Betmiga™ 50mg tableta sa produženim oslobađanjem

Simptomatska terapija neodložne potrebe za mokrenjem (urgencije), povećane učestalosti mokrenja i/ili urgentne inkontitencije, koje se mogu javljati kod odraslih pacijenata sa sindromom hiperaktivne mokraćne bešike (engl. OAB – overactive bladder).

Doziranje

Odrasli (uključujući starije pacijente) Preporučena doza iznosi 50 mg jedanput dnevno.

Posebne populacije pacijenata Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Lek Betmiga nije ispitivan kod pacijenata sa terminalnim stadijumom insuficijencije bubrega (GFR <15 mL/min/1,73 m2 ili kod pacijenata na hemodijalizi) ili sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) pa se zbog toga njegova primena ne preporučuje kod ovih populacija pacijenata (videti odeljke 4.4 i 5.2).

U tabeli u nastavku date su preporučene dnevne doze za osobe sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre uz primenu ili bez primene snažnih inhibitora CYP3A (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Tabela 1: Preporučene dnevne doze za osobe sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre uz primenu ili bez primene snažnih inhibitora CYP3A

• Blago: GFR 60 do 89 mL/min/1,73 m2; umereno: GFR 30 do 59 mL/min/1,73 m2; teško: GFR 15 do 29 mL/min/1,73 m2.
• Blago: Child-Pugh stadijum A; Umereno: Child-Pugh stadijum B.
• Za snažne inhibitore CYP3A videti odeljak 4.5

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze prema polu pacijenta.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost mirabegrona kod dece mlađe od 18 godina još nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Tabletu treba uzeti jedanput dnevno sa tečnošću, progutati je celu bez žvakanja, deljenja ili drobljenja. Može se uzeti sa ili bez hrane .

Mirabegron je kontraindikovan kod pacijenata sa

- preosetljivošću na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

-teškom, nekontrolisanom hipertenzijom što je definisano kao sistolni krvni pritisak ≥ 180 mm Hg i/ili dijastolni krvni pritisak ≥ 110 mm Hg

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Betmiga nije ispitivan kod pacijenata sa terminalnim stadijumom insuficijencije bubrega (GFR <15 mL/min/1,73 m2 ili kod pacijenata na hemodijalizi) pa se njegova primena ne preporučuje kod ove populacije pacijenata. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 15 do 29 mL/min/1,73 m2) podaci o primeni leka su ograničeni; na osnovu podataka iz farmakokinetičkih ispitivanja (videti odeljak 5.2) preporučuje se smanjenje doze na 25 mg kod ove populacije pacijenata. Ne preporučuje se primena leka Betmiga kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 15 do 29 mL/min/1,73 m2) koji istovremeno primaju snažne inhibitore CYP3A (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Betmiga nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkicje jetre (Child-Pugh stadijum C) pa se njegova primena zato ne preporučuje kod ove populacije pacijenata. Ne preporučuje se primena leka Betmiga i kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) koji istovremeno primaju snažne inhibitore CYP3A (videti odeljak 4.5).

Hipertenzija

Mirabegron može povisiti krvni pritisak. Krvni pritisak treba izmeriti na početku lečenja i redovno ga pratiti tokom lečenja sa lekom Betmiga, posebno kod pacijenata sa hipertenzijom.

Podaci o primeni leka su ograničeni kod pacijenata sa hipertenzijom 2. stepena (sistolni krvni pritisak ≥ 160 mm Hg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 100 mm Hg).

Pacijenti sa urođenim ili stečenim produženjem QT intervala

Lek Betmiga u terapijskim dozama nije pokazao klinički značajno produženje QT intervala u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1). Međutim kako pacijenti kod kojih je bilo poznato da od ranije imaju produženje QT intervala ili pacijenti koji su uzimali lekove za koje je poznato da produžavaju QT interval nisu bili uključeni u ova ispitivanja, efekat mirabegrona kod ovih pacijenata nije poznat. Mirabegron treba primenjivati kod ovih pacijenata uz oprez.

Pacijenti sa opstrukcijom izlaza mokraćne bešike i pacijenti koji uzimaju antimuskarinske lekove zbog sindroma hiperaktivne mokraćne bešike

Urinarna retencija je zabeležena u postmarketinškom praćenju kod pacijenata koji su uzimali mirabegron, a imaju opstrukciju izlaza mokraćne bešike ili kod pacijenata koji uzimaju antimuskarinske lekove za lečenje hiperaktivne mokraćne bešike. Kontrolisana studija bezbednosti kod pacijenata sa opstrukcijom izlaza mokraćne bešike koji su lečeni lekom Betmiga nije pokazala povećanu učestalost retencije urina; ipak, lek Betmiga treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klinički značajnom opstrukcijom izlaza mokraćne bešike. Lek Betmiga treba takođe primenjivati sa oprezom i kod pacijenata koji uzimaju antimuskarinske lekove za lečenje hiperaktivne mokraćne bešike.

Podaci in vitro

Mirabegron se transportuje i metaboliše na nekoliko načina. Mirabegron je supstrat citohroma P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butirilholinesteraze, uridindifosfo-glukuronozil-transferaze (UGT), efluksnog transportera P- glikoproteina (P-gp) i katjonskih organskih transportera ćelijskog influksa (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Ispitivanja mirabegrona na mikrozomima ljudske jetre i ljudskih rekombinantnih enzima CYP su pokazala da je mirabegron umereni i vremenski zavisan inhibitor CYP2D6 kao i da je slab inhibitor CYP3A. Mirabegron je u velikim koncentracijama inhibirao transport leka posredovan P-gp-om.

Podaci in vivo

Interakcije s drugim lekovima

Dejstvo istovremene primene lekova na farmakokinetiku mirabegrona i dejstvo mirabegrona na farmakokinetiku drugih lekova je ispitivano u studijama pojedinačne i višestruke doze. Najviše interakcija sa drugim lekovima je ispitivano primenom doze od 100 mg mirabegrona datog u obliku tablete sa sistemom kontrolisane oralne resorpcije (engl. oral controlled absorption system - OCAS). U ispitivanju interakcija mirabegrona s metoprololom i metforminom koristio se mirabegron u dozi od 160 mg sa trenutnim oslobađanjem (engl. immediate release – IR).

Ne očekuje se klinički značajna interakcija između mirabegrona i lekova koji inhibiraju, indukuju ili su supstrat za jedan od izoenzima CYP ili transportera, osim što se očekuje inhibitorno dejstvo mirabegrona na metabolizam supstrata CYP2D6.

Dejstvo inhibitora enzima

Kod zdravih ispitanika je izloženost mirabegronu (PIK) povećana 1,8 puta u prisustvu snažnog inhibitora CYP3A/P-gp ketokonazola. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lek Betmiga kombinuje sa inhibitorima CYP3A i/ili P-gp. Ipak, kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 30 do 89 mL/min/1,73 m2) ili blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadijum A) koji istovremeno primaju snažne inhibitore CYP3A, kakvi su itrakonazol, ketokonazol, ritonavir i klaritromicin, preporučena doza je 25 mg jedanput dnevno sa hranom ili bez nje (videti odeljak 4.2). Lek Betmiga se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 15 do 29 mL/min/1,73 m2) ili kod pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B) koji istovremeno primaju snažne inhibitore CYP3A (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Dejstvo induktora enzima

Supstance koje indukuju CYP3A ili P-gp smanjuju koncentraciju mirabegrona u plazmi. Nije potrebno prilagođavati dozu mirabegrona kada se primenjuje sa terapijskim dozama rifampicina ili drugih induktora CYP3A ili P-gp.

Dejstvo CYP2D6 polimorfizma

Genetski polimorfizam CYP2D6 ima minimalan uticaj na prosečnu izloženost mirabegronu u plazmi (videti odeljak 5.2). Ne očekuje se i nije ispitivana interakcija mirabegrona sa poznatim inhibitorima CYP2D6. Nema potrebe prilagođavati dozu mirabegrona kada se primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP2D6 ili kod pacijenata koji su slabi metabolizeri za CYP2D6.

Dejstvo mirabegrona na supstrate CYP2D6

Inhibitorni potencijal mirabegrona prema CYP2D6 je umeren kod zdravih ispitanika i aktivnost CYP2D6 se oporavlja u roku od 15 dana nakon prekida primene mirabegrona. Višestruka primena pojedinačne doze mirabegrona sa neposrednim otpuštanjem je dovela do povećanja Cmax za 90% i povećala je PIK pojedinačne doze metoprolola za 229%. Višestruka primena pojedinačne doze mirabegrona je dovela do povećanja Cmax za 79% i povećala je PIK pojedinačne doze dezipramina za 241%.

Preporučuje se oprez ako se mirabegron istovremeno primenjuje sa lekovima koji imaju uzak terapijski raspon i koji se značajno metabolišu putem CYP2D6, kao što su tioridazin, antiaritmici tipa 1C (npr. flekainid, propafenon) i triciklični antidepresivi (npr. imipramin, dezipramin). Oprez se takođe preporučuje pri istovremenoj primeni mirabegrona sa supstratima CYP2D6 čija se doza individualno titrira.

Dejstvo mirabegrona na transportere

Mirabegron je slabi inhibitor P-gp. Kod zdravih ispitanika mirabegron je povećao Cmax za 29% i PIK za 27% za digoksin kao P-gp supstrat. Pacijentima koji započinju lečenje kombinacijom leka Betmiga i digoksina je potrebno inicijalno propisati najmanju dozu digoksina. Potrebno je pratiti koncentraciju digoksina u serumu i dobijene rezultate koristiti za titraciju doze digoksina kako bi se postigao željeni klinički efekat. Inhibitorni potencijal mirabegrona na P-gp treba uzeti u obzir kada se lek Betmiga kombinuje sa osetljivim supstratima P-gp, npr. dabigatranom.

Druge interakcije

Nisu primećene klinički značajne interakcije kada se mirabegron istovremeno primenjuje sa terapijskim dozama solifenacina, tamsulozina, varfarina, metformina ili sa kombinovanim oralnim kontraceptivima koji sadrže etinilestradiol i levonogestrel. Prilagođavanje doze se ne preporučuje.

Povećana izloženost mirabegronu usled interakcije sa drugim lekovima može biti povezana sa ubrzanjem pulsa.

Žene u reproduktivnom periodu

Primena leka Betmiga se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju.

Trudnoća

Podaci o primeni leka Betmiga kod trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena ovog leka se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Mirabegron se izlučuje u mleko glodara pa se zato predviđa da bi kod ljudi bio prisutan i u majčinom mleku (videti odeljak 5.3). Nisu sprovedena ispitivanja kod ljudi radi procene uticaja mirabegrona na stvaranje majčinog mleka, njegovo prisustvo u majčinom mleku ili njegovo dejstvo na dojenu decu.

Lek Betmiga ne treba primenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju terapijske primene mirabegrona na plodnost kod životinja (videti odeljak 5.3). Dejstvo mirabegrona na plodnost ljudi nije utvrđeno.

Lek Betmiga nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila leka

Bezbednost primene leka Betmiga je procenjena kod 8433 pacijenta sa hiperaktivnom mokraćnom bešikom, od kojih je 5648 primilo minimum jednu dozu mirabegrona u kliničkom programu faze 2/3, a 622 pacijenata je primalo lek Betmiga minimum 1 godinu (365 dana). U tri dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 nedelja, 88% pacijenata je završilo lečenje primenom leka Betmiga, a 4% pacijenata je prekinulo lečenje zbog pojave neželjenih dejstava. Većina neželjenih dejstava je po težini ispoljavanja bila blaga do umerena.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata koji su primali 50 mg leka Betmiga tokom tri dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 nedelja, su tahikardija i infekcije urinarnog trakta. Učestalost tahikardije bila je 1,2% kod pacijenata koji su primali lek Betmiga u dozi od 50 mg. Tahikardija je dovela do prekida lečenja kod 0,1% pacijenata koji su primali lek Betmiga u dozi od 50 mg. Učestalost infekcija urinarnog trakta bila je 2,9% kod pacijenata koji su primali lek Betmiga u dozi od 50 mg. Infekcije urinarnog trakta nisu dovele do prekida primene leka Betmiga u dozi od 50 mg ni kod jednog pacijenta. Ozbiljna neželjena dejstva su obuhvatala atrijalnu fibrilaciju (0,2%).

Neželjena dejstva primećena tokom jednogodišnjeg (dugoročnog) aktivno kontrolisanog (muskarinskim antagonistima) ispitivanja su bila po tipu i težini slična onima u tri dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 nedelja.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela u nastavku prikazuje neželjena dejstva primećena tokom primene mirabegrona u tri dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 nedelja.

Učestalost neželjenih dejstava definisana je na sedeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su prikazane sa opadajućim stepenom ozbiljnosti.

*primećeno tokom postmarketinškog praćenja

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Mirabegron je u pojedinačnim dozama do 400 mg primenjivan kod zdravih ispitanika. Prijavljene neželjene reakcije pri primeni ove doze su uključivale palpitacije (1 od 6 ispitanika) i ubrzanje pulsa iznad 100 otkucaja u minuti (3 od 6 ispitanika). Višestruke doze mirabegrona do 300 mg dnevno tokom 10 dana su izazvale ubrzanje pulsa i porast sistolnog krvnog pritiska, u slučaju primene leka kod zdravih ispitanika.

Terapija u slučaju predoziranja treba da bude simptomatska i suportivna. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje brzine pulsa, krvnog pritiska i EKG-a.

Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi; ostali urološki lekovi uključujući spazmolitike; urinarni spazmolitici.

ATC šifra: G04BD12 Mehanizam dejstva

Mirabegron je snažan i selektivni agonist beta 3-adreno-receptora. Mirabegron je pokazao relaksaciju glatke muskulature mokraćne bešike kod pacova i na izolovanom ljudskom tkivu, povećanje vrednosti cikličkog adenozin-monofosfata (cAMP) u tkivu mokraćne bešike pacova i relaksirajuće dejstvo na funkcionalnim modelima mokraćne bešike pacova. Mirabegron je na modelima hiperaktivne mokraćne bešike pacova povećao prosečni volumen pražnjenja po mokrenju i smanjio učestalost kontrakcija koje nisu vezane za pražnjenje, a da nije imao uticaja na pritisak pražnjenja ili rezidualni urin. Na modelu mokraćne bešike majmuna mirabegron je smanjio učestalost pražnjenja. Ovi rezultati ukazuju da mirabegron poboljšava funkciju zadržavanja urina stimulisanjem beta 3-adreno-receptora u mokraćnoj bešici.

Tokom faze zadržavanja urina, kada se on zadržava u mokraćnoj bešici, predominantna je simpatička nervna stimulacija. Noradrenalin se oslobađa iz nervnih završetaka dovodeći do aktivacije predominantno beta adreno-receptora u muskulaturi mokraćne bešike, a zbog toga se javlja relaksacija glatke muskulature mokraćne bešike. Tokom faze pražnjenja, mokraćna bešika je predominantno pod kontrolom parasimpatičkog nervnog sistema. Acetilholin, koji se oslobađa iz nervnih završetaka u karlici, stimuliše holinergičke M2 i M3 receptore uslovljavajući time kontrakciju mokraćne bešike. Aktivacija puta M2 takođe inhibira povećanje vrednosti cAMP, koji podstiče beta 3-adreno-receptor. Zbog toga stimulacija beta 3- adreno-receptora ne utiče na proces pražnjenja mokraćne bešike. Ovo je potvrđeno na pacovima sa delimičnom opstrukcijom uretre, kod kojih je mirabegron smanjio učestalost kontrakcija mokraćne bešike koje nisu vezane za pražnjenje, a da pri tome nije uticao na volumen pražnjenja, pritisak pražnjenja ili volumen rezidualnog urina.

Farmakodinamsko dejstvo

Urodinamika

Primena leka Betmiga u dozama od 50 mg i 100 mg kod muškaraca sa simptomima u donjem urinarnom traktu i opstrukcijom izlaza mokraćne bešike u toku 12 nedelja pokazuje da nema uticaja ne parametre cistometrije, da je njegova primena bila bezbedna i da se dobro toleriše. Dejstvo mirabegrona na maksimalnu brzinu protoka i pritisak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka je procenjeno u ispitivanju urodinamike kod 200 muškara sa simptomima u donjem urinarnom traktu i opstrukcijom izlaza mokraćne bešike. Primena mirabegrona u dozama od 50 mg i 100 mg jednom dnevno tokom 12 nedelja nije imala neželjene efekte na maksimalnu brzinu protoka ili pritisak detruzora pri maksimalnoj brzini protoka. U ovom ispitivanju na muškarcima sa simptomima donjeg urinarnog trakta/opstrukcije izlaza mokraćne bešike, prilagođena srednja (SE) vrednost promene rezidualnog volumena (mL) od početnih vrednosti do vrednosti na kraju perioda primene leka je iznosila 0,55 (10,702) za placebo grupu, 17,89 (10,190) za grupu mirabegron u dozi od 50 mg odnosno 30,77 (10,598) za grupu mirabegron u dozi od 100 mg.

Dejstvo na QT interval

Primena leka Betmiga u dozama od 50 mg ili 100 mg nije imala dejstvo na QT interval, pojedinačno korigovan prema frekvenciji srčanih otkucaja (QTcI interval) kada je procenjivan prema polu ili prema celoj grupi.

Detaljnom QT studijom (TQT) (n = 164 zdravih muškaraca i n = 153 zdravih žena volontera prosečnog uzrasta od 33 godine) je procenjivano dejstvo na QTcI interval ponovljenih oralnih doza mirabegrona u indikovanoj dozi (50 mg jednom dnevno) i sa 2 supraterapijske doze (100 i 200 mg jednom dnevno). Supraterapijske doze su predstavljale oko 2,6 puta odnosno 6,5 puta veću izloženost od terapijske doze. Pojedinačna doza od 400 mg moksifloksacina je primenjivana kao pozitivna kontrola. Svaki nivo doze mirabegrona i moksifloksacina je ocenjivan u posebnoj grupi uključujući i placebo grupu (paralelno ukršteno ispitivanje). I kod muškaraca i kod žena kojima je primenjivan mirabegron u dozama od 50 i 100 mg najveća razlika u QTcI intervalu nije bila veća od 10 milisekundi (gornja granica jednostranog 95% CI) u bilo kojem trenutku merenja u odnosu na placebo grupu. Kod žena kojima je mirabegron primenjen u dozi od 50 mg, prosečna razlika vrednosti u odnosu na placebo grupu QTcI interval nakon 5 sati od primene doze je iznosila 3,67 milisekunde (gornja granica jednostranog 95% CI 5,72 milisekunde). Kod muškaraca je razlika iznosila 2,89 milisekundi (gornja granica jednostranog 95% CI 4,90 milisekundi). U dozi od 200 mg mirabregona QTcI interval nije prelazio 10 milisekundi ni u jednom trenutku kod muškaraca, dok je kod žena gornja granica jednostranog 95 % CI prelazila 10 milisekunde u periodu 0,5–6 sati, sa maksimalnom razlikom u odnosu na placebo grupu nakon 5 sati, dok je prosečni efekat bio 10,42 milisekunde (gornja granica jednostranog 95 % CI 13,44 milisekunde). Rezultati za QTcF i QTcIf bili su u skladu sa rezultatima za QTcI.

U ovom TQT ispitivanju, mirabegron je ubrzao brzinu pulsa na EKG-u u zavisnosti od primenjene doze, u ispitivanom rasponu doza od 50 do 200 mg. Maksimalna srednja vrednost razlike brzine pulsa kod zdravih ispitanika u odnosu na placebo grupu kretala se između 6,7 otkucaja u minuti kada je primenjeno 50 mg mirabegrona, do 17,3 otkucaja u minuti kada je primenjeno 200 mg mirabegrona.

Dejstvo na brzinu pulsa i krvni pritisak kod pacijenata sa sindromom hiperaktivne mokraćne bešike

Kod pacijenata sa sindromom hiperaktivne mokraćne bešike (prosečnog uzrasta od 59 godina) ispitivanih u dvostruko slepim, placebo kontrolisanim studijama faze 3, tokom 12 nedelja, primenom leka Betmiga u dozi od 50 mg jednom dnevno primećeno je povećanje prosečne vrednosti razlike u odnosu na placebo u brzini pulsa od oko 1 otkucaj u minuti i sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska od oko 1 mmHg ili manje. Promene brzine pulsa i krvnog pritiska su bile reverzibilne nakon prestanka primene leka.

Dejstvo na intraokularni pritisak (IOP)

Mirabegron u dozi od 100 mg jednom dnevno nakon 56 dana nije kod zdravih ispitanika uticao na povećanje IOP. U ispitivanju faze 1 koje je procenjivalo dejstvo leka Betmiga na IOP primenom aplanacijskog tonometra po Goldmann-u kod 310 zdravih ispitanika, doza mirabegrona od 100 mg nije bila inferiorna u odnosu na placebo za primarni parametar praćenja, razlike lečenja u prosečnoj promeni IOP svakog ispitanika u odnosu na početne vrednosti do dostignutih vrednosti 56 dana; gornja granica dvostranog 95% CI razlike lečenja između 100 mg mirabegrona i placeba iznosila je 0,3 mmHg.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Betmiga ispitivana je u tri randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze 3, u trajanju od 12 nedelja, u lečenju hiperaktivne mokraćne bešike sa simptomima neodložnog nagona za mokrenje (urgencija) i učestalog mokrenja sa ili bez inkontinencije. Ispitivanje je obuhvatilo pacijente ženskog (72%) i muškog pola (28%) prosečnog uzrasta od 59 godina (raspon od 18 do 95 godina). Ispitivana populacija sastojala se od približno 48% pacijenata koji prethodno nisu primali antimuskarinsku terapiju i oko 52% pacijenata koji su ranije lečeni antimuskarinskim lekovima. U jednom ispitivanju 495 pacijenata je primalo aktivnu kontrolu (formulaciju tolterodina sa produženim oslobađanjem).

Koprimarni parametri praćenja efikasnosti su bili (1) promena prosečnog broja epizoda inkontinencije tokom 24 sata od početne vrednosti do vrednosti na kraju lečenja, (2) promena prosečnog broja mokrenja tokom 24 sata, na osnovu vođenja dnevnika mokrenja tokom 3 dana, od početne vrednosti do vrednosti na kraju lečenja. Mirabegron je pokazao statistički značajno poboljšanje u poređenju sa placebom kako za koprimarne, tako i za sekundarne parametre praćenja (videti Tabelu 1 i 2).

Tabela 2: Koprimarni i odabrani sekundarni parametri praćenja efikasnosti na kraju lečenja za objedinjene rezultate ispitivanja

Objedinjeni rezultati ispitivanja obuhvatali su rezultate ispitivanja 046 (Evropa/Australija), 047 (Severna Amerika) i 074 (Evropa/Severna Amerika).

† najniži kvadrati srednje vrednosti prilagođeni za početnu vednost, pol i ispitivanje.

• Statistički značajno bolje u poređenju sa placebom na nivou 0,05 bez prilagođavanja zbog multipliciteta. # Statistički značajno bolje u poređenju sa placebom na nivou 0,05 sa prilagođavanjem zbog multipliciteta.

FAS (engl. Full Analysis Set): Analiza svih podataka, svi randomizovani pacijenti koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slepo ispitivanog leka i kod kojih je sprovedeno merenje mokrenja prema dnevniku na početku, i najmanje 1 merenje mokrenja u dnevniku kontrolnih pregleda nakon početnog merenja.

FAS-I: Podgrupa FAS koja je takođe imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku merenja na početku

CI: Interval pouzdanosti

Tabela 3: Koprimarni i izabrani sekundarni parametri praćenja efikasnosti na kraju lečenja u ispitivanjima 046, 047 i 074

† najniži kvadrati srednje vrednosti prilagođeni za početnu vednost, pol i geografski region.

• Statistički značajno bolje u poređenju sa placebom na nivou 0,05 bez prilagođavanja zbog multipliciteta. # Statistički značajno bolje u poređenju sa placebom na nivou 0,05 sa prilagođavanjem zbog multipliciteta.

‡ Nije statistički značajno u poređenju sa placebom na nivou 0,05 sa prilagođavanjem zbog multipliciteta. FAS(engl. Full Analysis Set): Analiza svih podataka, svi randomizovani pacijenti koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slepo ispitivanog leka i kod kojih je sprovedeno merenje mokrenja prema dnevniku na početku, i najmanje 1 merenje mokrenja u dnevniku kontrolnih pregleda nakon početnog merenja.

FAS-I: Podgrupa FAS koja je takođe imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku merenja na početku

Lek Betmiga primenjen u dozi od 50 mg jednom dnevno je bio efikasan pri prvom merenju rezultata nakon 4 nedelje, a njegova efikasnost se održala tokom svih 12 nedelja lečenja. Randomizovano, aktivno kontrolisano dugoročno ispitivanje je pokazalo da se efikasnost održala i tokom jednogodišnjeg perioda lečenja.

Subjektivna poboljšanja u rezultatima merenja kvaliteta života koji zavisi od zdravstvenog stanja

U tri dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze 3 u trajanju od 12 nedelja, lečenje simptoma hiperaktivne mokraćne bešike mirabegronom je u odnosu na placebo dovelo do statistički značajnog poboljšanja sledećih rezultatata u merenju kvaliteta života koji zavise od zdravstvenog stanja: zadovoljstvo lečenjem i podnošenje simptoma.

Efikasnost kod pacijenata sa ili bez ranije primene terapije hiperaktivne mokraćne bešike antimuskarinskim lekovima

Efikasnost je dokazana kod pacijenata kod kojih su ranije primenjivani ili nisu primenjivani antimuskarinski lekovi kao terapija hiperaktivne mokraćne bešike. Dodatno, mirabegron je bio efikasan kod pacijenata koji su

prethodno prekinuli terapiju hiperaktivne mokraćne bešike antimuskarinskim lekovima zbog njihovog nedovoljnog dejstva (videti Tabelu 3).

Tabela 4: Koprimarni parametri praćnja efikasnosti kod pacijenata koji su ranije primali antimuskarinske lekove za terapiju hiperaktivne mokraćne bešike

Objedinjeni rezultati ispitivanja obuhvatali su rezultate ispitivanja 046 (Evropa/Australija), 047 (Severna Amerika) i 074 (Evropa/Severna Amerika).

† Najniži kvadrati srednje vrednosti prilagođeni za početne vrednosti, pol, podgrupu, i podgrupu prema interakciji lečenja za objedinjena ispitivanja i najniži kvadrati srednje vrednosti prilagođeni za početne vrednosti, pol, geografski region, podgrupu i podgrupu prema interakciji lečenja za ispitivanje 046.

FAS(engl. Full Analysis Set): Analiza svih podataka, svi randomizovani pacijenti koji su primili najmanje 1 dozu dvostruko slepo ispitivanog leka i kod kojih je sprovedeno merenje mokrenja prema dnevniku na početku, i najmanje 1 merenje mokrenja u dnevniku kontrolnih pregleda nakon početnog merenja.

FAS-I: Podgrupa FAS koja je takođe imala najmanje 1 epizodu inkontinencije u dnevniku merenja na početku.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata ispitivanja leka Betmiga u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u “Lečenju idiopatske hiperaktivne mokraćne bešike“ i “Lečenju preterane neurogene aktivnosti detruzora” (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon oralne primene mirabegrona kod zdravih ispitanika, mirabegron se resorbuje tako da maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) dostiže za 3 do 4 sata. Apsolutna bioraspoloživost se povećava sa 29% pri dozi od 25 mg na 35% pri dozi od 50 mg. Prosečna Cmax i PIK se povećavaju u okviru doznog raspona više nego proporcionalno sa dozom. U celokupnoj populaciji muškaraca i žena, dvostruko povećanje doze sa 50 mg na 100 mg mirabegrona dovelo je do povećanja Cmax oko 2,9 puta, a PIKtau za oko 2,6 puta, dok je povećanje doze mirabegrona 4 puta sa 50 mg na 200 mg dovelo je do povećanja Cmax za oko 8,4 puta a PIKtau za oko 6,5 puta. Ravnotežna koncentracija se postiže tokom 7 dana primenom jedne doze mirabegrona dnevno. Nakon primene mirabegrona jedanput dnevno izloženost mirabegronu u plazmi je u stanju ravnoteže oko 2 puta veća nego što je izloženost nakon primene pojedinačne doze.

Uticaj hrane na resorpciju

Istovremena primena tablete od 50 mg sa obrokom koji ima veliki sadržaj masti smanjuje Cmax mirabegrona za 45% a PIK za 17%. Obrok sa malim sadržajem masti smanjuje Cmax mirabegrona za 75% a PIK za 51%. U ispitivanju faze 3, mirabegron je primenjivan sa hranom ili bez nje i dokazano je da je istovremeno i bezbedan i efikasan. Zbog toga se u preporučenim dozama, mirabegron može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Mirabegron se intenzivno distribuira. Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosi oko 1670 L. Mirabegron se veže (oko 71%) za humane proteine plazme i pokazuje umereni afinitet za albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein. Mirabegron se distribuira u eritrocite. In vitro koncentracija 14C-mirabegrona u eritrocitima bila je oko 2 puta veća nego u plazmi.

Biotransformacija

Mirabegron se metaboliše na više načina što obuhvata dealkilaciju, oksidaciju, (direktnu) glukuronidaciju i hidrolizu amida. Posle primene jednostruke doze 14C-mirabegrona, mirabegron je glavna cirkulišuća komponenta. U humanoj plazmi su primećena 2 glavna metabolita; oba pripadaju glukuronidima faze 2 i predstavljaju 16% odnosno 11% od ukupne izloženosti. Ovi metaboliti nisu farmakološki aktivni.

Na osnovu in vitro ispitivanja mirabegron verovatno ne inhibira metabolizam istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu putem enzima citohroma P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, jer mirabegron nije inhibirao aktivnost ovih enzima u klinički značajnim koncentracijama. Mirabegron nije indukovao CYP1A2 ili CYP3A. Ne očekuje se da će mirabegron izazvati klinički značajnu inhibiciju transporta leka pomoću sistema OCT.

Iako in vitro ispitivanja ukazuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u oksidativnom metabolizmu mirabegrona, rezultati dobijeni u in vivo ispitivanjima ukazuju da ovi izoenzimi imaju ograničenu ulogu u procesu ukupne eliminacije. In vitro i ex vivo ispitivanja su pokazala da u metabolizmu mirabegrona uz CYP3A4 i CYP2D6 učestvije i butirilholinesteraza, UGT i verovatno alkoholna dehidrogenaza (ADH).

Polimorfizam CYP2D6

Kod zdravih osoba, koje po svom genotipu slabo metabolišu supstrate CYP2D6 (koji su korišćeni kao surogati za inhibiciju CYP2D6), nakon primene jednokratne doze mirabegrona od 160 mg u obliku preparata sa trenutnim oslobađanjem, prosečna Cmax je za 14% a PIKinf za 19% veća nego kod osoba koje intenzivno metabolišu supstrat, ukazujući da genetski polimorfizam CYP2D6 ima minimalan uticaj na prosečnu izloženost mirabegronu u plazmi. Ne očekuje se interakcija mirabegrona s poznatim inhibitorima CYP2D6, niti je ona ispitivana. Nema potrebe za prilagođavanjem doze mirabegrona kada se primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP2D6 ili kod pacijenata koji slabo metabolišu supstrat CYP2D6.

Eliminacija

Ukupni klirens (CLtot) iz plazme je približno 57 L/h. Poluvreme eliminacije (t1/2) je približno 50 sati. Bubrežni klirens (CLR) je približno 13 L/h, što odgovara skoro 25% CLtot. Eliminacija mirabegrona se putem bubrega prvenstveno odvija aktivnom tubularnom sekrecijom uz glomerulsku filtraciju. Izlučivanje urinom nepromenjenog mirabegrona zavisi od doze i kreće se od oko 6,0 % nakon dnevne doze od 25 mg do 12,2% nakon dnevne doze od 100 mg. Nakon primene 160 mg 14C-mirabegrona kod zdravih ispitanika, oko 55% radioaktivnog obeleživača je nađeno u urinu a 34% u fecesu. Nepromenjeni mirabegron bio je odgovoran za 45% urinarne radioaktivnosti, što ukazuje na prisustvo metabolita. Nepromenjeni mirabegron je bio odgovoran za većinu radioaktivnosti u fecesu.

Starost

Nakon primene višestrukih oralnih doza kod starijih ispitanika (≥ 65 godina) Cmax i PIK mirabegrona i njegovih metabolita su bili slični onim vrednostima nađenim kod mlađih ispitanika (18–45 godina).

Pol

Cmax je oko 40% a PIK do 50% veći kod žena nego kod muškaraca. Razlike u Cmax i PIK u odnosu na pol se pripisuju razlikama u telesnoj masi i bioraspoloživosti.

Rasa

Rasa nema uticaj na farmakokinetiku mirabegrona.

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon primene pojedinačne doze od 100 mg leka Betmiga kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 60 do 89 mL/min/1,73 m2), prosečni Cmax mirabegrona je povećan za 6%, a PIK za 31%, u odnosu na rezultate dobijene kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 30 do 59 mL/min/1,73 m2), Cmax je povećana za 23%, a PIK za 66%. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR-MDRD 15 do 29 mL/min/1,73 m2), prosečna Cmax je povećana za 92% a PIK za 118%. Mirabegron nije ispitivan kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije (GFR <15 mL/min/1,73 m2 ili kod pacijenata na hemodijalizi).

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primene pojedinačne doze od 100 mg leka Betmiga kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A), prosečna Cmax mirabegrona je povećana za 9% a PIK za 19% u poređenju sa ispitanicima koji imaju normalnu funkciju jetre. Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B), prosečna Cmax mirabegrona je povećana za 175%, a PIK za 65%. Mirabegron nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C).

Pretklinička ispitivanja su utvrdila ciljne organe za ispoljavanje toksičnosti, što se podudara sa kliničkim zapažanjima. Kod pacova je primećeno prolazno povećanje vrednosti enzima jetre i promene u hepatocitima (nekroza i sniženje glikogenskih čestica). Povećanje broja otkucaja srca je zapažen kod pacova, kunića, pasa i majmuna. Ispitivanja genotoksičnosti i kancerogenosti nisu pokazala genotoksični i kancerogeni potencijal in vivo.

Pri subletalnim dozama nisu primećeni efekti na plodnost (doza kod ljudi bila je 19 puta veća od maksimalno preporučene doze za ljude (engl. maximum recommended human dose - MRHD). U ispitivanjima embriofetalnog razvoja na kunićima glavni nalazi su obuhvatali malformacije srca (dilatirana aorta, kardiomegalija) nakon sistemskog izlaganja 36 puta većim dozama od MRHD. Dodatno su utvrđene malformacije pluća (nedostatak akcesornog lobusa pluća) i gubitak zametka nakon implantacije kod kunića nakon sistemskog izlaganja dozi 14 puta većoj od MHRD, dok su kod pacova, zapaženi reverzibilni efekti na osifikaciju (talasasta rebra, zakasnela osifikacija, smanjen broj osifikovanih sternebri (primordijalni segmenti sternuma), metakarpusa i metatarzusa) pri sistemskim izloženostima 22 puta većim od MRHD. Embriofetalna toksičnost je zabeležena pri dozama koje su vezane za ispoljavanje toksičnosti kod majke. Za uočene kardiovaskularne malformacije kod kunića je primećeno da su pokrenute aktivacijom beta 1-adreno- receptora.

Farmakokinetička ispitivanja koja su sprovedena sa radioaktivno obeleženim mirabegronom su pokazala da se osnovni sastojak i njegovi metaboliti izlučuju u mleko ženki pacova na nivou koji je oko 1,7 puta veći od nivoa u plazmi nakon 4 sata od primene leka (videti odeljak 4.6).

Betmiga, 25 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: Betmiga, 50 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:

Jezgro tablete makrogol hidroksipropilceluloza butilhidroksitoluen magnezijum-stearat

Betmiga, 25 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:

Film obloga tablete (Opadry 03F43159)

hipromeloza makrogol

gvožđe-oksid, žuti (E172) gvožđe-oksid, crveni (E172)

Betmiga, 50 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:

Film obloga tablete (Opadry 03F42192)

hipromeloza makrogol

gvožđe-oksid, žuti (E172)

Nije primenjivo

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je aluminijumsko-aluminijumski blister koji sadrži 10 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupno 30 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Betmiga sadrži aktivnu supstancu mirabegron, koja pripada grupi takozvanih agonista beta 3 adreno-receptora. Ona opušta mišiće mokraćne bešike, što smanjuje aktivnost hiperaktivne mokraće bešike, delujući na simptome koji su povezani sa ovim oboljenjem.

Lek Betmiga se koristi za lečenje simptoma hiperaktivne mokraćne bešike kod odraslih, kao što su:

• iznenadna potreba za pražnjenjem mokraćne bešike (što se naziva urgencija)
• potreba za češćim pražnjenjem mokraćne bešike nego što je uobičajeno (povećana učestalost mokrenja)
• nemogućnost kontrolisanja kada treba isprazniti mokraćnu bešiku (što se naziva urgentna inkontinencija).

• ukoliko ste alergični na mirabegron ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko imate vrlo visok, nekontrolisan krvni pritisak.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Betmiga:

• ako imate problema sa pražnjenjem mokraćne bešike, ili imate slabiji mlaz urina, ili ako uzimate druge lekove za lečenje sindroma hiperaktivne mokraćne bešike, kao što su antiholinergički lekovi.
• ako imate problema sa bubrezima ili sa jetrom. Vaš lekar možda treba da smanji dozu leka ili Vam može reći da ne uzimate lek Betmiga, posebno ako uzimate neke druge lekove, kao što su itrakonazol, ketokonazol (koriste se za lečenje gljivičnih infekcija), ritonavir (koristi se za lečenje HIV infekcije) ili klaritomicin (koristi se za lečenje bakterijske infekcije). Recite svom lekaru koje sve lekove uzimate.
• ako u EKG nalazu (elektrografsko praćenje rada srca) imate patološki nalaz poznat kao produženje QT intervala ili uzimate bilo koji lek za koji se zna da može prouzrokovati ovakav EKG nalaz, kao što su:
• lekovi koji se koriste za lečenje poremećaja srčanog ritma, kao što su hinidin, sotalol, prokainamid, ibutilid, flekainid, dofetilid i amjodaron;
• lekovi koji se koriste za lečenje alergijskog rinitisa;
• antipsihotici (lekovi za lečenje mentalnih bolesti) poput tioridazina, mezoridazina, haloperidola i hlorpromazina;
• lekovi koji se koristi za lečenje infekcija poput pentamidina, moksifloksacina, eritromicina i klaritromicina.

Mirabegron može uzrokovati povišenje krvnog pritiska ili može pogoršati ukoliko od ranije imate visok krvni pritisak. Preporučuje se da Vam lekar kontroliše krvni pritisak dok uzimate mirabegron.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci i adolescentima mlađim od 18 godina jer bezbednost primene i efikasnost leka Betmiga nije utvrđena u ovoj uzrasnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Betmiga

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Betmiga može uticati na način na koji drugi lekovi deluju, a i drugi lekovi mogu uticati na način na koji deluje ovaj lek.

• Obavestite svog lekara ako uzimate tioridazin (lek za lečenje mentalnih bolesti), propafenon ili flekainid (lekove za lečenje poremećaja srčanog ritma), imipramin ili dezipramin (lekove koji se

koriste za lečenje depresije). Ovi specifični lekovi mogu zahtevati prilagođavanje doze koju će izvršiti Vaš lekar.

• Obavestite svog lekara ako uzimate digoksin (lek koji se koristi za lečenje srčane slabosti ili poremećenog srčanog ritma). Koncentraciju ovog leka u krvi će odrediti Vaš lekar. Ako je on izvan dozvoljenih granica, Vaš lekar može prilagoditi dozu digoksina.
• Obavestite svog lekara ako koristite dabigatran eteksilat (lek koji se koristi, kod odraslih pacijenata sa nepravilnim srčanim ritmom (atrijalna fibrilacija) ili sa dodatnim faktorima rizika, u cilju smanjenja rizika od začepljenja krvnih sudova u mozgu ili u telu stvaranjem krvnog ugruška). Može biti potreno da Vaš lekar prilagodi dozu ovog leka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću nemojte uzimati lek Betmiga.

Ako dojite, pitajte svog lekara ili farmacuta za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek se verovatno izlučuje u majčino mleko. Vi i Vaš lekar ćete odlučiti da li treba da uzimate lek Betmiga ili da dojite. Nemojte uzimate lek Betmiga ako dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema informacija koje bi ukazivale da ovaj lek utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je jedna tableta od 50 mg jedanput dnevno. Ako imate problema sa bubrezima ili jetrom, Vaš lekar će možda morati da smanji dozu tako da ćete uzimati jednu tabletu od 25 mg jedanput dnevno. Ovaj lek treba da se uzima sa tečnošću, tabletu treba progutati celu. Tabletu nemojte drobiti ili žvakati. Lek Betmiga se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više leka Betmiga nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što Vam je rečeno, ili ako je neko drugi slučajno uzeo Vaše tablete, odmah se obratite za savet svom lekaru, farmaceutu ili bolnici.

Simptomi predoziranja mogu obuhvatati snažno lupanje srca, ubrzan puls ili povišen krvni pritisak.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Betmiga

Ako ste zaboravili da uzmete lek, uzmite propuštenu dozu čim se setite. Ako je to u momentu kada je do sledeće redovne doze ostalo manje od 6 sati, preskočite uzimanje te doze i nastavite da uzimate lek u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako ste preskočili nekoliko doza, recite to svom lekaru i sledite savete koje od njega dobijete.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Betmiga

Nemojte prekidati lečenje lekom Betmiga, ukoliko se efekti leka ne vide odmah. Mokraćnoj bešici je potrebno neko vreme da se prilagodi. Treba da nastavite sa uzimanjem tableta. Nemojte prestati da uzimate lek kada se stanje mokraćne bešike popravi. Prekidom lečenja se mogu ponovo pojaviti simptomi ili može nastati stanje hiperaktivne mokraćne bešike.

Nemojte prestati da uzimate lek Betmiga ako se prethodno niste posavetovali sa svojim lekarom, jer se simptomi hiperaktivne mokraćne bešike mogu vratiti.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Najozbiljnija neželjena dejstva mogu obuhvatiti nepravilan rad srca (atrijalnu fibrilaciju). To je povremeno neželjeno dejstvo (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), ali ako se ovo neželjeno dejstvo pojavi, treba odmah prestati sa uzimanjem leka i hitno se javiti lekaru za savet.

Ako Vam se jave glavobolje, posebno iznenadne, glavobolje kao migrena (pulsirajuće), obavestite svog lekara. Ovo mogu biti znaci ozbiljno povišenog krvnog pritiska.

Ostala neželjena dejstva obuhvataju:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• ubrzan rad srca (tahikardija)
• infekcija struktura kojima protiče mokraća u organizmu (infekcija mokraćnih puteva)
• mučnina
• otežano pražnjenje creva
• glavobolja
• proliv (dijareja)
• vrtoglavica

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija mokraćne bešike (cistitis)
• osećaj lupanja srca (palpitacije)
• vaginalna infekcija
• poremećaj varenja (dispepsija)
• zapaljenje sluzokože želuca (gastritis)
• otok zglobova
• svrab vulve ili vagine (vulvovaginalni pruritus)
• povišen krvni pritisak
• povećane vrednosti enzima jetre (GGT, AST i ALT)
• svrab, osip, koprivnjača (urtikarija, osip, makularni osip, papularni osip, pruritus)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• otok očnih kapaka (edem očnih kapaka)
• otok usana (edem usana)
• otok dubljih slojeva kože uzrokovan nakupljanjem tečnosti, koji može zahvatiti bilo koji deo tela uključujući lice, jezik ili grlo i može uzrokovati otežano disanje (angioedem)
• male ljubičaste tačke na koži (purpura)
• zapaljenje malih krvnih sudova prvenstveno u koži (leukocitoklastični vaskulitis).
• nemogućnost potpunog pražnjenja mokraćne bešike (retencija urina)

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• hipertenzivne krize

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• nesanica
• konfuzija (zbunjenost)

Lek Betmiga Vam može povećati verovatnoću da nastane nemogućnost pražnjenja mokraćne bešike ukoliko imate opstrukciju (začepljenje) izlaza mokraćne bešike ili ako uzimate lekove za lečenje hiperaktivne mokraćne bešike. Odmah obavestite svog lekara ukoliko ne možete da ispraznite mokraćnu bešiku.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Betmiga posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Betmiga, 25 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:

Aktivna supstanca je mirabegron. Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 25 mg mirabegrona.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: makrogol, hidroksipropilceluloza, butilhidroksitoluen, magnezijum-stearat;

Film obloga tablete: Opadry 03F43159: hipromeloza, makrogol, gvožđe-oksid, žuti (E172), gvožđe- oksid, crveni (E172).

Betmiga, 50 mg, tablete sa produženim oslobađanjem:

Aktivna supstanca je mirabegron. Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 50 mg mirabegrona.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: makrogol, hidroksipropilceluloza, butilhidroksitoluen, magnezijum-stearat; Film obloga tablete: Opadry 03F42192: hipromeloza, makrogol, gvožđe-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Betmiga i sadržaj pakovanja

Tableta sa produženim oslobađanjem.

Betmiga, 25 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Ovalne film tablete braon boje, sa utisnutom oznakom “325” i logom proizvođača sa iste strane.

Betmiga, 50 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Ovalne film tableta žute boje, sa utisnutom oznakom “355” i logom proizvođača sa iste strane.

Unutrašnje pakovanje je aluminijumsko-aluminijumski blister koji sadrži 10 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupno 30 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO ASTELLAS PHARMA BEOGRAD

Strahinjića Bana 39, Beograd - Stari Grad

Proizvođač

ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V.,

Hogemaat 2, Meppel, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Betmiga, 25mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-02471-21-001 od 30.03.2022.

Betmiga, 50mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-02472-21-001 od 30.03.2022.