BESPONSA® 1mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Lek BESPONSA je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom CD22-pozitivnom akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) prekursora B limfocita. Odrasli pacijenti sa recidivirajućom ili refraktornom ALL prekursora B limfocita, pozitivnom na Filadelfija hromozom (Ph+), koji su prethodno neuspešno lečeni barem jednim inhibitorom tirozin- kinaze (TKI).

Lek BESPONSA treba primenjivati pod nadzorom lekara, koji ima iskustvo u primeni lekova za lečenje kancera i u okruženju gde je odmah dostupna puna oprema za reanimaciju.

Kada se razmatra primena leka BESPONSA za lečenje recidivirajuće ili refraktorne B-ćelijske ALL, neophodno je utvrditi da je početna CD22 pozitivnost > 0%, korišćenjem potvrđenog i osetljivog testa pre početka lečenja (videti odeljak 5.1).

Za pacijente sa cirkulišućim limfoblastima, preporučuje se citoredukcija uz kombinaciju hidroksiureje, steroida i/ili vinkristina do broja perifernih blasta od ≤ 10000/mm3 pre primene prve doze.

Premedikacija kortikosteroidom, antipiretikom i antihistaminikom preporučuje se pre doziranja (videti odeljak 4.4).

Za pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem, preporučuje se premedikacija radi smanjenja koncentracije mokraćne kiseline kao i hidratacija (videti odeljak 4.4).

Pacijente treba nadgledati tokom primanja infuzije i najmanje 1 sat nakon toga zbog moguće pojave simptoma reakcija povezanih sa primanjem infuzije (videti odeljak 4.4).

Doziranje

Lek BESPONSA se mora primenjivati u ciklusima od 3 do 4 nedelje.

Kod pacijenata koji lečenje nastavljaju transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT), preporučeno trajanje lečenja je 2 ciklusa. Treći ciklus se može razmatrati kod pacijenata koji nisu postigli kompletnu remisiju (engl. complete remision, CR), ili kod pacijenata koji su postigli kompletnu remisiju sa nepotpunim hematološkim oporavkom (engl. complete remision with incomplete haematological recovery, CRi) i negativnim statusom minimalne rezidualne bolesti (engl. minimal residual disease, MRD) nakon 2 ciklusa (videti odeljak 4.4). Pacijenti koji lečenje ne nastavljaju transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija, mogu primiti maksimalno 6 ciklusa lečenja. Svakom pacijentu koji tokom 3 ciklusa ne postigne CR/CRi treba prekinuti lečenje.

Tabela 1 prikazuje preporučeni režim doziranja.

Za prvi ciklus, preporučena ukupna doza leka BESPONSA za sve pacijente je 1,8 mg/m2 po ciklusu, podeljena u 3 doze: 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2). Prvi ciklus traje 3 nedelje, ali se može produžiti na 4 nedelje ako pacijent postigne CR ili CRi, i/ili kako bi se omogućio oporavak od toksičnosti.

Za sledeće cikluse, preporučena ukupna doza leka BESPONSA je 1,5 mg/m2 po ciklusu, podeljena u 3 doze: 1. dana (0,5 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) pacijentima koji postignu

CR/CRi, odnosno 1,8 mg/m2 po ciklusu, podeljeno u 3 doze: 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) pacijentima koji ne postignu CR/CRi. Sledeći ciklusi traju 4 nedelje.

Tabela 1 Režim doziranja za 1. ciklus i sledeće cikluse, u zavisnosti od odgovora na lečenje

Skraćenice: ABN (engl. absolute neutrophil counts)=ukupan broj neutrofila; CR= kompletna remisija; CRi=kompletna remisija sa nepotpunim hematološkim oporavkom.

a +/- 2 dana (potreban je razmak od najmanje 6 dana između doza).

b Pacijentima koji su postigli CR/CRi, i/ili radi omogućavanja oporavka od toksičnosti, trajanje ciklusa se može produžiti na 28 dana (tj. sedmodnevni period bez lečenja počinje 21. dana).

c CR je definisan kao < 5% blasta u koštanoj srži i odsutnost leukemijskih blasta u perifernoj krvi, pun oporavak broja krvnih zrnaca u perifernoj krvi (trombociti ≥ 100 x 109/L i ABN ≥ 1 x 109/L) i odsutnost bilo koje ekstramedularne bolesti.

d CRi je definisan kao < 5% blasta u koštanoj srži i odsutnost leukemijskih blasta u perifernoj krvi, nepotpuni oporavak broja krvnih zrnaca u perifernoj krvi (trombociti < 100 x 109/L i/ili ABN < 1 x 109/L) i odsutnost bilo koje ekstramedularne bolesti.

e sedmodnevni period bez lečenja počinje 21. dana.

Prilagođavanje doze

Prilagođavanje doze leka BESPONSA može biti neophodno na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti (videti odeljak 4.4). Zbrinjavanje nekih neželjenih reakcija na lek može zahtevati prekide doziranja i/ili smanjenje doze, ili trajni prekid primene leka BESPONSA (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se doza smanji zbog toksičnosti povezane sa lekom BESPONSA, doza se ne sme ponovo povećati.

U Tabeli 2 i Tabeli 3 su date smernice za prilagođavanje doze kod hematoloških i nehematoloških toksičnosti. Nije potrebno prekidati doziranje leka BESPONSA tokom ciklusa lečenja (tj. 8. i/ili 15. dana) zbog neutropenije ili trombocitopenije, ali se prekidi doziranja tokom ciklusa preporučuju za nehematološke toksičnosti.

Tabela 2. Prilagođavanje doze za hematološke toksičnosti na početku ciklusa lečenja (1. dan)

Skraćenica: ABN=ukupan broj neutrofila.

a Broj trombocita koji se koristi za doziranje ne sme zavisiti od transfuzije krvi.

Tabela 3. Prilagođavanje doze za nehematološke toksičnosti u bilo kom trenutku tokom lečenja

Skraćenice: ALT=alanin aminotransferaza; AST=aspartat aminotransferaza; GGN=gornja granica normale; VOD/SOS=venookluzivna bolest/sindrom sinusoidalne opstrukcije.

a Stepen težine prema Kriterijumima standardne terminologije za neželjene reakcije Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), verzija 3.0

Tabela 4 prikazuje smernice za prilagođavanje doze u zavisnosti od trajanja prekida doziranja zbog toksičnosti.

Tabela 4. Prilagođavanje doze u zavisnosti od trajanja prekida doziranja zbog toksičnosti

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod starijih osoba na osnovu životnog doba (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre koje je definisano ukupnom koncentracijom bilirubina ≤ 1,5 x gornja granica normale [GGN] i vrednost aspartat aminotransferazom (AST)/ alanin aminotransferazom (ALT) ≤ 2,5 × GGN (videti odeljak 5.2). Postoje ograničeni podaci o bezbednosti za pacijente čiji je ukupna koncentracija bilirubina > 1,5

× GGN i AST/ALT > 2,5 × GGN pre doziranja. Prekinuti doziranje dok se ukupna koncentracija bilirubina ne vrati na ≤ 1,5 × GGN i vrednost AST/ALT na ≤ 2,5 × GGN pre svake doze, osim ako je uzrok Gilbertov sindrom ili hemoliza. Trajno prekinuti lečenje ako se ukupna koncentracija bilirubina ne vrati na ≤ 1,5 × GGN ili ako se vrednost AST/ALT ne vrati na ≤ 2,5 × GGN (videti Tabelu 3 i odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLcr] 60-89 mL/min, 30-59 mL/min, odnosno 15-29 mL/min) (videti odeljak 5.2). Bezbednost i efikasnost leka BESPONSA nisu ispitivane kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka BESPONSA kod dece od 0 do < 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek BESPONSA je za intravensku primenu. Infuzija se mora primeniti tokom 1 sata.

Lek BESPONSA se ne treba primeniti kao brza intravenska injekcija ili bolus.

Lek BESPONSA mora da se rekonstituiše i razblaži pre primene. Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka BESPONSA pre primene, videti odeljak 6.6.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Pacijenti koji su već bolovali od potvrđene teške venookluzivne bolesti jetre/sindroma sinusoidalne opstrukcije (VOD/SOS) ili koji trenutno boluju od VOD/SOS.
• Pacijenti koji trenutno boluju od ozbiljne bolesti jetre (npr. ciroze, nodularne regenerativne hiperplazije, aktivnog hepatitisa).

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.

Hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS

Prijavljena je hepatotoksičnost, uključujući i tešku, životno ugrožavajuću i ponekad sa smrtnim ishodom hepatičnu VOD/SOS kod pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom ALL, koji primaju lek BESPONSA (videti odeljak 4.8). Kod ove populacije pacijenata, lek BESPONSA je značajno povećao rizik od VOD/SOS, koji je iznad rizika kod standardnih režima hemioterapije. Rizik je bio najizraženiji kod pacijenata koji su kasnije bili podvrgnuti HSCT.

U sledećim podgrupama, prijavljena učestalost VOD/SOS nakon HSCT je bila ≥ 50%:

• Pacijenti koji su primili kondicioni režim za HSCT koji uključuje 2 alkilirajuća agensa;
• Pacijenti koji imaju ≥ 65 godina, i
• Pacijenti čiji je koncentracija bilirubina u serumu ≥ GGN pre HSCT.

Potrebno je izbegavati primenu kondicionog režima za HSCT koji uključuje 2 alkilirajuća agensa. Potrebno je pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika pre primene leka BESPONSA kod pacijenata, kod kojih je primena kondicionog režima za HSCT koji uključuje 2 alkilirajuća agensa verovatno neizbežna u budućnosti.

Kod pacijenata kod kojih je koncentracija bilirubina u serumu ≥ GGN pre HSCT, a koji su lečeni lekom BESPONSA, treba podvrgnuti HSCT samo nakon pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika. Ako ovi pacijenti budu podvrgnuti HSCT, treba pažljivo pratiti znake i simptome koji ukazuju na VOD/SOS (videti odeljak 4.2).

Drugi faktori kod pacijenata, za koje je moguće da su povezani sa povećanim rizikom od VOD/SOS nakon HSCT, uključuju prethodnu HSCT, životno doba ≥ 55 godina, istoriju bolesti jetre i/ili hepatitisa pre lečenja, terapiju „salvage“ u kasnijoj liniji i veći broj ciklusa lečenja.

Potrebno je pažljivo razmatranje pre primene leka BESPONSA kod pacijenata koji su već bili podvrgnuti HSCT. Nijedan pacijent sa recidivirajućom ili refraktornom ALL koji je lečen lekom BESPONSA u kliničkim studijama nije podvgrnut HSCT u prethodna 4 meseca.

Potrebno je pažljivo proceniti pacijente, koji u anamnezi imaju bolesti jetre (npr. ultrazvučni pregled, testiranje na virusni hepatitis) pre lečenja lekom BESPONSA, da bi se isključila mogućnost da trenutno postoji ozbiljna bolest jetre (videti odeljak 4.3).

Zbog rizika od VOD/SOS, za pacijente koji će biti podvrgnuti HSCT preporučeno trajanje lečenja inotuzumab ozogamicinom je 2 ciklusa; treći ciklus se može razmatrati za one pacijente koji ne postignu CR ili CRi i negativan status MRD nakon 2 ciklusa (videti odeljak 4.2).

Potrebno je pažljivo pratiti znake i simptome koji ukazuju na VOD/SOS kod svih pacijenata, naročito nakon HSCT. Znaci mogu da obuhvate povećanja ukupne koncentracije bilirubina, hepatomegaliju (koja može biti bolna), naglo povećanje telesne mase i ascites. Praćenje samo ukupne koncentracije bilirubina ne mora nužno da identifikuje sve pacijente koji su u riziku od VOD/SOS. Kod svih pacijenata treba pratiti testove funkcije jetre, uključujući vrednosti ALT, AST, ukupnu koncentraciju bilirubina i alkalnu fosfatazu, pre i posle svake doze leka BESPONSA. Kod pacijenata kod kojih se pojave izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, preporučuje se češće praćenje testova funkcije jetre kao i kliničkih znakova i simptoma hepatotoksičnosti. Kod pacijenata koji će biti podvrgnuti HSCT, treba pažljivo pratiti testove funkcije jetre tokom prvog meseca posle HSCT, a nakon toga manje često, u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Povećane vrednosti u rezultatima testova funkcije jetre mogu zahtevati privremeni prekid doziranja, smanjenje doze ili trajni prekid primene leka BESPONSA (videti odeljak 4.2).

Lečenje treba trajno prekinuti ako dođe do pojave VOD/SOS (videti odeljak 4.2). Ako se pojavi težak oblik VOD/SOS, pacijenta treba lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Mijelosupresija/citopenije

Kod pacijenata koji primaju inotuzumab ozogamicinom prijavljene su neutropenija, trombocitopenija, anemija, leukopenija, febrilna neutropenija, limfopenija i pancitopenija, od kojih su neke životno ugrožavajuće (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata koji primaju inotuzumab ozogamicinom prijavljene su komplikacije povezane sa neutropenijom i trombocitopenijom (uključujući infekcije, odnosno slučajeve krvarenja/hemoragije) (videti odeljak 4.8).

Potrebno je pratiti kompletnu krvnu sliku pre svake doze leka BESPONSA, kao i znakove i simptome infekcije tokom lečenja i nakon HSCT (videti odeljak 5.1), krvarenja/hemoragije i druge posledice mijelosupresije tokom lečenja. Prema potrebi primeniti antiinfektivne lekove u profilaktičke svrhe i vršiti kontrolna ispitivanja tokom i nakon lečenja.

Zbrinjavanje teške infekcije, krvarenja/hemoragije i drugih posledica mijelosupresije, uključujući tešku neutropeniju ili trombocitopeniju, može zahtevati prekide doziranja, smanjenje doze, ili trajni prekid primene leka (videti odeljak 4.2).

Reakcije povezane sa infuzijom

Reakcije povezane sa infuzijom su prijavljene kod pacijenata koji primaju inotuzumab ozogamicin (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se premedikacija kortikosteroidom, antipiretikom i antihistaminikom pre doziranja (videti odeljak 4.2).

Pacijente treba pažljivo nadgledati tokom primanja infuzije i najmanje 1 sat nakon toga zbog moguće pojave simptoma reakcija povezanih sa primanjem infuzije, uključujući simptome kao što su hipotenzija, naleti vrućine ili problemi sa disanjem. Ako se pojavi reakcija povezana sa infuzijom, treba prekinuti infuziju i započeti sa odgovarajućim medicinskim zbrinjavanjem. U zavisnosti od ozbiljnosti reakcije povezane sa infuzijom, treba razmotriti prekid primene infuzije ili primenu

steroida i antihistaminika (videti odeljak 4.2). U slučaju reakcija povezanih sa infuzijom koje su teške ili životno ugrožavajuće, potrebno je trajno prekinuti lečenje (videti odeljak 4.2).

Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

Kod pacijenata koji primaju inotuzumab ozogamicin prijavljen je TLS, koji može biti životno ugrožavajuć ili imati smrtni ishod (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se premedikacija za smanjivanje koncentracije mokraćne kiseline i hidratacija pre doziranja za pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem (videti odeljak 4.2).

Pacijente treba pratiti zbog znakova i simptoma TLS i lečiti ih u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Produženje QT intervala

Kod pacijenata koji primaju inotuzumab ozogamicin primećeno je produženje QT intervala (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Lek BESPONSA treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji u anamnezi imaju produženje QT intervala ili imaju predispoziciju za produženje QT intervala, koji primaju lekove za koje je poznato da produžavaju QT interval (videti odeljak 4.5) i kod pacijenata sa poremećajima elektrolita. Pre početka lečenja treba uraditi EKG i proveriti status elektrolita a zatim periodično ponoviti pregled, odnosno analizu tokom lečenja (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Povećane vrednosti amilaze i lipaze

Kod pacijenata koji primaju inotuzumab ozogamicin prijavljeni su povećane vrednosti amilaze i lipaze (videti odeljak 4.8).

Pacijente treba pratiti zbog povećanja vrednosti amilaze i lipaze. Treba proceniti moguću pojavu hepatobilijarne bolesti i lečiti pacijenta u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Imunizacija

Bezbednost imunizacije živim virusnim vakcinama tokom ili nakon lečenja lekom BESPONSA nije ispitivana. Vakcinacija živim virusnim vakcinama se ne preporučuje u periodu od najmanje 2 nedelje pre početka lečenja lekom BESPONSA, tokom lečenja i sve do oporavka B-limfocita nakon poslednjeg ciklusa lečenja.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po 1 mg inotuzumab ozogamicina, tj. suštinski je

„bez natrijuma“.

Ovaj lek se može dodatno pripremiti za primenu sa rastvorima koji sadrže natrijum (videti odeljke 4.2 i 6.6), što treba razmotriti u odnosu na ukupnu količinu natrijuma iz svih izvora koja će se dati pacijentu.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija (videti odeljak 5.2).

In vitro podaci pokazuju da nije verovatno da će istovremena primena inotuzumab ozogamicina sa inhibitorima ili induktorima enzima citohroma P450 (CYP) ili uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT), koji metabolišu lek, izmeniti izloženost N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazidu. Zatim, nije verovatno da će inotuzumab ozogamicin i N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid izmeniti

izloženost supstrata CYP enzima i nije verovatno da će N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid izmeniti izloženost supstrata UGT enzima ili glavnih transportera leka.

Kod pacijenata koji primaju inotuzumab ozogamicin primećeno je produženje QT intervala (videti odeljak 4.4). Zato treba pažljivo razmotriti istovremenu primenu inotuzumab ozogamicina i lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval ili izazivaju Torsades de Pointes. Treba pratiti QT interval u slučaju kombinacije takvih lekova (videti odeljke 4.4; 4.8 i 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu ne treba da zatrudne dok dobijaju lek BESPONSA.

Žene treba da koriste efektivne oblike kontracepcije tokom lečenja lekom BESPONSA i najmanje 8 meseci nakon poslednje doze. Pacijenti muškog pola čije su partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom lečenja lekom BESPONSA i najmanje 5 meseci nakon poslednje doze.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka inotuzumab ozogamicina kod trudnica. Na osnovu prekliničkih podataka o bezbednosti, inotuzumab ozogamicin može imati štetni uticaj na embrio-fetalni razvoj kada se primenjuje kod trudnica. Ispitivanje na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek BESPONSA se ne sme primenjivati tokom trudnoće osim u slučaju kada potencijalna korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus. Trudnice ili pacijentkinje koje zatrudne dok primaju inotuzumab ozogamicin, odnosno lečeni muški pacijenti koji su partneri trudnica, moraju da se informišu o mogućoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nema podataka o prisutnosti inotuzumab ozogamicina ili njegovih metabolita u majčinom mleku, uticaju na dete, niti na proizvodnju mleka. Zbog mogućih neželjenih reakcija kod dece, žene ne smeju da doje tokom lečenja lekom BESPONSA i najmanje 2 meseca nakon poslednje doze (videti odeljak 5.3).

Plodnost

Na osnovu prekliničkih podataka, lečenje inotuzumab ozogamicinom može ugroziti plodnost muškaraca i žena (videti odeljak 5.3). Ne postoje informacije o uticaju na plodnost pacijenata. I muškarci i žene moraju da zatraže savet o očuvanju svoje plodnosti pre početka lečenja.

Lek BESPONSA ima umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijenti mogu da osete zamor tokom lečenja lekom BESPONSA (videti odeljak 4.8). Zato se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće (≥20%) neželjene reakcije bile su: trombocitopenija (51%), neutropenija (49%), infekcija (48%), anemija (36%), leukopenija (35%), zamor (35%), hemoragija (33%), pireksija (32%), mučnina

(31%), glavobolja (28%), febrilna neutropenija (26%), povećana vrednost transaminaza (26%), bol u abdomenu (23%), povećan vrednost gama-glutamil transferaze (21%) i hiperbilirubinemija (21%).

Kod pacijenata koji su primali lek BESPONSA, najčešće (≥ 2%) ozbiljne neželjene reakcije bile su: infekcija (23%), febrilna neutropenija (11%), hemoragija (5%), bol u abdomenu (3%), pireksija (3%),

VOD/SOS (2%) i zamor (2%). Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 5 su prikazane neželjene reakcije kod pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom ALL, a koji su primali lek BESPONSA.

Neželjene reakcije su prikazane po kategorijama klase sistema organa i učestalosti, definisane na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko ( 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 5. Neželjene reakcije kod pacijenata pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom ALL prekursora B limfocita, koji su primali lek BESPONSA.

Neželjene reakcije su uključivale događaje bilo kog uzroka koji su se pojavili tokom lečenja, na 1.dan 1.ciklusa ili nakon tog dana, unutar 42 dana nakon poslednje doze leka BESPONSA, ali pre početka novog antitumorskog lečenja (uključujući i HSCT).

Preporučeni termini su navedeni u skladu sa Medicinskim rečnikom za regulatorne poslove (MedDRA), verzija

19.1.

Skraćenice: ALL=akutna limfoblastna leukemija; VOD/SOS=venookluzivna bolest jetre/sindrom sinusoidalne opstrukcije EKG=elektrokardiogram;

GGT=gama-glutamil transferaza; HSCT=transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija.

a Infekcija uključuje i druge vrste infekcija (11%). Napomena: pacijenti su možda imali > 1 vrste infekcija.

b Pancitopenija uključuje sledeće zabeležene preporučene termine: insuficijencija koštane srži, febrilna aplazija koštane srži i pancitopenija.

c Hemoragija uključuje i druge vrste hemoragija (17%). Napomena: pacijenti su možda imali > 1 vrste hemoragije.

d VOD/SOS uključuje 1 dodatnog pacijenta sa VOD koja se pojavila 56. dana bez intervencije HSCT. VOD/SOS je isto tako zabeležen kod 18 pacijenata nakon naknadnog HSCT.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hepatotoksičnost, uključujući VOD/SOS

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N=164) VOD/SOS je prijavilo 23 (14%) pacijenata uključujući i 5 (3%) pacijenata tokom primene ispitivane terapije ili u periodu praćenja bez intervencije HSCT. Od 79 pacijenata koji su naknadno podvrgnuti HSCT (od kojih je 8 primilo dodatnu „salvage“ terapiju nakon lečenja lekom BESPONSA, a pre podvrgavanja HSCT), VOD/SOS je prijavilo 18 (23%) pacijenata. Pet od 18 VOD/SOS slučajeva koji su se pojavili nakon HSCT su imali smrtni ishod (videti odeljak 5.1).

VOD/SOS je bio prijavljen do 56 dana nakon poslednje doze inotuzumab ozogamicina bez intervencije HSCT. Medijana vremena od HSCT do pojave VOD/SOS je bila 15 dana (raspon: 3-57 dana). Od 5 pacijenata kod kojih se pojavio VOD/SOS tokom lečenja inotuzumab ozogamicinom, ali bez intervencije HSCT, 2 pacijenta su pre lečenja lekom BESPONSA bila podvrgnuta HSCT.

Među pacijentima koji su podvrgnuti HSCT nakon lečenja lekom BESPONSA, VOD/SOS je bio prijavljen kod 5/11 (46%) pacijenata koji su podvrgnuti HSCT pre i posle lečenja lekom BESPONSA i 13/68 (19%) pacijenata koji su podvrgnuti HSCT tek nakon lečenja lekom BESPONSA.

Što se tiče ostalih faktora rizika, VOD/SOS je prijavljen kod 6/11 (55%) pacijenata koji su primili kondicioni režim za HSCT koji uključuje 2 alkilirajuća agensa i 9/53 (17%) pacijenata koji su primili kondicioni režim za HSCT koji uključuje 1 alkilirajući agens, 7/17 (41%) pacijenata koji su imali 55 ili više godina i 11/62 (18%) pacijenata mlađih od 55 godina, i 7/12 (58%) pacijenata čiji je koncentracija bilirubina u serumu ≥ GGN pre HSCT i kod 11/67 (16%) pacijenata čiji je koncentracija bilirubina u serumu < GGN pre HSCT.

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N=164) hiperbilirubinemija i povećana vrednost transaminaza prijavljeni su kod 35 (21%), odnosno 43 (26%) pacijenata. Hiperbilirubinemija ≥ 3. Stepena i

povećana vrednost transaminaza prijavljeni su kod 9 (6%), odnosno 11 (7%) pacijenata. Medijana vremena do pojave hiperbilirubinemije i povećane vrednosti transaminaza bila je 73 dana, odnosno 29 dana.

Za kliničko zbrinjavanje hepatotoksičnosti, uključujući VOD/SOS, videti odeljak 4.4.

Mijelosupresija/citopenije

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N=164) trombocitopenija i neutropenija prijavljeni su kod 83 (51%), odnosno 81 (49%) pacijenta. Trombocitopenija i neutropenija 3. Gradusa prijavljene su kod 23

(14%), odnosno 33 (20%) pacijenta. Trombocitopenija i neutropenija 4. Gradusa prijavljene su kod 46 (28%), odnosno 45 (27%) pacijenata. Febrilna neutropenija, koja može biti životno ugrožavajuća, prijavljena je kod 43 (26%) pacijenta.

Za kliničko zbrinjavanje mijelosupresije/citopenija, videti odeljak 4.4.

Infekcije

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N=164) infekcije, uključujući ozbiljne infekcije, od kojih su neke životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod 79 (48%) pacijenata. Učestalosti specifičnih infekcija bile su: sepsa i bakterijemija (17%), infekcija donjih disajnih puteva (12%), infekcija gornjih disajnih puteva (12%), gljivična infekcija (9%), virusna infekcija (7%), gastrointestinalna infekcija (4%), infekcija kože (4%) i bakterijska infekcija (1%). Infekcije sa smrtnim ishodom, uključujući zapaljenje pluća, neutropeničnu sepsu, sepsu, septični šok i sepsu povezanu sa bakterijama Pseudomonas, prijavljene su kod 8 (5%) pacijenata.

Za kliničko zbrinjavanje infekcija, videti odeljak 4.4.

Krvarenje/hemoragija

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N=164) slučajevi krvarenja/hemoragije, većinom blagog intenziteta, prijavljeni su kod 54 (33%) pacijenta. Učestalosti specifičnih slučajeva krvarenja/hemoragije bile su: epistaksa (15%), krvarenje iz gornjeg dela digestivnog trakta (6%), krvarenje iz donjeg dela digestivnog trakta (4%) i krvarenje u centralnom nervnom sistemu (CNS) (1%). Slučajevi krvarenja/hemoragije 3./4. Stepena prijavljeni su kod 8/164 (5%) pacijenata. Prijavljen je jedan slučaj krvarenja/hemoragije 5. Stepena (intraabdominalna hemoragija).

Za kliničko zbrinjavanje slučajeva krvarenja/hemoragije, videti odeljak 4.4.

Reakcije povezane sa infuzijom

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N=164) reakcije povezane sa infuzijom prijavljene su kod 17 (10%) pacijenata. Svi slučajevi su bili Stepena ≤ 2 prema ozbiljnosti. Reakcije povezane sa infuzijom su se uglavnom javljale u 1. ciklusu i ubrzo nakon završetka infuzije inotuzumab ozogamicina i rešavale su se spontano ili uz medicinsko zbrinjavanje.

Za kliničko zbrinjavanje reakcija povezanih sa infuzijom, videti odeljak 4.4.

Sindrom lize tumora (TLS)

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N=164) TLS, koji može biti životno ugrožavajuć ili sa smrtnim ishodom, prijavljen je kod 4/164 (2%) pacijenta. Slučajevi TLS 3./4. Stepena su prijavljeni kod 3 (2%) pacijenta. TLS se pojavio ubrzo nakon završetka infuzije inotuzumab ozogamicina i rešavao se medicinskim zbrinjavanjem.

Za kliničko zbrinjavanje TLS, videti odeljak 4.4.

Produženje QT intervala

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N=164) najduža produženja QT intervala korigovana prema srčanoj frekfenciji primenom Fridericia formule (QTcF) od ≥ 30 msec i ≥ 60 msec od početne vrednosti, izmerena su kod 30/162 (19%), odnosno kod 4/162 (3%) pacijenta. Produženje QTcF intervala na > 450 msec zapaženo je kod 26/162 (16%) pacijenata. Nijedan pacijent nije imao povećanje QTcF intervala na > 500 msec. Produženje QT intervala 2. Stepena prijavljeno je kod 2/164 (1%) pacijenta. Nisu prijavljena produženja QT intervala ≥ 3. Stepena kao ni slučajevi Torsades de Pointes.

Za periodično praćenje EKG i koncentraciju elektrolita, videti odeljak 4.4.

Povišeni vrednost amilaze i lipaze

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (N=164) povećane vrednosti amilaze i lipaze prijavljeni su kod 8 (5%), odnosno 15 (9%) pacijenata. Povećanje vrednosti amilaze i lipaze ≥ 3. Stepena prijavljeno je kod 3 (2%), odnosno 7 (4%) pacijenata.

Za periodično praćenje povećane vrednosti amilaze i lipaze, videti odeljak 4.4. Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima leka BESPONSA kod pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom ALL, 7/236 (3%) pacijenata je imalo pozitivan rezultat testa na antitela protiv inotuzumab ozogamicina. Nijedan od pacijenata nije imao pozitivne rezultate testa na neutralizirajuća antitela protiv inotuzumab ozogamicina. Kod pacijenata koji su imali pozitivne rezultate testa na antitela protiv inotuzumab ozogamicina, nije primećen nikakav uticaj na klirens leka BESPONSA na osnovu populacijske farmakokinetičke analize. Broj pacijenata je bio previše mali da bi se ocenio uticaj antitela protiv inotuzumab ozogamicina na efikasnost i bezbednost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom ALL, maksimalna pojedinačna doza i maksimalne višestruke doze inotuzumab ozogamicina bile su 0,8 mg/m2, odnosno 1,8 mg/m2 po ciklusu, primenjena podeljeno u 3 doze 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) (videti odeljak 4.2). Predoziranja mogu imati za rezultat neželjene reakcije koje se podudaraju sa reakcijama primećenim kod preporučene terapijske doze (videti odeljak 4.8).

U slučaju predoziranja, davanje infuzije treba privremeno prekinuti, a pacijente treba pratiti zbog toksičnosti jetre i hematološke toksičnosti (videti odeljak 4.2). Kada se povuku sve toksičnosti, treba razmotriti ponovnu primenu leka BESPONSA, uz tačnu terapijsku dozu.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici; CD 22 inhibitori ATC šifra: L01FB01

Mehanizam dejstva

Inotuzumab ozogamicin je konjugat antitela i leka (engl. antibody drug conjugate, ADC) sastavljen od CD22 monoklonskog antitela kovalentno vezanog na N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid. Inotuzumab je humanizovani imunoglobulin klase G podtip 4 (IgG4), antitelo koje specifično prepoznaje humani CD22. Mali molekul, N-acetil-gama-kalikeamicin, je citotoksični lek.

N-acetil-gama-kalikeamicin je kovalentno vezan na antitelo preko veze koja se hidrolizuje u kiseloj sredini. Preklinički podaci ukazuju da lek BESPONSA ima antikancerogenu aktivnost zahvaljujući vezivanju ADC za ćelije tumora sa ekspresijom CD22, nakon čega sledi unos ADC-CD22 kompleksa i intraćelijsko otpuštanje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida putem hidrolitičkog raskidanja veza. Aktiviranje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida dovodi do dvolančanih prekida DNK, a zatim izaziva zastoj ćelijskog ciklusa i dovodi do apoptotske smrti ćelije.

Klinička efikasnost i bezbednost

Pacijenti sa recidivirajućom ili refraktornom ALL koji su već primili 1 ili 2 režima lečenja za ALL - Studija 1

Bezbednost i efikasnost leka BESPONSA kod pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom CD22- pozitivnom ALL su procenjivani u otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze 3 (Studija 1) u kojem su pacijenti randomizovani da bi primili lek BESPONSA (N=164 [164 je primilo terapiju]) ili hemioterapiju po izboru istraživača (N=162 [143 je primilo terapiju]), tačnije fludarabin + citarabin + faktor stimulacije granulocitne kolonije (engl. granulocyte colony-stimulating factor, FLAG) (N=102 [93 je primilo terapiju], mitoksantron/citarabin (MXN/Ara-C) (N=38 [33 je primilo terapiju], ili veliku dozu citarabina (HIDAC) (N=22 [17 je primilo terapiju]).

Pogodni pacijenti imali su ≥ 18 godina i CD22-pozitivnu akutnu limfoblastnu leukemiju prekursora B limfocita sa Philadephia negativnim (Ph-) ili pozitivnim (Ph+) hromozomom.

Ekspresija CD22 procenjena je protočnom citometrijom na osnovu aspirata koštane srži. Kod pacijenata sa neodgovarajućim uzorkom aspirata koštane srži, ispitan je uzorak periferne krvi. Kao druga mogućnost, CD22 ekspresija je procenjena imunohistohemijski kod pacijenata sa neodgovarajućim uzorkom aspirata koštane srži i nedovoljnim brojem cirkulirajućih blasta.

U kliničkom ispitivanju je osetljivost nekih lokalnih testova bila manja od osetljivosti testova sprovedenih u centralnoj laboratoriji. Zato, treba koristiti samo potvrđene testove dokazane velike osetljivosti.

Svi pacijenti su morali da imaju ≥ 5% blasta u koštanoj srži i da su već primili 1 ili 2 režima preindukcijske hemioterapije za ALL. Pacijenti sa Ph+ ALL prekursora B limfocita su morali da imaju neuspelo lečenje barem jednim TKI druge ili treće generacije i standardnom hemioterapijom. Tabela 1 (videti odeljak 4.2) prikazuje režim doziranja koji se koristi za lečenje pacijenata.

Ko-primarni parametri praćenja studije bili su CR/CRi procenjeni slepom metodom od strane nezavisnog Odbora za odlučivanje o proceni praćenja (engl. Endpoint Adjudication Committee, EAC), i ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS). Sekundarni parametri praćenja studije uključivali su negativni status minimalne rezidualne bolesti (engl. minimal residual disease, MRD), trajanje remisije (engl. duration of remission, DoR), stopu HSCT i preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). Primarna analiza CR/CRi-a i negativnog statusa MRD sprovedena je kod prvih 218 randomizovanih pacijenata, a analiza OS, PFS, DoR i stope HSCT kod svih 326 randomizovanih pacijenata.

Od svih 326 randomizovanih pacijenata (ITT populacija), 215 (66%) pacijenata je primilo 1 prethodni režim lečenja i 108 (33%) pacijenata je primilo 2 prethodna režima lečenja za ALL. Medijana životne

dobi je bila 47 godina (raspon: 18-79 godina), 206 (63%) pacijenata je bilo sa vremenom < 12 meseci do prve remisije i 55 (17%) pacijenata je podvrgnuto HSCT pre nego što su primili lek BESPONSA ili hemioterapiju po izboru istraživača. Dve terapijske grupe su uglavnom bile ujednačene obzirom na početne demografske podatke i karakteristike bolesti. Ukupno je 276 (85%) pacijenata imalo akutnu limfoblastnu leukemiju sa Philadephia negativnim (Ph-) hromozomom. Od 49 (15%) pacijenata sa Ph+ ALL, 4 pacijenta nije prethodno primilo inhibitor tirozin kinaze (TKI), 28 pacijenata je primilo jedan TKI, a njih 17 je primilo 2 prethodna TKI. Najčešće primenjivan TKI je bio dasatinib (42 pacijenta), nakon čega sledi imatinib (24 pacijenata).

Početne karakteristike svih 218 randomizovanih pacijenata su bile slične.

Od 326 pacijenata (ITT populacija), 253 pacijenata je imalo uzorke koji su mogli da se testiraju na CD22 i u lokalnoj i u centralnoj laboratoriji. Na osnovu rezultata testiranja centralne i lokalne laboratorije, 231/253 (91,3%) pacijenata i 130/253 (51,4% pacijenata) imalo je ≥ 70% CD22- pozitivnih leukemijskih blasta kao početnu vrednost.

Tabela 6 prikazuje rezultate efikasnosti iz ove studije.

Tabela 6. Studija 1: Rezultati efikasnosti kod pacijenata od 18 godina i starijih, sa recidivirajućom ili refraktornom ALL prekursora B-limfocita, koji su prethodno primili 1 ili 2 režima lečenja za ALL

Skraćenice: ALL=akutna limfoblastna leukemija; ABN=ukupan broj neutrofila; Ara-C=citarabin; CI=interval pouzdanosti; CR=potpuna remisija; CRi=potpuna remisija sa nepotpunim hematološkim oporavkom; DoR=trajanje remisije; EAC= Odbor za odlučivanje o parametrima praćenja; FLAG=fludarabin + citarabin + faktor stimulacije granulocitne kolonije; HIDAC=velika doza citarabina; HSCT=transplantacija hematopoetskih

matičnih ćelija; ITT=predviđeni za lečenje; MRD=minimalna rezidualna bolest; MXN=mitoksantron; N/n=broj pacijenta; OS=ukupno preživljavanje; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti.

a Prema EAC se CR definiše kao < 5% blasta u koštanoj srži i odsutnost leukemijskih blasta u perifernoj krvi, potpuno obnavljanje broja krvnih ćelija u perifernoj krvi (trombociti ≥ 100 × 109/L i ABN ≥ 1 × 109/L) i povlačenje ekstramedularnih bolesti.

b Prema EAC se CRi definiše kao < 5% blasta u koštanoj srži i odsutnost leukemijskih blasta u perifernoj krvi, delimično obnavljanje broja krvnih ćelija u perifernoj krvi (trombociti < 100 × 109/L i/ili ABN < 1 × 109/L) i povlačenje ekstramedularnih bolesti.

c Negativni status MRD je definisan pomoću protočne citometrije budući da leukemijske ćelije obuhvataju < 1 × 10-4 (< 0,01%) eritroblasta koštane srži.

d Stopa je definisana kao broj pacijenata koji su postigli negativni status MRD podeljen sa ukupnim brojem pacijenata koji su postigli CR/CRi prema EAC.

e PFS je definisan kao vreme od dana randomizacije do najranijeg dana sledećih događaja: smrt, progresivna bolest (uključujući objektivnu progresiju bolesti, recidiv od CR/CRi, trajni prekid lečenja zbog sveopšteg pogoršanja zdravstvenog stanja) i početak nove indukcijske terapije ili HSCT nakon terapije bez postizanja CR/CRi.

f U standardnoj definiciji PFS, definisanoj kao vreme od datuma randomizacije do najranijeg datuma sledećih događaja: smrt, progresija bolesti (uključujući objektivnu progresiju bolesti i recidiv od CR/CRi), odnos rizika je bio 0,568 (p-vrednost dvostranog testa=0,0002) i medijana PFS od 5,6 meseci uz lek BESPONSA i 3,7 meseci u grupi na hemioterapiji po izboru Istraživača.

g Trajanje remisije je definisano kao vreme od prvog odgovora CRa ili CRib prema proceni Istraživača do dana događaja PFS ili dana cenzurisanja ako nijedan događaj PFS nije dokumentovan. Analiza je bila zasnovana na populaciji predviđenoj za lečenje (ITT) gde se pacijentima bez remisije dodeljivala nulta vrednost trajanja i smatrani su događajem.

Među prvih 218 randomizovanih pacijenata, 64/88 (73%) i 21/88 (24%) pacijenta koji su reagovali na lečenje prema EAC je postiglo CR/CRi u 1., odnosno 2. ciklusu, u grupi koja je primila lek BESPONSA. Nijedan dodatni pacijent nije postigao CR/CRi nakon 3. ciklusa u grupi koja je primila lek BESPONSA.

CR/CRi i negativni nalazi MRD u prvih 218 randomizovanih pacijenata su bili u skladu sa onima zabeleženim u svih 326 randomizovanih pacijenata.

Među svih 326 randomizovanih pacijenata verovatnoća preživljavanja je nakon 24 meseca bila 22,8% u grupi sa lekom BESPONSA i 10% u grupi sa hemioterapijom po izboru istraživača.

Ukupno je 79/164 (48,2%) pacijenata u grupi koja je primala lek BESPONSA i 36/162 (22,2%) pacijenata u grupi koja je primala hemioterapiju po izboru istraživača, podvrgnuto naknadnom HSCT. To je uključivalo 70 pacijenata koji su primali lek BESPONSA i 18 pacijenata koji su primali hemioterapiju po izboru istraživača koji su odmah upućeni na HSCT. Kod pacijenata koji su odmah podvrgnuti HSCT medijana raspona vremena od poslednje doze inotuzumab ozogamicina do HSCT bila je 4,8 nedelja (raspon: 1-19 nedelja). Kod pacijenata koji su podvrgnuti HSCT zabeleženo je poboljšanje ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala lek BESPONSA u odnosu na one koji su primali hemioterapiju po izboru istraživača. Iako je bila veća učestalost rane smrti nakon HSCT (na 100. dan) u grupi koja je primala lek BESPONSA, bilo je dokaza o koristi od leka BESPONSA za kasno preživljavanje. Kod pacijenata podvrgnutih naknadnoj HSCT medijana ukupnog preživljavanja bio je 11,9 meseci (95% CI: 9,2; 20,6) u grupi koja je primala lek BESPONSA u odnosu na 19,8 meseci (95% CI: 14,6; 26,7) kod onih koji su primali hemioterapiju po izboru istraživača. U 24. mesecu verovatnoća preživljavanja iznosila je 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5) u grupi koja je primala lek BESPONSA u odnosu na 35,5% (95% CI: 20,1; 51,3) u grupi koja je primala hemioterapiju po izboru istraživača. Štaviše, u 24. mesecu, verovatnoća preživljavanja kod pacijenata podvrgnutih naknadnom HSCT bila je 38,0% (95% CI: 27,4; 48,5) naspram 8,0% (95% CI: 3,3; 15,3) kod pacijenata koji nisu podvrgnuti naknadnom HSCT u grupi koja je primala lek BESPONSA.

Lek BESPONSA je poboljšala ukupno preživljavanje u odnosu na hemioterapiju po izboru istraživača za sve faktore stratifikacije, uključujući trajanje prve remisije ≥ 12 meseci, „Salvage” terapiju statusa 1 i starosno doba u vreme randomizacije < 55 godina. Takođe je zabeležen trend poboljšanja ukupnog preživljavanja uz lek BESPONSA kod pacijenata sa drugim prognostičkim faktorima (Ph-, bez prethodnog HSCT, ≥ 90% leukemijskih blasta CD22-pozitivno na početku, bez početnih perifernih blasta, i početna koncentracija hemoglobina ≥ 10 g/dL, na osnovu eksploratornih analiza). Pacijenti sa restruktuiranjem gena kod mešovite leukemije (MLL), uključujući t (4;11), koji uglavnom imaju manju ekspresiju CD22 pre lečenja, imali su lošije OS rezultate nakon lečenja lekom BESPONSA ili hemioterapijom po izboru Istraživača.

Kada je reč o ishodima koje su prijavili pacijenti, većina bodova za funkcionisanje i za simptome bila je u korist leka BESPONSA u poređenju s hemioterapijom po izboru istraživača. Ishodi koje su prijavili pacijenti, izmereni primenom Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje kancera (engl. The European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30), bili su značajno bolji za lek BESPONSA prema procenjenim prosečnim rezultatima nakon početnih vrednosti (lek BESPONSA, odnosno hemioterapija po izboru istraživača) u pogledu ispunjavanja svoje uloge (64,7 naspram 53,4; mali stepen poboljšanja), fizičkog funkcionisanja (75,0 naspram 68,1; mali stepen poboljšanja), socijalnog funkcionisanja (68,1 naspram 59,8; srednji stepen poboljšanja) i gubitka apetita (17,6 naspram 26,3; mali stepen poboljšanja) u poređenju sa hemioterapijom po izboru istraživača. Trend koji je išao u prilog leku BESPONSA, sa malim stepenom poboljšanja, zabeležen je za procenjene prosečne rezultate nakon početnih vrednosti (lek BESPONSA, odnosno hemioterapija po izboru istraživača) u opštem zdravstvenom stanju/kvalitetu života (engl. Quality of Life, QoL) (62,1 naspram 57,8), kognitivnom funkcionisanju (85,3 naspram 82,5), dispneji (14,7 naspram 19,4), dijareji (5,9 naspram 8,9), umoru (35,0 naspram 39,4). Trend koji je išao u prilog leku BESPONSA zabeležen je u procenjenim prosečnim rezultatima nakon početne vrednosti izmerene upitnikom EuroQoL 5 Dimension (EQ-5D) (BESPONSA, odnosno hemioterapija po izboru Istraživača) za EQ-5D indeks (0,80 naspram 0,76; najmanja značajna razlika za kancer = 0,06).

Pacijenti sa recidivirajućom ili refraktornom ALL koji su već primili 2 ili više režima lečenja za ALL - Studija 2

Bezbednost i efikasnost leka BESPONSA su ocenjeni u otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 1/2 sa jednom grupom ispitanika (Studija 2). Pacijenti uključeni u studiju su imali ≥ 18 godina i recidivirajuću ili refraktornu ALL prekursora B limfocita.

Od 93 procenjenih pacijenata, 72 pacijenta je dobilo ispitivani lek i lečeno lekom BESPONSA. Medijana životne dobi je bila 45 godina (raspon 20-79); 76,4% je imalo „Salvage“ status ≥2; 31,9% je prethodno podvrgnuto HSCT i 22,2% njih je bilo Ph+. Najčešći razlozi prekida lečenja bili su: progresija bolesti/recidiv (30 [41,7%], rezistentna bolest (4 [5,6%], HSCT (18 [25,0%] i neželjeni

događaji (13 [18,1%]).

U delu studije faze 1, 37 pacijenta je primilo lek BESPONSA u ukupnoj dozi od 1,2 mg/m2 (n=3), 1,6 mg/m2 (n=12) ili 1,8 mg/m2 (n=22). Određeno je da je preporučena doza leka BESPONSA 1,8 mg/m2/ciklusu primenjena u dozi od 0,8 mg/m2 1. dana, i 0,5 mg/m2 8. dana i 15. dana ciklusa koji traje 28 dana, uz smanjenje doze nakon postizanja CR/CRi.

U delu studije faze 2, pacijenti su morali da prethodno prime najmanje 2 režima lečenja za ALL, a pacijenti s Ph+ B-ćelijskim ALL trebalo je da su neuspešno lečeni barem jednim TKI. Od 9 pacijenta s Ph+ B-ćelijskim ALL, 1 pacijent je prethodno primio 1 TKI, a 1 nije prethodno primio TKI.

Tabela 7 prikazuje rezultate efikasnosti iz ove studije.

Tabela 7. Studija 2: Rezultati efikasnosti kod pacijenata od 18 godina i starijih sa recidivirajućom ili refraktornom ALL prekursora B ćelija koji su prethodno primili 2 ili više režima lečenja za ALL

Skraćenice: ALL=akutna limfoblastna leukemija; ABN=ukupan broj neutrofila; CI=interval pouzdanosti; CR=potpuna remisija; CRi=potpuna remisija sa nepotpunim hematološkim oporavkom; DoR=trajanje remisije; HSCT=transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija; MRD=minimalna rezidualna bolest; N/n=broj pacijenta; OS=ukupno preživljavanje; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti.

a, b, c, d, e, f Za definicije videti Tabelu 6 (s tim da za studiju 2 CR/CRi nije bio u skladu sa EAC) U delu studije Faze 2, 8/35 (22,9%) pacijenata je podvrgnuto naknadnom HSCT. Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka BESPONSA u

jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje recidivirajućeg ili refraktornog ALL (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Kod pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom ALL koji su lečeni inotuzumab ozogamicinom u preporučenoj početnoj dozi od 1,8 mg/m2/ciklus (videti odeljak 4.2), izloženost u stanju ravnoteže je bila postignuta do 4. ciklusa. Srednja vrednost (SD) maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) inotuzumab ozogamicina iznosila je 308 nanograma/mL (362). Srednja vrednost (SD) simulirane ukupne površine ispod koncentracija-vreme krive (PIK) po ciklusu u stanju ravnoteže iznosila je 100 mikrograma·h/mL (32,9).

Distribucija

In vitro, vezivanje N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida na proteine humane plazme je približno 97%. In vitro, N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid je supstrat P-glikoproteina (P-gp). Kod ljudi je ukupan volumen distribucije inotuzumab ozogamicina iznosio približno 12 L.

Biotransformacija

In vitro, N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid se prvenstveno metaboliše putem neenzimske redukcije. Kod ljudi su koncentracije N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazida u serumu obično manje od granice kvantifikacije (50 pikograma/mL), ali su se kod nekih pacijenata povremeno pojavili sporadične merljive vrednosti nekonjugovanog kalikeamicina do 276 pikograma/mL.

Eliminacija

Farmakokinetika inotuzumab ozogamicina je bila dobro predstavljena modelom sa 2 odeljka sa linearnom komponentom i komponentom klirensa koja je zavisna od vremena. Kod 234 pacijenta sa recidivirajućom ili refraktornom ALL klirens inotuzumab ozogamicina u stanju ravnoteže iznosio je 0,0333 L/h, a terminalni poluživot eliminacije (t½) na kraju 4. ciklusa iznosio je oko 12,3 dana. Nakon primene višestrukih doza zabeležena je 5,3 puta veća akumulacija inotuzumab ozogamicina između 1. i 4. ciklusa.

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize 765 pacijenata, zaključeno je da površina tela pacijenta značajno utiče na dispoziciju inotuzumab ozogamicina. Doza inotuzumab ozogamicina se primenjuje u zavisnosti od površine tela (videti odeljak 4.2).

Životno doba, rasa i pol

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, životno doba, rasa i pol nisu značajno uticali na dispoziciju inotuzumab ozogamicina.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena posebna farmakokinetička ispitivanja inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize 765 pacijenata, klirens inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, definisan od strane Radne grupe za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) kao kategorija B1 (ukupna koncentracija bilirubina ≤ GGN i AST > GGN; n=133) ili B2 (ukupna koncentracija bilirubina > 1,0-1,5 × GGN i bilo koji stepen AST; n=17), bio je sličan onom kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre (ukupna koncentracija bilirubina/AST ≤ GGN; n=611) (videti odeljak 4.2). Kod 3 pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre, definisanim NCI ODWG-ovom kategorijom C (ukupna koncentracija bilirubina > 1,5-3 × GGN i bilo koji stepen AST), i kod jednog

(1) pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre, definisanim NCI ODWG kategorijom D (ukupna koncentracija bilirubina > 3 × GGN i bilo koji stepen AST), klirens inotuzumab ozogamicina se nije smanjio.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena formalne farmakokinetičke analize inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize 765 pacijenata, klirens inotuzumab ozogamicina kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (CLcr 60-89 mL/min; n=237), umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 30-59 mL/min; n=122) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15-29 mL/min; n=4) bio je sličan klirensu kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr ≥ 90 mL/min; n=402) (videti odeljak 4.2).

Inotuzumab ozogamicin nije ispitivan kod pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (videti odeljak 4.2).

Srčana elektrofiziologija

Populacijska farmakokinetička/farmakodinamička procena ukazala je na korelaciju između povećanja koncentracije inotuzumab ozogamicina u serumu i produženja QTc-intervala kod pacijenata sa ALL i non-Hočkinovim limfomom (NHL). Medijana (gornja granica 95% CI) promene QTcF pri supraterapijskoj koncentraciji Cmax iznosila je 3,87 msec (7,54 msec).

U randomizovanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa recidivirajućom ili refraktornom ALL (Studija 1), najveća produženja QTcF intervala od ≥ 30 msec i ≥ 60 msec od početne vrednosti izmerena su kod 30/162 (19%) pacijenata odnosno kod 4/162 (3%) pacijenta u grupi koja je primala inotuzumab ozogamicin, naspram 18/124 (15%) odnosno 3/124 (2%) pacijenta u grupi koja je primala hemioterapiju po izboru istraživača. Produženja QTcF intervala na > 450 msec i > 500 msec zabeležena su kod 26/162 (16%) pacijenata odnosno ni kod jednog pacijenta iz grupe koja je primala inotuzumab ozogamicin, naspram 12/124 (10%) odnosno 1/124 (1%) pacijenta u grupi koja je primala hemioterapiju po izboru istraživača (videti odeljak 4.8).

Toksičnost ponovljene doze

Kod životinja, primarni ciljni organi obuhvatali su jetru, koštanu srž i limfoidne organe sa prisutnim hematološkim promenama, bubrege i nervni sistem. Ostale primećene promene su obuhvatale dejstvo na muške i ženske reproduktivne organe (videti u nastavku) kao i preneoplastične i neoplastične lezije na jetri (videti u nastavku). Većina dejstava je bila reverzibilna do delimično reverzibilna, osim dejstava na jetru i nervni sistem. Značaj ovih ireverzibilnih nalaza kod životinja za ljudsku populaciju nije ustanovljen.

Genotoksičnost

Inotuzumab ozogamicin je bio klastogen in vivo u koštanoj srži mužjaka miševa. To je u skladu sa poznatom indukcijom prekida u DNK kalikeamicinom. N-acetil-gama-kalikeamicindimetilhidrazid (citotoksični agens kog otpušta inotuzumab ozogamicin) bio je mutagen u in vitro bakterijskom testu reverzne mutacije (Amesov test).

Kancerogenost

Nisu sprovedena formalna ispitivanja kancerogenosti sa inotuzumab ozogamicinom. U ispitivanjima toksičnosti, kod pacova su se pojavile: hiperplazija ovalnih ćelija, izmenjena hepatocelularna žarišta i hepatocelularni adenomi u jetri pri izloženosti koja je približno 0,3 puta veća od kliničke izloženosti ljudi na osnovu vrednosti PIK. Kod 1 majmuna, žarište hepatocelularne promene je primećeno pri izloženosti koja je približno 3,1 puta veća od kliničke izloženosti ljudi na osnovu vrednosti PIK na kraju perioda doziranja koje je trajalo 26 nedelja. Značaj ovih nalaza kod životinja za ljudsku populaciju nije ustanovljen.

Reproduktivna toksičnost

Primena inotuzumab ozogamicina kod ženki pacova u reproduktivno toksičnim dozama (približno 2,3 puta većim od kliničke izloženosti ljudi na osnovu vrednosti PIK) pre parenja i tokom prve nedelje gestacije je imalo za rezultat embrio-fetalnu toksičnost, uključujući i povećane resorpcije i smanjeni broj održivih embriona. Reproduktivno toksična doza (približno 2,3 puta veća od kliničke izloženosti ljudi na osnovu vrednosti PIK) je takođe imala za rezultat retardaciju fetalnog rasta, uključujući i smanjene telesne mase fetusa i zakasnelu osifikaciju skeleta. Do blage retardacije fetalnog rasta kod pacova je takođe došlo pri izloženosti koja je približno 0,4 puta veća od kliničke izloženosti ljudi na osnovu vrednosti PIK (videti odeljak 4.6).

Na osnovu prekliničkih nalaza, smatra se da inotuzumab ozogamicin ima potencijal da ošteti reproduktivnu funkciju i plodnost kod muškaraca i žena (videti odeljak 4.6). U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze kod pacova i majmuna, nalazi o reproduktivnim organima kod ženki su obuhvatali atrofiju ovarijuma, uterusa, vagine i mlečnih žlezda. Stepen izloženosti bez zabeleženog štetnog dejstva (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) na reproduktivne organe ženki pacova i majmuna bio je približno 2,2, odnosno 3,1 puta veći od kliničke izloženosti ljudi na osnovu vrednosti PIK. U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze kod pacova, nalazi o reproduktivnim organima kod mužjaka su obuhvatali testikularnu degeneraciju povezanu sa hipospermijom, kao i

atrofiju prostate i atrofiju semenih kesica. Stepen izloženosti bez zabeleženog štetnog dejstva na reproduktivne organe mužjaka pacova, koji su zabeleženi pri izloženosti koja je bila približno 0,3 puta veća od od kliničke izloženosti ljudi na osnovu vrednosti PIK.

Saharoza; Polisorbat 80; Natrijum-hlorid; Trometamol.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih navedenih u odeljku 6.6.

Neotvorena bočica 5 godina

Rekonstituisani rastvor

Lek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani rastvor se mora odmah upotrebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne može odmah upotrebiti, može se čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) najviše 4 sata. Zaštititi od svetlosti i ne zamrzavati.

Razblaženi rastvor

Razblaženi rastvor se mora upotrebiti odmah ili čuvati na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) ili u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Maksimalno vreme od rekonstitucije do kraja primene treba da bude ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razblaživanja sme da prođe ≤ 4 sata. Zaštititi od svetlosti i ne zamrzavati.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla (tip I), nominalnog kapaciteta 20 mL, koje su zatvorene sa čepovima od hlorbutil gume i aluminijumskim kapicama preko kojeg se nalazi plastični flip-off poklopac.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.

Instrukcije za rekonstituciju, razblaživanje i primenu

Koristite odgovarajuću aseptičnu tehniku za postupke rekonstitucije i razblaživanja. Inotuzumab ozogamicin (čija je gustina 1,02 g/mL pri temperaturi od 20 °C) osetljiv je na svetlost i potrebno ga je zaštititi od ultraljubičastih zraka u toku rekonstitucije, razblaživanja i primene.

Maksimalno vreme od rekonstitucije do kraja primene treba da bude ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razblaživanja sme da prođe ≤ 4 sata.

Rekonstitucija:

• Izračunajte dozu (mg) i potreban broj bočica leka BESPONSA.
• Rekonstituišite jednu bočicu od 1 mg sa 4 mL vode za injekciju, kako biste dobili rastvor sa 0,25 mg/mL leka BESPONSA za jednokratnu upotrebu.
• Nežno vrtite bočicu kako biste pospešili rastvaranje. Ne mućkajte.
• Pregledajte rekonstituisani rastvor na prisustvo čestica i promenu boje. Rekonstituisani rastvor mora biti bistar do blago zamućen, bezbojan i u suštini bez vidljivih stranih materija. Ne koristiti ako su primećene čestice ili promena boje.
• Lek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani rastvor se mora odmah upotrebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne može odmah upotrebiti, može se čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) najviše 4 sata. Zaštititi od svetlosti i ne zamrzavati.

Razblaživanje:

• Izračunajte zapreminu rekonstituisanog rastvora potrebnu za dobijanje odgovarajuće doze prema površini tela pacijenta. Izvucite tu količinu iz bočice (bočica) pomoću šprica. Zaštitite od svetlosti. Bacite neupotrebljeni rekonstituisani rastvor koji je preostao u bočici.
• Dodajte rekonstituisani rastvor u posudu za infuziju sa rastvorom natrijum-hlorida za injekciju od 9 mg/mL (0,9%), do ukupne nominalne zapremine od 50 mL. Konačna koncentracija mora da bude između 0,01 i 0,1 mg/mL. Zaštititi od svetlosti. Preporučuje se posuda za infuziju od polivinil-hlorida (PVC) (koji sadrži di(2-etilheksil)ftalat [DEHP]- ili koji ne sadrži DEHP), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili etilen vinil acetata (EVA).
• Nežno preokrenite posudu za infuziju kako biste promešali razblaženi rastvor. Ne mućkati.
• Razblaženi rastvor mora se odmah upotrebiti, čuvati na sobnoj temperaturi (od 20 °C do 25 °C) ili u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Maksimalno vreme od rekonstitucije do kraja primene traba da bude ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razblaživanja sme da prođe ≤ 4 sata. Zaštititi od svetlosti i ne zamrzavati.

Primena:

• Ako se razblaženi rastvor čuva u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C), mora se ostaviti da dostigne sobnu temperaturu (od 20 °C do 25 °C) približno 1 sat pre primene.
• Nije neophodno filtrirati razblaženi rastvor. Međutim, ako se razblaženi rastvor filtrira, preporučuju se filteri bazirani na polietersulfonu (PES), poliviniliden fluoridu (PVDF) ili hidrofilnom polisulfonu (HPS). Ne koristite filtere napravljene od najlona ili mešanog celuloznog estra (MCE).
• Zaštitite intravensku vreću od svetlosti pomoću pokrivača koji blokira ultraljubičastu svetlost (npr. vrećica boje ćilibara, tamno braon ili zelene boje ili aluminijumska folija) tokom infuzije. Crevo za infuziju ne mora da se štiti od svetlosti.
• Vršite infuziju razblaženog rastvora 1 sat brzinom od 50 mL/h na sobnoj temperaturi (od 20 °C do 25 °C). Zaštitite od svetlosti. Preporučuju se creva za infuziju napravljena od PVC-a (koji sadrži DEHP ili koji ne sadrži DEHP), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili polibutadiena.

Lek BESPONSA se ne sme mešati ili primenjivati kao infuzija sa drugim lekovima.

Tabela 8. prikazani su vreme i uslovi čuvanja za rekonstituciju, razblaživanje i primenu leka BESPONSA

Tabela 8. Vreme i uslovi čuvanja rekonstituisanog i razblaženog rastvora leka BESPONSA

a Između rekonstitucije i razblaživanja sme da prođe ≤4 sata.

Odlaganje

Lek BESPONSA je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka BESPONSA je inotuzumab ozogamicin. On pripada grupi lekova koji ciljaju ćelije karcinoma. Ti lekovi se zovu antineoplastični lekovi.

Lek BESPONSA se koristi za lečenje odraslih osoba koje boluju od akutne limfoblastne leukemije. Akutna limfoblastna leukemija je maligno oboljenje krvi, kod kojeg se u krvi pojavljuje previše belih krvnih zrnaca. Lek BESPONSA je namenjen lečenju akutne limfoblastne leukemije kod odraslih pacijenata koji su prethodno pokušali sa drugim terapijama i kod kojih su te terapije bile neuspešne.

Lek BESPONSA deluje tako što se vezuje za ćelije pomoću proteina koji se zove CD22. Taj protein imaju ćelije limfoblastne leukemije. Kada se veže za ćelije limfoblastne leukemije, lek u ćelije unosi supstancu koja ometa ćelijsku DNK i potom ih ubija.

• ako ste alergični na inotuzumab ozogamicin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ako ste prethodno bolovali od teške venookluzivne bolesti (stanja u kome krvni ugrušci oštećuju i začepljuju krvne sudove jetre) koja je bila potvrđena ili ukoliko trenutno bolujete od venookluzivne bolesti,
• ako trenutno bolujete od ozbiljne bolesti jetre, npr. ciroze (stanja u kome jetra ne funkcioniše kako bi trebalo zbog dugotrajnog oštećenja), nodularne regenerativne hiperplazije (stanja sa znacima i simptomima portalne hipertenzije, koje može biti izazvano stalnim uzimanjem lekova), aktivnog hepatitisa (bolesti koju karakteriše zapaljenja jetre).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek BESPONSA ukoliko:

• imate u anamnezi probleme sa jetrom ili bolesti jetre ili ako imate znake i simptome ozbiljnog stanja koje se zove venookluzivna bolest jetre, stanja u kojem krvni ugrušsci oštećuju i začepljuju krvne sudove u jetri. Venookluzivna bolest može biti smrtonosna i povezuje se sa naglim povećanjem telesne mase, bolom u gornjoj desnoj strani abdomena (stomaka), povećanjem veličine jetre, nakupljanjem tečnosti koje dovodi do oticanja stomaka i analizama krvi koje pokazuju povećanje vrednosti bilirubina i/ili enzima jetre (što može dovesti do žute prebojenosti kože ili očiju). Ovo stanje može se javiti u toku lečenja lekom BESPONSA ili nakon naknadnog lečenja transplantacijom matičnih ćelija. Transplantacija matičnih ćelija je postupak kojim se matične ćelije druge osobe (ćelije koje se razviju u nove ćelije krvi) presađuju u Vaš krvotok. Ovaj postupak se može sprovesti ukoliko Vaša bolest u potpunosti odgovara na lečenje,
• imate znake ili simptome stanja u kojem imate smanjen broj krvnih zrnaca poznatih kao neutrofili (nekada praćene povišenom telesnom temperaturom), crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca, limfocita ili izrazito smanjen broj komponenti krvi poznatih kao trombociti; navedeni znaci i simptomi obuhvataju razvoj infekcije, lako nastajanje modrica i često krvarenje iz nosa,
• imate znake ili simptome reakcija povezanih sa infuzijom, kao što su povišena telesna temperatura ili jeza ili otežano disanje u toku ili ubrzo nakon infuzije leka BESPONSA,
• imate znake ili simptome sindroma lize tumora, koji može biti povezan sa simptomima u stomaku i crevima (na primer mučnina, povraćanje, proliv), srcu (na primer promene srčanog ritma), bubregu (na primer smanjena količina mokraće, krv u mokraći), kao i nervima i mišićima (na primer mišićni spazmi, slabost, grčevi) u toku ili ubrzo nakon infuzije leka BESPONSA,
• imate u anamnezi ili ste skloni produžavanju QT intervala (promena u električnoj aktivnosti srca, koja može dovesti do ozbiljnih nepravilnih srčanih ritmova), uzimate lekove za koje je poznato da produžavaju QT interval i/ili imate poremećaj koncentracije elektrolita (npr. kalcijuma, magnezijuma, kalijuma),
• imate povećane vrednosti enzima amilaza ili lipaza, što može biti znak problema sa Vašim pankreasom ili jetrom i žučnom kesom ili žučnim kanalima.

Odmah obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko zatrudnite tokom lečenja lekom BESPONSA i do 8 meseci nakon završetka lečenja.

Vaš lekar će Vam redovno raditi analize krvi kako bi pratio Vašu krvnu sliku tokom lečenja lekom BESPONSA. Videti i odeljak 4.

Tokom lečenja, posebno u prvih nekoliko dana od početka lečenja, broj Vaših belih krvnih zrnaca može da se znatno smanji (neutropenija), što može biti praćeno povišenom telesnom temperaturom (febrilna neutropenija).

Tokom lečenja, posebno u prvih nekoliko dana od početka lečenja, možete imati povećane vrednosti enzima jetre. Vaš lekar će redovno raditi analize krvi kako bi pratio Vaše vrednosti enzima jetre tokom lečenja lekom BESPONSA.

Lečenje lekom BESPONSA može produžiti QT interval (promena u električnoj aktivnosti srca, koja može dovesti do ozbiljnih nepravilnih srčanih ritmova). Vaš lekar će uraditi elektrokardiogram (EKG) i analize krvi kako bi odredio vrednosti elektrolita (npr. kalcijum, magnezijum, kalijum) pre prve doze leka BESPONSA i ponavljaće ove analize tokom lečenja. Videti i odeljak 4.

Vaš lekar će isto tako pratiti i znake i simptome sindroma lize tumora nakon što primite lek BESPONSA. Videti i odeljak 4.

Deca i adolescenti

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina ne treba da uzimaju lek BESPONSA jer za ovu populaciju nisu dostupni podaci.

Drugi lekovi i lek BESPONSA

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To obuhvata i lekove dobijene bez recepta i biljne lekove.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Kontracepcija

Morate izbegavati da zatrudnite ili da postanete otac. Žene moraju da koriste pouzdane metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 8 meseci nakon primanja poslednje doze. Muškarci moraju da koriste pouzdane metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 5 meseci od primanja poslednje doze.

Trudnoća

Dejstvo leka BESPONSA kod trudnica nije poznato, ali na osnovu njegovog mehanizma dejstva, lek BESPONSA može naškoditi Vašoj nerođenoj bebi. Ne treba da primate lek BESPONSA tokom trudnoće, osim ukoliko Vaš lekar smatra da je to najbolji lek za Vas.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko zatrudnite ili Vaša partnerka zatrudni tokom trajanja lečenja ovim lekom.

Plodnost

Muškarci i žene treba da pre terapije potraže savet o očuvanju plodnosti. Dojenje

Ukoliko Vam je neophodno lečenje lekom BESPONSA, morate prekinuti dojenje za vreme lečenja i najmanje 2 meseca nakon završetka lečenja. Obratite se Vašem lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako se osećate neuobičajeno umorno (to je veoma često neželjeno dejstvo leka BESPONSA), ne treba da upravljate vozilima ni rukujete mašinama.

Lek BESPONSA sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po 1 mg inotuzumab ozogamicina, tj. suštinski je

„bez natrijuma“.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Kako se primenjuje lek BESPONSA

• Vaš lekar će odrediti tačnu dozu.
• Lekar ili medicinska sestra će Vam primeniti lek BESPONSA putem infuzije u venu (intravenska infuzija) koja će trajati 1 sat.
• Jedna doza se daje jednom nedeljno, a jedan ciklus lečenja čine 3 doze.
• Ukoliko lek dobro deluje i treba da idete na transplantaciju matičnih ćelija (videti odeljak 2), možete da primite 2 ciklusa ili maksimalno 3 ciklusa lečenja.
• Ako lek dobro deluje ali nećete ići na transplantaciju matičnih ćelija (videti odeljak 2), možete da primite maksimalno do 6 ciklusa lečenja.
• Ako niste postigli odgovor na lek u toku 3 ciklusa, Vaše lečenje će biti prekinuto.
• Vaš lekar može promeniti Vašu dozu, privremeno prekinuti ili potpuno prekinuti lečenje lekom BESPONSA ako imate određena neželjena dejstva.
• Vaš lekar može da smanji Vašu dozu na osnovu Vašeg odgovora na lečenje.
• Vaš lekar će u toku lečenja raditi analize krvi kako bi proveravao ima li neželjenih dejstava i odgovora na lečenje.

Ukoliko imate dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Lekovi koji se daju pre lečenja lekom BESPONSA

Pre Vašeg lečenja lekom BESPONSA, dobićete druge lekove (premedikacija) kao pomoć pri ublažavanju reakcija povezanih sa infuzijom ili drugih mogućih neželjenih dejstava. Oni mogu uključivati kortikosteroide (npr. deksametazon), antipiretike (lekove za spuštanje povišene telesne temperature) i antihistaminike (lekove za ublažavanje alergijskih reakcija).

Pre Vašeg lečenja lekom BESPONSA, možda ćete dobiti lekove i biti hidrirani kako bi se sprečila pojava sindroma lize tumora. Sindrom lize tumora dovodi se u vezu sa nizom simptoma u stomaku i crevima (na primer mučnina, povraćanje, proliv), srcu (na primer promene srčanog ritma), bubregu (na primer smanjena količina mokraće, krv u mokraći), kao i nervima i mišićima (na primer mišićni spazmi, slabost, grčevi).

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata. Neka od tih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna.

Odmah obavestite Vašeg lekara ako imate znake i simptome bilo kojeg od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• reakcije povezane sa infuzijom (videti odeljak 2); znaci i simptomi obuhvataju povišenu telesnu temperaturu, jezu ili otežano disanje u toku ili ubrzo nakon infuzije leka BESPONSA,
• venookluzivnu bolest jetre (videti odeljak 2); znaci i simptomi obuhvataju naglo povećanje telesne mase, bol u gornjoj desnoj strani abdomena, uvećanje jetre, nakupljanje tečnosti koje dovodi do oticanja stomaka i povećanje vrednosti bilirubina i/ili enzima jetre (što može dovesti do žute prebojenosti kože ili očiju),
• izrazito smanjen broj krvnih zrnaca poznatih kao neutrofili, (nekada praćen povišenom telesnom temperaturom), crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca, limfocita ili mali broj komponenata krvi poznatih kao trombociti (videti odeljak 2); znaci i simptomi obuhvataju razvoj infekcije ili groznice, lako nastajanje modrica i redovno krvarenje iz nosa,
• sindrom lize tumora (videti odeljak 2); to može biti povezano sa raznim simptomima u stomaku i crevima (na primer mučnina, povraćanje, proliv), srcu (na primer promene srčanog ritma), bubregu (na primer smanjena količina mokraće, krv u mokraći), kao i nervima i mišićima (na primer mišićni spazmi, slabost, grčevi),
• produžavanje QT intervala (videti odeljak 2); znaci i simptomi obuhvataju promenu električne aktivnosti srca, koja može dovesti do ozbiljnih nepravilnih srčanih ritmova. Obratite se Vašem lekaru ukoliko imate simptome poput vrtoglavice, ošamućenosti ili nesvestice.

Ostala neželjena dejstva mogu da uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcije
• Smanjen broj belih krvnih zrnaca, što može dovesti do opšte slabosti i sklonosti prema razvijanju infekcija
• Smanjen broj limfocita (vrsta belih krvnih zrnaca), što može dovesti do sklonosti prema

razvijanju infekcija

• Smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, što može dovesti do umora i kratkog daha
• Smanjen apetit
• Glavobolja
• Krvarenje
• Bol u stomaku
• Povraćanje
• Proliv
• Mučnina
• Zapaljenje usne duplje
• Konstipacija (otežano pražnjenje creva)
• Povećane vrednosti bilirubina, koje mogu dovesti do pojave žućkaste prebojenosti kože, očiju i drugih tkiva
• Groznica (povišena telesna temperatura)
• Jeza
• Zamor
• Izrazito povećane vrednosti enzima jetre (koje mogu biti pokazatelji oštećenja jetre) u krvi

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjenje broja različitih vrsta krvnih zrnaca
• Povećana vrednost mokraćne kiseline u krvi
• Prekomerno nakupljanje tečnosti u stomaku
• Oticanje stomaka
• Promene srčanog ritma (mogu se pokazati na elektrokardiogramu)
• Neuobičajeno izrazito povećane vrednosti amilaze (enzima neophodnog za varenje i pretvaranje skroba u šećere) u krvi
• Neuobičajeno izrazito povećane vrednosti lipaze (enzima neophodnog za preradu masnoća iz hrane) u krvi
• Preosetljivost Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek BESPONSA posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:“ i bočici nakon „EXP”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neotvorena bočica

• Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
• Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.
• Ne zamrzavati. Rekonstituisani rastvor
• Upotrebiti odmah ili čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C) najviše 4 sata.
• Zaštititi od svetlosti.
• Ne zamrzavati.

Razblaženi rastvor

• Upotrebiti odmah ili čuvati na sobnoj temperaturi (od 20°C do 25°C) ili u frižideru (od 2°C do 8°C). Maksimalno vreme od rekonstitucije do kraja primene treba biti ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razblaživanja sme da prođe ≤ 4 sata.
• Zaštititi od svetlosti.
• Ne zamrzavati.

Ovaj lek treba pre primene vizuelno pregledati na prisutnost čestica i promenu boje. Ukoliko primetite čestice ili promenu boje, nemojte ga koristiti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je inotuzumab ozogamicin. Jedna bočica sadrži 1 mg inotuzimab

ozogamicina. Nakon rekonstitucije 1 mL koncentrata sadrži 0,25 mg inotuzumab ozogamicina.

• Pomoćne supstance su saharoza, polisorbat 80, natrijum-hlorid i trometamol (videti odeljak 2).

Kako izgleda lek BESPONSA i sadržaj pakovanja

Lek BESPONSA je prašak za koncentrat za rastvor za infuziju (prašak za koncentrat).

Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla (tip I), nominalnog kapaciteta 20 mL, koje su zatvorene sa čepovima od hlorbutil gume i aluminijumskim kapicama preko kojeg se nalazi plastični flip-off poklopac.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet

PFIZER SRB D.O.O.,

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

PFIZER SERVICE COMPANY BV Hoge Wei 10,

Zaventem,

Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02834-21-001 od 15.06.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Za dodatne informacije o doziranju i prilagođavanju doze, molimo videti Sažetak karakteristika leka.

Način primene

Lek BESPONSA je za intravensku primenu. Infuzija se mora primeniti tokom 1 sata. Lek BESPONSA se ne treba primeniti kao brza intravenska injekcija ili bolus.

Lek BESPONSA mora da se rekonstituiše i razblaži pre primene. Lek BESPONSA se mora primenjivati u ciklusima 3 do 4 nedelje.

Kod pacijenata koji lečenje nastavljaju transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija (engl. hematopoietic stem cell transplant, HSCT), preporučeno trajanje lečenja je 2 ciklusa. Treći ciklus se može razmatrati kod pacijenata koji nisu postigli kompletnu remisiju (engl. complete remision, CR), ili kod pacijenata koji su postigli kompletnu remisiju sa nepotpunim hematološkim oporavkom (engl. complete remision with incomplete haematological recovery, CRi) i negativnim statusom minimalne rezidualne bolesti (engl. minimal residual disease, MRD) nakon 2 ciklusa (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Pacijenti koji lečenje ne nastavljaju transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija, mogu primiti maksimalno 6 ciklusa lečenja. Svakom pacijentu koji tokom 3 ciklusa ne postigne CR/CRi treba prekinuti lečenje (videti odeljak Doziranje i način primene u Sažetku karakteristika leka).

Tabela u nastavku prikazuje preporučeni režim doziranja.

Za prvi ciklus, preporučena ukupna doza leka BESPONSA za sve pacijente je 1,8 mg/m2 po ciklusu, podeljena u 3 doze: 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2). Prvi ciklus traje 3 nedelje, ali se može produžiti na 4 nedelje ako pacijent postigne CR ili CRi, i/ili kako bi se omogućio oporavak od toksičnosti.

Za sledeće cikluse, preporučena ukupna doza leka BESPONSA je 1,5 mg/m2 po ciklusu, podeljena u 3 doze: 1. dana (0,5 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) pacijentima koji postignu

CR/CRi, odnosno 1,8 mg/m2 po ciklusu, podeljeno u 3 doze: 1. dana (0,8 mg/m2), 8. dana (0,5 mg/m2) i 15. dana (0,5 mg/m2) pacijentima koji ne postignu CR/CRi. Sledeći ciklusi traju 4 nedelje.

Tabela 1 Režim doziranja za 1. ciklus i sledeće cikluse, u zavisnosti od odgovora na lečenje

Skraćenice: ABN (engl. absolute neutrophil counts)=ukupan broj neutrofila; CR=kompletna remisija; CRi=kompletna remisija sa nepotpunim hematološkim oporavkom.

a +/- 2 dana (potreban je razmak od najmanje 6 dana između doza).

• Pacijentima koji su postigli CR/CRi, i/ili radi omogućavanja oporavka od toksičnosti, trajanje ciklusa se može produžiti na 28 dana (tj. sedmodnevni period bez lečenja počinje 21. dana).
• CR je definisan kao < 5% blasta u koštanoj srži i odsutnost leukemijskih blasta u perifernoj krvi, pun oporavak broja krvnih zrnaca u perifernoj krvi (trombociti ≥ 100 x 109/L i ABN ≥ 1 x 109/L) i odsutnost bilo koje ekstramedularne bolesti.
• CRi je definisan kao < 5% blasta u koštanoj srži i odsutnost leukemijskih blasta u perifernoj krvi, nepotpuni oporavak broja krvnih zrnaca u perifernoj krvi (trombociti < 100 x 109/L i/ili ABN < 1 x 109/L) i odsutnost bilo koje ekstramedularne bolesti.
• sedmodnevni period bez lečenja počinje 21. dana.

Instrukcije za rekonstituciju, razblaživanje i primenu

Koristite odgovarajuću aseptičnu tehniku za postupke rekonstitucije i razblaživanja. Inotuzumab ozogamicin (čija je gustina 1,02 g/mL pri temperaturi od 20 °C) osetljiv je na svetlost i potrebno ga je zaštititi od ultraljubičastih zraka u toku rekonstitucije, razblaživanja i primene.

Maksimalno vreme od rekonstitucije do kraja primene treba da bude ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razblaživanja sme da prođe ≤ 4 sata.

Rekonstitucija:

• Izračunajte dozu (mg) i potreban broj bočica leka BESPONSA.
• Rekonstituišite jednu bočicu od 1 mg sa 4 mL vode za injekciju, kako biste dobili rastvor sa 0,25 mg/mL leka BESPONSA za jednokratnu upotrebu.
• Nežno vrtite bočicu kako biste pospešili rastvaranje. Ne mućkajte.
• Pregledajte rekonstituisani rastvor na prisustvo čestica i promenu boje. Rekonstituisani rastvor mora biti bistar do blago zamućen, bezbojan i u suštini bez vidljivih stranih materija. Ne koristiti ako su primećene čestice ili promena boje.
• Lek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani rastvor se mora odmah upotrebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne može odmah upotrebiti, može se čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) najviše 4 sata. Zaštititi od svetlosti i ne zamrzavati.

Razblaživanje:

• Izračunajte zapreminu rekonstituisanog rastvora potrebnu za dobijanje odgovarajuće doze prema površini tela pacijenta. Izvucite tu količinu iz bočice (bočica) pomoću šprica. Zaštitite od svetlosti. Bacite neupotrebljeni rekonstituisani rastvor koji je preostao u bočici.
• Dodajte rekonstituisani rastvor u posudu za infuziju sa rastvorom natrijum-hlorida za injekciju od 9 mg/mL (0,9%), do ukupne nominalne zapremine od 50 mL. Konačna koncentracija mora da bude između 0,01 i 0,1 mg/mL. Zaštititi od svetlosti. Preporučuje se posuda za infuziju od polivinil-hlorida (PVC) (koji sadrži di(2-etilheksil)ftalat [DEHP]- ili koji ne sadrži DEHP), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili etilen vinil acetata (EVA).
• Nežno preokrenite posudu za infuziju kako biste promešali razblaženi rastvor. Ne mućkati.
• Razblaženi rastvor mora se odmah upotrebiti, čuvati na sobnoj temperaturi (od 20 °C do 25 °C) ili u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Maksimalno vreme od rekonstitucije do kraja primene traba da bude ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razblaživanja sme da prođe ≤ 4 sata. Zaštititi od svetlosti i ne zamrzavati.

Primena:

• Ako se razblaženi rastvor čuva u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C), mora se ostaviti da dostigne sobnu temperaturu (od 20 °C do 25 °C) približno 1 sat pre primene.
• Nije neophodno filtrirati razblaženi rastvor. Međutim, ako se razblaženi rastvor filtrira, preporučuju se filteri bazirani na polietersulfonu (PES), poliviniliden fluoridu (PVDF) ili hidrofilnom polisulfonu (HPS). Ne koristite filtere napravljene od najlona ili mešanog celuloznog estra (MCE).
• Zaštitite intravensku vreću od svetlosti pomoću pokrivača koji blokira ultraljubičastu svetlost (npr. vrećica boje ćilibara, tamno braon ili zelene boje ili aluminijumska folija) tokom infuzije. Crevo za infuziju ne mora da se štiti od svetlosti.
• Vršite infuziju razblaženog rastvora 1 sat brzinom od 50 mL/h na sobnoj temperaturi (od

20 °C do 25 °C). Zaštitite od svetlosti. Preporučuju se creva za infuziju napravljena od PVC-a

(koji sadrži DEHP ili koji ne sadrži DEHP), poliolefina (polipropilena i/ili polietilena) ili polibutadiena.

Lek BESPONSA se ne sme mešati ili primenjivati kao infuzija sa drugim lekovima.

U Tabeli su prikazani vreme i uslovi čuvanja za rekonstituciju, razblaživanje i primenu leka BESPONSA

Vreme i uslovi čuvanja rekonstituisanog i razblaženog rastvora leka BESPONSA

a Između rekonstitucije i razblaživanja sme da prođe ≤4 sata.

Uslovi čuvanja i rok upotrebe

Neotvorena bočica

5 godina Rekonstituisani rastvor

Lek BESPONSA ne sadrži bakteriostatske konzervanse. Rekonstituisani rastvor se mora odmah upotrebiti. Ako se rekonstituisani rastvor ne može odmah upotrebiti, može se čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) najviše 4 sata. Zaštititi od svetlosti i ne zamrzavati.

Razblaženi rastvor

Razblaženi rastvor se mora upotrebiti odmah ili čuvati na sobnoj temperaturi (od 20 °C do 25 °C) ili u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Maksimalno vreme od rekonstitucije do kraja primene treba da bude ≤ 8 sati, s tim da između rekonstitucije i razblaživanja sme da prođe ≤ 4 sata. Zaštititi od svetlosti i ne zamrzavati.