 2 sata (Tmax).

Distribucija

Volumen distribucije iznosi 3,2 L/kg. Vezivanje bisoprolola za proteine plazme iznosi oko 30%, sa odnosom između metabolizma jetre i ekskrecije putem bubrega od 1:1.

Studije na životinjama pokazale su da se bisoprolol brzo i dobro distribuira, ali slabo prolazi kroz placentu i prolazi kroz hematoencefalnu barijeru samo u maloj količini u poređenju sa metoprololom i propranololom.

Biotransformacija

Bisoprolol je umereno rastvorljiv u mastima. Bisoprolol podleže samo umerenom metabolizmu u jetri. U metabolizmu bisoprolola, uočeni su samo oksidativni putevi, bez naredne konjugacije. Metaboliše ga prvenstveno CYP3A4 na inaktivne metabolite, a takođe ga metaboliše i CYP2D6, što ne deluje da je od kliničkog značaja. Nakon o-dealkilacije sledi oksidacija na tri metabolita karboksilne kiseline. Ta tri metabolita nemaju antagonističko dejstvo na beta-adrenergičke receptore kod ljudi. Ovaj lek se takođe ne metaboliše stereoselektivno kod ljudi i ne podleže genetskom polimorfizmu debrisokvinskog tipa. Približno 50% doze bisoprolola se neizmenjeno ekskretuje putem urina, a jednaki deo se metaboliše u jetri; takođe, s obzirom na to da bisoprolol nije lek sa visokim hepatičnim klirensom, on ima samo umereni hepatični klirens, a zbog toga i mali hepatični efekat „prvog prolaza“ (≤ 10%) nakon oralne primene.

Eliminacija

Bisoprolol se eliminiše iz organizma na dva načina. U jetri se 50% leka metaboliše do inaktivnog metabolita koji se zatim izlučuje preko bubrega. Ostalih 50% leka se eliminiše preko bubrega u neizmenjenom obliku. U fecesu je detektovano manje od 2% doze. Ukupni klirens je oko 15 L/h. Poluvreme eliminacije iz plazme od 10-12 sati omogućava 24-časovno dejstvo nakon doziranja jednom dnevno. Poluvreme eliminacije iz plazme se povećava na oko 18 sati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili oko 13 sati kod pacijenata sa cirozom jetre.

Linearnost/nelinearnost

Kinetika bisoprolola je linearna i ne zavisi od starosti pacijenta. Koncentracije u plazmi su proporcionalne primenjenoj dozi u rasponu od 5 mg do 20 mg.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Farmakokinetički parametri su ispitivani kod 18 pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, uključujući i cirozu. Poluvreme eliminacije T1/2 posle 7 dana terapije sa 10 mg bisoprolola na dan iznosilo je 13,5 sati, a maksimalna koncentracija u serumu iznosila je 62 g/L (kod zdravih dobrovoljaca, 36 g/L) koja nije dovela do klinički značajnih promena farmakodinamskih parametara.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

U ispitivanju u trajanju od 12 nedelja kontrolisani su pacijenti na dijalizi koji su primali 2,5 mg ili 5 mg bisoprolola dnevno zbog hipertenzije. Farmakokinetički parametri su poređeni sa kontrolnom grupom zdravih dobrovoljaca. Poluvreme eliminacije T1/2 leka značajno je produženo u danima bez dijalize, u poređenju sa grupom dobrovoljaca. Cmax kod pacijenata koji su primali dozu bisoprolola od 2,5 mg bio je skoro jednak Cmax zdravih dobrovoljaca koji su primali 5 mg.

Oralni klirens (CL/F) bisoprolola je u pozitivnoj korelaciji sa klirensom kreatinina (CLcr), što ukazuje na to da je renalna funkcija delimično odgovorna za interindividualnu varijabilnost farmakokinetike bisoprolola.

Stariji pacijenti

Farmakokinetika bisoprolola se ne menja na klinički relevantan nivo kod starijih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze zbog starosti pacijenta.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa III), koncentracije bisoprolola u plazmi su veće, a poluvreme eliminacije je produženo u odnosu na zdrave dobrovoljce. Maksimalna koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže je 64±21 nanogram/mL kod dnevne doze od 10 mg/dan, a poluvreme eliminacije iznosi 17±5 sati.

Ramipril

Resorpcija

Nakon oralne primene ramipril se brzo resorbuje iz gastrointestinalnog trakta: maksimalne koncentracije ramiprila u plazmi se postižu nakon jednog sata. Na osnovu urinarne ekskrecije može se zaključiti da je obim resorpcije najmanje 56% i da na nju značajno ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu. Bioraspoloživost aktivnog metabolita ramiprilata posle oralne primene 2,5 mg i 5 mg ramiprila je 45%.

Maksimalne koncentracije ramiprilata, jedinog aktivnog metabolita ramiprila, u plazmi se postižu za 2-4 časa nakon unošenja ramiprila. Stanje dinamičke ravnoteže za koncentraciju ramiprilata u plazmi, nakon doziranja uobičajenim dozama ramiprila jednom dnevno, postiže se oko četvrtog dana.

Distribucija

Vezivanje ramiprila za proteine seruma je oko 73%, a ramiprilata oko 56%.

Ramiprilat se vezuje za angiotenzin konvertujući enzim sa visokim afinitetom u koncentracijama koje su slične koncentracijama enzima i polako uspostavlja ravnotežu. Ramipril se brzo uklanja iz krvi i distribuira u razna tkiva, pri čemu jetra, bubrezi i pluća pokazuju značajno više koncentracije ramiprila nego u krvi. Volumen distribucije iznosi oko 90 L, a relativni volumen distribucije ramiprilata oko 500 L.

Biotransformacija

Ramipril se skoro kompletno metaboliše u aktivni metabolit ramiprilat putem karboksilesteraze i do diketopiperazin estra, diketopiperazinske kiseline i glukuronida ramiprila i ramiprilata, koji su svi neaktivni.

Eliminacija

Posle oralne primene ramiprila, oko 60% osnovnog leka i njegovih metabolita se ekskretuje putem urina, a oko 40% se nalazi u fecesu. Lek koji se nalazi u fecesu može predstavljati ekskreciju metabolita putem žuči i/ili neresorbovani lek. Manje od 2% primenjene doze se nalazi u urinu u obliku neizmenjenog ramiprila.

Izlučivanje metabolita primarno se vrši putem bubrega. Koncentracije ramiprilata u plazmi smanjuju se trofazno. Inicijalni brzi pad, koji predstavlja distribuciju leka, ima poluvreme eliminacije od 2-4 sata. Zbog svog snažnog vezivanja za ACE i spore disocijacije od enzima, ramiprilat pokazuje dve faze eliminacije. Prividna faza eliminacije ima poluvreme eliminacije od 9-18 sati, a krajnja faza eliminacije ima produženo poluvreme eliminacije od > 50 sati. Procenjeno je da poluvreme eliminacije ramiprilata, posle primene jedne doze od 10 mg ramiprila kod zdravih dobrovoljaca, iznosi između 1,1 i 4,5 sati za vreme faze brze inicijalne distribucije i oko 110 sa vreme spore faze eliminacije.

Posle multiplog doziranja ramiprila od jednom dnevno, efektivne vrednosti poluvremena eliminacije koncentracije ramiprilata su bile 13-17 sati za doze 5-10 mg, a duže za manje doze od 1,25-2,5 mg. Ova razlika je povezana sa saturacionim kapacitetom enzima da veže ramiprilat. Koncentracije ramiprila i ramiprilata u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže posle doziranja uobičajenih doza ramiprila jednom dnevno postižu se oko drugog do četvrtog dana terapije. Ne očekuje se značajna akumulacija ramiprilata sa ponovljenim jednodnevnim dozama kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Linearnost/nelinearnost

Studije su pokazale da je maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu direktno povezana sa dozom. Obim resorpcije ramiprila i hidroliza u ramiprilat deluje da je sličan u rasponu doza od 5 mg do 50 mg, s obzirom na to da je maksimalna koncentracija ramiprilata u serumu linearno povezana sa dozom ramiprila u ovom rasponu. Manja nelinearnost u odnosu između doze i koncentracija ramiprila i ramiprilata u plazmi posle doza od 10 mg i 20 mg kod zdravih dobrovoljaca bila je suviše mala da bi ukazivala na eventualni klinički značaj.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2)

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, metabolizam ramiprila do ramiprilata je odložen usled smanjene aktivnosti hepatičnih esteraza, pa je koncentracija ramiprila u plazmi kod ovih pacijenata povećana. Maksimalne količine ramiprilata u krvi kod ovih pacijenata se ne razlikuju od onih koje se javljaju kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2)

Izlučivanje ramiprilata je smanjeno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, a renalni klirens ramiprilata je proporcionalan klirensu kreatinina. Posledice ovoga su povećane koncentracije ramiprilata u plazmi, koje opadaju sporije nego kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom.

Preporučuje se podešavanje doze na osnovu klirensa kreatinina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Dojenje

Primena pojedinačne oralne doze ramiprila nije dovela do detektabilne koncentracije ramiprila i njegovih metabolita u majčinom mleku. Međutim, dejstvo višestrukih doza nije poznato.

Stariji pacijenti

Farmakokinetička studija pojedinačne doze sprovedena na ograničenom broju starijih pacijenata ukazala je na to da su maksimalne koncentracije ramiprilata i PIK za ramiprilat viši kod starijih pacijenata. Srednja maksimalna koncentracija i poluvreme eliminacije ramiprila u serumu bile su malo više kod starijih pacijenata u odnosu na mlađe dobrovoljce. Takođe, izlučivanje putem urina nije delovalo drugačije u odnosu na mlađe dobrovoljce. Stoga, farmakokinetički podaci o ramiprilu i ramiprilatu kod gerijatrijskih pacijenata (65 – 76 godina) bili su slični nalazima kod mlađih, zdravih ispitanika. Međutim, prijavljene su i veće

koncentracije ramiprilata u cirkulaciji kod starijih dobrovoljaca (prosečna starost 77 godina, u rasponu od 61 do 84 godine), bez obzira na prividno normalnu funkciju bubrega, u odnosu na mlađe dobrovoljce (raspon starosne dobi od 21 do 30 godina).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ramiprila ispitivan je kod 30 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 2 do 16 godina, telesne mase ≥ 10 kg. Nakon primene doza od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipril se brzo i ekstenzivno metabolisao u ramiprilat. Maksimalne koncentracije ramiprilata u plazmi postignute su u roku od 2 – 3 sata. Klirens ramiprila bio je u visokoj korelaciji sa logaritmom telesne mase (p < 0,01) kao i dozom (p < 0,001). Vrednost klirensa i volumen distribucije povećavali su se uzrastom dece za svaku doznu grupu. Doza od 0,05 mg/kg kod dece dostigla je nivoe izloženosti koji su bili komparabilni sa nivoima kod odraslih posle primene ramiprila u dozi od 5 mg. Primena doze od 0,2 mg/kg je kod dece dovela do nivoa izloženosti koji su bili više od maksimalne preporučene doze od 10 mg dnevno za odrasle.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Farmakokinetika ramiprila je ispitana kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III- IV) posle primene pojedinačne oralne doze od 5 mg. Maksimalna koncentracija ramiprila u plazmi bila je 57,0 ± 26,8 nanograma/mL posle 1,4 h; t1/2 bilo je 2,4 ± 1,2 h. Maksimalna koncentracija ramiprilata u plazmi bila je 27,9 ± 24 nanograma/mL posle 4,6 h; t1/2 za aktivno jedinjenje bilo je 6 ± 4,2 h. Ukupno izlučivanje ramiprila i njegovih metabolita u urinu iznosilo je u proseku 39 ± 17,5% u roku od 96 h. Inhibicija aktivnosti ACE od 95% primećena je kod svih pacijenata, a inhibicija od 80% trajala je 24 h. Koncentracije leka i aktivnih metabolita u plazmi bile su više i ostale su merljive tokom dužeg perioda, sa postojanijom inhibicijom aktivnosti ACE u odnosu na onu koja je prijavljena kod zdravih dobrovoljaca. Formiranje aktivnih metabolita ramiprilata nije bilo smanjeno, ali je bilo odloženo. Ovi rezultati ukazuju na to da za ove pacijente može biti odgovarajuća mala doza, uz individualnu primenu titracije, sa inicijalno manjim dozama (1,25-2,5 mg) i da retko mogu biti neophodne doze veće od 5 mg.

Rasa

Antihipertenzivno dejstvo inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima je generalno slabije kod pacijenata crne rase nego kod pripadnika drugih rasa (videti odeljak 4.4).

Bisoprolol

Pretklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili karcinogenosti.

U studijama reproduktivne toksičnosti bisoprolol nije imao uticaja na plodnost ili reproduktivno ponašanje. Kao i kod drugih beta blokatora, visoke doze bisoprolola deluju toksično kako na majku (smanjen unos hrane i gubitak telesne mase) tako i na embrion/fetus (povećana incidenca resorpcije, manja telesna masa mladunaca na okotu, zastoj u fizičkom razvoju), ali bez teratogenosti.

Ramipril

Utvrđeno je da pri oralnoj primeni ramipril ne izaziva akutnu toksičnost kod glodara i pasa. Sprovedene su studije hronične oralne primene leka na pacovima, psima i majmunima. Promene koncentracije elektrolita u plazmi i promena krvne slike zabeležene su kod 3 životinjske vrste. Kao posledica farmakodinamske aktivnosti ramiprila zabeleženo je izrazito uvećanje jukstaglomerularnog aparata kod pasa i majmuna pri dnevnim dozama od 250 mg/kg/dan. Pacovi, psi i majmuni tolerisali su dnevne doze od 2; 2,5 odnosno 8 mg/kg/dan, bez štetnih dejstava. Ireverzibilno oštećenje bubrega je zabeleženo kod veoma mladih pacova kojima je primenjena pojedinačna doza ramiprila.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti ramiprila kod pacova, kunića i majmuna nisu utvrdila postojanje teratogenog dejstva leka.

Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Primena ramiprila kod ženki pacova tokom fetalnog perioda i tokom laktacije u dnevnim dozama od 50 mg/kg

telesne mase ili višim, dovodi do ireverzibilnog oštećenja bubrega (proširenje bubrežnih čašica) kod potomstva.

Opsežno testiranje mutagenosti pomoću nekoliko sistema testiranja, nije pokazalo da ramipril ima mutagena i genotoksična svojstva.

Procena rizika po životnu sredinu

Lek BELKOMBO sadrži poznate aktivne supstance, bisoprolol i ramipril. Lek BELKOMBO će biti propisan kao direktna zamena za individualne doze bisoprolola i ramiprila, tako da neće biti povećanja rizika po životnu sredinu.

BELKOMBO, 2,5 mg/2,5 mg, kapsule, tvrde Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol; kroskarmeloza-natrijum (E468), natrijum-stearilfumarat; celuloza, mikrokristalna;

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (Tip A);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: AquaPolish P yellow:

hipromeloza (E 464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E 553b);

titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Sastav kapsule:

titan-dioksid (E 171); želatin;

gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172);

Quinoline yellow (E 104).

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum-hidroksid.

BELKOMBO, 5 mg/2,5 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat; polivinil alkohol;

kroskarmeloza-natrijum (E468), natrijum-stearilfumarat; celuloza, mikrokristalna;

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (Tip A);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: AquaPolish P yellow:

hipromeloza (E 464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E 553b);

titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Sastav kapsule:

titan-dioksid (E 171); želatin;

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172); Quinoline yellow (E 104).

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum-hidroksid.

BELKOMBO, 5 mg/5 mg; kapsula, tvrda Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat; polivinil alkohol;

kroskarmeloza-natrijum (E468), natrijum-stearilfumarat; celuloza, mikrokristalna;

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (Tip A);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: AquaPolish P yellow:

hipromeloza (E 464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E 553b);

titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Sastav kapsule:

titan-dioksid (E 171);

želatin;

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum-hidroksid

BELKOMBO, 10 mg/5 mg, kapsula, tvrda Sadržaj kapsule:

laktoza, monohidrat;

polivinil alkohol; kroskarmeloza-natrijum (E468), natrijum-stearilfumarat; celuloza, mikrokristalna;

kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (Tip A);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: AquaPolish P yellow:

hipromeloza (E 464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E 553b);

titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Sastav kapsule:

titan-dioksid (E 171); želatin;

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Mastilo za štampu:

šelak (E904);

gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol;

rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum-hidroksid.

Nije primenljivo.

BELKOMBO, 2,5 mg/2,5 mg, kapsule, tvrde BELKOMBO, 5 mg/2,5 mg, kapsule, tvrde 24 meseca

BELKOMBO, 5 mg/5 mg, kapsule, tvrde

BELKOMBO, 10 mg/5 mg, kapsule, tvrde

30 meseci

Lek čuvati na temperaturi do 30°C. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Aluminijumski blister sa 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek BELKOMBO sadrži dve aktivne supstance, ramipril i bisoprolol-fumarat, u jednoj kapsuli:

• Ramipril je inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor). Deluje tako što širi krvne sudove i, na taj način, olakšava srcu da pumpa krv kroz njih.
• Bisoprolol-fumarat pripada grupi lekova zvanih beta blokatori. Beta blokatori usporavaju srčani rad i povećavaju efikasnost srčane pumpe.

Lek BELKOMBO se koristi kod odraslih osoba za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) i/ili hronične srčane insuficijencije sa disfunkcijom leve komore srca (stanje u kome srce ne može da pumpa dovoljno krvi kako bi se ispunile potrebe organizma, što ima za posledicu gubitak daha i otečenost) i/ili za smanjenje rizika od kardioloških događaja, kao što je srčani udar, kod pacijenata sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću (stanje u kome je snabdevanje srca krvlju smanjeno ili blokirano), a koji su već imali srčani udar i/ili koji su podvrgnuti hirurškom zahvatu da bi se poboljšalo snabdevanje srca krvlju proširivanjem krvnih sudova preko kojih se vrši to snabdevanje, ili dijabetes sa najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika.

Umesto da uzimate pojedinačne kapsule bisoprolol-fumarata i ramiprila, uzimaćete samo jednu kapsulu leka BELKOMBO koja sadrži obe aktivne supstance u istim jačinama.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na bisoprolol ili druge beta blokatore, na ramipril ili druge ACE inhibitore ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko imate srčanu slabost (insuficijenciju) koja se iznenada pogorša i/ili zahteva lečenje u bolnici,
• ukoliko imate kardiogeni šok (ozbiljno stanje srca uzrokovano veoma niskim krvnim pritiskom),
• ukoliko imate oboljenje srca koje karakteriše usporen ili nepravilan rad srca (atrioventrikularni blok drugog ili trećeg stepena, sinoatrijalni blok, sindrom bolesnog sinusnog čvora),
• ukoliko imate usporen rad srca,
• ukoliko imate veoma nizak krvni pritisak,
• ukoliko imate tešku astmu ili tešku hroničnu opstruktivnu bolest pluća,
• ukoliko imate teške probleme sa cirkulacijom krvi u ekstremitetima (poput Raynaud-ovog sindroma), koji mogu da uzrokuju utrnulost u prstima šaka i stopala, kao i njihovo bledilo, ili plavu prebojenost,
• ukoliko imate nelečeni feohromocitom, koji je redak tumor srži (medule) nadbubrežne žlezde,
• ukoliko imate metaboličku acidozu, stanje u kome dolazi do povećane kiselosti krvi,
• ukoliko ste imali simptome kao što su zviždanje u plućima, oticanje lica, jezika ili grla, intenzivan svrab ili teški osipi na koži posle upotrebe drugih ACE inhibitora ili ukoliko ste Vi, ili bilo ko iz Vaše porodice, imali ove simptome pod nekim drugim okolnostima (stanje koje se zove angioedem),
• ukoliko ste trudni duže od 3 meseca (takođe, upotrebu leka BELKOMBO treba izbegavati i u ranoj trudnoći - vidite deo „Trudnoća“),
• ukoliko imate dijabetes ili bubrežnu slabost, a uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ukoliko ste na dijalizi ili nekoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od korišćene mašine, lek BELKOMBO Vam možda neće odgovarati,
• ukoliko imate probleme sa bubrezima gde je dotok krvi do bubrega smanjen (stenoza bubrežnih arterija),
• ukoliko uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se koristi za lečenje srčane slabosti (vidite odeljke

„Upozorenja i mere opreza“ i „Drugi lekovi i lek BELKOMBO“).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek BELKOMBO:

• ako imate dijabetes;
• ako imate probleme sa bubrezima (uključujući i transplantaciju bubrega) ili ste na hemodijalizi,
• ako imate probleme sa jetrom,
• ako imate stenozu aorte i stenozu mitralnog zalistka (suženje glavnog krvnog suda koji vodi iz srca) ili hipertrofičnu kardiomiopatiju (bolest srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdeva bubreg krvlju),
• ako imate povišenu koncentraciju u krvi hormona koji se zove aldosteron (primarni aldosteronizam),
• ako imate srčanu slabost (insuficijenciju) ili bilo koje druge probleme sa srcem poput manjih poremećaja srčanog ritma ili jakog bola u grudima pri mirovanju (Prinzmetalova angina),
• ako patite od kolagenske vaskularne bolesti (oboljenje vezivnog tkiva) kao što su sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• ako ste na dijeti sa ograničenim unosom soli ili koristite zamenu za so koja sadrži kalijum (previše kalijuma u krvi može da izazove promene u radu srca),
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje ili ste dehidrirali, (lek BELKOMBO može da dovede do pada krvnog pritiska),
• ako treba da se podvrgnete postupku LDL afereze (postupak za uklanjanje holesterola iz krvi pomoću aparata),
• ako trenutno primate antialergijsku terapiju ili ćete biti podvrgnuti terapiji desenzibilizacije da bi se smanjile alergijske reakcije na ujed pčele ili ose,
• ako ste na strogom gladovanju ili dijeti,
• ako treba da se podvrgnete anesteziji i/ili nekoj većoj hirurškoj intervenciji,
• ako imate bilo koje probleme sa cirkulacijom krvi u ekstremitetima,
• ako imate astmu ili hroničnu bolest pluća,
• ako imate (ili ste imali) psorijazu,
• ako imate tumor nadbubrežne žlezde (feohromocitom),
• ako imate poremećaj u radu štitaste žlezde (lek BELKOMBO može da prikrije simptome preterano aktivne štitaste žlezde),
• ako imate angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla, sa otežanim gutanjem ili disanjem). Ovo može da se desi u bilo koje vreme tokom lečenja. Ako dobijete ove simptome, morate da prekinete uzimanje leka BELKOMBO i da se odmah javite svom lekaru,
• ako ste pripadnik crne rase možete imati veću verovatnoću za pojavu angioedema i ovaj lek može biti manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska nego kod pripadnika drugih rasa,
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska:
• blokator angiotenzin II receptora (ARB) (poznati i kao sartani – na primer valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa dijabetesom,
• aliskiren;

Vaš lekar će možda proveravati Vašu bubrežnu funkciju, krvni pritisak i količinu elektrolita (npr. kalijuma) u krvi u redovnim intervalima. Vidite takođe i informacije navedene u odeljku „Lek BELKOMBO ne smete uzimati“.

• ako uzimate bilo koje od sledećih lekova, povećan je rizik od nastanka angioedema:
• racekadotril (koristi se u lečenju proliva),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju klasi takozvanih mTOR inhibitora (koriste se u sprečavanju odbacivanja presađenih organa),
• sakubitril (lek koji je dostupan u vidu fiksne dozne kombinacije sa valsartanom), koji se koristi za lečenje dugotrajne srčane slabosti.

Ne smete naglo da prekidate uzimanje leka BELKOMBO zato što to može da dovede do teškog pogoršanja bolesti srca. Terapija ne sme naglo da se prekida, naročito kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca.

Obavezno recite svom lekaru ukoliko mislite da ste trudni (ili da je moguće da ćete zatrudneti). Nije preporučljivo da se lek BELKOMBO uzima u ranoj trudnoći, a ne sme da se uzima ako ste trudni duže od 3 meseca jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se uzima u ovoj fazi (vidite deo „Trudnoća“).

Deca i adolescenti

Upotreba leka BELKOMBO se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek BELKOMBO

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi mogu da izmene terapijsko dejstvo leka BELKOMBO, odnosno lek BELKOMBO može da izmeni terapijsko dejstvo nekih lekova. Ovakva vrsta međusobne interakcije može da dovede do smanjenja dejstva jednog ili oba leka, a takođe može da poveća rizik od neželjenih dejstava ili njihovu težinu.

Obavezno obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• lekove koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska ili lekove za lečenje bolesti srcaa (kao što su amjodaron, amlodipin, klonidin, glikozidi digitalisa, diltiazem, dizopiramid, felodipin, flekainid, lidokain, metildopa, moksonidin, prokainamid, propafenon, hinidin, rilmenidin, verapamil),
• druge lekove za lečenje povišenog krvnog pritiska, uključujući blokatore angiotenzin II receptora (ARB), aliskiren (vidite odeljke „Lek BELKOMBO ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“) ili diuretike (lekove koji povećavaju izlučivanje mokraće koja se stvara u bubrezima),
• lekove koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), dodatke ishrani koji sadrže kalijum ili zamene za soli koje sadrže kalijum, drugim lekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi (poput heparina ili kotrimoksazola, poznatog i kao trimetoprim/sulfametoksazol),
• lekove koji štede kalijum koji se koriste u terapiji srčane slabosti (insuficijencije): eplerenon i spironolakton u dozama od 12,5 mg do 50 mg dnevno,
• simpatomimetike, lekove koji se koriste za lečenje kliničkog šoka (epinefrin, norepinefrin, dobutamin, izoprenalin, efedrin),
• estramustin za lečenje raka,
• lekovi koji se često koriste za lečenje proliva (racekadotril) ili izbegavanje odbacivanja presađenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji pripadaju klasi takozvanih mTOR inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“,
• sakubitril/valsartan (lekovi koji se koriste za lečenje dugotrajne srčane slabosti). Vidite odeljke „Lek BELKOMBO ne smete uzimati“ i „Upozorenja i mere opreza“.
• litijum koji se koristi u terapiji manije ili depresije,
• određene lekove koji se koriste za lečenje depresije, kao što su imipramin, amitriptilin, inhibitori monoaminooksidaze (MAO) (osim MAO-B inhibitora),
• određene lekove koji se koriste za lečenje shizofrenije (antipsihotici),
• određene lekove koji se koriste za lečenje epilepsije (fenitoin, barbiturati poput fenobarbitala),
• anestetike koji se koriste tokom hirurških intervencija,
• vazodilatatore, uključujući nitrate (lekovi koji proširuju krvne sudove),
• trimetoprim za lečenje infekcija,
• imunosupresive (lekove koji smanjuju odbrambene mehanizme organizma), kao što su ciklosporin, takrolimus, koji se koriste za lečenje autoimunskih poremećaja ili posle transplantacije,
• alopurinol za lečenje gihta,
• parasimpatomimetike, lekove koji se koriste za lečenje stanja kao što su Alchajmerova bolest ili glaukom,
• beta blokatore koji se lokalno primenjuju za lečenje glaukoma (povišen pritisak u oku),
• meflohin za sprečavanje ili lečenje malarije,
• baklofen za lečenje mišićne ukočenosti koja se javlja kod bolesti kao što je multipla skleroza,
• soli zlata, naročito one koje se primenjuju intravenski (koriste se za terapiju simptoma reumatoidnog artritisa),
• lekove koji se koriste za lečenje šećerne bolesti, kao što su insulin, metformin, linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin,
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL), kao što su ibuprofen ili diklofenak, ili velike doze acetilsalicilne kiseline, koje se koriste za lečenje artritisa, glavobolje, za smanjenje bola ili zapaljenja.

Uzimanje leka BELKOMBO sa hranom, pićima i alkoholom

Preporučuje se da se lek BELKOMBO uzima pre obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestiti svog lekara ukoliko mislite da ste trudni (ili je moguće da ćete zatrudneti). Vaš lekar će Vas savetovati da prestanete da uzimate lek BELKOMBO ukoliko želite da zatrudnite ili čim saznate da ste zatrudneli i daće Vam savet koji lek da uzimate umesto leka BELKOMBO. Nije preporučljivo da se lek BELKOMBO uzima u ranoj trudnoći, a ne sme da se uzima ako ste trudni duže od 3 meseca, jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se uzima posle trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Obavestite svog lekara ukoliko dojite ili ćete početi sa dojenjem. Lek BELKOMBO se ne preporučuje tokom dojenja, a Vaš lekar može propisati za Vas neku drugu terapiju ako želite da dojite, naročito ako je Vaša beba tek rođena ili je prevremeno rođena.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek BELKOMBO generalno ne utiče na budnost, ali kod pojedinih pacijenata može doći do vrtoglavice ili slabosti usled sniženja krvnog pritiska, a naročito na početku lečenja ili nakon promene leka, kao i kada se lek BELKOMBO uzima istovremeno sa alkoholom. Ako osetite ove tegobe, Vaša sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti smanjena.

Lek BELKOMBO sadrži laktozu i natrijum

Laktoza

Ukoliko Vam je lekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se lekaru pre upotrebe ovog leka.

Natrijum

Lek BELKOMBO sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna kapsula dnevno. Kapsulu progutajte sa čašom vode, ujutru, pre obroka.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Vaš lekar će prilagoditi dozu leka BELKOMBO ako imate umereno oštećenje funkcije bubrega. Upotreba leka BELKOMBO se ne preporučuje ako imate teško oštećenje funkcije bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti na početku lečenja lekom BELKOMBO ukoliko imate blago ili umereno oštećenje funkcije jetre.

Primena kod dece i adolescenata

Upotreba leka se ne preporučuje kod dece i adolescenata.

Ako ste uzeli više leka BELKOMBO nego što treba

Ako ste uzeli više kapsula nego što je propisano, odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu. Najverovatniji efekat predoziranja je nizak krvni pritisak zbog koga možete da dobijete vrtoglavicu ili nesvesticu (ako se ovo desi, možete sebi da pomognete tako što ćete leći na leđa i podići noge), ozbiljno otežano disanje, nevoljno drhtanje (tremor) (zbog snižene vrednosti šećera u krvi) i usporen rad srca.

Ako ste zaboravili da uzmete lek BELKOMBO

Važno je da uzimate lek svaki dan zato što redovna terapija daje bolji efekat lečenja. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete dozu leka BELKOMBO, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek BELKOMBO

Nemojte naglo da prestajete da uzimate lek BELKOMBO ili da menjate dozu leka bez konsultacija sa Vašim lekarom, zato što to može da izazove teška pogoršanja srčanog stanja. Lečenje ne sme naglo da se prekida, naročito kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko vam se javi neko od sledećih neželjenih dejstava, odmah prestanite sa uzimanjem leka i obratite se svom lekaru:

• teška vrtoglavica ili nesvestica zbog niskog krvnog pritiska (česta – mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek),
• pogoršanje srčane slabosti (insuficijencije) koje uzrokuje pojačani gubitak daha i/ili zadržavanje tečnosti (česta – mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek),
• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla ili teškoće pri disanju (angioedem) (povremena – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), teška alergijska reakcija (anafilaktički šok) (nepoznata učestalost - ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
• iznenadno zviždanje u plućima, bol u grudima, kratak dah, teškoće pri disanju (bronhospazam) (povremena – mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• neuobičajeno ubrzan ili nepravilan rad srca, bol u grudima (angina) ili srčani udar (povremena - mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek),
• slabost u rukama ili nogama, ili problemi sa govorom koji mogu biti znak šloga (nepoznata učestalost – ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka),
• zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati jak bol u stomaku i leđima, praćen lošim opštim stanjem (veoma retka – mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek),
• žuta prebojenost kože ili očiju (žutica) koja može biti znak hepatitisa (retka – mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek),
• ozbiljne reakcije na koži, osip na koži koji često počinje pojavom crvenih pečata koji svrbe po licu, rukama ili nogama, nastajanje plikova ili ljuštenje kože (multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalana nekroliza) (nepoznata učestalost - ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka),

Lek BELKOMBO se obično dobro podnosi ali, kao i sa bilo kojim lekom, pacijenti mogu imati različita neželjena dejstva, a posebno na početku terapije.

Ako primetite bilo koje od dole navedenih neželjenih dejstava ili bilo koje drugo neželjeno dejstvo koje nije navedeno, molimo Vas da to odmah saopštite Vašem lekaru ili farmaceutu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• usporen rad srca.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• vrtoglavica,
• nesvestica, hipotenzija (nizak krvni pritisak), posebno kada stojite ili naglo ustanete, iznenadni kratkotrajni gubitak svesti (sinkopa)
• utrnulost ruku ili nogu,
• osećaj hladnoće u šakama ili stopalima,
• kašalj,
• kratak dah (dispneja),
• zapaljenje sinusa (sinusitis) ili bronhitis,
• bol u grudima,
• gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, otežano varenje ili dispepsija, proliv, otežano pražnjenje creva (konstipacija),
• alergijske reakcije kao što su osip na koži, svrab kože,
• grčevi u mišićima, bol u mišićima (mijalgija),
• opšta slabost (malaksalost),
• zamor,
• povećane koncentracije kalijuma u krvi u odnosu na uobičajene u analizama krvi (reverzibilne po prekidu terapije).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• vertigo,
• poremećaj čula ukusa,
• osećaj mravinjanja kao što su „trnci i žmarci“ (parestezija),
• poremećaji vida,
• zapušen nos, otežano disanje ili pogoršanje astme,
• rinitis, nazalna kongestija
• crvenilo praćeno osećajem vrućine,
• promene raspoloženja,
• poremećaji spavanja,
• depresija,
• suva usta,
• pojačano znojenje,
• problemi sa bubrezima, bubrežna slabost (insuficijencija)
• pojačano mokrenje nego uobičajeno,
• polna nemoć kod muškaraca (impotencija), smanjena seksualna želja kod muškaraca ili žena (smanjen libido)
• pospanost,
• osećaj lupanja srca (palpitacije),
• ubrzan rad srca (tahikardija),
• nepravilan rad srca (poremećaj AV provodljivosti),
• slabost u mišićima,
• artralgija (bol u zglobovima),
• lokalizovano oticanje (periferni edem),
• povišena telesna temperatura,
• gubitak ili smanjenje apetita (anoreksija),
• promene u vrednostima laboratorijskih parametara: povećan broj određene vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija), povećane koncentracije uree u krvi, povećane koncentracije kreatinina u krvi, povećane vrednosti enzima jetre, povećane koncentracije bilirubina u krvi,
• povećane vrednosti proteina u urinu,

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• noćne more, halucinacije,
• smanjeno stvaranje suza (suve oči),
• crvenilo, svrab, oticanje ili suzenje očiju,
• problemi sa sluhom,
• poremećaj potencije
• tinitus (osećaj zujanja u ušima),
• otečen i crven jezik (zapaljenje jezika)
• zapaljenje jetre koje može da izazove prebojavanje kože ili beonjača žutom bojom,
• zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis),
• promene u vrednostima laboratorijskih parametara: vrednosti masti drugačije od normalnih, smanjeni broj crvenih krvnih zrnaca, smanjeni broj belih krvnih zrnaca ili pločica, ili smanjene vrednosti hemoglobina.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• konfuzija,
• zapaljenje pankreasa (koje uzrokuje težak bol u trbuhu i leđima),
• gubitak kose,
• pojava ili pogoršanje ljuspastog osipa na koži (psorijaza), osip nalik psorijazi, pemfigoidni ili lihenoidni egzantem
• povećana osetljivost kože na sunčeve zrake (fotosenzitivne reakcije),

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• promena boje, bol i utrnulost prstiju na rukama i nogama (Raynaud-ov fenomen),
• smanjene koncentracije natrijuma, veoma smanjene koncentracije šećera u krvi (hipoglikemija) kod pacijenata sa dijabetesom,
• zapaljenje sluzokože usta (aftozni stomatistis)
• povećanje dojki kod muškaraca.

Koncentrovan urin (tamno obojen), bolest ili osećaj bolesti, grčevi u mišićima, kofuzija i epileptični napadi koji mogu nastati usled poremećenog lučenja ADH (anti-diuretskog hormona) do kog dolazi sa ACE inhibitorima. Ukoliko imate neke od ovih simptoma, obratite se Vašem lekaru što pre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

BELKOMBO, 2,5 mg/2,5 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivne supstance su ramipril i bisoprolol-fumarat.

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 2,5 mg ramiprila i 2,5 mg bisoprolol fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; polivinil alkohol; kroskarmeloza-natrijum (E468), natrijum- stearilfumarat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (Tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: AquaPolish P yellow: hipromeloza (E 464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E 553b); titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Sastav kapsule: titan-dioksid (E 171); želatin; gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172); Quinoline yellow (E 104).

Mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol; rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum-hidroksid.

BELKOMBO, 5 mg/2,5 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivne supstance su ramipril i bisoprolol-fumarat.

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 5 mg ramiprila i 2,5 mg bisoprolol fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; polivinil alkohol; kroskarmeloza-natrijum (E468), natrijum- stearilfumarat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (Tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: AquaPolish P yellow: hipromeloza (E 464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E 553b); titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Sastav kapsule: titan-dioksid (E 171); želatin; Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172); Quinoline yellow (E 104).

Mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol; rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum-hidroksid.

BELKOMBO, 5 mg/5 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivne supstance su ramipril i bisoprolol-fumarat.

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 5 mg ramiprila i 5 mg bisoprolol fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; polivinil alkohol; kroskarmeloza-natrijum (E468), natrijum- stearilfumarat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (Tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: AquaPolish P yellow: hipromeloza (E 464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E 553b); titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Sastav kapsule: titan-dioksid (E 171); želatin; Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol; rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum-hidroksid.

BELKOMBO, 10 mg/5 mg, kapsule, tvrde:

• Aktivne supstance su ramipril i bisoprolol-fumarat.

Jedna kapsula, tvrda, sadrži 10 mg ramiprila i 5 mg bisoprolol-fumarata.

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; polivinil alkohol; kroskarmeloza-natrijum (E468), natrijum- stearilfumarat; celuloza, mikrokristalna; kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; krospovidon (Tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: AquaPolish P yellow: Hipromeloza (E 464); hidroksipropilceluloza (E463); trigliceridi, srednje dužine lanca; talk (E 553b); titan-dioksid (E 171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Sastav kapsule: titan-dioksid (E 171); želatin; Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172); gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).

Mastilo za štampu: šelak (E904); gvožđe(III)-oksid, crni (E172); propilenglikol; rastvor amonijaka, koncentrovani; kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek BELKOMBO i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

BELKOMBO, 2,5 mg/2,5 mg, kapsule, tvrde:

Izgled: Tvrda želatinska kapsula (No. 2), neprovidna žuta kapa sa oznakom „2.5 mg“ odštampanom crnom bojom i neprovidno žuto telo sa oznakom „2.5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Sadržaj kapsule: beo do skoro beo ramipril prašak i jedna žuta bikonveksna obložena okrugla tableta bisoprolol-fumarata.

BELKOMBO, 5 mg/2,5 mg, kapsule, tvrde:

Izgled: tvrda želatinska kapsula (No. 2) neprovidna narandžasta kapa sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom i neprovidno žuto telo sa oznakom „2.5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Sadržaj kapsule: beo do skoro beo ramipril prašak i jedna žuta bikonveksna obložena okrugla tableta bisoprolol-fumarata.

BELKOMBO, 5 mg/5 mg, kapsule, tvrde:

Izgled: tvrda želatinska kapsula (No. 0) neprovidna narandžasta kapa sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom i neprovidno narandžasto telo sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Sadržaj kapsule: beo do skoro beo ramipril prašak i jedna žuta bikonveksna obložena okrugla tableta bisoprolol-fumarata.

BELKOMBO, 10 mg/5 mg, kapsule, tvrde:

Izgled: tvrda želatinska kapsula (No. 0) neprovidna crvenkasto-braon kapa sa oznakom „10 mg“ odštampanom crnom bojom i neprovidno narandžasto telo sa oznakom „5 mg“ odštampanom crnom bojom.

Sadržaj kapsule: beo do skoro beo ramipril prašak i jedna žuta bikonveksna obložena okrugla tableta bisoprolol-fumarata.

Unutrašnje pakovanje je PA/Alu/PVC-Aluminijumski blister sa 10 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži: 3 blistera (ukupno 30 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD

Batajnički drum 5 A, Beograd

Proizvođač:

• ADAMED PHARMA S.A.,

ul. Marszalka Jozefa Pilsudskiego 5 Pabianice, Poljska

• PHARMASWISS D.O.O., BEOGRAD,

Batajnički drum 5 A, Beograd, Republika Srbija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

BELKOMBO, kapsule, tvrde, 30 x (2,5 mg/2,5 mg): 000461945 2023 59010 007 000 515 020 04 001

BELKOMBO, kapsule, tvrde, 30 x (5 mg/2,5 mg): 000461946 2023 59010 007 000 515 020 04 001

BELKOMBO, kapsule, tvrde, 30 x (5 mg/5 mg): 000461280 2023 59010 007 000 515 020 04 001

BELKOMBO, kapsule, tvrde, 30 x (10 mg/5 mg): 000461281 2023 59010 007 000 515 020 04 001