Bixebra® 5mg film tableta

Simptomatska terapija hroničnestabilneanginepektoris.

Ivabradinjeindikovanza simptomatsku terapiju hroničnestabilneanginepektoris kod odraslihpacijenata sa oboljenjem koronarniharterija inormalnimsinusnimritmom, čija jesrčana frekvencija ≥ 70 otkucaja u minutu. Ivabradin jeindikovan:

- kododraslihpacijenata kojinepodnosebeta-blokatoreili kod kojihjeterapija beta-blokatorima kontraindikovana

- ili u kombinacijisa beta-blokatorima kodpacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola simptoma bolestisa optimalnomdozombeta-blokatora.

Terapija hroničnesrčaneinsuficijencije

Ivabradinjeindikovanu terapiji hroničnesrčaneinsuficijencijeNYHAklaseII doIVsa sistolnom disfunkcijom, kod odraslihpacijenata sa normalnimsinusnimritmom, čija jesrčana frekvencija ≥ 75

1 od 15

otkucaja u minutu, u kombinacijisa standardnomterapijom, uključujućiterapiju beta-blokatorima ilikod pacijenata kodkojihjeterapija beta-blokatorima kontraindikovana ilisenepodnosi(videti odeljak5.1).

Doziranje

Simptomatskaterapijahronične stabilne angine pektoris

Preporučujeseda se odluka ouvođenju terapije ilititriranju dozedonese nakonserije merenja srčane frekvencijeputemEKG-a ilinakon24-satnogambulantnogpraćenja.

Početna doza ivabradina nesmeprelaziti5 mgdva puta dnevno kodpacijenata mlađih od75 godina. Akosu nakontridočetirinedelje lečenja kodpacijenta idalje prisutnisimptomi, a inicijalna doza se dobropodnosi i akosesrčana frekvencija u mirovanju održava iznad60 otkucaja u minutu, doza se kodpacijenata koji uzimaju 2,5 mg dva puta dnevnoili5 mgdva puta dnevno, možepovećatina sledeću veću dozu. Doza održavanja nesmeprelaziti7,5 mg dva puta dnevno.

Ukolikosenakon3 meseca oduvođenja terapije nepostignepoboljšanjesimptoma angine, terapiju ivabradinomtreba prekinuti.

Dodatno, prekidterapijetreba razmotritiikada postoji samoograničeniodgovor na simptomatsku terapiju i ukolikonema kliničkiznačajnogsmanjenja srčanefrekvencijeu mirovanju, tokomtri meseca. Ukolikotokomterapije, srčana frekvencija u mirovanju padneispod50 otkucaja u minutu, ilisejavljaju simptomibradikardije, kaoštosu vrtoglavica, zamor ili hipotenzija, doza se mora smanjiti, uključujući najmanju dozu od2,5 mgdva puta dnevno(polovina tableteod5 mgdva puta dnevno). Srčanu frekvenciju treba pratitiposlesmanjenja doze(videtiodeljak4.4). Terapija semora prekinutiukolikouprkos smanjenju dozesrčana frekvencija ostaneispod50 otkucaja u minutu ilisimptomibradikardijeperzistiraju.

Terapijahronične srčane insuficijencije

Terapija semožezapočetisamo kodpacijenata sa stabilnomsrčanominsuficijencijom. Preporučujese da terapiju sprovodilekar kojiima iskustva u lečenju hroničnesrčaneinsuficijencije.

Uobičajena preporučena početna doza ivabradina je5 mg dva puta na dan. Posledve nedeljeterapije, doza možebitipovećana na 7,5 mgdva puta na danakojesrčana frekvencija u mirovanju preko60 otkucaja u minutu u kontinuitetu, ilismanjena na 2,5 mg dva puta na dan(jedna polovina tablete od5 mgdva puta na dan) akojesrčana frekvencija u mirovanju ispod50 otkucaja uminutu u kontinuitetu iliu slučaju pojave simptoma povezanihsa bradikardijomkaoštosu vrtoglavica, zamor ilihipotenzija. Akojesrčana frekvencija između 50 i60 otkucaja u minutu, potrebno jeodržavatidozu od5 mgdva puta na dan. Ukolikosetokomterapijesrčana frekvencija u mirovanju idaljesmanjujeispod50 otkucaja u minutu ili pacijent osetisimptome povezanesa bradikardijom, doza mora bitismanjena na sledeću manju dozu kod pacijenata kojiuzimaju 7,5 mgili5 mg dva puta na dan. Akosesrčana frekvencija konstantnopovećava na iznad60 otkucaja u minutu u mirovanju, doza se može povećati na sledeću veću dozu kodpacijenata koji uzimaju 2,5 mg ili5 mg dva puta na dan.

Terapija semora obustavitiakosrčana frekvencija ostaneispod50 otkucaja u minutu ilisimptomi bradikardijeperzistiraju (videtiodeljak4.4).

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti

Kodpacijenata starosti75 godina iviše, trebalobirazmotriti manju početnu dozu (2,5 mg dva puta dnevno, odnosnopola tablete od5 mgdva puta dnevno). Ukoliko je neophodno, doza se može postepeno povećati.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Ukolikoje klirens kreatinina iznad15 mL/min, nijepotrebno nikakvoprilagođavanje dozeza pacijentesa oštećenjemfunkcije bubrega (videtiodeljak5.2).

Nepostojepodaciopacijentima čiji jeklirens kreatinina manji od15 mL/min, pa kod ovihpacijenata ivabradintreba primenjivatisa oprezom.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kodblagihoštećenja funkcije jetre nijepotrebnoprilagođavanje doze. Treba bitioprezanpripropisivanju

2 od 15

leka kodpacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcije jetre. Ivabradinje kontraindikovankodpacijenata sa teškominsuficijencijomjetre, zbog nedostatka podataka onjegovomdejstvu u ovojpopulaciji, u kojojse može očekivativeliko povećanje koncentracije ivabradina u sistemskojcirkulaciji(videtiodeljke4.3 i5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost ibezbednost primene ivabradina u terapiji hronične srčane insuficijencije nijeutvrđena koddece i adolescenata uzrasta do18 godina.

Trenutnoraspoloživipodaciza lečenjehroničnesrčane insuficijencijesu opisaniu odeljcima 5.1 i5.2, ali nema preporuka za doziranje. Nema dostupnih podataka za simptomatsko lečenje hronične stabilne angine pektoris.

Načinprimene

Tabletese moraju uzimati oralnodva puta dnevno, odnosnoujutru iuveče, u toku obroka (videtiodeljak 5.2).

- preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilokoju odpomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1; - srčana frekvencija u mirovanju manja od70 otkucaja uminutiprezapočinjanja terapije;

- kardiogenišok;

- akutniinfarkt miokarda;

- teška hipotenzija (< 90/50 mmHg); - teška insuficijencija jetre;

- sindrombolesnogsinusnog čvora; - sino-atrijalniblok;

- nestabilna iliakutna srčana insuficijencija;

- pacijentisa pejsmejkerom(srčana frekvencija jeuslovljena isključivopejsmejkerom); - nestabilna angina;

- AVbloktrećegstepena;

- istovremena upotreba sa snažnimcitohrom P450 3A4 inhibitorima, kaoštosu azolniantimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidniantibiotici(klaritromicin, eritromicinper os, josamicin, telitromicin), inhibitoriHIVproteaze(nelfinavir, ritonavir) inefazodon(videtiodeljke4.5 i5.2);

- istovremena upotreba sa verapamilomili diltiazemom, umerenimCYP3A4 inhibitorima sa karakteristikama smanjenja srčanefrekvencije(videtiodeljak4.5);

- trudnoća, dojenjeiženeu reproduktivnomperiodu, koje nekoriste kontraceptivna sredstva (videti odeljak4.6).

Posebna upozorenja

Izostanak poboljšanjakliničkih ishoda kodpacijenatasa simptomatskom, hroničnom, stabilnomanginom pektoris

Ivabradinjeindikovansamoza simptomatskolečenjehroničnestabilneanginepektoris, jer ivabradinnema povoljanuticajna kardiovaskularne ishode, npr. infarkt miokarda ili kardiovaskularnu smrt (videtiodeljak 5.1).

Merenje srčane frekvencije

S obziromna toda srčana frekvencija možeznatnovariratitokomvremena, prilikomodređivanja srčane frekvencijeu mirovanju preuvođenja terapije ivabradinomilitokom titriranja dozeivabradina, treba razmotritisprovođenjeserijskog praćenja srčanefrekvencijeEKG-omili24-satnimambulantnimmerenjem. Ovose, takođe, odnosina pacijentesa malomsrčanomfrekvencijom, naročito kada srčana frekvencija pada ispod50 otkucaja u minutu iliposlesmanjenja doze(videtiodeljak4.2).

Srčane aritmije

Ivabradinnije delotvoranu lečenju iliprevencijisrčaniharitmija, a verovatnoje da gubi efikasnost kada

3 od 15

dođedotahiaritmije(npr. ventrikularneilisupraventrikularnetahikardije). Ivabradinsezbog toga ne preporučuje kod pacijenata sa atrijalnomfibrilacijomili drugim srčanimaritmijama kojesu povezanesa funkcijomsinusnogčvora.

Kodpacijenata lečenihivabradinomjepovećanrizikodpojaveatrijalnefibrilacije(videtiodeljak4.8). Atrijalna fibrilacija sečešće javljala kodpacijenata koji istovremenouzimaju amjodaron ilipotentne antiaritmike klaseI. Preporuka jeda sepacijentikojiuzimaju ivabradinredovno kliničkipratezbog mogućnostinastanka atrijalnefibrilacije(dugotrajne ili paroksizmalne), štouključujeikontrolu EKG-a ako za topostoje indikacije(npr. u slučajuanginoznognapada, palpitacija ilinepravilnogpulsa). Pacijentetreba upozoritioznacima isimptomima atrijalnefibrilacije isavetovatiihda se javesvomlekaru akoprimete nekiod ovihsimptoma.

Ukolikoseatrijalna fibrilacija pojavitokomterapije, treba pažljivorazmotritiodnos koristi irizika nastavka terapije ivabradinom.

Pacijentesa hroničnomsrčanominsuficijencijomsa defektima intraventrikularnogsprovođenja (blokada leve ilidesnesprovodne grane) iventrikularnomdesinhronizacijomtreba pažljivopratiti.

Upotreba kod pacijenatasa AVblokom drugogstepena

Ivabradinse nepreporučuje kodpacijenata sa AVblokomdrugogstepena.

Upotreba kod pacijenatasa malom srčanomfrekvencijom

Ivabradinse nesmepropisivati pacijentima čija jesrčana frekvencija u mirovanju, prezapočinjanja terapije, manja od70 otkucaja u minutu (bmp) (videti odeljak4.3).

Ukolikotokomterapijesrčana frekvencija u mirovanju perzistentnopada na vrednost manju od50 otkucaja u minutu ilisejavljaju simptomibradikardije, kaoštosuvrtoglavica, zamor ili hipotenzija, doza se mora smanjitiiliterapiju treba obustavitiakosrčana frekvencija ostane ispod50 otkucaja u minutu ilisimptomi bradikardijeperzistiraju (videtiodeljak4.2).

Upotreba sablokatorima kalcijumovih kanala

Istovremena upotreba ivabradina sa blokatorima kalcijumovihkanala kojiusporavaju radsrca, kaoštosu verapamililidiltiazemje kontraindikovana (videtiodeljke4.3 i4.5). Dosada nisu proistekla bezbednosna pitanja vezanoza istovremenu terapiju ivabradinomsa nitratima iblokatorima kalcijumovihkanala iz grupe dihidropiridina, kaoštojeamlopidin. Dodatna efikasnost ivabradina u kombinacijisa dihidropiridinskim blokatorima kalcijumovihkanala nijeustanovljena (videtiodeljak5.1).

Hronična srčanainsuficijencija

Srčana insuficijencija mora bitikontrolisana prenegoštoserazmotriuvođenje ivabradina u terapiju. Ivabradintreba sa oprezomprimenjivati kodpacijenata sa srčanominsuficijencijomIV stepena prema NYHAfunkcionalnoj klasifikaciji, zbog ograničenogbroja podataka kojise odnosena ovu populaciju pacijenata.

Moždani udar

Primena ivabradina se nepreporučuje neposrednonakon moždanogudara, jer nema dostupnihkliničkih podataka oprimeniu ovimstanjima.

Funkcija vida

Ivabradinutičena funkciju retine(videtiodeljak5.1). Dodanas, nepostoji dokaz otoksičnomdelovanju ivabradina na retinu, aliefekat dugotrajnog lečenja ivabradinom(dužeod godinu dana) na funkciju retine trenutnonijepoznat. Treba razmotritiprekidterapijeukoliko dođe dobilokakvogneočekivanogpogoršanja vida. Potrebanje oprez priprimeniivabradina kod pacijenata sa retinitisompigmentosa.

Pacijenti sa hipotenzijom

Ivabradin treba uzimatis oprezom kod pacijenata sa blagom do umerenom hipotenzijom, usled ograničenog broja podataka u ovoj populaciji pacijenata. Ivabradin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškom hipotenzijom (krvni pritisak <90/50 mmHg) (videti odeljak 4.3).

Atrijalna fibrilacija –srčane aritmije

Pri farmakološkojkonverziji u sinusni ritam, kod pacijenata koji su na terapiji ivabradinom, nije zabeležen

4 od 15

rizik od razvoja (prekomerne) bradikardije. Međutim, s obzirom na to da nema dovoljno podataka, elektivna DC- kardioverzija se može razmotriti 24 sata nakon poslednje uzete doze ivabradina.

Upotreba kod pacijenata sa kongenitalnim QT sindromom ili kod pacijenata koji su na terapiji lekovima za produženje QT intervala

Potrebno je izbegavatiupotrebu ivabradina kod pacijenata sa kongenitalnimQT sindromomili kodonihkoji su na terapiji lekovima koji produžavaju QT interval (videti odeljak 4.5). Ukoliko se ispostavi da je kombinovanje ovih dveju terapija neophodno, potrebno je pažljivo pratiti rad srca.

Redukcija srčane frekvencije, koju uzrokuje ivabradin, može pojačati efekat produženja QT intervala, što može izazvati teške aritmije, posebno tipa torsade de pointes.

Upotreba kod hipertenzivnihpacijenatakod kojihjeneophodno modifikovatiterapiju zaregulacijukrvnog pritiska

Kada se modifikujeterapija za regulaciju krvnogpritiska kodpacijenata sa hroničnomsrčanom insuficijencijomkoji uzimaju ivabradin, neophodno je praćenje krvnog pritiska u odgovarajućim intervalima (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Bixebra sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovajlek.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Lekovi koji produžavaju QT interval

- Kardiovaskularnilekovi kojiprodužavaju QT interval(npr. hinidin, dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amjodaron).

- Nekardiovaskularni lekovi kojiprodužavaju QT interval(npr. pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokvin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, eritromicin primenjen intravenski).

Treba izbegavatiistovremenu primenu kardiovaskularnihi nekardiovaskularnih lekova kojiprodužavaju QT interval sa ivabradinom jer produženje QT intervala može usporiti srčani rad. Ukoliko je istovremena primena ovih lekova ipak neophodna, potrebno je sprovesti pažljivokardiološko praćenje(videti odeljak 4.4).

Istovremena primena uz mere opreza

Diuretici koji smanjuju koncentraciju kalijuma u krvi (tiazidni diuretici i diuretici Henleove petlje): Hipokalemija može povećati rizik od pojave aritmija. Kako ivabradin može uzrokovati bradikardiju, rezultat kombinacije hipokalemije i bradikardije može biti uzrok za pojavu ozbiljnih aritmija, naročito kod pacijenata sa sindromom produženog QT intervala, nezavisno od toga da li je urođen ili je uzrokovan lekovima.

Farmakokinetičke interakcije

Ivabradin se metaboliše samo putem CYP3A4 i veoma je slab inhibitor ovog citohroma. Pokazano je da ivabradin neutiče na metabolizami koncentracijeu plazmidrugihCYP3A4 supstrata (blagih, umerenihi snažnih inhibitora).CYP3A4 inhibitorii induktori mogu stupiti u interakciju sa ivabradinomi mogu uticati na njegov metabolizamifarmakokinetku u klinički značajnoj meri. Studije o uticaju jednog leka na drugi utvrdile su da CYP3A4 inhibitoripovećavaju koncentraciju ivabradina u plazmi, dokjeinduktorismanjuju. Povećana koncentracija ivabradina u plazmi može biti povezana sa rizikom od teške bradikardije (videti odeljak 4.4).

Kontraindikacije za istovremenu primenu

Snažni CYP3A4 inhibitori

5 od 15

Kontraindikovana je istovremena primena snažnihCYP3A4 inhibitora kaoštosu azolniantimikotici (ketokonazol, itrakonazol), makrolidniantibiotici(klaritromicin, eritromicinper os, josamicin, telitromicin), inhibitoriHIVproteaze(nelfinavir,ritonavir) i nefazodon(videtiodeljak4.3). SnažniCYP3A4 inhibitori ketokonazol (200 mg jednom dnevno) i josamicin (1 g dva puta dnevno) povećali su srednju izloženost ivabradinu u plazmi za 7 do 8 puta.

Umereni CYP3A4 inhibitori

Specifične studije interakcija sprovedene na zdravim ispitanicima i pacijentima pokazalesu da istovremena upotreba ivabradina sa lekovima koji usporavaju srčane frekvencije kao što su diltiazemili verapamil uzrokuje povećanje koncentracije ivabradina (dvostruko do trostruko povećanje vrednostiPIK) i dodatno usporavanje srčanog rada za 5 otkucaja u minutu. Istovremena primena ivabradina sa ovim lekovima je kontraindikovana (videtiodeljak 4.3).

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Nakon istovremene primene sa sokom od grejpfruta, izloženost ivabradinu je povećana 2 puta. Zbog toga treba izbegavati konzumiranjesoka od grejpfruta tokom terapije ivabradinom.

Istovremena primena uz mere opreza

Umereni inhibitori CYP3A4

Istovremena primena ivabradina sa drugim umerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. flukonazol) može se uzeti u obzir pri početnoj dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ukoliko je srčana frekvencija u mirovanju veća od 70 otkucaja u minuti, uz praćenje frekvencije rada srca.

Induktori CYP3A4

Induktori CYP3A4 (npr. rifampicin, barbiturati, fenitoin, Hypericum perforatum (kantarion)) mogu smanjiti koncentraciju i aktivnost ivabradina. Paralelna istovremena upotreba lekova kojiindukuju CYP3A4 inhibitore može zahtevati prilagođavanje doze ivabradina. Pokazano je da se kombinacijom ivabradina u dozi od 10 mg dva puta dnevno sa kantarionom, vrednost PIK-a smanjuje za pola. Tokom terapije ivabradinom potrebno je ograničiti unos kantariona.

Istovremena primena drugih lekova

Studije interakcija određenih lekova nisu pokazale klinički značajan efekat sledećih lekova na farmakokinetiku ifarmakodinamiku ivabradina:inhibitoriprotonskepumpe(omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inhibitoriHMG koenzimA reduktaze(simvastatin), dihidropiridinskiblokatori kalcijumovih kanala (amlodipin, lacidipin), digoksin i varfarin. Takođe, nijebilokliničkiznačajnog efekta ivabradina na farmakokinetiku simvastatina, amlodipina, lacidipina, na farmakokinetiku i farmakodinamiku digoksina, varfarina, kao nina farmakodinamiku acetil salicilne kiseline-aspirina.

U III fazi pivotalnih kliničkih istraživanja, sledećilekovi su rutinski primenjivani sa ivabradinom, bez štetnih uticaja o bezbednosnimproblemima:inhibitoriangiotenzinkonvertujućeg enzima, antagonistiangiotenzina II, beta blokatori, diuretici, antagonisti aldosterona, nitrati kratkog i dugog dejstva, inhibitori HMG koenzim A reduktaze, fibrati, inhibitori protonske pumpe, oralni antidijabetici, acetilsalicilna kiselina-aspirin i drugi antiagregacioni lekovi.

Pedijatrijaska populacija

Studije interakcija sa drugim lekovima su rađene samo kod odraslih pacijenata.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu tokom terapije treba da koriste kontraceptivna sredstva (videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o uzimanju ivabradina kod trudnica ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost. Ovestudijesu pokazale embriotoksičnoi teratogeno dejstvo(videti

6 od 15

odeljak5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Zbog toga, je upotreba ivabradina u trudnoći kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Studije na životinjama su pokazale da se ivabradin izlučuje u majčino mleku. Zbog toga, je upotreba ivabradina kontraindikovantokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Žene kojima je neophodna terapija ivabradinom moraju prekinuti dojenje i izabrati drugi način hranjenja deteta.

Fertilitet

U ispitivanjima na pacovima nije primećen uticaj na fertilitet mužjaka i ženki (videti odeljak 5.3).

Ivabradin nema ili ima zanemarljiv uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Radi utvrđivanja dokaza o mogućemuticaju ivabradina na sposobnost upravljanja vozilima, sprovedena je specifična studija na zdravim ispitanicima, prilikom koje nisu zapažene nikakve promene sposobnosti upravljanja vozilima.

Međutim, u postmarketinškom periodu su prijavljeni slučajevi smanjenja sposobnosti za vožnju usled pojave simptoma vezanih za vid. Ivabradin može prouzrokovati pojavu privremenih svetlosnih fenomena, uglavnom svetlucanja pred očima (videti odeljak 4.8). Treba uzeti u obzir mogućnost pojavljivanja takvih fenomena pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama u situacijama u kojima može doći do nagle promene intenziteta svetlosti, naročito pri noćnoj vožnji.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva ivabradina susvetlosni fenomeni (svetlucanje pred očima) (14,5%) i bradikardija (3,3%). Onisu dozno zavisni i povezani su sa farmakološkim dejstvom ovog leka.

Tabelarni pregled neželjenih dejstava

Tokom kliničkih ispitivanja, primećena su sledeća neželjena dejstva koja su rangirana prema učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100); retko (≥1/10000, <1/1000); veoma retko(<1/10000); nepoznato(ne možeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

7 od 15

* Učestalost jeizračunata na osnovu kliničkihstudija za neželjena dejstva otkrivena spontanim prijavljivanjem

Opis određenihneželjenihdejstava

Svetlosnifenomeni (svetlucanjepredočima (fosfeni)), prijavljeni odstrane14,5% pacijenata, opisanisu kao prolazna pojačana svetlost u ograničenom delu vidnogpolja. Obično ihpokrećeiznenadna promena u intenzitetu svetlosti. Svetlosnifenomeni mogu bitiopisanii kaooreol, dekompozicija slike(efekti nalik stroboskopu ilikaleidoskopu), obojena jaka svetla ilivišestruka slika (retinalna perzistencija). Svetlucanje pred očima se najčešćedešava tokomprva dva meseca lečenja, nakončega se možeponovnojavljati. Prijavljenislučajevisvetlucanja predočima najčešćesu biliblagogdoumerenogintenziteta. Kodsvih prijavljenihslučajeva jedošlo dopovlačenja tokomilinakonlečenja, odčega sevećideo(77,5%) povukao tokomlečenja. Manje od1% pacijenata jepromenilosvojednevneaktivnostiiliprekinuloterapiju zbog pojave ovog neželjenog dejstva.

Bradikardija jeprijavljena odstrane3,3% pacijenata, naročitotokomprva dva dotrimeseca odzapočinjanja terapije. Teška bradikardija se javila kod 0,5% pacijenata sa brojem otkucaja u minuti ispod ili jednako 40.

USIGNIFYstudiji jeatrijalna fibrilacija zabeležena kod5,3% pacijenata kojisu uzimaliivabradinu poređenju sa 3,8% pacijenata u placebo grupi. Uzbirnojanalizisvih dvostrukoslepih, kontrolisanihkliničkih studija fazeII/III kojesu trajalenajmanje3 meseca iuključivalepreko40 000 pacijenata, incidenca atrijalne fibrilacijejebila 4,86% kodpacijenata kojisu uzimaliivabradinu poređenju sa 4,08% u kontrolnim grupama, štoodgovara vrednostihazard ratiood1,26, 95% CI [1,15-1,39].

U SHIFT studiji je veći brojpacijenata doživelo epizode povišenog krvnog pritiska dok su pacijenti koji su bili na terapijiivabradinom (7,1%) u poređenju sa pacijentima lečenimplacebom (6,1%). Ove epizode su se najčešće dešavaleubrzo nakon modifikacije terapije povišenogkrvnog pritiska, bile su prolaznog karaktera i nisu uticale na terapijsko dejstvo lečenja ivabradinom.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

8 od 15

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Predoziranje može dovesti do teške i produžene bradikardije (videti odeljak 4.8).

Zbrinjavanje

Tešku bradikardiju treba lečiti simptomatski u zdravstvenim ustanovama. U slučaju bradikardije sa lošom hemodinamskom tolerancijom, može se razmotriti simptomatsko lečenje koje uključuje intravensku primenu stimulatora beta-adrenergičkih receptora, kao što je izoprenalin. Ukoliko je potrebno može se primeniti privremeni elektrostimulator-pejsmejker.

Farmakoterapijskagrupa: Terapija bolesti srca, ostali lekovi u terapiji bolesti srca

ATC šifra: C01EB17

Mehanizam dejstva

Ivabradinjelekza usporavanjesrčanefrekvencije koji delujeselektivnomispecifičnominhibicijomIf kanala u sprovodnomsistemu srca kojikontrolišespontanu dijastolnu depolarizaciju u sinusnomčvoru i regulišefrekvenciju rada srca. Srčaniefektisu specifičniza sinusničvor inemaju efekta na intraatrijalno, atrioventrikularnoiliintraventrikularnovremeprovođenja, nitina sposobnost kontrakcije miokarda ili ventrikularnu repolarizaciju.

Ivabradintakođe možeuticatina retinalnikanalIh kojiveoma sličansrčanomIf kanalu. Učestvujeu temporalnojrezolucijisistema vida, suzbijanjemodgovora retine na jakesvetlosnestimuluse. Pri okolnostima kojeuzrokuju poremećaje(npr. pribrzimpromenama intenziteta svetlosti), delimična inhibicija kanala Ih uzrokujesvetlosnefenomene kojepacijenti mogu doživetis vremena na vreme. Pacijentite svetlosnefenomene(svetlucanjepred očima) opisuju kaoprivremenu pojačanu svetlost u ograničenoj oblasti vidnogpolja (videti odeljak4.8).

Farmakodinamski efekti

Glavnofarmakodinamskosvojstvo ivabradina kodljudi jedoznozavisnousporavanjesrčanefrekvencije. Analiza usporavanja srčanefrekvencije dozama do20 mg dva puta dnevnoukazujena trend kojisekreće do efekta platoa kojijeu skladu sa umanjenimrizikomodteškebradikardije, sa manje od40 otkucaja u minutu (videtiodeljak4.8).

Priuobičajenimpreporučenimdozama, usporavanjesrčanefrekvencijeiznosipribližno10 otkucaja u minutu u mirovanju, kaoitokomfizičkeaktivnosti. Ovodovodidoredukcijeradnogopterećenja srca ipotrošnje kiseonika u srčanommišiću. Ivabradinneutičena intrakardijalnu provodljivost, kontraktilnost (nema negativaninotropniefekat), niti na ventrikularnu repolarizaciju:

- u kliničkimelektrofiziološkimstudijama, ivabradinnije imaonikakvog efekta na atrioventrikularno ili intraventrikularnovremeprovođenja, niti na korigovaneQT intervale;

- kodpacijenata sa disfunkcijomleve komore(ejekciona frakcija leve komore(LVEF) između 30% i 45%), ivabradin nije imao nikakvogštetnoguticaja na LVEF.

9 od 15

Efikasnost i bezbednost u kliničkim studijama

Antianginozno i anti-ishemijsko dejstvo ivabradina ispitivano je u pet dvostruko-slepih randomizovanih kliničkih studija (tri u odnosu na placebo, a po jedna u odnosu na atenolol i amlodipin). Uovim studijama bilo je uključeno ukupno 4 111 pacijenta sa hroničnom stabilnom anginom pektoris, a od toga je 2 617 uzimaloivabradin.

Pokazano je da jedoza od 5 mg ivabradina dva puta dnevnobila delotvorna na parametre testa fizičkog opterećenja, u roku od 3 do 4 nedelje terapije. Efikasnost je potvrđena i kod doze od 7,5 mg dva puta dnevno. U referentnoj kontrolisanoj studiji u odnosu na atenolol ustanovljena je dodatna korist pri uzimanju

doze od 5 mg ivabradina dva puta dnevno:ukupnotrajanje fizičkogopterećenja je povećanoza oko 1 minut nakonjednomesečnog lečenja dozom od 5 mg dva puta dnevno, a dalje se poboljšalo za skoro 25 sekundi nakon dodatnog tromesečnog lečenja povećanom dozom od 7,5 mg dva puta dnevno. U ovoj studiji, potvrđeno je antianginozno i antiishemično dejstvo ivabradina kod pacijenata starosti65 godina ili više. Efikasnost doza od 5 mg i 7,5 mg dva puta dnevno na parametretesta fizičkog opterećenja bila je konzistentna tokomstudija (ukupnotrajanjefizičkog opterećenja, vreme do ograničavanja angine, vreme do pojave anginoznog napada i vreme do depresije ST segmenta od 1 mm) ipovezana je sa smanjenjem učestalostianginoznihnapada za oko 70%. Režim doziranja ivabradina dva puta dnevno rezultirao je ujednačenom efikasnošću tokom 24 sata.

U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji sprovedenoj na 889 pacijenata, primenom ivabradina uz već postojeću terapiju atenololom (u dozi od 50 mg jednom dnevno), pokazao je dodatnu efikasnost na sve parametre u testu opterećenja (ETT- excercise tolerance test) pri minimalnoj koncentraciji leka u plazmi (12 sati nakon oralne primene ivabradina).

U randomizovanojplacebo kontrolisanojstudijisprovedenojna 725 pacijenata, pokazano je da se primenom ivabradina uz već postojeću terapiju amlodipinomnepostižedodatna efikasnost kada se merenjeizvršipri minimalnoj koncentracijileka u plazmi(12 sati nakon oralneprimene ivabradina), dok je dodatna efikasnost zabeležena pri maksimalnoj koncentraciji leka u plazmi (3-4 sata nakon oralne primene ivabradina).

U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji sa 1277 pacijenata, ivabradin je pokazao statistički značajnu dodatnu efikasnost u odgovoru na terapiju (definisanu kao smanjenje od najmanje 3 anginozna napada po nedelji i/ilipovećanje vremena od najmanje 60 sekundido 1 mm ST depresije pri ergometriji) u odnosu na amlodipin 5 mg jednom dnevno ili nifedipin GITS 30 mg jednom dnevnopri minimalnoj koncentracijileka (12 sati nakon oralnog unosa ivabradina) u preko 6 nedelja dugom periodu terapije (OR=1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012). Ivabradin nije pokazao dodatnu efikasnost na sekundarnim krajnjim tačkama parametara testa opterećenja (ETT) pri minimalnoj koncentraciji leka dok je dodatna efikasnost pokazana pri maksimalnoj koncentraciji(3-4 sata nakon oralnog unosa ivabradina).

U ispitivanjima efikasnosti, ivabradinje pokazaoefikasnost tokomtromesečnogili četvoromesečnogperioda lečenja. Nije dokazano da se tokom terapije razvija farmakološka tolerancija (gubitak efikasnosti), niti povratni (rebound) fenomen nakon naglog prekida terapije. Antianginozno i antiishemijsko dejstvo ivabradina povezano je sa doznozavisnomredukcijomsrčanefrekvencije, kao i sa značajnimsmanjenjem vrednostikoja predstavlja umnožavanjesrčanefrekvencijeisistolnog krvnog pritiska u mirovanju itokom fizičkog napora. Uticajina krvni pritisak i periferni vaskularni otpor bili su neznatni i bez kliničkog značaja.

Perzistentna redukcija srčanefrekvencijezableležena je kodpacijenata kojisu lečeniivabradinomnajmanje godinu dana (n=713). Nije zabeležen nikakavuticaj na metabolizam glukoze ili lipida.

Antianginozna i antiishemijska efikasnost ivabradina očuvana je kod pacijenata koji boluju od dijabetesa (n=457) uz sličan bezbednosni profil u poređenju sa ukupnom populacijom.

Velika studija ishoda BEAUTIFUL, sprovedena je na 10 917 pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija i disfunkcijom leve komore (LVEF<40%), kao dodatak optimalnoj osnovnoj terapiji, od kojih je 86,9% pacijenata primalo beta-blokatore. Osnovni parametar efikasnosti u studiji bio je kardiovaskularni mortalitet, hospitalizacija zbog akutnog infarkta miokarda ili hospitalizacija zbog novonastale ili pogoršane postojeće

10 od 15

srčane insuficijencije. U studiji je pokazano da nema razlike u učestalosti kardiovaskularnihdogađaja obuhvaćenih navedenim složenim primarnimishodom, između grupe koja je primala ivabradin i placebo grupe (relativni rizik: ivabradin/placebo 1,00, p=0,945).

U post-hoc analizipodgrupepacijenta sa simptomatskomanginompektoris (n=1 507 pri randomizaciji), nije zabeleženoprisustvo bezbednosnihsignala u pogledu smrtnih ishoda izazvanih kardiovaskularnim događajima, hospitalizacijomusledakutnoginfarkta miokarda ilizbogsrčane insuficijencije(ivabradin 12,0% u poređenju sa placebom15,5%, p=0,05).

Velika studija ishoda,SIGNIFY, sprovedena je kod19 102 pacijenta sa koronarnomarterijskombolešću, bez kliničkihznakova srčane insuficijencije(LVEF > 40%), kao dodatakoptimalnojosnovnojterapiji. Terapijska šema je podrazumevala veće doze od odobrenih(početna doza od 7,5 mgdva puta dnevno (5 mg dva puta dnevno, ukolikopacijent ima ≥ 75 godina) i titracija do 10 mg dva puta dnevno). Glavni kriterijum efikasnosti bio je skup kardiovaskularnesmrtnostiilinefatalni infarkt miokarda. Studija nijepokazala postojanjerazlikeu primarnom složenomkompozitnom ishodu (engl. Primary Composite EndpointPCE) u grupi koja je uzimala ivabradin u poređenju sa placebo grupom (relativni rizik ivabradin/placebo1,08, p=0,197). Bradikardija je prijavljena kod 17,9% pacijenata u groupi koja je primala ivabradin (2,1% u placebo grupi). Verapamil, diltiazem ili snažne CYP3A4 inhibitore je tokom studije primalo 7,1% pacijenata.

Malo, alistatističkiznačajnopovećanjeu PCEje zabeleženou prethodno definisanojpodgrupipacijenata sa početnoutvrđenomanginompektoris, CCS klase II ili više (n=12 049) (godišnja učestalost 3,4% prema 2,9%, relativni rizik ivabradin/placebo1,18, p=0,018), ali ne i u podgrupi celokupne populacije pacijenata sa anginom CCS klase ≥ I (n=14 286) (relativni rizik ivabradin/placebo 1,11, p=0,110). Upotreba doze veće od odobrenih u ovoj studiji nije u potpunosti objasnila ovakve rezultate.

Studija SHIFT je velika multicentrična, internacionalna,randomizovana, dvostrukoslepa placebo kontrolisana studija ishoda, sprovedena na 6 505 odraslih pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom (tokom ≥ 4 nedelje), NYHAklase II do IV sa redukovanomejekcionomfrakcijomleve komore (LVEF ≤ 35%) i sa srčanom frekvencijom u mirovanju ≥ 70 otkucaja u minutu.

Pacijentisu primalistandardnu terapiju uključujućibeta-blokatore(89%), ACE inhibitorei /iliantagoniste angiotenzina II (91%), diuretike(83%) i antagonistealdosterona (60%). U grupipacijenata kojisu primali ivabradin, 67% pacijenata su uzimali7,5 mgdva puta na dan. Srednjevremepraćenja je bilo 22,9 meseci. Terapija ivabradinom povezana je sa prosečnim smanjenjem srčane frekvencije za 15 otkucaja u minutu, u odnosu na početnevrednostiod80 otkucaja u minuti. Razlika u srčanojfrekvenciji između grupekoja je primala ivabradin i grupe koja je primala placebo bila je 10,8 otkucaja u minuti nakon 28 dana, 9,1 otkucaja u minuti nakon 12 meseci i 8,3 otkucaja u minuti nakon 24 meseca praćenja.

Studija je pokazala kliničkii statističkiznačajnosmanjenjerelativnogrizika za 18%u učestalostisloženog primarnogishoda:kardiovaskularna smrtnost i hospitalizacija zbogpogoršanja srčaneinsuficijencije(hazard ratio: 0,82, 95%CI [0,75;0,90] –p<0,0001), a što je postalo uočljivo tokom prva 3 meseca od započinjanja terapije. Smanjenje apsolutnog rizika iznosilo je 4,2%. Rezultati primarnog parametra praćenja uglavnom potiču od ishoda povezanihsa srčanominsuficijencijom, hospitalizacijeusledpogoršanja srčane insuficijencije(apsolutno smanjenje rizika za 4,7%) i smrti usled srčane insuficijencije (apsolutno smanjenje rizika za 1,1%).

Efekat lečenja na složeni primarni ishod, njegove pojedine komponente i sekundarne ishode:

11 od 15

Redukcija primarnog ishoda zabeleženo je nezavisno od pola, NYHA klase, ishemijske ili neishemijske etiologije srčane insuficijencije i prisustva dijabetesa ili hipertenzije u istoriji bolesti.

U podgrupi pacijenata sa srčanom frekvencijom≥ 75 otkucaja u minuti (n=4150), zabeleženo je veće smanjenje primarnog složenog ishoda, koje je iznosilo 24% (hazard ratio: 0,76, interval poverenja 95% [0,68; 0,85] – p <0,0001) i za sve drugesekundarneishode, uključujućismrt zbogsvihuzroka (hazard ratio: 0,83, interval poverenja 95% [0,72; 0,96] –p=0,0109) i smrt od kardiovaskularnihuzroka (hazard ratio: 0,83, interval poverenja 95% [0,71;0,97] –p=0,0166). U ovoj podgrupi pacijenata, bezbednosni profil ivabradina je u skladu sa profilom u opštoj populaciji.

Zabeleženje značajan efekat na primarnisloženiishodu celoj grupipacijenata kojiprimaju terapiju beta blokatorima (hazard ratio:0,85, intervalpoverenja 95% [0,76;0,94]). U podgrupipacijenata sa srčanom frekvencijom≥ 75 otkucaja u minuti koji su primali preporučenu dozu beta-blokatora, nije primećen statistički značajan uticajna složeni primarni ishod (hazard ratio: 0,97; interval poverenja 95% [0,74;1,28]) i na druge sekundarne ishode, uključujući hospitalizaciju usled pogoršanja srčane insuficijencije (hazard ratio: 0,79, interval poverenja 95% [0,56;1,10]) ili smrt usled srčane insuficijencije (hazard ratio: 0,69, interval poverenja 95% [0,31;1,53]).

Postojaloje značajnopoboljšanjeu NYHA klasi na poslednjojzabeleženojvrednostigde je kod887 (28%) pacijenata koji su primali ivabradin zabeleženopoboljšanjeu odnosu na 776 (24%) pacijenata koji su primali placebo (p=0,001).

U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj studiji sa 97 pacijenata, prikupljanje podataka tokom specifičnih oftamoloških ispitivanja, sa ciljem dokumentovanja funkcije sistema čepića i štapića i uzlaznog vizuelnog puta (npr. elektroretinogram, statička i kinetička perimetrija, opažanje boja, oštrina vida) kod pacijenata koji su koristili ivabradin u terapiji hronične stabilne angine pectoris preko 3 godine, nije pokazalo toksično dejstvo leka na retinu.

Pedijatrijska populacija

Randomizirana, duplo slepa, placebo kontrolisana studija je sprovedena na 116 pedijatrijskih pacijenata (17 godina [6-12[meseci, 36 godina [1-3[godina i63 godine [3-18[godina) sa hroničnom srčanom

insuficijencijom idilatiranom kardiomiopatijom sa optimalnom terapijom. Ivabradin je primalo 74 pacijenta u (odnosu 2:1).

Početna doza je bila 0,02 mg/kg u starosnoj grupi[6-12[meseci, 0,05 mg/kg u [1-3[godina i[3-18[godina <40 kg, i2,5 mg u [3-18[godina i≥ 40 kg. Doza jebila prilagođavana u zavisnosti od terapijskog odgovora sa maksimalnim dozama od 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg i15 mg, tim redom. Uovoj studiji ivabradin je primenjen kao oralna tečna formulacija ili kao tableta dva puta dnevno. Odsustvo farmakokinetičkihrazlika između ove dve formulacije je pokazano u otvorenoj randomizovanoj dvostrukoslepoj unakrsnoj studiji na 24 zdrava ispitanika.

Kod 69,9% pacijenata koji su primali ivabradin postignuto je 20%, smanjenje broja otkucaja srca bez bradikardijeu poređenju sa 12,2%pacijenata u grupi koja je primala placebo tokom titracijedoza u periodu od 2 do 8 nedelja (Odds Ratio: E=17,24, 95% CI [5,91;50,30]).

Srednje doze ivabradina koje su omogućile postizanjesmanjenja broja otkucaja srca za 20%su 0,13 ± 0,04 mg/kg, 0,10 ± 0,04 mg/kg/dan dva puta na dani4,1 ± 2,2 mg dva puta na dan u starosnim podgrupama [1-3[godine, [3-18[godina i <40 kg i [3-18[godina i ≥ 40 kg, tim redom.

U ivabradinskoj grupi, srednja vrednost LVEF se povećala sa 31,8% na 45,3% nakon 12 meseci ispitivanja u poređenju sa 35,4% na 42,3% uplacebo grupi. Bilo je poboljšanja u NYHA klasi u 37,7%pacijenata u ivabradinskoj grupi u odnosu na 25,0% u placebo grupi. Ova poboljšanja nisu bila statistički značajna. Bezbednosni profil je za vreme jedne godine, bio sličan kao onaj opisan kod odraslih pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom.

Nije proučavanodugoročno dejstvo ivabradina na rast, pubertet iuopšteno razvoj, kao ni dugoročno dejstvo

12 od 15

terapijesa ivabradinomu smanjenju kardiovaskularnog morbiditeta imortaliteta kod dece.

Evropska agencija za lekove je odustala odobaveze podnošenja rezultata studija sa ivabradinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za terapiju angine pektoris.

Evropska agencija za lekove je odustala od obaveze podnošenja rezultata studija sa ivabradinom kod dece uzrasta od 0 do manje od 6 meseci za terapiju hronične srčane insuficijencije.

Podfiziološkimuslovima, ivabradinsebrzooslobađa iz tableta iveoma lakoserastvara uvodi (>10 mg/mL). IvabradinjeS-enantiomer bez biokonverzijepokazanein vivo. Utvrđeno jeda jeN-demetilovani derivat ivabradina glavniaktivni metabolit kodljudi.

Resorpcija ibioraspoloživost

Ivabradinsebrzoi gotovou potpunostiresorbuje nakonoralneupotrebe, uzet na prazanstomak, maksimalnu vrednost koncentracijeu plazmidostižeza oko1 sat. Apsolutna bioraspoloživost filmtableteiznosioko40% usled efekta prvogprolaska kroz crevoi jetru. Hrana odlaže resorpciju za oko 1 sat i povećava koncentraciju u plazmi za 20 do 30%. Preporučuje se da se film tableta uzima tokomobroka, da bi se smanjila intraindividualna varijabilnost koncentracija u plazmi (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Približno70% ivabradina jevezanoza proteineplazme ivolumen distribucijeu stanju ravnotežekod pacijenta iznosiprobložno100 L. Maksimalna koncentracija uplazmi nakondugotrajneprimene preporučene doze od5 mgdva puta dnevno iznosi22 nanograma/mL (CV=29%). Prosečna koncentracija u plazmi iznosi 10 nanograma/mL (CV=38%) u stanju ravnoteže.

Biotransformacija

Ivabradinseu velikoj meri metabolišeu jetriicrevima, oksidacijomsamoputemcitohroma P450 3A4 (CYP3A4). Glavniaktivni metabolit jeN-demetilovani derivat (S18982) čija je koncentracija oko40% od polazne koncentracije neizmenjeneaktivnesupstance. Metabolizamovogaktivnog metabolita takođe uključujeCYP3A4. Ivabradinima maliafinitet vezivanja za CYP3A4, nepokazuje kliničkiznačajnu indukciju iliinhibiciju CYP3A4 izbog toga je maloverovatnoda će modifikovati metabolizamsupstrata CYP3A4 ilinjihovu koncentraciju u plazmi. Obrnuto, snažniinhibitorii induktori mogu znatnouticatina koncentraciju ivabradina u plazmi(videtiodeljak4.5).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije ivabradina iz plazme je2 sata (70-75% vrednost PIK) a efektivnopoluvreme eliminacije je11 sati. Ukupniklirens iznosioko400 mL/min, a bubrežniklirens oko70 mL/min. Izlučivanje metabolita sevršiu približnoistoj meri i putem stolice iputemurina. Oko4% oralnouzete dozeseizlučuje nepromenjeno urinom.

Linearnost/nelinearnost

Kinetika ivabradina jelinearna urasponu oralnedozeod0,5 –24 mg.

Posebne grupe pacijenata

Starijipacijenti

Nisu primećene nikakvefarmakokinetičkerazlike(vrednosti PIK iCmax) između starijihpacijenata (> 65 godina), odnosno veoma starihpacijenata (> 75 godina) iukupnepopulacije(videti odeljak4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Uticajbubrežne insuficijencije(klirens kreatinina od15 do60 mL/min) na farmakokinetiku ivabradina je minimalan, zbog malogučešća bubrežnog klirensa (oko20%) u ukupnojeliminacijiivabradina injegovog glavnog metabolita S 18982 (videtiodeljak4.2).

Oštećenje funkcije jetre

13 od 15

Kodpacijenata kojiimaju blago oštećenje funkcije jetre(Child Pugh skor do7) vrednost PIK nevezanog ivabradina injegovogglavnog metabolita biojeza oko 20 % veći negokodpacijenata sa normalnom funkcijomjetre. Nema dovoljnopodataka za donošenje zaključaka oprimenileka kodpacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcije jetre. Nema podataka opacijentima sa teškimoštećenjemfunkcije jetre (videtiodeljke4.2 i4.3).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil ivabradina kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom uzrasta od 6 meseci do manje od 18 godina je sličan farmakokinetici opisanoj kod odraslih pri čemu se koristi shema doziranja bazirana na uzrastu i telesnoj masi.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike (PK/PD)

Analiza odnosa PK/PDpokazala jeda seradsrca usporava gotovo linearnopripovećavanju koncentracija ivabradina i S 18982 u plazmi za doze do 15 - 20 mg dva puta dnevno. Pri većim dozama, usporavanje srčane frekvencije više nije proporcionalno koncentraciji ivabradina u plazmi i teži da dostigne plato. Velika izloženost ivabradinu do koje može doći kada se ivabradin daje u kombinaciji sa snažnim CYP3A4 inhibitorima može dovesti do izrazitog usporavanja srčane frekvencije, iako je ovaj rizik znatno manji sa umerenim CYP3A4 inhibitorima (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5).Odnos farmakokinetike ifarmakodinamike ivabradina kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom uzrasta od 6 meseci do manje od 18 godina sličan je odnosu farmakokinetike i farmakodinamikeopisanom kod odraslih.

Prekliničkipodaci na osnovu studija bezbednosti, toksičnostiponovljnihdoza, genotoksičnostii karcinogenostipokazuju da nema štetnog dejstva na ljude. Studijereproduktivnetoksičnostipokazalesu da ivabradinnema uticaja na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki pacova. Kada su skotne životinje bile izložene ivabradinu tokom organogeneze u dozama približnoterapijskim, pojavila se veća incidenca srčanih mana na fetusima pacova, kao i mali broj fetusa sa ektrodaktilijom kod kunića.

Na psima koji su dobijali ivabradin godinu dana (doze od 2; 7 ili 24 mg/kg dnevno), primećene su reverzibilne promene u funkciji retine, ali one nisu dovedene u vezu sa bilo kakvim oštećenjima struktura na nivou oka. Ovi podaci su u skladu sa farmakološkim efektom ivabradina u vezi sa njegovom interakcijom sa hiperpolarizacijom- aktiviranih Ih struja u retini, koje se u velikoj meri podudaraju sa If strujomsrčanog predvodnika.

U drugim dugoročnimstudijama ponovljenih doza i ispitivanjima kancerogenosti nisu pokazale klinički značajne promene.

Procena rizika za okolinu (ERA)

Procena rizika koji ivabradin može imati na okolinu urađena je u skladu sa smernicama u Evropskoj Uniji (ERA).

Ishod ovih procena ukazuje da ne postoji rizikpo okolinu i da u skladu sa tim ivabradin ne predstavlja opasnost za okolinu.

Jezgro tablete: Maltodekstrin; Laktoza, monohidrat; Skrob, kukuruzni;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat (E470b); Hipromeloza 3 cP.

Film (obloga) tablete:

14 od 15

Hipromeloza 6 cP; Titan-dioksid (E171); Talk;

Propilenglikol;

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Inkompatibilije nisu poznate.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanjeje OPA/Al/PVC//Al blister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze4 blistera sa po14 film tableta (ukupno56 film tableta) iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Bixebra sadrži aktivnu supstancu ivabradin. Lek Bixebra je lek za lečenje srčanih oboljenja:

- simptomatske stabilne angine pektoris (koja dovodi do bola u grudima) kod odraslih pacijenata čija je srčana frekvencija veća ili jednaka 70 otkucaja u minutu. Primenjuje se kod odraslih pacijenata koji ne podnose ili ne smeju uzimati lekove za srce koji pripadaju grupi beta-blokatora. Lek Bixebra se takođe primenjuje u kombinaciji sa beta-blokatorima kod odraslih pacijenata kod kojih simptomi angine pektoris nisu u potpunosti kontrolisani beta-blokatorima;

- hronične srčane insuficijencije (srčana slabost) kod odraslih pacijenata čija je srčana frekvencija jednaka ili veća od 75 otkucaja u minuti. Lek Bixebra se koristi u kombinaciji sa standardnom terapijom, uključujući terapiju beta-blokatorima ili kada je terapija beta-blokatorima kontraindikovana ili se ne podnosi.

Stabilna angina pektoris (koja se uobičajeno naziva „angina“):

Stabilna angina je srčano oboljenje do koga dolazi kada srce ne prima dovoljno kiseonika. Najčešći simptom angine pektoris je bol ili nelagodnost u grudima.

Hronična srčana insuficijencija:

Hronična srčana insuficijencija je bolest srca koja nastaje kada Vaše srce svojim radom ne može da obezbedi dovoljnu količinu krvi u ostatku tela. Najčešći simptomi srčane slabosti (insuficijencije) su nedostatak daha, opšta slabost, umor i oticanje zglobova.

Kako deluje lek Bixebra?

Specifično dejstvo ivabradina na smanjenje srčane frekvence pomaže:

- u kontroli i smanjenju učestalosti napada angine pektoris, smanjenjem potrebe srca za kiseonikom;

- poboljšanju rada srca i prognoze kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (slabost srca).

Lek Bixebra ne smete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ivabradin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog (navedenu u odeljku 6);

- ukoliko Vam je srčana frekvencija u mirovanju, pre početka lečenja suviše mala (manja od 70 otkucaja u minuti);

- ukoliko bolujete od kardiogenog šoka (stanje srca koje se leči u bolnici);

- ukoliko bolujete od poremećaja srčanog ritma (bolest sinusnog čvora, sino-atrijalni blok, AV blok trećeg stepena);

- ukoliko imate infarkt (srčani udar);

- ukoliko imate veoma nizak krvni pritisak;

- ukoliko imate nestabilnu anginu pektoris (težak oblik angine pektoris u kojoj se bol u grudima javlja veoma često i bez obzira da li se ulaže fizički napor ili ne);

- ukoliko imate srčanu slabost koja se nedavno pogoršala; - ukoliko imate ugrađeni elektrostimulator pejsmejker;

- ukoliko imate teško oboljenje jetre;

- ukoliko ste već na terapiji lekovima za lečenje gljivičnih infekcija (kao što su ketokonazol, itrakonazol), makrolidne antibiotike (kao što su josamicin, klaritromicin, telitromicin ili eritromicin koji se uzima oralno), lekove za lečenje HIV infekcija (kao što su nelfinavir, ritonavir), nefazodon (lek za lečenje depresije) ili diltiazem, verapamil (lek kojim se leče visok krvni pritisak ili angina pektoris);

- ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu (žena koje može da ostane u drugom stanju), a ne koristite pouzdana kontraceptivna sredstva;

- ukoliko ste trudni ili pokušavate da zatrudnite; - ukoliko dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Bixebra:

2 od 7

- ukoliko bolujete od poremećaja srčanog ritma (kao što su nepravilan srčani rad, osećaj lupanja srca, pojačan bol u grudima), atrijalne fibrilacije (vrsta nepravilnog srčanog rada) ili poremećaja elektrokardiograma (EKG) koji se naziva „sindrom produženog QT intervala“,

- ukoliko imate simptome kao što su umor, vrtoglavica ili nedostatak vazduha (ovo mogu biti znaci isuviše usporenog srčanog rada),

- ukoliko imate simptome atrijalne fibrilacije (neuobičajeno visok puls u mirovanju (preko 110 otkucaja u minutu) ili nepravilan puls, bez očiglednog razloga, što otežava praćenje),

- ukoliko ste nedavno imali šlog (moždani udar),

- ukoliko imate blago do umereno nizak krvni pritisak,

- ukoliko bolujete od visokog krvnog pritiska koji nije dobro kontrolisan, naročito nakon promene terapije za lečenje povišenog krvnog pritiska,

- ukoliko bolujete od teške hronične srčane slabosti, ili srčane slabosti udružene sa poremećajem na elektrokardiogramu (EKG) koji se naziva „blokada sprovodne grane“,

- ukoliko imate hronično oboljenje retine,

- ukoliko imate umereno oštećenje funkcije jetre, - ukoliko imate teško oštećenje funkcije bubrega.

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa lekarom pre nego što počnete da uzimate lek Bixebra ili kada ga već uzimate .

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci i adolescentima mlađim od 18 godina. Dostupni podaci su nedovoljni za ovu starosnu grupu.

Drugi lekovi i lek Bixebra

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavezno recite Vašem lekaru ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, jer može biti potrebno prilagođavanje doze leka Bixebra ili nadzor terapije:

- flukonazol (lek za lečenje gljivičnih infekcija), - rifampicin (antibiotik),

- barbiturati (lekovi za lečenje poremećaja spavanja ili epilepsije), - fenitoin (lek za lečenje epilepsije),

- Hypericum perforatum ili kantarion (biljna terapija u lečenju depresije),

- lekove koji produžavaju QT interval i propisuju se za lečenje poremećaja srčanog ritma ili za druga stanja, kao što su:

- hinidin, dizopiramid, ibutilid, sotalol, amjodaron (za lečenje poremećaja srčanog ritma), - bepridil (za lečenje angine pektoris),

- određeni lekovi u terapiji anksioznosti ili drugih psihoza (kao što su pimozid, ziprasidon, sertindol),

- lekovi protiv malarije (kao što su meflokvin ili halofantrin), - eritromicin (antibiotik), za intravensku primenu,

- pentamidin (za lečenje parazitskih oboljenja),

- cisaprid (za lečenje gastro-ezofagealnog refluksa).

Neke vrste diuretika koje mogu uzrokovati smanjenje koncentracije kalijuma u krvi, kao što su furosemid, hidrohlortiazid, indapamid (koji se koristi za lečenje edema i povećanog krvnog pritiska).

Uzimanje leka Bixebra sa hranom i pićima

Izbegavajte konzumiranje soka od grejpfruta tokom terapije lekom Bixebra.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmate ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Bixebra ako ste trudni ili planirate trudnoću (vidite odeljak „Lek Bixebra ne smete uzimati“).

3 od 7

Ako ste trudni, a uzimali ste lek Bixebra, razgovarajte sa svojim lekarom.

Ne smete uzimati lek Bixebra ako možete da zatrudnite, osim ako ne koristite pouzdana kontraceptivna sredstva (vidite odeljak „Lek Bixebra ne smete uzimati“).

Ne smete uzimati lek Bixebra ako dojite (vidite odeljak „Lek Bixebra ne smete uzimati“). Razgovarajte sa svojim lekarom ako dojite ili nameravate da dojite, s obzirom na to da bi dojenje trebalo obustaviti ako uzimate lek Bixebra.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Bixebra može izazvati privremeni poremećaj vida svetlucanje pred očima (opisano je kao prolazna pojačana svetlost u ograničenoj oblasti vidnog polja, vidite odeljak „Moguća neželjena dejstva”). Ako Vam se ovo dogodi, budite oprezni dok upravljate vozilima ili rukujete mašinama u prilikama kada može doći do naglih promena intenziteta svetlosti, naročito tokom upravljanja vozilima noću.

Lek Bixebra sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceuto.

Lek Bixebra treba uzimati tokom obroka.

Lek Bixebra 5 mg tableta može da se podeliti na dve jednake doze.

Ukoliko uzimate lek Bixebra za lečenje stabilne angine pektoris

Početna doza ne sme da prelazi jednu tabletu leka Bixebra od 5 mg dva puta dnevno. Ako i dalje imate simptome angine i ako podnosite 5 mg dva puta na dan, doza može biti povećana. Doza održavanja ne sme da prelazi 7,5 mg dva puta na dan. Vaš lekar će propisati odgovarajuću dozu za Vas. Uobičajena doza je jedna tableta ujutru i jedna uveče. U nekim slučajevima (npr. ukoliko imate 75 godina i više ), Vaš lekar može propisati polovinu doze, odnosno, polovinu tablete leka Bixebra od 5 mg (što odgovara 2,5 mg ivabradina) ujutru i polovinu tablete od 5 mg uveče.

Ukoliko uzimate lek Bixebra za lečenje hronične srčane insuficijencije

Uobičajena preporučena početna doza je jedna tableta leka Bixebra od 5 mg dva puta dnevno, što se u slučaju potrebe može povećati do doze od jedne tablete leka Bixebra od 7,5 mg dva puta dnevno. Vaš lekar će odlučiti koja je odgovarajuća doza za Vas. Uobičajeno doziranje je jedna tableta ujutru i jedna tableta uveče. U nekim slučajevima (npr. ukoliko imate 75 godina i više ), lekar Vam može propisati polovinu doze, tj. polovinu tablete leka Bixebra od 5 mg (što odgovara dozi od 2,5 mg ivabradina) ujutru i polovinu tablete leka Bixebra od 5 mg uveče.

Ako ste uzeli više leka Bixebra nego što treba

Velika doza leka Bixebra može dovesti do osećaja umora, nedostatka vazduha usled usporenog srčanog rada. Ako se ovo dogodi, odmah kontaktirajte svog lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Bixebra

Ako zaboravite da uzmete dozu leka Bixebra, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme. Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi ste nadoknadili dozu koju ste propustili.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Bixebra

Pošto je terapija angine pektoris ili hronične srčane insuficijencije obično doživotna, razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što prestanete da uzimate ovaj lek.

Ako mislite da je efekat ovog leka previše jak ili previše slab, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

4 od 7

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Najčešća neželjena dejstva su dozno-zavisna i u vezi su sa mehanizmom delovanja leka.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Svetlosni vizuelni fenomen (kratki trenuci pojačane svetlosti, najčešče prouzrokovani naglim promenama u intenzitetu svetla). Takođe, može biti opisan kao oreol, obojeno blještavo svetlo, dekompozicija slike ili višestruke slike. Najčešće se pojavljuju u prva dva meseca terapije posle čega se mogu ponavljati i nestati tokom ili nakon terapije.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Promene u srčanom radu (simptom je usporavanje rada srca). Naročito se javlja u prvih 2-3 meseca od početka terapije.

Neželjena dejstva koja su, takođe, prijavljivana:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Nepravilne, brze kontrakcije srca (atrijalna fibrilacija), neuobičajen osećaj lupanja srca (bradikardija, ventrikularna ekstrasistola, AV blok prvog stepena (produžen PQ interval koji se vidi na EKG-u), nekontrolisani krvni pritisak, glavobolja, vrtoglavica i zamućen vid.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Osećaj lupanja srca, ekstrasistole, mučnina, otežano pražnjenje creva, proliv, abdominalni bol, vrtoglavica, otežano disanje (dispneja), grčevi mišića i promene u laboratorijskim parametrima (povećane vrednosti mokraćne kiseline u krvi, povećan broj eozinofila (vrsta belih krvnih ćelija) i povećana koncentracija kreatinina u krvi (proizvod razgradnje mišića)), osip, angioedem (otok lica, jezika ili grla, poteškoće prilikom disanja ili gutanja), nizak krvni pritisak, nesvestica, osećaj umora, osećaj slabosti, nepravilan EKG nalaz, dvostruke slike, poremećaji vida.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): Koprivnjača (urtikarija), svrab, crvenilo kože, loše opšte stanje organizma.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Nepravilni otkucaji srca (AV blok drugog stepena, AV blok trećeg stepena, sindrom bolesnog sinusnog čvora).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

5 od 7

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Bixebra posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Bixebra

- Aktivna supstanca je ivabradin-hidrohlorid. Bixebra, 5 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 5 mg ivabradina (što odgovara 5,390 mg ivabradin-hidrohlorida). Bixebra, 7,5 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 7,5 mg ivabradina (što odgovara 8,085 mg ivabradin-hidrohlorida).

- Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: maltodekstrin; laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat (E470b); hipromeloza 3 cP.

Film (obloga) tablete: hipromeloza 6 cP; titan-dioksid (E171); talk; propilenglikol; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lek i sadržaj pakovanja

Bixebra, 5 mg, film tablete:

Svetloružičasto narandžaste, pravougaonog oblika, blago bikonveksne film tablete sa podeonom linijom na jednoj strani, dimenzije 8 mm x 4, mm.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Bixebra, 7,5 mg, film tablete:

Svetloružičasto narandžaste, okrugle, blago bikonveksne film tablete sa zakošenim ivicama, 7 mm u prečniku.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo Mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2024.

Režim izdavanja leka:

6 od 7

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: Bixebra, 5 mg, film tableta:

000457045 2023 od 04.04.2024.

Bixebra, 7,5 mg, film tableta: 000457046 2023 od 04.04.2024.

7 od 7