Biktarvy® 200mg+25mg+50mg film tableta

Lek Biktarvy je indikovan za lečenje odraslih pacijenata inficiranih virusom humane imunodeficijencije-1 (HIV-1) bez dokaza o sadašnjoj ili prošloj virusnoj rezistenciji na klasu inhibitora integraze, emtricitabin ili tenofovir (videti odeljak 5.1).

Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju infekcije HIV-om. Doziranje

Jedna tableta jednom dnevno.

Propuštene doze

Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Biktarvy u roku od 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, treba da uzme lek Biktarvy što pre i nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Biktarvy za više od 18 sati, ne sme da uzima propuštenu dozu i treba jednostavno da nastavi da uzima prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Ako dođe do povraćanja u roku od 1 sata od uzimanja leka Biktarvy, pacijent mora da uzme još jednu tabletu.

Ako dođe do povraćanja nakon više od 1 sata od uzimanja leka Biktarvy, pacijent ne treba da uzme još jednu dozu leka Biktarvy do sledeće doze prema uobičajenom redosledu doziranja.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Biktarvy kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (videti odeljke 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Biktarvy kod pacijenata sa procenjenim klirensom kreatinina (CrCl)

≥ 30 mL/min.

Uvođenje leka Biktarvy se ne preporučuje kod pacijenata sa procenjenim CrCl manjim od 30 mL/min, jer nema dovoljno podataka o primeni leka Biktarvy kod ove populacije (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Biktarvy kod pacijenata sa blago (Child Pugh klase A) ili umereno (Child Pugh klase B) oštećenom funkcijom jetre. Lek Biktarvy nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klase C) i zato se primena leka Biktarvy ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Biktarvy kod dece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Biktarvy se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 5.2). Film tablete ne treba žvakati, usitnjavati ili deliti.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremeno uzimanje sa rifampicinom i kantarionom (Hypericum perforatum) (videti odeljak 4.5).

Iako je dokazano da efikasna supresija virusa antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prenošenja bolesti seksualnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba preduzeti mere opreza za sprečavanje prenošenja bolesti u skladu sa nacionalnim smernicama.

Pacijenti sa istovremenom infekcijom virusom HIV-a i hepatitisa B ili C

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C koji su dobijali antiretrovirusnu terapiju imaju povećan rizik od teških neželjenih reakcija vezanih za jetru, moguće i sa smrtnim ishodom.

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti leka Biktarvy kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom HIV-1 i hepatitisa C (HCV).

Lek Biktarvy sadrži tenofoviralafenamid, koji aktivno deluje na virus hepatitisa B (HBV).

Prekid terapije lekom Biktarvy kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može da se poveže sa teškim akutnim pogoršanjima hepatitisa. Pacijente istovremeno inficirane HIV-om i HBV-om koji

prekinu da uzimaju lek Biktarvy treba pažljivo pratiti kroz kliničke i laboratorijske kontrole najmanje nekoliko meseci nakon prekida terapije.

Pacijenti sa oboljenjem jetre

Bezbednost i efikasnost leka Biktarvy kod pacijenata sa prisutnim značajnim bolestima jetre nisu ustanovljeni.

Pacijenti sa postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART) i treba ih pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ako kod tih pacijenata postoje dokazi o pogoršanju bolesti jetre, moraju se razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije.

Telesna masa i metabolički parametri

Povećanja telesne mase, nivoa lipida i koncentracije glukoze u krvi mogu da se jave tokom antiretrovirusne terapije. Takve promene mogu delimično da se dovedu u vezu sa kontrolom bolesti i načinom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoje dokazi o dejstvu terapije, dok za povećanje telesne mase nema čvrstih dokaza koji to povećanje povezuju sa određenom terapijom. Preporuke za praćenje nivoa lipida i koncentracije glukoze u krvi navode se u ustanovljenim smernicama za lečenje HIV-a. Poremećaje lipida treba lečiti na klinički odgovarajući način.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izlaganja in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu da utiču na funkciju mitohondrija u promenljivoj meri, što je najizraženije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izveštaji o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV negativnih novorođenčadi izloženih analozima nukleoizda in utero i/ili postnatalno; oni se prevashodno odnose na terapije koje sadrže zidovudin. Glavne prijavljene neželjene reakcije su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i poremećaji metabolizma (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ovi događaji

su često bili prolazni. Kasnija pojava neuroloških poremećaja je retko prijavljivana (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolazni ili

trajni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koje je bilo izloženo in utero analozima nukleozida i nukleotida, koji pokažu teške kliničke slike nepoznate etiologije, naročito ako su to neuorološki nalazi. Ovi nalazi ne utiču natenutno važeće nacionalne preporuke za primenu antiretrovirusne terapije kod trudnica da bi se sprečio vertikalni prenos HIV-a.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja CART-a, može da se javi zapaljenska reakcija na asimtpomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazove ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve reakcije se tipično uočavaju u prvih nekoliko nedelja ili meseci od uvođenja CART-a. Relevantni primeri obuhvataju citomegalovirusni retinitis, sistemske i/ili lokalne mikobakterijske infekcije i pneumonije izazvane sojem Pneumocystis jirovecii. Sve zapaljenske simptome treba proceniti i po potrebi uvesti terapiju.

Autoimuni poremećaji (kao što su Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis) takođe su prijavljeni u uslovima imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do početka javljanja poremećaja je više promenljivo i ti događaji se mogu javiti nakon više meseci od uvođenja terapije.

Oportunističke infekcije

Pacijente treba obavestiti da lek Biktarvy ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija ne dovodi do izlečenja infekcije HIV-om i da i dalje mogu da razviju oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije

HIV-om. Zato pacijenti treba da ostanu pod strogim kliničkim nadzorom od strane lekara koji imaju iskustvo u lečenju pacijenata sa bolestima povezanim sa HIV-om.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primenu kortikosteorida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni naročito kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnim izlaganjem CART-u. Pacijente treba uputiti da potraže savet lekara ako osete bolove u zglobovima i ukočenost zglobova ili otežano kretanje.

Nefrotoksičnost

Ne može se isključiti potencijalni rizik od nefrotoksičnosti usled hroničnog izlaganja malim dozama tenofovira zbog doziranja tenofoviralafenamidom (videti odeljak 5.3).

Istovremena upotreba drugih lekova

Lek Biktarvy ne treba primenjivati istovremeno sa antacidima koji sadrže magnezijum/aluminijum ili suplementima gvožđa natašte. Lek Biktarvy treba uzimati najmanje 2 sata pre ili uz obrok

2 sata nakon uzimanja antacida koji sadrže magnezijum i/ili aluminijum. Lek Biktarvy treba uzimati najmanje 2 sata pre suplemenata gvožđa ili uz obrok (videti odeljak 4.5).

Sa lekom Biktarvy se ne preporučuje istovremeno uzimanje nekih lekova: atazanavir, karbamazepin,

ciklosporin (intravenska ili oralna primena), okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifapentin ili sukralfat. Lek Biktarvy ne treba propisivati istovremeno sa drugim antiretrovirusnim lekovima.

Pomoćne supstance:

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Studije interakcija su sprovedene samo na odraslima.

Lek Biktarvy ne traba propisivati istovremeno sa lekovima koji sadrže tenofoviralafenamid, tenofovirdizoproksil, lamivudin ili adefovirdipivoksil koji se koriste u lečenju infekcije HBV-om.

Biktegravir

Biktegravir je supstrat CYP3A i UGT1A1. Istovremena upotreba biktegravira i lekova koji snažno indukuju i CYP3A i UGT1A1, kao što su rifampicin ili kantarion, može znatno da smanji koncentracije biktegravira

u plazmi, što može da dovede do smanjenja terapijskog dejstva leka Biktarvy i razvoja rezistencije, pa je istovremena upotreba kontraindikovan (videti odeljke 4.3). Istovremeno uzimanje biktegravira i lekova koji snažno inhibiraju i CYP3A i UGT1A1, kao što je atazanavir, mogu znatno da povećaju koncentracije biktegravira u plazmi, pa se istovremena upotreba ne preporučuje.

Biktegravir je supstrat i P-gp-a (P-glikoproteina) i BCRP-a (proteina rezistencije karcinoma dojke; engl. breast cancer resistance protein). Klinički značaj ove pojave nije utvrđen. Zato se savetuje oprez kada se biktegravir kombinuje sa lekovima koji su poznati inhibitori P-gp-a i/ili BCRP-a (npr. makrolidi, ciklosporin, verapamil, dronedaron, glecaprevir/pibrentasvir) (videti i tabelu u nastavku).

Biktegravir inhibira organski katjonski transporter 2 (OCT2) i transporter za istiskivanje više lekova i toksina 1 (MATE1) in vitro. Istovremena primena leka Biktarvy sa metforminom supstratom OCT2 i MATE1 nije dovela do klinički značajnog povećanja u izlaganju metforminu. Biktegravir se može primenjivati istovremeno sa supstratima OCT2 i MATE1.

Biktegravir nije inhibitor ni induktor CYP-a in vivo.

Emtricitabin

In vitro i klinička farmakokinetička ispitivanja interakcija između dva leka pokazala su da je potencijal za interakcije posredstvom enzima CYP između emtricitabina sa drugim lekovima mali. Istovremena primena emtricitabina sa lekovima koji se eliminišu aktivnom tubularnom sekrecijom može da poveća koncentracije emtricitabina i/ili leka koji se istovremeno uzima. Lekovi koji smanjuju renalnu funkciju mogu da povećaju koncentracije emtricitabina.

Tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid se prenosi P-gp-om i BCRP-om. Istovremena primena leka Biktarvy sa lekovima koji snažno utiču na aktivnost P-gp-a i BCRP-a može da dovede do promena u resorpciji tenofoviralafenamida. Očekuje se da lekovi koji indukuju aktivnost P-gp-a (npr. rifabutin, karbamazepin, fenobarbital) smanje resorpciju tenofoviralafenamida, što dovodi do smanjenja koncentracije tenofoviralafenamida u plazmi, što može da dovede do gubitka terapijskog dejstva leka Biktarvy i razvoja rezistencije. Istovremena primena leka Biktarvy sa drugim lekovima koji inhibiraju P-gp i BCRP može da poveća resorpciju i koncentraciju tenofoviralafenamida u plazmi.

Tenofoviralafenamid nije inhibitor ni induktor CYP3A-a in vivo.

Ostale interakcije

Interakcije između leka Biktarvy ili njegove pojedinačne komponente, odnosno komponenata i lekova koji se uzimaju istovremeno navedene su u tabeli 1 u nastavku (povećanje je označeno znakom „↑“, smanjenje znakom „↓“, a izostanak promene znakom „↔“; sve granice bez dejstva su 70%–143%).

Tabela 1: Interakcije između leka Biktarvy ili njegove pojedinačne komponente, odnosno komponenata i drugih lekova

• Ova studija je sprovedena sa 75 mg biktegravira mg u jednoj dozi.
• Ova studija je sprovedena sa kombinacijom emtricitabin/tenofoviralafenamid/biktegravir u dozama 200/25/75mg jednom dnevno.
• Studija je sprovedena sa dodatnih 100 mg voksilaprevira da bi se postiglo izlaganje voksilapreviru koje se očekuje kod pacijenata zaraženih HCV-om.
• Ova studija je sprovedena sa kombinacijom emtricitabin/tenofoviralafenamid u dozama 200 mg/25 mg jednom dnevno.
• Maksimalna jačina antacida u 80 mg aluminijum-hidroksida, 80 mg magnezijum-hidroksida i 8 mg simetikona po mL.
• Ova studija je sprovedena sa kombinacijom elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid u dozama 150/150/200/10 mg jednom dnevno.

Na osnovu studija interakcije lekova koje su sprovedene sa lekom Biktarvy ili komponentama leka Biktarvy, ne očekuju se klinički značajne interakcije lekova sa: amlodipinom, atorvastatinom, buprenorfinom, drospirenonom, famciklovirom, famotidinom, flutikasonom, metadonom, naloksonom, norbuprenorfinom, omeprazolom ili rosuvastatinom.

Trudnoća

Nema podataka ili ima ograničenih podataka (manje od 300 ishoda trudnoće) o upotrebi biktegravira ili tenofoviralafenamida kod trudnica. Velika količina podataka kod trudnica (više od 1000 ishoda izloženosti) ukazuje da nema deformacije ili toksičnosti za fetus/novorođenče koji se povezuju sa primenom emtricitabina.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva emtricitabina uzimajući u obzir parametre plodnosti, trudnoće, razvoja fetusa, porođaja ili postnatalnog razvoja. Studije biktegravira i tenofoviralafenamida na životinjama, primenjivanih odvojeno, nisu dale dokaze o štetnim dejstvima na parametre plodnosti, trudnoću ili razvoj fetusa (videti odeljak 5.3).

Lek Biktarvy se sme koristiti u trudnoći samo ako moguća korist opravdava potencijalni rizik po fetus. Dojenje

Nije poznato da li se biktegravir ili tenofoviralafenamid izlučuju u majčino mleko. Emtricitabin se izlučuje u majčino mleko. U studijama na životinjama, biktegravir je detektovan u plazmi mladunaca pacova koji sisaju zbog prisustva biktegravira u mleku, bez dejstava na te mladunce. U studijama na životinjama se pokazalo da se tenofovir izlučuje u mleko.

Nema dovoljno podataka o dejstvima svih komponenata leka Biktarvy na novorođenčad/odojčad i zato lek Biktarvy ne treba koristiti tokom dojenja.

Da bi se izbeglo prenošenje HIV-a na bebu, preporučuje se da žene zaražene HIV-om ni u kom slučaju ne doje svoje odojčad.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o dejstvu leka Biktarvy na plodnost kod ljudi. Studije na životinjama pokazuju daemtricitabin, tenofoviralafenamid ili biktegravir nemaju dejstva na parenje ili plodnost (videti odeljak 5.3).

Pacijente treba obavestiti da je tokom lečenja komponentama leka Biktarvy prijavljena vrtoglavica (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Procena neželjenih reakcija se zasniva na podacima o bezbednosti iz svih studija faze 2 i 3 sa lekom Biktarvy i postmarketinškim iskustvima. U kliničkim studijama pacijenata koji ranije nisu bili lečeni, a koji su uzimali lek Biktarvy u periodu od 144 nedelje, najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja (5%), dijareja (5%) i mučnina (4%).

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u tabeli 2 navedene su prema klasi organa i učestalosti. Učestalosti se definišu na sledeći način: česta (≥ 1/100 do < 1/10) i povremena (≥ 1/1000 do < 1/100).

Tabela 2: Tabelarni sažetak neželjenih reakcija1

• Uz izuzetak angioedema, anemije i urtikarije (videti fusnote 2, 3 i 4), sve neželjene reakcije su uočene u kliničkim studijama leka Biktarvy. Učestalosti su izvedene iz kliničkih studija leka Biktarvy faze 3 tokom 144 nedelje, kod pacijenata koji ranije nisu lečeni, (GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490).
• Ova neželjena reakcija nije uočena u kliničkim studijama proizvoda koji sadrže emtricitabin + tenofoviralafenamid, ali je uočena u kliničkim studijama ili postmarketinškom iskustvu za emtricitabin kada se koristi sa drugim antiretrovirusnim lekovima.
• Ova neželjena reakcija je uočena tokom postmarketinškog praćenja proizvoda koji sadrže emtricitabin.
• Ova neželjena reakcija je uočena tokom postmarketinškog praćenja proizvoda koji sadrže tenofoviralafenamid.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Metabolički parametri

Telesna masa, nivo lipida i koncentracija glukoze u krvi mogu da se povećaju tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja CART-a, može da se javi zapaljenska reakcija na asimtpomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji

(kao što su Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis) takođe su zabeleženi u uslovima imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do nastanka je promenjljivo i ti događaji se mogu pojaviti nakon više meseci od početka terapije (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugotrajnim izlaganjem CART-u. Učestalost ove reakcije je nepoznata (videti odeljak 4.4).

Promene kreatinina u serumu

Pokazalo se da biktegravir povećava koncentraciju kreatinina u serumu zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina; međutim, te promene se ne smatraju klinički relevantnim jer ne odražavaju promenu brzine glomerularne filtracije. Povećanje kreatinina u serumu javilo se u 4. nedelji terapije i ostalo je stabilno do

144. nedelje.

U studijama GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, medijana (Q1, Q3) kreatinina u serumu je povećana od početka do 144. nedelje za 0,11 (0,03, 0,19) mg/dL (9,7 [2,7, 16,8] mikromol/L), u grupi koja je primala

Biktarvy, 0,11 (0,04, 0,19) mg/dL (9,7 [3,5, 16,8] mikromol/L) u grupi koja je primala

abacavir/dolutegravir/lamivudin i 0,12 (0,06, 0,21) mg/dL (10,6 [5,3, 18,6] mikromol/L) u grupi koja je primala dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid. Nije bilo prekida uzimanja terapije zbog neželjenih reakcija povezanih sa bubrezima do 144. nedelje kod pacijenata koji su u kliničkim studijama dobijali lek Biktarvy.

Promene bilirubina

U studijama GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, povećanja ukupnog bilirubina uočene su kod 17% pacijenata koji ranije nisu lečeni, a koji su dobijali lek Biktarvy do 144. nedelje. Povećanja su bila primarno klase 1 (12%) i klase 2 (4%) (≥1,0 do 2,5 x gornja granica normalne vrednosti [engl. upper limit of normal, ULN]) i nisu bila u vezi sa neželjenim reakcijama povezanih sa jetrom ili drugim laboratorijskim odstupanjima koja se povezuju sa jetrom. Petoro pacijenata koji su dobijali lek Biktarvy (1%) imali su povećanja koncentracija bilirubina klase 3 koja se nisu dovodila u vezu sa studijskim lekom. Nije bilo prekida uzimanja terapije zbog neželjenih reakcija povezanih sa jetrom do 144. nedelje u kliničkim studijama leka Biktarvy.

Ostale posebne populacije

Pacijenti istovremeno inficirani hepatitisom B

Kod 16 odraslih osoba istovremeno inficiranih virusom HIV/HBV koji su dobijali lek Biktarvy (8 HIV/HBV odraslih osoba koje ranije nisu lečene u studiji GS-US-380-1490; 8 odraslih osoba sa supresijom HIV/HBV u studiji GS-US-380-1878), bezbednosni profil leka Biktarvy bio je sličan onome kod pacijenata sa HIV-1 monoinfekcijom (videti odeljak 5.1).

Starije osobe

Studije GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 i posebno studija GS-US-380-4449 sprovedene kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (u kojima je procenjeno 86 ispitanika starijih od 65 godina inficiranih virusom HIV-1 sa virusnom supresijom) obuhvatile su 111 pacijenata starosti ≥ 65 godina koji su primali lek Biktarvy. Kod ovih pacijenata nisu bile uočene razlike u bezbednosnom profilu leka Biktarvy.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja pacijenta treba pratiti da bi se uočili znaci toksičnosti (videti odeljak 4.8). Terapija u slučaju predoziranja lekom Biktarvy sastoji se od opštih suportivnih mera, koje uključuju praćenje vitalnih znakova, kao i posmatranje kliničkog statusa pacijenta.

Nema posebnog protivotrova za predoziranje lekom Biktarvy. Pošto biktegravir ima visok stepen vezivanja za proteine u plazmi, malo je verovatno da će u velikoj meri biti eliminisan hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Emtricitabin se može odstraniti hemodijalizom, koja eliminiše približno 30% doze emtricitabina tokom 3 sata dijalize, koja počne u roku od 1,5 sata od doziranja emtricitabina. Tenofovir se efikasno eliminiše hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 54%. Nije poznato da li se emtricitabin ili tenofovir mogu eliminisati peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lek za sistemsku primenu; antivirusni lekovi za terapiju HIV

infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR20

Mehanizam delovanja i farmakodinamska dejstva

Emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) i analog 2’-deoksicitidina. Emtricitabin se fosforilizuje ćelijskim enzimima i gradi emtricitabin- trifosfat. Emtricitabin-trifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugrađivanjem u virusni DNK HIV rezerverznom transkriptazom (RT), što dovodi do prekida DNK lanca. Emtricitabin je aktivan protiv HIV-1 i HIV-2 i HBV.

Tenofoviralafenamid je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NrRTI) i fosforoamidatni prolek tenofovira (analog 2’-deoksiadenozin-monofosfata).

Tenofoviralafenamid prodire u ćelije i zbog povećane stabilnosti plazme i unutarćelijske aktivacije hidrolizom od strane katepsina A tenofoviralafenamid je efikasniji od tenofovirdizoproksila u ubacivanju tenofovira u mononuklearne ćelije periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (uključujući limfocite i druge ciljne ćelije HIV-a) i makrofage. Unutarćelijski tenofovir se zatim fosforilizuje u farmakološki aktivan metabolit tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat inhibira replikaciju HIV-a ugrađivanjem u virusni DNK RT-om HIV-a, što dovodi do prekida DNK lanca. Tenofovir je aktivan protiv HIV-1 i HIV-2 i HBV.

Biktegravir je inhibitor integraze (engl. integrase strand transfer inhibitor, INSTI) koji se vezuje na aktivnom mestu integraze i blokira korak prenosa lanca u integraciji retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koja je ključna za ciklus replikacije HIV-a. Biktegravir je aktivan protiv HIV-1 i HIV-2.

Antivirusna aktivnosti in vitro

Antivirusna aktivnost biktegravira protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procenjena je u limfoblastoidnim ćelijskim linijama, PBMC-ovima, primarnim monocitnim/makrofagnim ćelijama i CD4+ T-limfocitima. Vrednosti 50% efikasne koncentracije (EC50) za biktegravir bile su u rasponu od <0,05 do 6,6 nanoM. Proteinu prilagođeni EC95 biktegravira bio je 361 nanoM (0,162 mikrogram/mL) za divlji tip virusa HIV-1. Biktegravir je pokazao antivirusno dejstvo u ćelijskoj kulturi na HIV-1 grupu (M, N, O), uključujući

podtipove A, B, C, D, E, F i G (EC50 vrednosti su bile u opsegu od <0,05 do 1,71 nanoM) i dejstvo na HIV-2 (EC50 = 1,1 nanoM).

Antivirusna aktivnost emtricitabina protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 procenjena je u limfoblastoidnim ćelijskim linijama, MAGI CCR5 ćelijskoj liniji i PBMC-ovima. EC50 vrednosti za emtricitabin bile su u rasponu od 0,0013 do 0,64 mikroM. Emtricitabin je pokazao antivirusno dejstvo u ćelijskoj kulturi na HIV-1 podtipove A, B, C, D, E, F i G (EC50 vrednosti su bile u opsegu od 0,007 do 0,075 mikroM) i dejstvo na HIV-2 (EC50 vrednosti su bile u opsegu od 0,007 do 1,5 mikroM).

Antivirusna aktivnost tenofoviralafenamida protiv laboratorijskih i kliničkih izolata virusa HIV-1 podtipa B procenjena je u limfoblastoidnim ćelijskim linijama, PBMC-ovima, primarnim monocitnim/makrofagnim ćelijama i CD4+ T-limfocitima. EC50 vrednosti za tenofoviralafenamid bile su u rasponu od 2,0 do

14,7 nanoM. Tenofoviralafenamid je pokazao antivirusno dejstvo u ćelijskoj kulturi na

HIV-1 grupe (M, N, O), uključujući podtipove A, B, C, D, E, F i G (EC50 vrednosti su bile u opsegu od 0,10 do 12,0 nanoM) i dejstvo na HIV-2 (EC50 vrednosti su bile u opsegu od 0,91 do 2,63 nanoM).

Rezistencija

In vitro

HIV-1 izolati sa smanjenom osetljivošću na biktegravir izdvojeni su u ćelijskoj kulturi. U jednom izdvojenom skupu pojavile su se supstitucije aminokiselina M50I i R263K, a fenotipska osetljivost na biktegravir smanjena je 1,3, 2,2 i 2,9 puta za M50I, R263K, odnosno M50I + R263K. U drugom izdvojenom skupu pojavile su se supstitucije aminokiselina T66I i S153F. a fenotipska osetljivost na biktegravir pomerena je 0,4, 1,9 i 0,5 puta za T66I, S153F, odnosno T66I + S153F.

HIV-1 izolati sa smanjenom osetljivošću na emtricitabin izdvojeni su u ćelijskoj kulturi i imali su M184V/I mutacije u HIV-1 RT-u.

HIV-1 izolati sa smanjenom osetljivošću na tenofoviralafenamid izdvojeni su u ćelijskoj kulturi i imali su K65R mutaciju u RT-i HIV-1; pored toga, K70E mutacija u RT-i HIV-1 uočena je kao prolazna pojava.

HIV-1 izolati sa K65R mutacijom imaju neznatno smanjene osetljivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir i lamivudin. Studije selekcije in vitro otpornosti na lek sa tenofoviralafenamidom pokazale su razvoj snažne otpornosti nakon proširene kulture.

Kod pacijenata koji ranije nisu lečeni (studije GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490) i virusno suprimiranih pacijenata (studije GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878), nijedan pacijent koji je dobijao lek Biktarvy nije imao HIV-1 sa genotipskom ili fenotipskom otpornošću koja je nastala tokom terapije na biktegravir, emtricitabin ili tenofoviralafenamid u populaciji za finalnu analizu otpornosti (n = 11) sa HIV-1 RNK

≥200 kopija/mL u trenutku potvrđenog virološkog neuspeha, u 48. nedelji ili prevremenog obustavljanja uzimanja studijskog leka (sve studije) ili u 96. nedelji ili 144. nedelji (samo studije sa pacijentima koji ranije nisu lečeni). Na početku učešća u studiji, jedan pacijent koji ranije nije lečen imao je već postojeće INSTI mutacije Q148H + G140S povezane sa otpornošću i imao je HIV-1 RNK <50 kopija/mL od 4. nedelje do

144. nedelje. Pored toga 6 pacijenata je imalo postojeću INSTI mutaciju T97A povezanu sa otpornošću; svi su imali HIV-1 RNK <50 kopija/mL u 144. nedelji ili prilikom poslednje kontrole.

Unakrsna rezistencija

Osetljivost na biktegravir testirana je na 64 INSTI rezistentna klinička izolata (20 sa jednom supstitucijom i 44 sa 2 ili više supstitucija). Od ovih, svi pojedinačni i dvostruki izolati sa mutacijama bez Q148H/K/R

i 10 od 24 izolata sa Q148H/K/R sa dodatnim supstitucijama povezanim sa INSTI rezistencijom imali su

≤2,5 puta smanjenu osetljivost na biktegravir; >2,5 puta smanjena osetljivost na biktegravir otkrivena je kod 14 od 24 izolata koji su sadržali G140A/C/S i Q148H/R/K supstitucije u integrazi. Od ovih, 9 od 14 izolata imalo je dodatne mutacije na L74M, T97A ili E138A/K. U zasebnoj studiji, mutacije usmerene na lokaciju sa G118R i T97A+G118R imale su 3,4 odnosno 2,8 puta smanjenu osetljivost na biktegravir. Relevantnost ovih podataka o in vitro unakrsnoj rezistenciji tek treba da se utvrdi u kliničkoj praksi.

Biktegravir je pokazao ekvivalentno antivirusno dejstvo na 5 HIV-1 mutiranih klonova otpornih na nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (engl. nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI), 3 otporna na NRTI i 4 otporna na inhibitor proteaze (engl. protease inhibitor, PI) u poređenju sa sojem divljeg tipa.

Virusi otporni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su unakrsno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin.

Mutacije K65R i K70E su dovele do smanjene osetljivosti na abakavir, didanozin, lamivudin, emtricitabin i tenofovir, ali zadržana je osetljivost na zidovudin. HIV-1 sa multinukleozidnom rezistencijom sa T69S mutacijom sa dvostrukim umetanjem ili kompleksom Q151M mutacije, uključujući K65R, pokazao je smanjenu osetljivost na tenofoviralafenamid.

Klinički podaci

Efikasnost i bezbednost leka Biktarvy kod odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom koji nisu prethodno lečeni bazirani su na podacima iz perioda od 48 nedelja i 144 nedelje iz dve randomizovane, dvostruko slepe studije kontrolisane aktivnom supstancom, GS-US-380-1489 (n = 629) i GS-US-380-1490 (n = 645).

Efikasnost i bezbednost leka Biktarvy kod virusno suprimiranih odraslih osoba inficiranih HIV-1 virusom bazirani su na podacima iz perioda od 48 nedelja iz randomizovane, dvostruko slepe studije kontrolisane aktivnom supstancom, GS-US-380-1844 (n = 563); i randomizovane, otvorene studije kontrolisane aktivnom supstancom, GS-US-380-1878 (n = 577).

Pacijenti inficirani virusom HIV-1 koji nisu prethodno lečeni

U studiji GS-US-380-1489 pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe koje su dobijale ili kombinaciju emtricitabin/tenofoviralafenamid/biktegravir (F/TAF/B) (n = 314) ili kombinaciju abakavir/dolutegravir/lamivudin (600/50/300 mg) (n = 315) jednom dnevno. U studiji GS-US-380-1490 pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 u grupe koje su dobijale ili kombinaciju F/TAF/B (n = 320) ili dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid (50+200/25 mg) (n = 325) jednom dnevno.

U studijama GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 srednja starost je bila 35 godina (opseg 18–77), 89% su bili muškarci, 58% ispitanika su bili belci, 33% crnci, a 3% Azijati. Dvadeset četiri procenta pacijenata identifikovani su kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Prevalenca različitih podtipova bila je uporediva za sve tri terapijske grupe, sa podtipom B predominantnim u obe grupe; 11% je pripadalo podtipovima koji nisu bili podtip B. Srednja osnovna RNK HIV-1 u plazmi bila je 4,4 log10 kopija/mL (opseg 1,3–6,6). Srednji osnovni broj ćelija CD4+ bio je 460 ćelija/mm3 (opseg 0–1636), a 11% je imalo broj ćelija CD4+ manji od 200 ćelija/mm3. Osamnaest procenata pacijenta imalo je osnovna virusna opterećenja veća od 100000 kopija/mL. U obe studije pacijenti su bili stratifikovani prema osnovnoj RNK HIV-1 (manje od ili jednako 100000 kopija/mL, više od 100000 kopija/mL do manje od ili jednako 400000 kopija/mL ili više od 400000 kopija/mL) prema broju CD4+ ćelija (manje od 50 ćelija/mikrolitar, 50–199 ćelija/mikrolitar ili više od ili jednako 200 ćelija/mikrolitar) i po regionima (u SAD ili van SAD).

Ishodi terapije u studijama GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 u 48. i 144. nedelji predstavljeni su u tabeli 3.

Tabela 3: Objedinjni virusološki ishodi studija GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490 u 48.a i 144.b nedelji

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin F/TAF = emtricitabin/tenofoviralafenamid

• Vremenski okvir 48. nedelje bio je između 295. dana i 378. dana (uključujući te dane).
• Vremenski okvir 144. nedelje bio je između 967. dana i 1050. dana (uključujući te dane).
• Objedinjeno iz studije GS-US-380-1489 (n = 314) i studije GS-US-380-1490 (n = 320).
• Studija GS-US-380-1489.
• Studija GS-US-380-1490.
• Obuhvata pacijente koji su imali ≥50 kopija/mL u vremenskom okviru 48. ili 144. nedelje; pacijente koji su ranije prekinuli terapiju zbog nedostatka ili prestanka efikasnosti (n = 0); pacijente koji su prekinuli terapiju iz razloga koji ne uključuju neželjene događaje (engl. adverse event, AE), smrt ili nedostatak ili gubitak efikasnosti (F/TAF/B n = 12 i 15; ABC/DTG/3TC n = 2 i 7; DTG+F/TAF n = 3 i 6, u 48. odnosno 144. nedelji) i koji su u vreme prekida imali vrednost virusa ≥50 kopija/mL.
• Obuhvata pacijente koji su prekinuli terapiju zbog neželjenih događaja ili smrti u bilo kom trenutku od 1. dana i u celom vremenskom okviru ako je to rezultiralo bez viroloških podataka o terapiji tokom navedenog vremenskog okvira.
• Obuhvata pacijente koji su prekinuli terapiju iz razloga koji nisu neželjeni događaj, smrt ili nedostatak ili gubitak efikasnosti, npr. povukli su pristanak, prekinuto je praćenje, itd.

Kombinacija F/TAF/B nije bila inferiorna u dostizanju RNK HIV-1 <50 kopija/mL i u 48. i 144. nedelji u poređenju sa kombinacijom abakavir/dolutegravir/lamivudin, odnosno sa terapijom dolutegravirom +

emtricitabinom/tenofoviralafenamidom. Ishodi lečenja između terapijskih grupa bili su slični za sve podgrupe prema starosti, polu, rasi, osnovnom virusnom opterećenju, odnosno broju CD4+ ćelija i regijama.

U studijama GS-US-380-1489 i GS-US-380-1490, srednje povećanje u odnosu na osnovnu vrednost u broju CD4+ ćelija u 144. nedelji bilo je 288, 317 i 289 ćelija/mm3 u objedinjenim F/TAF/B, abakavir/dolutegravir/lamivudin, odnosno dolutegravir + emtricitabin/tenofoviralafenamid grupama.

Virusno suprimirani pacijenti inficirani virusom HIV-1

U studiji GS-US-380-1844 efikasnost i bezbednost prevođenja sa režima dolutegravir + abakavir/lamivudin ili abakavir/dolutegravir/lamivudin na kombinaciju F/TAF/B procenjivani su u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji na virusno suprimiranim (RNK HIV-1 <50 kopija/mL) odraslim osobama inficiranim virusom HIV-1 (n = 563). Pacijenti su morali prethodno da budu stabilno suprimirani (RNK HIV-1 <50 kopija/mL) na svom osnovnom režimu najmanje 3 meseca pre uključivanja u studiju. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 na one koji su prevedeni na kombinaciju F/TAF/B na početku (n = 282) ili su ostali na svom osnovnom antiretrovirusnom režimu (n = 281). Pacijenti su prosečno bili stari 45 godina (opseg 20–71); 89% njih su bili muškarci, 73% belci, a 22% crnci. Sedamnaest procenata pacijenata identifikovani su kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Rasprostranjenost različitih podtipova virusa HIV-1 bila je uporediva između terapijskih grupa, sa podtipom B predominantnim u obe grupe; 5% je pripadalo podtipovima koji nisu bili podtip B. Srednji početni broj CD4+ ćelija bio je 723 ćelije/mm3 (opseg 124–2444).

U studiji GS-US-380-1878 efikasnost i bezbednost prevođenja sa režima ili abakavir/lamivudin ili emtricitabin/tenofovirdisoproksil-fumarat (200 mg/300 mg) plus atazanavir ili darunavir (pojačano ili kobocistatom ili ritonavirom) na kombinaciju EFTAF/B procenjivani su u randomizovanoj, otvorenoj studiji virusno suprimiranih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 (n = 577). Pacijenti su morali da budu stabilno suprimirani na svom osnovnom režimu najmanje 6 meseci i nisu smeli da budu ranije lečeni nijednim lekom iz grupe INSTI. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 na one koji su prevedeni na kombinaciju F/TAF/B (n = 290) ili su ostali na svom osnovnom antiretrovirusnom režimu (n = 287). Pacijenti su prosečno bili stari 46 godina (opseg 20–79), 83% njih su bili muškarci, 66% belci, a 26% crnci. Devetnaest procenata pacijenata identifikovali su se kao Hispanoamerikanci/Latinoamerikanci. Srednji početni broj CD4+ ćelija bio je 663 ćelije/mm3 (opseg 62–2582). Prevalenca različitih podtipova bila je uporediva za sve tri terapijske grupe, sa podtipom B predominantnim u obe grupe; 11% je pripadalo podtipovima koji nisu bili podtip B. Pacijenti su bili stratifikovani prema ranijem režimu terapije. Na skriningu, 15% pacijenata je dobijalo kombinaciju abakavir/lamivudin plus atazanavir ili darunavir (pojačano ili kobicistatom ili ritonavirom), a 85% pacijenata je dobijalo kombinaciju emtricitabin/tenofovirdisoproksil-fumarat plus atazanavir ili darunavir (pojačano ili kobicistatom ili ritonavirom).

Ishodi terapije u studijama GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 u 48. nedelji predstavljeni su u tabeli 4.

Tabela 4: Virusološki ishodi studija GS-US-380-1844 i GS-US-380-1878 u 48. nedeljia

ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin

• Vremenski okvir 48. nedelje bio je između 295. dana i 378. dana (uključujući te dane).
• Obuhvata pacijente koji su imali ≥50 kopija/mL u vremenskom okviru 48. nedelje; pacijente koji su ranije prekinuli terapiju zbog nedostatka ili prestanka efikasnosti; pacijente koji su prekinuli terapiju iz razloga koji nisu nedostatak ili prestanak efikasnosti i koji su u trenutku prekida imali vrednost virusa ≥50 kopija/mL.
• Obuhvata pacijente koji su prekinuli terapiju iz razloga koji nisu neželjeni događaj, smrt ili nedostatak ili gubitak efikasnosti, npr. povukli su pristanak, prekinuto je praćenje, itd.

Kombinacija F/TAF/B nije bila inferiorna u odnosu na kontrolni režim u obe studije. Ishodi lečenja između terapijskih grupa bili su slični za sve podgrupe prema starosti, polu, rasi i regiji.

U studiji GS-US-380-1844 srednja promena u odnosu na početnu vrednost u broju CD4+ ćelija u 48. nedelji bila je -31 ćeliju/mm3 kod pacijenata koji su prevedeni na F/TAF/B i 4 ćelije/mm3 kod pacijenata koji su ostali na režimu abakavir/dolutegravir/lamivudin. U studiji GS-US-380-1878 srednja promena u odnosu na početnu vrednost u broju CD4+ ćelija u 48. nedelji bila je 48 ćelija/mm3 kod pacijenata koji su prevedeni na EFTAF/B i 0 ćelija/mm3 kod pacijenata koji su ostali na svom osnovnom režimu.

Pacijenti istovremeno inficirani virusom HIV i HBV

Broj pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om lečenih kombinacijom F/TAF/B je ograničen. U studiji GS-US-380-1490, 8 pacijenata sa istovremenom infekcijomHIV/HBV na početku studije randomizovano je u grupu koja je dobijala F/TAF/B. U 48. nedelji 7 pacijenata je bilo HBV suprimirano (DNK HBV <29 IJ/mL) i imalo je RNK HIV-1 <50 kopija/mL. Jedan pacijent nije imao podatke za DNK HBV u 48. nedelji. U 144. nedelji 5 pacijenata je bilo HBV suprimirano i imalo je RNK HIV-1 <50 kopija/mL. Troje pacijenata nije imalo podatke o DNK HBV u 144. nedelji (1 izgubljen za praćenje od 48. nedelje, 1 izgubljen za praćenje nakon 72. nedelje, a 1 izgubljen za praćenje nakon 120. nedelje).

U studiji GS-US-380-1878, u 48. nedelji, 100% (8/8) pacijenata istovremenom HIV/HBV infekcijom na početku studije u grupi F/TAF/B zadržalo je DNK HBV <29 IJ/mL (nedostaje = isključena analiza) i RNK HIV <50 kopija/mL.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata studija sa lekom Biktarvy u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju infekcije humanim virusom HIV-1 (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Biktegravir se resorbuje nakon oralne upotrebe sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se javljaju 2,0–4,0 sata nakon primene F/TAF/B. U zavisnosti od uzimanja obroka, primena kombinacije F/TAF/B sa ili umereno masnim (~600 kcal, 27% masti) ili veoma masnim obrokom (~800 kcal, 50% masti) dovela je do povećanja PIK-a biktegravira (24%). Ova umerena promena se ne smatra klinički značajnom, i kombinacija F/TAF/B se može davati uz obrok ili nezavisno od njega.

Nakon oralne primene kombinacije F/TAF/B uz obrok ili nezavisno od njega kod odraslih inficiranih virusom HIV-1, srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara (CV%) za višestruke doze biktegravira bile su Cmax = 6,15 mikrogram/mL (22,9%), PIKtau = 102 mikrogram•h/mL (26,9%) i

Ctrough = 2,61 mikrogram/mL (35,2%).

Emtricitabin se brzo i u velikom obimu resorbuje nakon oralnog uzimanja sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se javljaju 1,5–2,0 sata nakon primene kombinacije F/TAF/B. Srednja apsolutna bioraspoloživost emtricitabina iz tvrdih kapsula od 200 mg bila je 93%. Nije bilo uticaja na sistemsku izloženost emtricitabinu kada je emtricitabin uziman uz obrok, a kombinacija F/TAF/B se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Nakon oralne primene kombinacije F/TAF/B uz obrok ili nezavisno od njega kod odraslih osoba inficiranih virusom HIV-1, srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara (CV%) za višestruke doze emtricitabina bile su Cmax = 2,13 mikrogram/mL (34,7%), PIKtau = 12,3 mikrogram•h/mL (29,2%) i

Ctrough = 0,096mikrogramg/mL (37,4%).

Tenofoviralafenamid se brzo resorbuje nakon oralnog uzimanja sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se javljaju 0,5–2,0 sata nakon primene kombinacije F/TAF/B. U zavisnosti od uzimanja obroka, primena tenofoviralafenamida sa umereno masnim obrokom (~600 kcal, 27% masti) i veoma masnim obrokom (~800 kcal, 50% masti) dovela je do povećanja parametra PIKlas za 48% odnosno 63%. Te umerene promene se ne smatraju klinički značajnima i kombinacija F/TAF/B se može davati uz obrok ili nezavisno od njega.

Nakon oralne primene F/TAF/B uz obrok ili nezavisno od njega kod odraslih osoba inficiranih virusom HIV- 1, srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara (CV%) za višestruke doze tenofoviralafenamida bile su Cmax = 0,121 mikrogram/mL (15,4%) i PIKtau = 0.142 mikrogram•h/mL (17,3%).

Distribucija

Vezivanje biktegravira za proteine u humanoj plazmi u in vitro uslovima bilo je >99% (slobodna frakcija

~0,25%).

Odnos koncentracije biktegravira u ljudskoj krvi i plazmi u in vitro uslovima bio je 0,64.

Vezivanje emtricitabina za proteine u humanoj plazmi u in vitro uslovima bilo je <4% i nezavisno od koncentracije izvan opsega od 0,02 mikrogram/mL do 200 mikrogram/mL. Kod maksimalne koncentracije u plazmi, srednji odnos koncentracije leka u plazmi i krvi bio je ~1,0, a srednji odnos koncentracije leka u spermi i plazmi bio je ~4,0.

Vezivanje tenofovira za proteine u humanoj plazmi u in vitro uslovima bilo je <0,7% i nezavisno od koncentracije izvan opsega od 0,01 mikrogram/mL –25 mikrogram/mL. Ex vivo vezivanje tenofoviralafenamida za proteine u humanoj plazmi u uzorcima prikupljenim tokom kliničkih studija bilo je približno 80%.

Biotransformacija

Metabolizam je glavni put klirensa biktegravira kod ljudi. In vitro studije fenotipizacije pokazale su da biktegravir primarno metabolišu CYP3A i UGT1A1. Nakon oralne primene jedne doze [14C]-biktegravira,

~60% doze iz fecesa sadržalo je nepromenjeno osnovno jedinjenje leka, defluoro-hidroksi-BIC-cistein- konjugat i druge manje oksidativne metabolite. Trideset pet procenata doze izlučeno je preko urina i sastojalo se u najvećoj meri od glukuronida biktegravira i drugih manjih oksidativnih metabolita i njihovih konjugata faze II. Bubrežni klirens nepromenjenog osnovnog jedinjenja leka bio je minimalan.

Nakon uzimanja [14C]-emtricitabina, kompletna doza emtricitabina izlučena je preko urina (~86%) i fecesa (~14%). Trinaest procenata doze izlučeno je preko urina kao tri putativna metabolita. Biotransformacija emtricitabina obuhvata oksidaciju komponente tiol čime se grade 3’-sulfoksid diastereomeri (~9% doze)

i konjugaciju sa glukuronskom kiselinom čime se gradi 2’-O-glukuronid (~4% doze). Nisu identifikovani nikakvi drugi metaboliti.

Metabolizam je glavni put eliminacije za tenofoviralafenamid kod ljudi, metaboliše se >80% oralne doze. In vitro studije su pokazale da katepsin A metaboliše tenofoviralafenamid u tenofovir (glavni metabolit) u PBMC-ovima (uključujući limfocite i druge ciljne ćelije HIV-a) i makrofagama, a karboksilestraza-1

u hepatocitima. In vivo, tenofoviralafenamid se hidrolizuje unutar ćelija i gradi tenofovir (glavni metabolit), koji se fosforilizuje u aktivan metabolit, tenofovir-difosfat. U kliničkim studijama sa ljudima, 25 mg oralne doze tenofoviralafenamida dovelo je do koncentracije tenofovir-difosfata >4 puta veće u PBMC-ima i >90% manje koncentracije tenofovira u plazmi u poređenju sa oralnom dozom od 245 mg tenofovirdisoproksila.

Eliminacija

Biktegravir se primarno eliminiše metabolizmom u jetri. Bubrežna ekskrecija nepromenjenog biktegravira je zanemarljiv put izlučivanja (~1% doze). Poluvreme eliminacije biktegravira u plazmi bilo je 17,3 sati.

Emtricitabin se primarno izlučuje preko bubrega i glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Poluvreme eliminacije emtricitabina u plazmi bio je približno 10 sati.

Tenofoviralafenamid se eliminiše nakon matebolizma tenofovira. Tenofoviralafenamid i tenofovir imaju medijanu poluvremena elminacije u plazmi od 0,51 odnosno 32,37 sati. Tenofovir se eliminiše preko bubrega i glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Bubrežna ekskrecija nerazgrađenog tenofoviralafenamida je zanemarljiv put eliminacije , sa manje od 1% doze koja se eliminiše preko urina.

Linearnost

Farmakokinetika višestrukih doza biktegravira proporcionalna je dozi u rasponu doza od 25 mg do 100 mg. Farmakokinetika višestrukih doza biktegravira proporcionalna je dozi u rasponu doza od 25 mg do 200 mg. Izloženost tenofoviralafenamidu proporcionalna je dozi u rasponu doza od 8 mg do 125 mg.

Ostale posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu uočene klinički relevantne razlike u farmakokinetici biktegravira, tenofoviralafenamida ili tenofovira između zdravih ispitanika i ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjen CrCl <30 mL/min).

Nema farmakokinetičkih podataka o biktegraviru ili tenofoviralafenamidu kod pacijenata

sa klirensom kreatinina manjim od 15 mL/min. Srednja vrednost sistemske izloženosti emtricitabinu bila je veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) (33,7 mikrogram•h/mL) nego kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega (11,8 µg•h/mL).

Oštećenje funkcije jetre

Klinički značajne promene u farmakokinetici biktegravira nisu uočene kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Farmakokinetika emtricitabina nije proučavana kod ispitanika sa oštećenom funkcijom jetre; međutim, emtricitabin se ne metaboliše u značajnoj meri putem enzima jetre, pa uticaj oštećenja funkcije jetre

treba ograničiti. Klinički značajne promene u farmakokinetici tenofoviralafenamida ili njegovog metabolita tenofovira nisu uočene kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Starost, pol i rasa

Farmakokinetika emtricitabina, tenofovira i biktegravira nisu potpuno procenjene kod starijih osoba

(≥65 godina starosti). Analize populacije na osnovu objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz studija na odraslim ispitanicima nisu utvrdile nikakve klinički značajne razlike vezane za starost, pol ili rasu pri izlaganju emtricitabinu, tenofoviralafenamidu ili biktegraviru.

Pretklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, toksičnosti po reprodukciju i razvoj. Emtricitabin pokazuje slab kancerogeni potencijal kod miševa i pacova.

Post-marketinške studije tenofoviralafenamida kod pacova i pasa pokazale su da su kosti i bubrezi primarni ciljni organi toksičnosti. Toksičnost za kosti uočena je kao smanjena mineralna gustina kostiju kod pacova i pasa pri izlaganju tenofoviru koje je najmanje 43 puta veće od očekivanih izlaganja nakon uzimanja kombinacije F/TAF/B. Minimalna infiltracija histiocita bila je prisutna u oku pasa kod izlaganja tenofoviralafenamidu i tenofoviru koje je bilo približno 14 odnosno 43 puta veće od očekivanih izlaganja nakon uzimanja kombinacije F/TAF/B.

Tenofoviralafenamid nije pokazao mutagenost ili klastogenost u konvencionalnim ispitivanjima genotoksičnosti.

S obzirom na to da je izloženost tenofoviru kod pacova i miševa manja nakon uzimanja tenofoviralafenamida u poređenju sa tenofovirdisoproksilom, studije kancerogenosti i perinatalna i postnatalna studija sprovedene su samo sa tenofovirdisoproksilom. Nije otkriven poseban rizik za ljude na bazi konvencionalnih studija kancerogenog potencijala i toksičnosti za reprodukciju i razvoj. Studije reproduktivne toksičnosti kod pacova i zečeva nisu pokazale dejstva na parenje, plodnost, graviditet ili fetalne parametre. Međutim, tenofovirdisoproksil je smanjio indeks sposobnosti za život i masu mladunaca u studiji perinatalne i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su toksične za majku.

Biktegravir nije bio mutagen ili klastogen u konvencionalnim ispitivanjima genotoksičnosti.

Biktegravir nije pokazao kancerogeno dejstvo u 6-mesečnoj studiji na rasH2 transgenskim miševima (pri dozama do 100 mg/kg/dan za mužjake i 300 mg/kg/dan za ženke, što je dovelo do izlaganja približno 15 i 23 puta

većih kod mužjaka odnosno kod ženki, od izlaganja kod ljudi pri preporučenoj dozi za ljude) ni u

2-godišnjoj studiji na pacovima (pri dozama do 300 mg/kg/dan, što je dovelo do izlaganja približno 31 put većih od izlaganja kod ljudi).

Studije biktegravira kod majmuna pokazale su da je jetra primarni ciljni organ toksičnosti. Hepatobilijarna toksičnost je opisana u studiji koja je trajala 39 nedelja sa doziranjem od 1000 mg/kg/dan, što je dovelo do izlaganja približno 16 puta većih od izlaganja kod ljudi pri preporučenoj dozi za ljude i bila je delimično reverzibilna nakon 4-nedeljnog perioda oporavka.

Studije biktegravira na životinjama nisu pokazale znake teratogenosti ili uticaj na reproduktivnu funkciju. Kod mladunaca ženki pacova i zečeva tretiranih biktegravirom tokom graviditeta nije bilo toksikološki značajnih dejstava na krajnje faze razvoja.

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Film obloga tablete

Opadry II Brown 85F165072 sastava:

Polivinilalkohol Titan-dioksid (E171) Polietilenglikol

Talk

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe (III)-oksid, crni (E172)

Nije primenjivo.

3 godine

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati bocu dobro zatvorenu. Ne koristite ako je zaštitna folija na otvoru boce oštećena ili nedostaje.

Unutrašnje pakovanje je bela boca sa 30 film tableta od polietilena velike gustine (HDPE) sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa kontinuiranim navojem, otvora prekrivenog zaštitnom aluminijumskom folijom koja se aktivira indukcijom. Boca sadrži sredstvo za sušenje od silika gela i poliestersku vatu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta (1 x 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Biktarvy sadrži tri aktivne supstance:

• emtricitabin, antiretrovirusni lek poznat kao nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI);
• tenofoviralafenamid, antiretrovirusni lek poznat kao nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI);
• biktegravir, antiretrovirusni lek poznat kao inhibitor integraze (engl. integrase strand transfer inhibitor, INSTI).

Lek Biktarvy je jedna tableta sa tri komponente za lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije 1 (HIV-1) kod odraslih.

Lek Biktarvy smanjuje količinu HIV-a u organizmu. Ovo će poboljšati Vaš imunski sistem i smanjiti rizik od razvoja bolesti koje su povezane sa HIV infekcijom.

• ukoliko ste alergični na emtricitabin, tenofoviralafenamid, biktegravir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ako trenutno uzimate neki od sledećih lekova:
• rifampicin, koji se koristi za lečenje nekih bakterijskih infekcija, kao što je tuberkoloza
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lek koji se koristi za depresiju i anksioznost ili prozvode koji ga sadrže.

 Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, ne uzimajte lek Biktarvy i odmah se obratite svom lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Biktarvy:

• ukoliko imate problema sa jetrom ili ste imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis. Pacijenti koji imaju bolest jetre, uključujući hronični hepatitis B ili C, koji uzimaju antiretrovirusne lekove, imaju povećan rizik od teških komplikacija sa jetrom i moguće sa smrtnim ishodom. Ako imate infekciju hepatitisom B, Vaš lekar će pažljivo izabrati najbolju terapiju za Vas.
• ukoliko imate infekciju virusom hepatitisa B. Problemi sa jetrom mogu da se pogoršaju kada prestanete da uzimate lek Biktarvy.

 Ne prekidajte sa uzimanjem leka Biktarvy ako imate hepatitis B. Prvo razgovarajte sa svojim lekarom.

Za više detalja videti odeljak 3, Nemojte prestati da uzimate lek Biktarvy.

Dok uzimate lek Biktarvy

Kada počnete da uzimate lek Biktarvy, obratite pažnju na sledeće:

• Znaci zapaljenja ili infekcije
• Bol u zglobovima, ukočenost ili problemi sa kostima

 Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, odmah se obratite svom lekaru. Za više informacija, pogledajte odeljak 4, Moguća neželjena dejstva.

Iako tokom upotrebe leka Biktarvy nisu uočeni problemi sa bubrezima, postoji mogućnost da dođe do oboljenja bubrega prilikom uzimanja leka Biktarvy u dužem vremenskom periodu.

Kada uzimate ovaj lek i dalje možete da prenesete HIV, mada je rizik smanjen zbog delotvorne antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim lekarom o merama opreza koje treba da preduzmete kako ne biste zarazili druge ljude. Ovaj lek ne može da izleči HIV infekciju. Tokom uzimanja leka Biktarvy kod vas i dalje mogu da se razviju infekcije ili druge bolesti povezane sa HIV infekcijom.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci i adolescentima mlađim od 18 godina. Primena leka Biktarvy kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još uvek nije ispitana.

Drugi lekovi i lek Biktarvy

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Lek Biktarvy može da ima interakcije sa drugim lekovima. Zbog toga količina leka Biktarvy ili drugih lekova u Vašoj krvi može da se promeni. To može da spreči da Vaši lekovi imaju predviđeno dejstvo ili može dodatno da pogorša neželjena dejstva. U nekim slučajevima, Vaš lekar će možda morati da prilagodi dozu ili proveri nivoe leka u krvi.

Lekovi koji se ne smeju uzimati sa lekom Biktarvy:

• rifampicin, koji se koristi za lečenje nekih bakterijskih infekcija, kao što je tuberkoloza
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lek koji se koristi za depresiju i anksioznost ili prozvodi koji ga sadrže.

 Ako uzimate bilo koji od ovih lekova, ne uzimajte lek Biktarvy i odmah se obratite svom lekaru. Kažite svom lekaru ako uzimate:

• lekove koji se koriste za lečenje HIV-a i/ili hepatitisa B, koji sadrže:
• adefovirdipivoksil, atazanavir, biktegravir, emtricitabin, lamivudin, tenofoviralafenamid ili tenofovirdizoproksil
• antibiotike koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija, koji sadrže:
• azitromicin, klaritromicin, rifabutin ili rifapentin
• antikonvulzive koji se koriste za lečenje epilepsije, koji sadrže:
• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital ili fenitoin
• imunosupresive koji se koriste za kontrolu imunskog odgovora Vašeg organizma nakon transplantacije i koji sadrže ciklosporin
• lekove za lečenje čira na želucu koji sadrže sukralfate

 Obavestite svog lekara ako uzimate bilo koji od ovih lekova. Ne prekidajte sa lečenjem bez prethodnog savetovanja sa lekarom.

Obratite se za savet lekaru ili farmaceutu ako uzimate:

• antacide za lečenje čira na želucu, gorušice ili refluksa, koji sadrže aluminijum i/ili magnezijum- hidroksid
• suplemente minerala ili vitamina koji sadrže magnezijum ili gvožđe

 Pre nego što počnete da uzimate lek Biktarvy, potražite savet svog lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od ovih lekova.

Antacidi i suplementi magnezijuma: moraćete da uzimate lek Biktarvy najmanje 2 sata pre uzimanja antacida ili suplemenata koji sadrže aluminijum i/ili magnezijum. Ili lek Biktarvy možete uzimati uz obrok najmanje 2 sata posle uzimanja ovih lekova.

Suplementi gvožđa: moraćete da uzimate lek Biktarvy najmanje 2 sata pre uzimanja suplemenata gvožđa ili ih možete uzimati uz obrok.

Trudnoća i dojenje

• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.
• Odmah obavestite svog lekara ukoliko zatrudnite i raspitajte se o potencijalnim koristima i rizicima antiretrovirusne terapije za Vas i Vaše dete.

Ako ste tokom trudnoće uzimali lek Biktarvy, Vaš lekar može da zatraži redovne laboratorijske analize krvi i druge dijagnostičke testove da bi pratio razvoj Vašeg deteta. Kod dece čije su majke uzimale nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) tokom trudnoće, korist od zaštite od HIV-a bila je veća od rizika od neželjenih dejstava.

Nemojte da dojite dok uzimate lek Biktarvy. Razlog je to što neke od aktivnih supstanci iz ovog leka prolaze u majčino mleko. Takođe se preporučuje da ne dojite kako bi se izbegao prenos virusa na odojče preko majčinog mleka. Ako zaista želite da dojite, prvo se obratite svom lekaru.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Biktarvy može da izazove vrtoglavicu. Ako osećate vrtoglavicu dok uzimate lek Biktarvy, nemojte da upravljate vozilima i rukujete bilo kakvim alatima ili mašinama.

Lek Biktarvy sadrži natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza je:

Odrasli: jedna tableta dnevno uz obrok ili nezavisno od njega. Nemojte žvakati, usitnjavati ili deliti tabletu.

 Obratite se za savet lekaru ili farmaceutu ako uzimate:

• antacide za lečenje čira na želucu, gorušice ili refluksa, koji sadrže aluminijum i/ili magnezijum- hidroksid;
• suplemente minerala ili vitamina koji sadrže magnezijum ili gvožđe.

 Pogledajte odeljak 2 za više informacija o uzimanju ovih lekova sa lekom Biktarvy.

Ako ste uzeli više leka Biktarvy nego što treba

Ako ste uzeli veću od preporučene doze leka Biktarvy, može se povećati rizik od neželjenih dejstava ovog leka (pogledajte odeljak 4, Moguća neželjena dejstva).

Obratite se odmah svom lekaru ili najbližoj hitnoj službi za savet. Ponesite bocu sa tabletama kako biste mogli lakše da objasnite koji ste lek uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Biktarvy

Važno je da ne propustite dozu leka Biktarvy. Ako propustite dozu:

• Ako to primetite u roku manjem od 18 sati od vremena kada obično uzimate lek Biktarvy, morate

da uzmete tabletu što je moguće pre. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

• Ako to primetite u roku od 18 sati ili više od vremena kada obično uzimate lek Biktarvy, nemojte uzimati propuštenu dozu. Sačekajte i uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako dođe do povraćanja tokom manje od 1 sata nakon uzimanja leka Biktarvy, uzmite još jednu tabletu. Ako dođe do povraćanja nakon više od 1 sata od uzimanja leka Biktarvy, nema potrebe da uzimate još jednu tabletu do sledeće tablete prema uobičajenom rasporedu doziranja.

Nemojte prestati da uzimanjem lek Biktarvy

Nemojte prestati da uzimate lek Biktarvy bez prethodnog razgovora sa lekarom. Prekid uzimanja leka Biktarvy može ozbiljno uticati na to kako će terapija delovati u budućnosti. Ako prekinete sa uzimanjem leka Biktarvy iz bilo kog razloga, porazgovarajte sa lekarom pre nego što ponovo počnete da uzimate tablete leka Biktarvy.

Kada uočite da ćete uskoro ostati bez leka Biktarvy, nabavite još leka od svog lekara ili farmaceuta. To je veoma važno zato što količina virusa može početi da se povećava ako se prekine sa uzimanjem leka čak

i nakratko. Zbog toga može postati teže lečiti bolest.

Ako istovremeno imate HIV infekciju i hepatitis B, posebno je važno da ne prekidate lečenje lekom Biktarvy bez prethodnog razgovora sa lekarom. Možda ćete morati da radite analize krvi nekoliko meseci nakon prestanka lečenja. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prekid terapije se ne preporučuje jer može da dovede do pogoršanja hepatitisa, što može da bude ugrožavajuće po život.

 Odmah obavestite svog lekara ako uočite nove ili neobične simptome nakon prekida terapije, naročito ako su to simptomi koje povezujete sa infekcijom hepatitisom B.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih koji uzimaju ovaj lek.

Moguća neželjena dejstva: odmah se obratite lekaru

• Bilo kakvi znaci zapaljenja ili infekcije. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) i koji su nekad imali oportunističke infekcije (infekcije koje se javljaju kod ljudi sa slabim imunskim sistemom), znaci i simptomi zapaljenja usled ranijih infekcija mogu da se jave kada se počne sa uzimanjem terapije za HIV. Smatra se da su ti simptomi posledica poboljšanja u imunskom odgovoru organizma, što organizmu omogućava da se bori protiv infekcija koje su možda bile prisutne bez ikakvih vidljivih simptoma.
• Autoimunski poremećaji, kada imunski sistem napada zdravo tkivo u organizmu, mogu takođe da se jave nakon početka uzimanja lekova za HIV infekciju. Autoimunski poremećaji mogu da se jave više meseci nakon početka lečenja. Obratite pažnju na simptome infekcije ili druge simptome, kao što su:
• slabost u mišićima
• slabost koja počinje od šaka i stopala i napreduje ka trupu
• osećaj lupanja srca, drhtavica ili hiperaktivnost

 Ako primetite ove ili bilo koje simptome zapaljenja ili infekcije, odmah obavestite svog lekara.

Česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• depresija
• neuobičajeni snovi
• glavobolja
• vrtoglavica
• dijareja
• mučnina
• zamor (malaksalost)

Povremena neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• anemija
• povraćanje
• bol u stomaku
• problemi sa varenjem koji dovode do nelagodnosti nakon obroka (dispepsija)
• gasovi (nadimanje)
• oticanje lica, usana, jezika ili grla (angioedem)
• svrab (pruritus)
• osip
• koprivnjača (urtikarija)
• bol u zglobovima (artralgija)
• suicidno ponašanje
• napetost (anksioznost)
• poremećaji spavanja

Analize krvi mogu takođe pokazati:

• povećane koncentracije supstanci u krvi koje se zovu bilirubin i/ili kreatinin u serumu

 Ako bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno, obratite se svom lekaru. Ostala dejstva koja se mogu javiti tokom lečenja HIV-a

Učestalost sledećih neželjenih dejstava nije poznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• Problemi sa kostima. Kod nekih pacijenasta koji uzimaju kombinaciju antiretrovirusnih lekova, kao što je lek Biktarvy, može da se pojavi oboljenje kostiju koje se zove osteonekroza (odumiranje koštanog tkiva izazvano prekidom dovoda krvi do kosti). Duže uzimanje ove vrste lekova, uzimanje

kortikosteroida, konzumiranje alkohola, veoma slab imunski sistem i gojaznost mogu da budu neki od brojnih faktora rizika za razvoj ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su:

• ukočenost zglobova
• bol u zglobovima (naročito u kuku, kolenu i ramenu)
• otežano kretanje

 Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, obratite se svom lekaru.

Tokom uzimanja terapije za HIV, može doći do povećanja telesne mase i povećanja nivoa masti i koncentracije glukoze u krvi. To je delimično povezano sa boljim zdravljem i kvalitetom života, a u slučaju povećanja nivoa masti u krvi ponekad sa samim lekovima za HIV. Vaš lekar će uraditi analizu krvi da utvrdi da li ima tih promena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristite lek Biktarvy posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do“. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati bocu dobro zatvorenu. Ne koristite ako je zaštitna folija na otvoru boce oštećena ili nedostaje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Te mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su emtricitabin, tenofoviralafenamid i biktegravir.

Jedna film tableta leka Biktarvy sadrži 200 mg sadrži emtricitabina, 25 mg tenofoviralafenamida (u obliku tenofoviralafenamid-fumarata) i 50 mg biktegravira (u obliku biktegravir-natrijuma).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Opadry II Brown 85F165072 sastava: polivinilalkohol, titan-dioksid (E171), polietilenglikol, talk, gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) i gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek Biktarvy i sadržaj pakovanja

Ljubičastosmeđe film tablete u obliku kapsule sa utisnutom oznakom „GSI“ na jednoj strani i „9883“ na drugoj strani tablete. Jedna film tableta je veličine približno 15 mm x 8 mm.

Unutrašnje pakovanje je bela boca sa 30 film tableta od polietilena velike gustine (HDPE) sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu sa kontinuiranim navojem, otvora prekrivenog zaštitnom aluminijumskom folijom koja se aktivira indukcijom. Boca sadrži sredstvo za sušenje od silika gela (koje se mora čuvati u boci radi zaštite tableta) i poliestarsku vatu. Silikagel se nalazi u zasebnoj kesici ili posudi i ne sme se gutati.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 boca sa 30 film tableta (1 x 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

MEDICOPHARMACIA DOO BEOGRAD, Partizanske Avijacije 4, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

GILEAD SCIENCES IRELAND UC, IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01056-20-001 od 07.10.2020.