Bendamustin Kabi 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Prva linija u lečenju hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana terapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primene ili 6 meseci nakon primene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija u lečenju multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju i koji u vreme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava primenu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje:

Monoterapija u lečenju hronične limfocitne leukemije:

u dozi od 100 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake četvrte nedelje, najmanje 6 puta.

Monoterapija u lečenju indolentnih ne-Hodgkinovihlimfoma refraktornih na rituksimab:

u dozi od 120 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake treće nedelje, najmanje 6 puta.

Multipli mijelom:

1 od 13

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120 - 150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana svake četvrte nedelje, najmanje 3 puta.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dL). Preporučuje se primena 30% nižih doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre (serumski bilirubin 1,2 –3,0 mg/dL).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednosti serumskog bilirubina > 3,0 mg/dL) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kod decenisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni da bi se mogla dati preporuka o doziranju.

Stariji pacijenti

Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Način primene

Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 - 60 minuta (videti odeljak 6.6).

Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.

Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica primene hemioterapije. Lečenje se ne sme započeti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar (videti odeljak 4.3).

Lečenje treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti leukocita porastu na > 4000/mikrolitar, a trombocita na > 100000/mikrolitar.

Broj leukocita i trombocita dostiže najnižu vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja. Preporučuje se strogo praćenje krvne slike tokom perioda kada se ne primenjuje terapija (videti odeljak 4.4).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid lečenja se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.

Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Za uputstvo o rekonstitucijileka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Tokom dojenja

Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin > 3,0mg/dL)

2 od 13

Žutica

Teška supresija koštane srži i jako izražene promene nalaza krvne slike (pad broja leukocita na < 3000/mikrolitar, i/ili trombocita na < 75000/mikrolitar)

Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana pre početka primene leka Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom

Vakcinacija protiv žute groznice

Mijelosupresija

Kod pacijenata lečenih bendamustin-hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane sa primenom leka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrednost hemoglobina moraju se određivati barem jedanput nedeljno. Pre početka sledećeg ciklusa terapije, preporučuju se da parametri budu sledeći: broj leukocita >4000/mikrolitar i/ili trombocita > 100000/mikrolitar.

Infekcije

Kod primene bendamustin-hidrohlorida prijavljene su ozbiljne i fatalne infekcije, uključujući bakterijske (upala pluća, sepsa) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija Varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Lečenje bendamustin-hidrohloridom može uzrokovati produženu limfocitopeniju (< 600/mikrolitar) i smanjen broj CD4-pozitivnih T ćelija (pomoćne T ćelije) (< 200/mikrolitar) najmanje 7-9 meseci nakon završetka terapije. Limfocitopenija i smanjenje broja CD4-pozitivnih T ćelija su izraženiji kada se bendamustin kombinuje sa rituksimabom. Pacijenti sa limfopenijom i smanjenim brojem CD4-pozitivnih T ćelija nakon lečenja bendamustin-hidrohloridom skloniji su (oportunističkim) infekcijama. U slučaju smanjenog broja CD4-pozitivnih T ćelija (<200/mikrolitar), potrebno je razmotriti profilaksu pneumonije izazvanu bakterijom Pneumocystis jirovecii (PJP). Kod svih pacijenata je tokom lečenja neophodno pratiti respiratorne znakove i simptome. Potrebno je posavetovati pacijente da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujućipovišenu telesnu temperaturu ili respiratorne simptome. Treba razmotriti prekid terapije bendamustin-hidrohloridom ukoliko se pojave znaci (oportunističke) infekcije.

Hepatitis B reaktivacija

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B došlo je reaktivacije ovog virusa nakon što su dobili bendamustin-hidrohlorid. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fatalnog ishoda. Pre početka terapije bendamustin-hidrohloridom pacijente treba testirati na infekciju hepatitis B virusom (HBV). Potrebno je konsultovati stručnjake za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B pre nego što se inicira terapija kod pacijenata sa pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnim oboljenjem) i pacijenata sa pozitivnim testom na HBV infekciju tokom lečenja. Kod nosioca HBV-a koji zahtevaju lečenje bendamustin-hidrohloridom treba pažljivo pratiti znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije, kao i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).

Kožne reakcije

Prijavljen je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji uključuju osip, toksične kožne reakcije i bulozni egzantem. Tokom primene bendamustin-hidrohlorida prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Pacijente treba savetovati o ovim znacima i simptomima i da, ukoliko razviju neki od ovih simptoma, odmah potraže medicinsku pomoć. Neke reakcije su se pojavile nakon primene bendamustin-hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako kožne reakcije progrediraju, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primenu leka Bendamustin Kabi. Lečenje treba prekinuti kod teških kožnih reakcija ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin-hidrohloridom.

3 od 13

Srčani poremećaji

Za vreme terapije bendamustin-hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi se mora pažljivo pratiti i kalijum se mora nadoknaditi kad je njegova vrednost K+ <3,5 mEq/L, a potrebno je uraditi i EKG pregled. Infarkt miokarda sa smrtnim ishodom i srčane insuficijencije prijavljeni su kod lečenja bendamustin-hidrohloridom. Treba pažljivo pratiti pacijente koji boluju ili imaju istoriju srčanih oboljenja.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko lečenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

Kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima je zabeležen sindrom lize tumora koji je povezan sa primenom bendamustina. Najčešće nastupa u roku od 48 sati nakon primene prve doze bendamustina i ukoliko se ne interveniše može dovesti do akutne burežne insuficijencije i smrti.

Preventivne mere uključuju održavanje odgovarajućeg statusa zapremine telesnih tečnosti i pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi, naročito kalijuma i mokraćne kiseline. Može se razmotriti primena lekova protiv hiperurikemije (alopurinola i rasburikaze) pre početka lečenja. Međutim, bilo je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize kad se bendamustin primenjuje istovremeno sa alopurinolom.

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije vezane za primenu infuzije bendamustin-hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju povišenu telesnu temperaturu, groznicu, svrab i osip. U retkim slučajevima nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije pacijente treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primenu infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primenu infuzije potrebno je razmatrati uvođenje mera za sprečavanje teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide. Pacijenti koji su imali 3. ili viši stepen alergijske reakcije, obično nisu bili ponovo izloženi leku.

Kontracepcija

Bendamustin-hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.

Žene ne smeju zatrudneti za vreme terapije. Muškarci ne smeju začeti dete tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije. Pre lečenja bendamustin-hidrohloridom muškarci treba da potraže savet o čuvanju sperme, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.

Ekstravazacija

U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti primenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primena lekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo.

Kada se bendamustin kombinuje sa mijelosupresivnim lekovima, bendamustin i/ili istovremeno primenjeni lekovi mogu imati pojačano dejstvo na koštanu srž. Svako lečenje koje narušava opšte stanje pacijenata ili funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustina.

Kombinacija bendamustina sa ciklosporinom ili takrolimusom može da rezultuje prejakom imunosupresijom uz rizik od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti.

4 od 13

Metabolizm bendamustina uključuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP) (videti odeljak 5.2), zbog čega postoji mogućnost interakcije sa inhibitorima enzima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslh.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primeni leka bendamustina kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin-hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksičana svojstva (videti odeljak 5.3). Tokom trudnoće lek Bendamustin Kabi se ne sme primenjivati, osim ukoliko primena leka nije apsolutno neophodna. Majku treba obavestiti o rizicima za fetus. Ako je lečenje lekom Bendamustin Kabi apsolutno neophodno tokom trudnoće ili ako trudnoća nastupi tokom lečenja, pacijente treba obavestiti o rizicima za nerođeno dete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savetovanja.

Dojenje

Nije poznato da li se bendamustin izlučuje u majčino mleko, zbog čega je lek Bendamustin Kabi kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi.

Plodnost

Žene tokom reproduktivnog perioda moraju koristiti efektivne metode kontracepcije pre i tokom terapije lekom Bendamustin Kabi.

Muškarcima koji se leče lekom Bendamustin Kabise savetuje da ne začinju dete tokom lečenja i do 6 meseci nakon prestanka lečenja. Savet o čuvanju sperme treba potražiti pre početka lečenja zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti usled terapije lekom Bendamustin Kabi.

Lek Bendamustin ima veliki uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi prijavljene su ataksija, periferna neuropatija i pospanost (videti odeljak 4.8). Pacijente treba upozoriti da, ako osete ove simptome, izbegavaju potencijalno opasne aktivnosti kao što su upravljanje vozilima i rukovanjemašinama.

Najčešća neželjene reakcije bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena telesna temperatura) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Sledeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja primene bendamustin-hidrohlorida.

Tabela 1 Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih bendamustin-hidrohloridom

5 od 13

6 od 13

7 od 13

NOS - nije drugačije definisano(engl. Not otherwise specified) (* = u kombinaciji sa rituksimabom)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabeleženi su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primene leka i sindrom lize tumora i anafilaksa.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija kod pacijenata lečenih alkilirajućim lekovima (uključujući bendamustin). Sekundarno maligno oboljenje se može razviti nekoliko godina nakon prestanka hemioterapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nakon primene leka Bendamustin Kabi infuzijom u trajanju od 30 minuta jedanput svake 3 nedelje, najveća podnošljiva doza (MTD) bila je 280 mg/m². Kardiološki događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa ishemijskim promenama EKG-a smatrani su ograničavajućim za dozu.

U naknadnom ispitivanju kada se primenila infuzija leka Bendamustin Kabi u trajanju od 30 minuta 1. i 2. dana svake 3. nedelje pronašlo se da je MTD bio 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila trombocitopenija 4. stepena. Srčana toksičnost nije ograničavala dozu kod ovakvog rasporeda primene.

8 od 13

Mere protiv predoziranja

Ne postoji specifični antidot. Kao delotvorna protivmera za kontrolu hematoloških neželjenih dejstava može se primeniti presađivanje koštane srži i davanje transfuzija (trombociti, koncentrat eritrocita) ili se mogu davati hematološki faktori rasta.

Bendamustin-hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se ukloniti dijalizom samo u maloj meri.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici,azotni plikavci

ATC šifra: L01AA09

Bendamustin-hidrohlorid je alkilirajući antineoplastik sa jedinstvenim delovanjem. Antineoplastičko i citocidno dejstvo bendamustin-hidrohlorida zasniva se na unakrsnom povezivanju jednostrukih i dvostrukih DNK lanaca alkilacijom. Posledica toga je oštećenje funkcije DNK matriksa i onemogućavanje sinteze i popravke DNK. Antitumorsko dejstvo bendamustin-hidrohlorida pokazalo se u nekoliko ispitivanja in vitro na različitim ljudskim tumorskim ćelijskim linijama (karcinom dojke, ne-mikrocelularni i mikrocelularni karcinom pluća, karcinom jajnika i različite leukemije) i in vivo u različitim eksperimentalnim tumorskim modelima na tumorima miševa, pacova i tumorima ljudskog porekla (melanom, karcinom dojke, sarkom, limfom, leukemija i mikrocelularni karcinom pluća).

Profil delovanja bendamustin-hidrohlorida na ćelijske linije ljudskih tumora razlikuje se od profila delovanja drugih alkilirajućih sredstava. Aktivna supstanca pokazala je vrlo malu do nikakvu unakrsnu rezistenciju kod ćelijskih linija ljudskih tumora sa različitim mehanizmima rezistencije delimično zbog uporedivo trajne DNK interakcije. Uz to se u kliničkim ispitivanjima pokazalo da ne postoji potpuna unakrsna rezistencija između bendamustina i antraciklina, alkilirajućih lekova ili rituksimaba. Međutim, broj procenjivanih ispitnika je mali.

Hronična limfocitna leukemija

Indikacija za primenu u hroničnoj limfocitnoj leukemiji je podržana samo u jednom kliničkom ispitivanju, otvorenog tipa u kojem se bendamustin poredio sa hlorambucilom. U ovom prospektivnom, multicentričnom, randomizovanom ispitivanju, bilo je uključeno 319 prethodno nelečenih pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom Binet stadijuma B ili C, koji zahtevaju lečenje. Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u dozi od 100 mg/m² i.v. 1. i 2. dana (BEN) je poređena sa lečenjem hlorambucilom u dozi od 0,8 mg/kg 1. i 15. dana (CLB) tokom 6 ciklusa kod obe grupe ispitanika. Pacijenti su primali alopurinol zbog sprečavanja sindroma lize tumora.

Pacijenti koji su primali BEN terapiju imali su značajno dužu medijanu preživljavanja bez napredovanja bolesti u odnosu na pacijente koji su bili lečeni CLB terapijom (21,5 prema 8,3 meseci, p < 0,0001 na poslednjoj proveri tokom praćenja lečenja). Ukupno preživljavanje nije bilo statistički značajno (nije se postigla medijana). Medijana remisije bila je 19 meseci kod ispitanika na BEN terapiji i 6 meseci na terapiji CLB-om (p < 0,0001). Prilikom procene bezbednosti primene obe terapije, nije pokazano neko neočekivano neželjeno dejstvo, niti učestalost pojave neželjenih dejstava. Doza terapije BEN bila je smanjena kod 34% pacijenata. Lečenje terapijom BEN prekinuto je kod 3,9% pacijenata zbog alergijskih reakcija.

Indolentni ne-Hodgkinovi limfomi

Indikacija za indolentne ne-Hodgkinove limfome se zasniva na dva nekontrolisana ispitivanja faze II.

U osnovnom prospektivnom, multicentričnom ispitivanju otvorenog tipa, 100 pacijenata sa indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom B-ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju sa rituksimabom, bilo je lečeno terapijom BEN kao jedinim lekom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa leka rituksimab bila je 2. Kod pacijenata nije bilo terapijskog odgovora ili je došlo do progresije bolesti tokom 6 meseci nakon lečenja rituksimabom. Doza BEN terapije iznosila je 120 mg/m² i.v. 1. i 2. dana i planirano je da se primenjuje najmanje 6 ciklusa. Trajanje lečenja zavisilo je od odgovora (planirano je 6 ciklusa). Ukupni procenat odgovora bio je 75%

9 od 13

uključujući 17% potpunih (CR i CRu) i 58% delimičnih odgovora, prema proceni nezavisnog odbora za procenu. Medijana trajanja remisije iznosila je 40 nedelja. BEN su pacijenti generalno dobro podnosili kada se davao u ovoj dozi i prema ovom rasporedu.

Indikacija je podržana i drugim prospektivnim, multicentričnim ispitivanjem otvorenog tipa koje je uključilo 77 pacijenata. Populacija pacijenata bila je heterogenija i uključivala je pacijente sa indolentnim ili transformisanim ne-Hodgkinovim limfomima B ćelija refraktornim na monoterapiju ili kombinovanu terapiju rituksimabom. Pacijenti nisu imali terapijski odgovor ili je došlo do napredovanja bolesti tokom 6 meseci ili su imali nepovoljnu reakciju na prethodno lečenje rituksimabom. Pacijenti su primili medijanu od 3 prethodna ciklusa hemioterapije ili biološke terapije. Medijana prethodnih ciklusa rituksimaba bila je 2. Ukupni procenat odgovora bio je 76% uz medijanu trajanja odgovora od 5 meseci (29 [95% CI 22,1 -43,1] nedelja).

Multipli mijelom

Prospektivno, multicentrično, randomizovano ispitivanje otvorenog tipa uključilo je 131 pacijenata sa uznapredovanim multiplim mijelomom (Durie-Salmon stadijum II uz progresiju bolesti ili stadijum III). Prva linija terapije bendamustin-hidrohloridom u kombinaciji sa prednizonom (BP) poređena je sa lečenjem melfalanom i prednizonom (MP). Pogodnost pacijenata za presađivanje i istovremena prisutnost drugih specifičnih bolesti nisu igrale ulogu kod uključivanja u ispitivanje. Primenjivala se doza bendamustin-hidrohlorida od 150 mg/m² i.v. 1. i 2. dana ili melfalana od 15 mg/m² i.v. 1. dana, oba u kombinaciji sa prednizonom. Trajanje lečenja zavisilo je od odgovora i u proseku je iznosilo 6,8 ciklusa u grupi koja je primala BP i 8,7 ciklusa u grupi koja je primala MP.

Pacijenti lečeni BP terapijom imali su dužu medijanu preživljavanja bez progresije bolesti nego pacijenti lečeni MP terapijom (15 [95%Cl 12-21] nasuprot 12 [95%Cl 10-14] meseci) (p=0,0566). Medijana vremenaneuspeha lečenja iznosila je 14 meseci u grupi koja je primala BP i 9 meseci u grupi koja je primala MP. Remisija je trajala 18 meseci uz BP i 12 meseci uz MP. Razlika u ukupnom preživljavanju nije bila značajna (35 meseci uz BP nasuprot 33 meseca uz MP). Podnošljivost kod obe terapijske grupe je bila u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom primenjenih lekova uz značajno više smanjenja doze u grupi koja je primala BP.

Distribucija

Poluvreme eliminacije t1/2ß nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosilo je 28,2 minuta.

Nakon intravenske infuzije u trajanju od 30 minuta, srednji volumen distribucije iznosio je 19,3 L. U stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske bolus injekcije, volumen distribucije iznosio je 15,8-20,5 L.

Više od 95% aktivne supstance vezano je za proteine plazme (prvenstveno albumin).

Biotransformacija

Glavni put klirensa bendamustina je hidroliza do monohidroksi- i dihidroksi-bendamustina. U stvaranju N-desmetil-bendamustina i gama-hidroksi-bendamustina metabolizmom u jetri učestvuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP). Drugi glavni put metabolizma bendamustina uključuje konjugaciju sa glutationom. In vitro bendamustin ne inhibira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.

Eliminacija

Prosečni ukupni klirens nakon intravenske infuzije doze od 120 mg/m2 površine tela u trajanju od 30 minuta kod 12 ispitanika iznosio je 639,4 mL/minut. Otprilike 20% primenjene doze je otkriveno u mokraći za 24 sata. Količine izlučene mokraćom u opadajućem nizu su: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidirani metabolit > N-desmetil bendamustin. Putem žuči prvenstveno se eliminišu metaboliti sa polarnim grupama.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata kod kojih je 30 - 70% jetre zahvaćeno tumorom i blagim oštećenjem funkcije jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dL), farmakokinetičko dejstvo nije bilo promenjeno. Nije bilo značajne razlike u vrednosti

10 od 13

Cmax, tmax, PIK, t1/2ß , volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega. Vrednosti PIK i ukupnog klirensa bendamustina iz tela su obrnuto proporcijalni sa serumskim bilirubinom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina >10 mL/min uključujući pacijente na dijalizi nije opažena značajna razlika u vrednosti Cmax, tmax, PIK, t1/2ß, volumenu distribucije i klirensu u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre i bubrega.

Stariji pacijenti

U farmakokinetičko ispitivanje bili su uključeni ispitanici starosti do 84 godine. Starije životno doba ne utiče na farmakokinetiku bendamustina.

Neželjene reakcije koje nisu bile primećene u kliničkim ispitivanjima kod ljudi, ali su bila primećena kod životinja pri stepenu izloženosti leka sličnom kliničkom stepenu izloženosti, i koja mogu biti važna za kliničku primenu leka, su sledeća:

Histološka ispitivanja kod pasa pokazala su makroskopski vidljivu hiperemiju sluznice i krvarenje u gastrointestinalnom traktu. Mikroskopski nalazi pokazali su opsežne promene limfnog tkiva koje su ukazivale na imunosupresiju i tubularne promene u bubrezima i testisima, kao i atrofične, nekrotične promene epitela prostate.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da bendamustin ima embriotoksično i teratogeno dejstvo. Bendamustin dovodi do hromozomskih aberacija i ima mutageno delovanje kako in vivo, tako i in vitro. U dugoročnim ispitivanjima na ženkama miša, bendamustin je pokazao kancerogeno delovanje.

Manitol

Ovaj lek se ne sme mešatisa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok potrebe neotvorenog leka: 3 godine Rok upotrebe nakon rastvaranja/razblaženja:

Prašak treba rastvoriti odmah nakon otvaranja.

Rekonstituisani koncentrat treba odmah razblažiti uz pomoć 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida.

Rastvor za infuziju

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost u trajanju od 3,5 sata na temperaturi od 25°C/ 60% relativne vlažnosti vazduha ili 2 dana na temperaturi od 2°C do 8°C u polietilenskim kesama.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika ne smeju biti duži od 24h na 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

11 od 13

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka videti odeljak 6.3.

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (25mg):

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 20 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračemi polipropilenskim poklopcem zeleneboje.

1 bočica od 20 mL sadrži25 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 25 mg bendamustina ili Uputstvo za lek.

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 5x (25mg):

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 20 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem zelene boje.

1 bočica od 20 mL sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 25 mg bendamustina ili Uputstvo za lek.

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (100 mg):

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 50 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem plaveboje.

1 boca od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena boca sa 100 mg bendamustina i Uputstvo za lek.

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 5x (100 mg):

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 50 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem plave boje.

1 boca od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih boca sa 100 mg bendamustina i Uputstvo za lek.

Prilikom rukovanja bendamustinom treba izbegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluznicama (nosite rukavice i zaštitnu odeću!). Kontaminirane delove tela treba detaljno isprati vodom i sapunom, oči treba isprati fiziološkom rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom) sa vodonepropusnom adsorbirajućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smeju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati sa vodom za injekcije, razblažiti rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije i potom primeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti aseptičnu tehniku.

1. Rekonstitucija

Rastvorite jednu bočicu leka Bendamustin Kabi koja sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida sa 10 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti;

Rastvorite jednu bočicu leka Bendamustin Kabi koja sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida sa 40 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.

Pripremljeni koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida po mL i izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.

2. Razblaživanje

12 od 13

Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu leka Bendamustin Kabi sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 mL.

Lek Bendamustin Kabi se mora razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i ne sme se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primenu.

3. Primena

Rastvor se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.

Bočice su namenjene za jednokratnu upotrebu. Izgled rastvora: bistar, bezbojan do slabo žut rastvor.

Treba da se rastvori kompletno bez vidljivih ostataka i nerastvorenih materija. Rastvor ne treba da bude značajno manje bistar od iste količine vode za injekcije.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Bendamustin Kabi sadrži aktivnu supstancu bendamustin-hidrohlorid. Pripada grupi lekova koji se nazivaju antineoplastici, lekovikoji se koristeza lečenje određenih vrsta raka (citotoksični lek).

Lek Bendamustin Kabi se primenjuje sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje sledećih oblika raka:

- Hronična limfocitna leukemija, u slučajevima kad kombinovana hemioterapija fludarabinom nije odgovarajuća terapija za Vas,

- Non-Hodgkinov limfom, kada nije bilo odgovora na prethodno lečenje rituksimabom ili je odgovor na terapiju kratko trajao,

- Multipli mijelom, u slučajevima kad terapija koja sadrži talidomid ili bortezomib nije odgovarajuća terapija za Vas.

Lek Bendamustin Kabi ne smete primati:

ako ste preosetljivi (alergični) na aktivnu supstancu bendamustin-hidrohlorid ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci ovog leka (navedeneu delu 6);

tokom dojenja; ako je lečenje bendamustin-hidrohloridom neophodno tokom dojenja, treba prekinuti dojenje(videti odeljak Upozorenja i mere oprezakod dojenja)

ako imate težak poremećaj funkcije jetre (oštećenje funkcionalnih ćelija jetre);

ako imate žuticu (žuta boja kože ili beonjača prouzrokovane tegobama sa jetrom ili krvi);

ako imate težak poremećaj funkcije koštanesrži (depresija koštanesrži) i ozbiljne promene broja belih krvnih ćelija i krvnih pločica (trombocita) u krvi;

ako ste imali veliku hiruršku intervenciju u prethodnih 30 dana pre početka lečenja;

ako imate infekciju, naročito praćenu smanjenjem broja belih krvnih ćelija (leukocitopenija); u kombinaciji sa vakcinom protiv žute groznice.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Bendamustin Kabi

- u slučaju smanjene sposobnosti koštane srži da nadoknadi krvne ćelije. Pre nego što započnete primenu leka Bendamustin Kabi, pre svakog sledećeg ciklusa lečenja i u periodu između dva ciklusa lečenja morate proveriti broj belih krvnih ćelija i krvnih pločica u krvi.

- u slučaju infekcije. Obratite se lekaru, ako imate znake infekcije, uključujući povišenu telesnu temperaturu ili plućne simptome.

- u slučaju kožnih reakcija tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi. Reakcije na koži se mogu pogoršavati.

- u slučaju bolnog crvenog ili purpurnog osipa koji se širi i plikova i/ili drugih lezija koje počinju da se pojavljuju na sluznicama (npr. u ustima i na usnama), posebno ako ste pre imali osetljivosti na svetlost, infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ilipovišenu telesnu temperaturu.

- u slučaju postojeće bolesti srca (npr. srčani udar, bol u grudima, težak poremećaj srčanog ritma).

- u slučaju da osetite bol u slabinama, primetite krv u mokraći ili smanjenu količinu izlučene mokraće. Kada ste teško oboleli, Vaš organizam ne može da izbaci sve raspadne materije nastale izumiranjem ćelija raka. To stanje se zove sindrom lize tumora i može u roku od 48 sati od primene prve doze leka Bendamustin Kabi, prouzrokovati prestanak funkcije bubrega i tegobe sa srcem. Vaš lekar je svestan ovog rizika i može da vam propiše druge lekove kako bi se sprečio nastanak ovog sindroma.

- u slučaju teškihalergijskihreakcija ili reakcije preosetljivosti. Obratite pažnju na reakcije koje se javljaju u vezi sa infuzijom nakon prvog ciklusa terapije.

Odmah treba prekinuti primenu leka ukoliko dođe do nenamernog isticanja sadržaja injekcije u tkivo izvan krvnog suda (injekcija van krvnog suda). Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je

2 od 19

hladiti zahvaćeno područje na mestu uboda. Ruku treba podići. Nije dokazana korist od dodatnog lečenja, na primer, primenom kortikosteroida.

Deca i adolescenti

Ne postoji iskustvo u vezi sa primenim bendamustin-hidrohlorida kod dece.

Drugi lekovi i lek Bendamustin Kabi

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo kojedruge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Ako se lek Bendamustin Kabi uzima u kombinaciji sa drugim lekovima koji inhibiraju stvaranje krvi u koštanoj srži, dejstvo leka na koštanu srž može biti pojačano.

Ako se lek Bendamustin Kabi uzima u kombinaciji sa lekovima koji menjaju imunološki odgovor, ovo dejstvo leka može bitipojačano.

Citostatski lekovi mogu smanjiti delotvornost živih virusnih vakcina. Dodatno citostatski lekovi povećavaju rizik od infekcije nakon vakcinacije živim virusima (npr. virusnim vakcinama).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmeteovaj lek.

Trudnoća

Bendamustin-hidrohlorid može izazvati genetsko oštećenje a u ispitivanjima na životinjama prouzrokovao je malformacije (oštećenja ploda). Ne smete uzimati lek Bendamustin Kabi tokom trudnoće osim ukoliko je tako zahtevao Vaš lekar. U slučaju primene leka Bendamustin Kabi treba potražiti savet lekara u vezi sa rizikom od nastanka mogućih neželjenih dejstava za nerođeno dete a preporučuje se i genetsko savetovanje.

Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije kako pre, tako i tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi.

Ako trudnoća nastupi tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi, neophodno je odmah o tome obavestiti lekara i potražiti genetsko savetovanje.

Dojenje

Lek Bendamustin Kabi se ne sme primeniti tokom dojenja. Ako je lečenje lekom Bendamustin Kabi neophodno tokom dojenja, morate prekinuti dojenje.

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego uzmete bilo koji lek.

Plodnost

Muškarcima se ne savetuje da planiraju potomstvo tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi i do 6 meseci nakon prestanka lečenja.

Postoji rizik da lečenje lekom Bendamustin Kabidovede do trajne neplodnosti kod muškaraca. Muškarci koji žele potomstvo nakon terapije treba da potražesavet o čuvanju sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Bendamustin Kabi ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama ako osetite neželjena dejstva, kao što su vrtoglavica i nedostatak koordinacije.

3 od 19

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Bendamustin Kabi se primenjuje davanjem u venu tokom 30-60 minuta u različitim dozama, sam (monoterapija) ili u kombinaciji sa drugim lekovima.

Lečenje ne smete započeti ako je broj belih krvnih ćelija (leukocita) pao na manju od određenih vrednosti. Lekar će određivati vrednosti belih krvnih ćelija i krvnih pločica u redovnim vremenskim razmacima.

Hronična limfocitna leukemija

Non-Hodgkinovilimfomi

Multipli mijelom

Lečenje treba prekinuti ako se broj belih krvnih ćelija (leukocita) i/ili krvnih pločica smanji na određene vrednosti. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti belih krvnih ćelija i krvnih pločica porastu.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Zavisno od stepena oštećenja funkcije jetre, može biti neophodno da se doza prilagodi (za 30% u slučaju umerenog oštećenja funkcije jetre). Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju oštećenja funkcije bubrega. Nadležni lekar će odlučiti da li je potrebno prilagođavanje doze.

Načinprimene

Lečenje lekom Bendamustin Kabi smeju započeti samo lekari sa iskustvom u primeni antitumorske terapije. Vaš lekar će Vam dati tačnu dozu leka Bendamustin Kabii primeniti neophodne mere opreza.

Vaš nadležni lekar će primeniti rastvor za infuziju nakon propisane pripreme. Rastvor se primenjuje u venu kao kratkotrajna infuzija tokom 30 - 60 minuta.

Trajanje primene

Nije postavljena vremenska granica kao opšte pravilo kod lečenja lekom Bendamustin Kabi. Trajanje lečenja zavisi od bolesti i odgovora na lečenje.

Ako ste zabrinuti ili imate pitanja u vezi sa lečenjem lekom Bendamustin Kabi, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da primite lek Bendamustin Kabi

Ako ste zaboravili da primite dozu leka Bendamustin Kabi, Vaš lekar će zadržati uobičajeni raspored primene doze.

4 od 19

Ako naglo prestanete da primate lek Bendamustin Kabi

Vaš lekar će odlučiti hoće li prekinuti lečenje ili će Vamdati drugačiji lek.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Promene tkiva (nekroza) opažene su vrlo retko nakon nenamerne injekcije u tkivo izvan krvnog suda (ekstravaskularno). Osećaj žarenja na mestu uvođenja igle može biti znak da se lek primenjuje izvan krvnog suda. Posledica takve primene leka može biti bol i slabo zarastanje nastalog oštećenja kože.

Neželjeno dejstvo koje ograničava dozu leka Bendamustin Kabi je narušena funkcija koštane srži, koja se obično povlači nakon lečenja. Smanjena funkcija koštanesrži povećava rizik od pojave infekcije.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjenbrojbelih krvnih ćelija (ćelijekoje se bore protiv bolesti)

• Smanjenje koncentracije crvenog pigmenta u krvi (hemoglobin: protein u crvenim krvnim ćelijama koji nosi kiseonik kroz telo)

• Smanjen broj krvnih pločica (krvne ćelije koje pomažu zgrušavanje krvi)

• infekcije

• mučnina

• povraćanje

• zapaljenje sluznica

• povišen nivo kreatinina u krvi(proizvod metabolizma Vašeg mišića)

• povišen nivo ureeu krvi(proizvod metabolizma Vašeg mišića)

• povišena telesna temperatura

• umor

• glavobolja

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje (hemoragija)

• Poremećen metabolizam prouzrokovan izumiranjem ćelija raka i oslobađanjem njihovog sadržaja u krvotok

• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, što može izazvati bledilo kože i prouzrokovati slabost i zadihanost (anemija)

• snižen broj neutrofila (vrsta belih krvnih ćelija koje su važne u borbi protiv infekcija)

• reakcije preosetljivosti, kao što su alergijska upala kože (dermatitis), urtikarija

• povećanje vrednosti enzima jetreAST/ALT (što može ukazati na upalu ili oštećenje ćelija ujetri)

• povećanje vrednosti enzima alkalne fosfataze (enzim koji se nalazi uglavnom u jetri i kostima)

• povećanje koncentracije žučnih boja (supstance koje nastaju tokom normalnog raspadanja crvenih krvnih ćelija)

• nizak nivokalijuma u krvi(nutrijent koji je neophodan za funkciju nervnih i mišićnih ćelija, uključujući i one u Vašem srcu)

• poremećaj funkcije srca

• poremećaj srčanog ritma (aritmija)

• nizakili povišen krvni pritisak (hipotenzija ili hipertenzija)

• poremećaj funkcije pluća

• proliv

• zatvor

• zapaljenje sluzokože usta (stomatitis)

• gubitak apetita (anoreksija)

• opadanje kose

• kožne promene

• izostanak menstrualnog krvarenja (amenoreja)

• bol

5 od 19

• nesanica

• groznica

• dehidracija

• vrtoglavica

• osip praćensvrabom(urtikarija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi (izliv tečnosti u perikardijalni prostor)

• neefikasna proizvodnja svih krvnih ćelija (sunđerasti materijal koji se nalazi u sredini kostiju gde se krvne ćelije proizvode)

• akutna leukemija

• srčani udar, bol u grudima (infarkt miokarda)

• otkazivanje srca

• zapaljenje pluća (izazvano gljivicomPneumocystis jirovecii)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija krvi (sepsa)

• teške alergijske reakcije preosetljivosti (anafilaktičke reakcije)

• znakovi slični anafilaktičkim reakcijama (anafilaktoidne reakcije)

• dremljivost

• gubitak glasa (afonija)

• akutni cirkulatorni kolaps (poremećen krvotok, uglavnom zbog poremećenog rada srca što dovodi do smanjenog snabdevanja tkiva kiseonikom i nutrijentima i smanjene eliminacije toksina)

• crvenilo kože (eritem)

• upala kože (dermatitis)

• svrab (pruritus)

• kožni osip (makularni egzantem)

• pojačano znojenje (hiperhidroza)

• smanjena funkcija koštane srži koja može dovesti do toga da se loše osećate i dati loše rezultate pri analizama krvi

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Primarno atipično zapaljenje pluća (pneumonija)

• razlaganje crvenih krvnih ćelija

• nagli pad krvnog pritiska ponekad sa kožnim reakcijama ili osipom (anafilaktički šok)

• poremećaj čula ukusa

• promene osetljivosti (parestezije)

• malaksalost i bolu udovima (periferna neuropatija)

• teško stanje koje dovodi do blokadespecifičnihreceptora u nervnomsistemu

• poremećaji nervnog sistema

• nedostatak koordinacije (ataksija)

• zapaljenje mozga (encefalitis)

• ubrzan rad srca (tahikardija)

• zapaljenje vena (flebitis)

• stvaranje tkiva u plućima (fibroza pluća)

• zapaljenje sluzokože jednjaka sa krvarenjem (hemoragijski ezofagitis)

• krvarenje iz želuca ili creva

• neplodnost

• višestruka slabost rada organa

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

6 od 19

• Insuficijencija jetre

• otkazivanje bubrega

• nepravilan i često ubrzaniotkucajisrca (atrijalna fibrilacija)

• bolni crveni ili purpurni osip koji se širi i plikovi i/ili druge lezije počinju da se pojavljuju na sluznicama (npr. u ustima i na usnama), posebno ako ste pre imali osetljivosti na svetlost, infekcije respiratornog sistema (npr. bronhitis) i/ili temperaturu

• osip izazvan lekom u kombinaciji sa rituksimabom

• zapaljenje pluća.

• krvarenje iz pluća.

Prijavljeni su slučajevi tumora (mijelodisplastični sindrom, akutna mijeloidna leukemija (AML), karcinom bronhija) nakon lečenja bendamustin-hidrohloridom. Tačna povezanost sa primenom bendamustin-hidrohlorida nijese mogla utvrditi.

Kontaktirajte Vašeg lekara ili odmah zatražite medicinsku pomoć ukoliko primetite neko od sledećih neželjenih dejstava (nepoznata ućestalost):

Ozbiljni osipi na koži uključujući i Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Mogu se pojaviti kao crvenkaste makule ili kružne mrlje često sa centralnim plikovima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima, a mogu im prethoditi groznica i simptomi slični gripu.

Osip po celom telu, visoka telesna temperatura, uvećane limfne žlezde i uključenost drugih organa (Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznata kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lek).

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Bendamustin Kabi posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon otvaranja ili pripreme rastvora Prašak treba rastvoriti odmah nakon otvaranja.

Rekonstituisani koncentrat treba odmah razblažiti uz pomoć 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida. Rastvori za infuziju koji se pripreme u skladu sa uputstvima navedenim u ovom Uputstvu su stabilni u polietilneskim kesama na sobnoj temperaturi/ relativnoj vlažnosti vazduha od 60% tokom 3,5 sata, a u

7 od 19

frižideru 2 dana. Lek Bendamustin Kabi ne sadrži konzervanse. Zato rastvor treba upotrebiti u skladu sa navedenim rokovima.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika i ne smeju biti duži od 24h na 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci

prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Bendamustin Kabi

Aktivna supstanca je bendamustin-hidrohlorid.

Bendamustin Kabi 25 mg: Jedna bočica sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida. Bendamustin Kabi 100 mg: Jedna boca sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

Jedan mLrekonstituisnog koncentrata sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida. Pomoćna supstanca je manitol.

Kako izgleda lek Bendamustin Kabi i sadržaj pakovanja

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. Beli doskoro beli liofilizirani prašak ili kolač.

Izgled rastvora: bistar, bezbojan do slabo žut rastvor. pH 2,5 –3,5

Osmolalnost: 200 – 320 mOsmol/kg

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (25mg):

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 20 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem zelene boje.

1 bočica od 20 mL sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 25 mg bendamustina ili Uputstvo za lek.

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 5 x (25mg):

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 20 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem zelene boje.

1 bočica od 20 mL sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 25 mg bendamustina ili Uputstvo za lek.

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (100mg):

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 50 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem plave boje.

1 boca od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena boca sa 100 mg bendamustina i Uputstvo za lek.

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 5 x (100 mg):

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 50 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem plave boje.

1 boca od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

8 od 19

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih boca sa 100 mg bendamustina i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

FRESENIUS KABI D.O.O. BEOGRAD Bulevar Milutina Milankovića 9ž, Beograd

Proizvođač:

FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC Lion Court, Farnham Road,

Bordon, Velika Britanija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jun, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Bendamustin Kabi, pršak za za koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (25mg): 515-01-03520-17-001 od 07.06.2019.

Bendamustin Kabi, pršak za za koncentrat za rastvor za infuziju, 5 x (25mg): 515-01-03527-17-001 od 07.06.2019.

Bendamustin Kabi, pršak za za koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (100 mg): 515-01-03524-17-001 od 07.06.2019.

Bendamustin Kabi, pršak za za koncentrat za rastvor za infuziju, 5 x (100 mg): 515-01-03522-17-001 od 07.06.2019.

<------------------------------------------------------------------------------------------------> SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Prva linija u lečenju hronične limfocitne leukemije (Binet stadijum B ili C) kod pacijenata za koje kombinovana terapija sa fludarabinom nije odgovarajuća.

Monoterapija indolentnog ne-Hodgkinovog limfoma kod pacijenata sa progresijom bolesti koja se javila tokom primene ili 6 meseci nakon primene rituksimaba ili režima koji sadrži rituksimab.

Prva linija u lečenju multiplog mijeloma (Durie-Salmon stadijum II sa progresijom bolesti ili stadijum III) u kombinaciji sa prednizonom kod pacijenata starijih od 65 godina koji ne ispunjavaju uslove za autolognu transplantaciju i koji u vreme postavljanja dijagnoze imaju klinički evidentnu neuropatiju što onemogućava primenu talidomida ili bortezomiba.

Doziranje i način primene

Doziranje:

Monoterapija u lečenju hronične limfocitne leukemije:

u dozi od 100 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake četvrte nedelje, najmanje 6 puta.

9 od 19

Monoterapija u lečenju indolentnih ne-Hodgkinovihlimfoma refraktornih na rituksimab:

u dozi od 120 mg/m² površine tela bendamustin-hidrohlorida 1. i 2. dana svake treće nedelje, najmanje 6 puta.

Multipli mijelom:

Bendamustin-hidrohlorid u dozi od 120 - 150 mg/m² površine tela 1. i 2. dana, prednizon primenjen intravenski ili oralno u dozi od 60 mg/m² površine tela od 1. do 4. dana svake četvrte nedelje, najmanje 3 puta.

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (serumski bilirubin < 1,2 mg/dL). Preporučuje se primena 30% nižih doza kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre (serumski bilirubin 1,2 –3,0 mg/dL).

Nema dostupnih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vrednosti serumskog bilirubina > 3,0 mg/dL) (videti odeljak Kontraindikacije).

Pacijenti sa oslabljenom funkcijom bubrega

Na osnovu farmakokinetičkih podataka, prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa klirensom kreatinina > 10 mL/min. Iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kod decenisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni da bi se mogla dati preporuka o doziranju.

Stariji pacijenti

Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka).

Način primene

Primenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 - 60 minuta (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Infuzija se mora primeniti pod nadzorom lekara sa znanjem i iskustvom u primeni hemioterapijskih lekova.

Slaba funkcija koštane srži povezana je sa povećanjem hematološke toksičnosti koja nastaje kao posledica primene hemioterapije. Lečenje se ne sme započeti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar (videti odeljak Kontraindikacije).

Lečenje treba prekinuti ili odložiti ako broj leukocita padne na < 3000/mikrolitar i/ili broj trombocita na < 75000/mikrolitar. Lečenje se može nastaviti nakon što vrednosti leukocita porastu na > 4000/mikrolitar, a trombocita na > 100000/mikrolitar.

Broj leukocita i trombocita dostiže najnižu vrednost nakon 14-20 dana, a obnavlja se nakon 3-5 nedelja. Preporučuje se strogo praćenje krvne slike tokom perioda kada se ne primenjuje terapija (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

U slučaju nehematološke toksičnosti, smanjenje doze treba da se zasniva na najlošijem CTC stepenu iz prethodnog ciklusa. Preporučuje se smanjenje doze za 50% u slučaju CTC toksičnosti 3. stepena. Prekid lečenja se preporučuje u slučaju CTC toksičnosti 4. stepena.

Ako je kod pacijenata potrebno prilagoditi dozu, individualno izračunata smanjena doza mora se dati 1. i 2. dana odgovarajućeg terapijskog ciklusa.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

10 od 19

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.

Tokom dojenja

Teško oštećenje funkcije jetre (serumski bilirubin > 3,0mg/dL)

Žutica

Teška supresija koštane srži i jako izražene promene nalaza krvne slike (pad broja leukocita na < 3000/mikrolitar, i/ili trombocita na < 75000/mikrolitar)

Velike hirurške intervencije u periodu od 30 dana pre početka primene leka Infekcije, naročito one koje su praćene leukocitopenijom

Vakcinacija protiv žute groznice

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Mijelosupresija

Kod pacijenata lečenih bendamustin-hidrohloridom može se razviti mijelosupresija. U slučaju mijelosupresije povezane sa primenom leka, broj leukocita, trombocita, neutrofila i vrednost hemoglobina moraju se određivati barem jedanput nedeljno. Pre početka sledećeg ciklusa terapije, preporučuju se da parametri budu sledeći: broj leukocita >4000/mikrolitar i/ili trombocita > 100000/mikrolitar.

Infekcije

Kod primene bendamustin-hidrohlorida prijavljene su ozbiljne i fatalne infekcije, uključujući bakterijske (upala pluća, sepsa) i oportunističke infekcije kao što je pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (PJP), infekcija Varicella zoster virusom (VZV) i infekcija citomegalovirusom (CMV). Lečenje bendamustin-hidrohloridom može uzrokovati produženu limfocitopeniju (< 600/mikrolitar) i smanjen broj CD4-pozitivnih T ćelija (pomoćne T ćelije) (< 200/mikrolitar) najmanje 7-9 meseci nakon završetka terapije. Limfocitopenija i smanjenje broja CD4-pozitivnih T ćelija su izraženiji kada se bendamustin kombinuje sa rituksimabom. Pacijenti sa limfopenijom i smanjenim brojem CD4-pozitivnih T ćelija nakon lečenja bendamustin-hidrohloridom skloniji su (oportunističkim) infekcijama. U slučaju smanjenog broja CD4-pozitivnih T ćelija (<200/mikrolitar), potrebno je razmotriti profilaksu pneumonije izazvanu bakterijom Pneumocystis jirovecii (PJP). Kod svih pacijenata je tokom lečenja neophodno pratiti respiratorne znakove i simptome. Potrebno je posavetovati pacijente da odmah prijave nove znakove infekcije, uključujućipovišenu telesnu temperaturu ili respiratorne simptome. Treba razmotriti prekid terapije bendamustin-hidrohloridom ukoliko se pojave znaci (oportunističke) infekcije.

Hepatitis B reaktivacija

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B došlo je reaktivacije ovog virusa nakon što su dobili bendamustin-hidrohlorid. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fatalnog ishoda. Pre početka terapije bendamustin-hidrohloridom pacijente treba testirati na infekciju hepatitis B virusom (HBV). Potrebno je konsultovati stručnjake za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B pre nego što se inicira terapija kod pacijenata sa pozitivnim testovima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnim oboljenjem) i pacijenata sa pozitivnim testom na HBV infekciju tokom lečenja. Kod nosioca HBV-a koji zahtevaju lečenje bendamustin-hidrohloridom treba pažljivo pratiti znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije, kao i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak Neželjena dejstva).

Kožne reakcije

Prijavljen je veliki broj kožnih reakcija. Ovi događaji uključuju osip, toksične kožne reakcije i bulozni egzantem. Tokom primene bendamustin-hidrohlorida prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma

11 od 19

(SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), neki od njih sa smrtnim ishodom. Pacijente treba savetovati o ovim znacima i simptomima i da, ukoliko razviju neki od ovih simptoma, odmah potraže medicinsku pomoć. Neke reakcije su se pojavile nakon primene bendamustin-hidrohlorida u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima, tako da precizna povezanost ovih reakcija nije sigurna. Kada se kožne reakcije pojave, mogu progredirati i pogoršavati se nastavkom terapije. Ako kožne reakcije progrediraju, potrebno je privremeno ili trajno prekinuti primenu leka Bendamustin Kabi. Lečenje treba prekinuti kod teških kožnih reakcija ukoliko se sumnja na povezanost sa bendamustin-hidrohloridom.

Srčani poremećaji

Za vreme terapije bendamustin-hidrohloridom, koncentracija kalijuma u krvi se mora pažljivo pratiti i kalijum se mora nadoknaditi kad je njegova vrednost K+ <3,5 mEq/L, a potrebno je uraditi i EKG pregled. Infarkt miokarda sa smrtnim ishodom i srčane insuficijencije prijavljeni su kod lečenja bendamustin-hidrohloridom. Treba pažljivo pratiti pacijente koji boluju ili imaju istoriju srčanih oboljenja.

Mučnina, povraćanje

Za simptomatsko lečenje mučnine i povraćanja može se dati antiemetik.

Sindrom lize tumora

Kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima je zabeležen sindrom lize tumora koji je povezan sa primenom bendamustina. Najčešće nastupa u roku od 48 sati nakon primene prve doze bendamustina i ukoliko se ne interveniše može dovesti do akutne burežne insuficijencije i smrti.

Preventivne mere uključuju održavanje odgovarajućeg statusa zapremine telesnih tečnosti i pažljivo praćenje biohemijskih parametara u krvi, naročito kalijuma i mokraćne kiseline. Može se razmotriti primena lekova protiv hiperurikemije (alopurinola i rasburikaze) pre početka lečenja. Međutim, bilo je nekoliko slučajeva Stevens-Johnsonovog sindroma i toksične epidermalne nekrolize kad se bendamustin primenjuje istovremeno sa alopurinolom.

Anafilaksa

U kliničkim ispitivanjima često su se pojavljivale reakcije vezane za primenu infuzije bendamustin-hidrohlorida. Simptomi su uglavnom blagi i uključuju povišenu telesnu temperaturu, groznicu, svrab i osip. U retkim slučajevima nastale su teške anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije. Nakon prvog ciklusa terapije pacijente treba pitati imaju li simptome koji ukazuju na reakcije vezane za primenu infuzije. Kod pacijenata koji su prethodno imali reakcije vezane za primenu infuzije potrebno je razmatrati uvođenje mera za sprečavanje teških reakcija u narednim ciklusima, uključujući antihistaminike, antipiretike i kortikosteroide. Pacijenti koji su imali 3. ili viši stepen alergijske reakcije, obično nisu bili ponovo izloženi leku.

Kontracepcija

Bendamustin-hidrohlorid ima teratogena i mutagena svojstva.

Žene ne smeju zatrudneti za vreme terapije. Muškarci ne smeju začeti dete tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije. Pre lečenja bendamustin-hidrohloridom muškarci treba da potraže savet o čuvanju sperme, zbog moguće ireverzibilne neplodnosti.

Ekstravazacija

U slučaju ekstravazacije treba odmah prekinuti primenu injekcije. Iglu treba izvući nakon kratke aspiracije. Nakon toga potrebno je ohladiti zahvaćeno područje. Ruku treba podići. Dodatna primena lekova poput kortikosteroida nema jasne prednosti.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija in vivo.

Kada se bendamustin kombinuje sa mijelosupresivnim lekovima, bendamustin i/ili istovremeno primenjeni lekovi mogu imati pojačano dejstvo na koštanu srž. Svako lečenje koje narušava opšte stanje pacijenata ili funkciju koštane srži može pojačati toksičnost bendamustina.

12 od 19

Kombinacija bendamustina sa ciklosporinom ili takrolimusom može da rezultuje prejakom imunosupresijom uz rizik od limfoproliferacije.

Citostatici mogu smanjiti stvaranje antitela nakon vakcinacije živim virusima i mogu povećati rizik od infekcije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Ovaj rizik je povećan kod ispitanika koji već primaju imunosupresivnu terapiju zbog osnovne bolesti.

Metabolizm bendamustina uključuje izoenzim 1A2 citohroma P450 (CYP) (videti odeljak Farmakokinetički podaci Sažetka karakteristika leka), zbog čega postoji mogućnost interakcije sa inhibitorima enzima CYP1A2, kao što su fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir i cimetidin.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslh.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primeni leka bendamustina kod trudnica. U pretkliničkim ispitivanjima, bendamustin-hidrohlorid je imao embrio/fetoletalna, teratogena i genotoksičana svojstva (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka Sažetka karakteristika leka). Tokom trudnoće lek Bendamustin Kabi se ne sme primenjivati, osim ukoliko primena leka nije apsolutno neophodna. Majku treba obavestiti o rizicima za fetus. Ako je lečenje lekom Bendamustin Kabi apsolutno neophodno tokom trudnoće ili ako trudnoća nastupi tokom lečenja, pacijente treba obavestiti o rizicima za nerođeno dete i pažljivo ih pratiti. Treba razmotriti mogućnost genetskog savetovanja.

Dojenje

Nije poznato da li se bendamustin izlučuje u majčino mleko, zbog čega je lek Bendamustin Kabi kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak Kontraindikacije). Dojenje se mora prekinuti tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi.

Plodnost

Žene tokom reproduktivnog perioda moraju koristiti efektivne metode kontracepcije pre i tokom terapije lekom Bendamustin Kabi.

Muškarcima koji se leče lekom Bendamustin Kabise savetuje da ne začinju dete tokom lečenja i do 6 meseci nakon prestanka lečenja. Savet o čuvanju sperme treba potražiti pre početka lečenja zbog mogućnosti pojave ireverzibilne neplodnosti usled terapije lekom Bendamustin Kabi.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Bendamustin ima veliki uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Tokom lečenja lekom Bendamustin Kabi prijavljene su ataksija, periferna neuropatija i pospanost (videti odeljak Neželjena dejstva). Pacijente treba upozoriti da, ako osete ove simptome, izbegavaju potencijalno opasne aktivnosti kao što su upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Neželjena dejstva

Najčešća neželjene reakcije bendamustin-hidrohlorida su hematološke neželjene reakcije (leukopenija, trombocitopenija), dermatološka toksičnost (alergijske reakcije), opšti simptomi (povišena telesna temperatura) i gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje).

Sledeća tabela pokazuje podatke dobijene tokom kliničkih ispitivanja primene bendamustin-hidrohlorida.

13 od 19

Tabela 1 Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih bendamustin-hidrohloridom

14 od 19

15 od 19

NOS - nije drugačije definisano(engl. Not otherwise specified) (* = u kombinaciji sa rituksimabom)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Zabeleženi su izolovani slučajevi nekroze nakon slučajne ekstravaskularne primene leka i sindrom lize tumora i anafilaksa.

Povećan je rizik od mijelodisplastičnog sindroma i akutnih mijeloidnih leukemija kod pacijenata lečenih alkilirajućim lekovima (uključujući bendamustin). Sekundarno maligno oboljenje se može razviti nekoliko godina nakon prestanka hemioterapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nakon primene leka Bendamustin Kabi infuzijom u trajanju od 30 minuta jedanput svake 3 nedelje, najveća podnošljiva doza (MTD) bila je 280 mg/m². Kardiološki događaji CTC 2. stepena koji su bili u skladu sa ishemijskim promenama EKG-a smatrani su ograničavajućim za dozu.

16 od 19

U naknadnom ispitivanju kada se primenila infuzija leka Bendamustin Kabi u trajanju od 30 minuta 1. i 2. dana svake 3. nedelje pronašlo se da je MTD bio 180 mg/m2. Toksičnost koja ograničava dozu je bila trombocitopenija 4. stepena. Srčana toksičnost nije ograničavala dozu kod ovakvog rasporeda primene.

Mere protiv predoziranja

Ne postoji specifični antidot. Kao delotvorna protivmera za kontrolu hematoloških neželjenih dejstava može se primeniti presađivanje koštane srži i davanje transfuzija (trombociti, koncentrat eritrocita) ili se mogu davati hematološki faktori rasta.

Bendamustin-hidrohlorid i njegovi metaboliti mogu se ukloniti dijalizom samo u maloj meri.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Manitol

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok potrebe neotvorenog leka: 3 godine Rok upotrebe nakon rastvaranja/razblaženja:

Prašak treba rastvoriti odmah nakon otvaranja.

Rekonstituisani koncentrat treba odmah razblažiti uz pomoć 9 mg/mL (0,9%) rastvora natrijum-hlorida.

Rastvor za infuziju

Nakon rekonstitucije i razblaživanja, dokazana je hemijska i fizička stabilnost u trajanju od 3,5 sata na temperaturi od 25°C/ 60% relativne vlažnosti vazduha ili 2 dana na temperaturi od 2°C do 8°C u polietilenskim kesama.

Sa mikrobiološkog stanovišta, rastvor treba primeniti odmah. Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pripremljenog leka do njegove primene, odgovornost su korisnika ne smeju biti duži od 24h na 2°C do 8°C, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (25mg):

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 20 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcemzelene boje.

1 bočica od 20 mL sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica sa 25 mg bendamustina ili Uputstvo za lek.

17 od 19

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 5x (25mg):

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 20 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem zelene boje.

1 bočica od 20 mL sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih bočica sa 25 mg bendamustina ili Uputstvo za lek.

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x (100 mg):

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 50 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem plave boje.

1 boca od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena boca sa 100 mg bendamustina i Uputstvo za lek.

Bendamustin Kabi, pršak zaza koncentrat za rastvor za infuziju, 5x (100 mg):

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla hidrolitičke grupe I od 50 mL sa čepom od hlorbutil gume sive boje, aluminijumskim zatvaračem i polipropilenskim poklopcem plave boje.

1 boca od 50 mL sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 5 staklenih boca sa 100 mg bendamustina i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Prilikom rukovanja bendamustinom treba izbegavati udisanje i kontakt sa kožom ili sluznicama (nosite rukavice i zaštitnu odeću!). Kontaminirane delove tela treba detaljno isprati vodom i sapunom, oči treba isprati fiziološkom rastvorom. Ako je moguće, preporučuje se rad na posebnim sigurnim radnim stolovima (sa laminarnim protokom) sa vodonepropusnom adsorbirajućom folijom za jednokratnu upotrebu. Trudnice ne smeju rukovati citostaticima.

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju mora se rekonstituisati sa vodom za injekcije, razblažiti rastvorom natrijum-hlorida od 9 mg/mL (0,9%) za injekcije i potom primeniti intravenskom infuzijom. Treba koristiti aseptičnu tehniku.

1. Rekonstitucija

Rastvorite jednu bočicu leka Bendamustin Kabi koja sadrži 25 mg bendamustin-hidrohlorida sa 10 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti;

Rastvorite jednu bočicu leka Bendamustin Kabi koja sadrži 100 mg bendamustin-hidrohlorida sa 40 mL vode za injekcije tako što ćete je protresti.

Pripremljeni koncentrat sadrži 2,5 mg bendamustin-hidrohlorida po mL i izgleda kao bistri, bezbojni rastvor.

2. Razblaživanje

Čim se dobije bistar rastvor (obično nakon 5-10 minuta), odmah razblažite ukupnu preporučenu dozu leka Bendamustin Kabi sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida kako bi se dobila konačna zapremina od približno 500 mL.

Lek Bendamustin Kabi se mora razblažiti 0,9% rastvorom natrijum-hlorida i ne sme se razblaživati ni jednim drugim rastvorom za intravensku primenu.

3. Primena

Rastvor se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 30-60 minuta.

Bočice su namenjene za jednokratnu upotrebu. Izgled rastvora: bistar, bezbojan do slabo žut rastvor.

Treba da se rastvori kompletno bez vidljivih ostataka i nerastvorenih materija. Rastvor ne treba da bude značajno manje bistar od iste količine vode za injekcije.

18 od 19

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

19 od 19