Bosentan Pharmascience 62.5mg film tableta

Lečenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) radi poboljšanja kapaciteta za obavljanje fizičkih aktivnosti i drugih simptoma, kod pacijenata sa SZO funkcionalnom klasom III. Efikasnost je pokazana kod:

• Primarne (idiopatske i nasledne) plućne arterijske hipertenzije
• PAH kao posledice sklerodermije, bez značajne intersticijalne bolesti pluća
• PAH udružene sa kongenitalnim sistemsko-pulmonalnim šantom i Eisenmenger-ovom fiziologijom.

Pokazano je da je došlo do određenih poboljšanja i kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom SZO funkcionalne kalse II (videti odeljak 5.1).

Lek Bosentan Pharmasciencee je takođe indikovan za smanjenje broja novih ulkusa na prstima kod pacijenata sa sistemskom slerozom i aktivnim ulkusima na prstima (videti odeljak 5.1).

Tablete treba uzimati oralno, ujutro, sa ili bez hrane. Potrebno je film tablete progutati sa vodom.

.

Doziranje

Plućna arterijska hipertenzija

Lečenje treba da započne i prati isključivo lekar koji ima iskustva u lečenju PAH.

Kartica sa upozorenjima za pacijente koja pruža važne bezbednosne informacije o kojima pacijenti moraju biti svesni pre i tokom lečenja lekom Bosentan Pharmascience, uključeno je u pakovanje.

Odrasli

Kod odraslih pacijenata, lečenje lekom Bosentan Pharmascience teba započeti sa dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedelje, a zatim povećavati dozu do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste preporuke treba primeniti pri ponovnom uvođenju leka Bosentan Pharmasceince nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji pokazali su da su koncentracije bosentana u plazmi kod dece sa PAH-om uzrasta od 1 do 15 godina bile u proseku manje nego kod odraslih pacijenata i nije dolazilo do njihovog povećanja sa povećanjem doze leka Bosentan Pharmascience iznad 2 mg/kg telesne mase, ili povećanjem učestalosti doziranja sa dva na tri puta dnevno (videti odeljak 5.2). Povećanje doze ili učestalosti doziranja verovatno neće dovesti do dodatne kliničke koristi.

Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, kada se koristi kod dece sa PAH-om uzrasta 1 godine i starije, preporučena početna i doza održavanja je 2 mg/kg telesne mase, ujutru i uveče.

Kod novorođenčadi sa perzistentnom plućnom hipertenzijom (PPHN – persistant pulmonary hypertension of newborn), nije se pokazala korist primene bosentana u standardnom lečenju. Nije moguće dati preporuke o doziranju (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Postupak u slučaju pogoršanja PAH

U slučaju pogoršanja kliničke slike (npr. smanjenje pređenog puta u 6-minutnom testu hoda za najmanje 10% u poređenju sa merenjima pre lečenja) uprkos lečenju lekom Bosentan Pharmascience tokom najmanje

8 nedelja (ciljnom dozom tokom najmanje 4 nedelje), treba razmotriti drugu terapiju. Međutim, kod pojedinih pacijenata kod kojih nije došlo do poboljšanja posle 8 nedelja lečenja, odgovor na terapiju može se još uvek javiti posle dodatnih 4 do 8 nedelja lečenja.

U slučaju kasnijeg pogoršanja kliničke slike uprkos primeni leka Bosentan Pharmascience (tj. posle nekoliko meseci lečenja) terapiju treba ponovo razmotriti. Kod pojedinih pacijenata koji nisu odgovorili na dozu od

125 mg leka Bosentan Pharmascience dva puta dnevno, može doći do blagog poboljšanja fizičkih sposobnosti kada se doza poveća na 250 mg dva puta dnevno. Međutim, treba izvršiti pažljivu procenu odnosa koristi i rizika, uzimajući u obzir da je toksično delovanje na jetru dozno-zavisno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prekid lečenja

Nema dovoljno podataka o posledicama naglog prekida primene leka Bosentan Pharmascience kod pacijenata sa plućnom aterijskom hipertenzijom. Nema ni dokaza o akutnom pogoršanju bolesti (rebound efektu). Međutim, kako bi se izbeglo moguće pogoršanje bolesti zbog potencijalnog rebound efekta, treba razmotriti postepeno smanjivanje doze leka (prepoloviti dozu tokom 3 do 7 dana). Preporučuje se intenzivno praćenje pacijenata za vreme obustavljanja terapije.

Kada se donese odluka o povlačenju leka Bosentan Pharmascience iz terapije, to treba uraditi postepeno, uz uvođenje druge terapije.

Sistemska skleroza sa već postojećim ulkusima na prstima

Lečenje treba da započne i prati samo lekar sa iskustvom u lečenju sistemske skleroze.

Kartica sa upozorenjima za pacijente koja pruža važne bezbednosne informacije o kojima pacijenti moraju biti svesni pre i tokom lečenja lekom Bosentan Pharmascience, uključeno je u pakovanje.

Odrasli

Lečenje lekom Bosentan Pharmasciencetreba započeti dozom od 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedelje i zatim povećati dozu do doze održavanja od 125 mg dva puta dnevno. Iste preporuke važe i pri ponovnom uvođenju leka Bosentan Pharmascience nakon prekida lečenja (videti odeljak 4.4).

Iskustvo iz kontrolisanih kliničkih studija u ovoj indikaciji ograničeno je na 6 meseci (videti odeljak 5.1).

Treba redovno proveravati odgovor pacijenta na terapiju kao i potrebu za nastavkom terapije. Treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika, s obzirom na to da je bosentan toksičan za jetru (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Ne postoje podaci o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata mlađih od 18 godina. Farmakokinetički podaci za lek Bosentan Pharmascience kod male dece sa ovom bolešću nisu dostupni.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lek Bosentan Pharmascienceje kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (tj. Child-Pugh klasa A) (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina.

Dopunska napomena

Na tržištu Republike Srbije nije dostupna formulacija i jačina leka namenjena za primenu kod dece, pacijenata male telesne mase i onih koji teško gutaju film tablete.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Umerena do teška insuficijencija jetre, tj. Child-Pugh klasa B ili C (videti odeljak 5.2).
• Početne vrednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat aminotransferaze (AST) i/ili alanin aminotransferase (ALT), 3 ili više puta veće od gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN; videti odeljak 4.4).
• Istovremena primena ciklosporina A (videti odeljak 4.5).
• Trudnoća (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste pouzdane metode kontracepcije (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.6).

Efikasnost leka Bosentan Pharmascience nije utvrđena kod pacijenata sa teškom plućnom arterijskom hipertenzijom. Prelazak na terapiju koja se preporučuje u teškoj fazi bolesti (npr. epoprostenol) treba razmotriti ako se kliničko stanje pogorša (videti odeljak 4.2).

Odnos koristi i rizika za bosentan nije utvrđen kod pacijenata sa PAH SZO funkcionalne klase I.

Terapiju lekom Bosentan Pharmascience treba započeti jedino ako je sistemski sistolni krvni pritisak viši od 85 mm Hg. Nije pokazano da lek Bosentan Pharmascience ima koristan uticaj na izlečenje postojećih ulkusa na prstima.

Funkcija jetre

Povećanja vrednosti aminotransferaza jetre, tj. aspartat i alanin aminotransferaza (AST i/ili ALT), udružena sa primenom bosentana su dozno-zavisna. Promene vrednosti enzima jetre obično se javljaju u prvih 26 nedelja lečenja, ali se takođe mogu javiti i kasnije u toku lečenja (videti odeljak 4.8). Povećanje vrednosti enzima jetre delimično može biti uzrokovano kompetitivnom inhibicijom eliminacije žučnih soli iz hepatocita, kao i drugim, još neutvrđenim mehanizmima poremećaja funkcije jetre. Nije isključen ni imunološki mehanizam niti nakupljanje bosentana u hepatocitima koji dovodi do citolize sa potencijalnim teškim oštećenjem jetre. Rizik od disfunkcije jetre može takođe biti povećan kada se lekovi koji su inhibitori pumpe za izlučivanje žučnih soli, npr. rifampicin, glibenklamid i ciklosporin A (videti odeljke 4.3 i 4.5), primenjuju istovremeno sa bosentanom, ali su o ovome dostupni ograničeni podaci.

Vrednosti aminotransferaza jetre moraju biti izmereni pre početka lečenja i kasnije u mesečnim intervalima za vreme trajanja lečenja lekom Bosentan Pharmascience. Pored toga, vrednosti aminotransferaza jetre moraju biti izmereni 2 nedelje nakon bilo kog povećanja doze.

Preporuke u slučaju povećanja vrednosti ALT/AST

ULN = Upper Limit of Normal (gornja granica normalne vrednosti)

Koncentracija hemoglobina

Lečenje bosentanom je bilo udruženo sa dozno-zavisnim smanjenjima koncentracije hemoglobina (videti odeljak 4.8). U placebom kontrolisanim studijama, smanjenja koncentracije hemoglobina povezana sa bosentanom nisu bila progresivna, i stabilizovala su se nakon 4-12 nedelja lečenja. Preporučuje se proveravanje koncentracije hemoglobina pre početka lečenja, svakog meseca za vreme prva 4 meseca i zatim kvartalno. Ako se javi klinički značajno smanjenje u koncentraciji hemoglobina, dalja procena i ispitivanje trebaju biti preduzeti da se odredi uzrok i potreba za specifičnim lečenjem. U postmarketinškom periodu, bili su prijavljeni slučajevi anemije koji su zahtevali transfuziju eritrocita (videti odeljak 4.8).

Žene u reproduktivnom periodu

Pošto lek Bosentan Pharmascience može učiniti hormonske kontraceptive neefektivnim, a uzimajući u obzir rizik da se plućna arterijska hipertenzija pogoršava u trudnoći, kao i teratogene uticaje primećene kod životinja:

• Lečenje lekom Bosentan Pharmascience ne sme biti započeto kod žena u reproduktivnom periodu osim ako ne praktikuju upotrebu pouzdane kontracepcije i rezultat testa na trudnoću pre početka lečenja je negativan.
• Hormonski kontraceptivi ne mogu biti jedina metoda kontracepcije tokom lečenja lekom Bosentan Pharmascience.
• Mesečni testovi na trudnoću se preporučuju tokom lečenja radi ranog otkrivanja trudnoće. Za više informacija, videti odeljke 4.5 i 4.6.

Okluzivna bolest plućnih vena

Slučajevi edema pluća su bili prijavljeni sa vazodilatatorima (uglavnom prostaciklinima) kada su se koristili kod pacijenata sa okluzivnom bolešću plućnih vena. Zato, ukoliko se znakovi plućnog edema jave kada se lek Bosentan Pharmascience primenjuje kod pacijenata sa PAH-om, mogućnost udružene okluzivne bolesti vena treba razmotriti. U postmarketinškom periodu bile su retke prijave plućnog edema kod pacijenata lečenih bosentanom, kod kojih je postojala sumnja na dijagnozu okluzivne bolesti plućnih vena.

Pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom i istovremenom insuficijencijom leve komore

Nije sprovedena specifična studija kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom i istovremenom disfunkcijom leve komore. Međutim, 1611 pacijenata (804 pacijenta lečenih bosentanom i 807 pacijenata koji su dobijali placebo) sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom (engl.Chronic Heart Failure, CHF) je bilo na terapiji u prosečnom trajanju od 1,5 godine u placebom kontrolisanoj studiji (studija AC-052-301/302 [ENABLE-1&2]). U ovoj studiji bila je povećana incidencija hospitalizacije zbog CHF za vreme prvih 4-8 nedelja lečenja bosentanom, koja je mogla biti rezultat retencije tečnosti. U ovoj studiji retencija tečnosti se manifestovala ranim dobijanjem na težini, smanjenjem koncentracije hemoglobina i povećanjem incidencije edema nogu. Na kraju ove studije, nije bilo razlike u ukupnim hospitalizacijama zbog srčane insuficijencije niti mortaliteta između pacijenata koji su dobijali bosentan i onih koji su dobijali placebo. Zbog toga je preporučeno da pacijenti budu praćeni u slučaju pojave znakova retencije tečnosti (npr. povećanje telesne mase), naročito ukoliko istovremeno imaju tešku sistolnu disfunkciju. Ako se ovo javi, preporučuje se početak lečenja diureticima, ili se doza postojećih diuretika treba povećati. Lečenje diureticima treba da bude razmotreno kod pacijenata sa dokazanom retencijom tečnosti pre početka lečenja lekom Bosentan Pharmascience.

Plućna arterijska hipertenzija udružena sa HIV infekcijom

Postoji ograničeno iskustvo kliničkih studija sa upotrebom leka Bosentan Pharmasciencekod pacijenata sa PAH-om udruženim sa HIV infekcijom, na terapiji antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak 5.1). Studija interakcije između bosentana i kombinacije lopinavira + ritonavira kod zdravih ispitanika pokazala je povećane koncentracije bosentana u plazmi sa najvećim vrednostima u toku prva 4 dana lečenja (videti odeljak 4.5). Kada se započinje lečenje lekom Bosentan Pharmascience kod pacijenata kojima su propisani inhibitori proteaze sa pojačivačem ritonavirom, pacijentovu podnošljivost leka Bosentan Pharmascience potrebno je pratiti sa posebnom pažnjom na početku faze uvođenja, zbog rizika od hipotenzije i testova funkcije jetre. Povećani dugoročni rizik od hepatotoksičnosti i hematoloških neželjenih događaja ne može se isključiti kada se bosentan koristi u kombinaciji sa antiretrovirusnim lekovima. Zbog potencijala za interakcije koje su vezane za indukcioni efekat bosentana na CYP450 (videti odeljak 4.5), koji može uticati

na efikasnost antiretroviralne terapije, ove pacijente treba takođe pažljivo pratiti u pogledu njihove HIV infekcije.

Plućna hipertenzija kao posledica hronične opstruktivne plućne bolesti (HOBP)

Bezbednost i podnošljivost bosentana ispitana je u nekontrolisanoj 12-nedeljnoj studiji kod 11 pacijenata sa plućnom hipertenzijom kao posledicom teške HOPB (faza III prema klasifikaciji GOLD). Uočeno je povećanje minutnog protoka respiratornih gasova i smanjenje zasićenosti kiseonikom, a najčešći neželjeni događaj bio je dispnea, koja je nestala prekidom terapije bosentanom.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Istovremena primena leka Bosentan Pharmascience i ciklosporina A je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Istovremena primena leka Bosentan Pharmascience sa glibenklamidom, flukonazolom i rifampicinom se ne preporučuje. Za više pojedinosti videti odeljak 4.5.

Istovremenu primenu inhibitora CYP3A4 i CYP2C9 sa lekom Bosentan Pharmascience treba izbegavati (videti odeljak 4.5).

Bosentan je induktor citohroma P450 (CYP) izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. In vitro podaci takođe sugerišu indukciju CYP2C19. Posledično, koncentracije u plazmi supstanci metabolizovanih ovim izoenzimima biće smanjene kada se primene istovremeno sa lekom Bosentan Pharmascience. Mogućnost izmene efikasnosti lekova koji se metabolišu ovim izoenzimima treba razmotriti. Doziranje ovih lekova može da iziskuje prilagođavanje nakon uvođenja, promene doze ili prekida istovremenog lečenja lekom Bosentan Pharmascience.

Bosentan se metaboliše preko CYP2C9 i CYP3A4. Inhibicija ovih izoenzima može povećati koncentraciju bosentana u plazmi (videti ketokonazol). Uticaj CYP2C9 inhibitora na koncentraciju bosentana nije bio ispitan. Kombinaciju treba primeniti sa oprezom.

Flukonazol i drugi inhibitori CYP2C9 i CYP3A4: Istovremena primena sa flukonazolom, koji inhibira uglavnom CYP2C9, ali do određenog stepena i CYP3A4, može voditi velikom povećanju koncentracije bosentana u plazmi. Kombinovanje se ne preporučuje. Iz istog razloga se ne preporučuje ni istovremena primena jakog CYP3A4 inhibitora (kao što je ketokonazol, itrakonazol ili ritonavir) kao i CYP2C9 inhibitora (kao što je vorikonazol) sa lekom Bosentan Pharmascience.

Ciklosporin A: istovremena primena leka Bosentan Pharmascience i ciklosporina A (inhibitora kalcineurina) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Kod istovremene primene, početne koncentracije bosentana bile su približno 30 puta veće od onih izmerenih samo sa bosentanom. U stanju ravnoteže, koncentracije bosentana u plazmi bile su 3 do 4 puta veće nego samo sa bosentanom. Mehanizam ove interakcije je najverovatnije inhibicija preuzimanja bosentana u hepatocite, posredovanog transportnim proteinima, koju prouzrokuje ciklosporin. Koncentracije ciklosporina A (CYP3A4 supstrata) u krvi smanjile su se za približno 50%. Ovo je najverovatnije posledica indukcije CYP3A4 izazvane bosentanom.

Takrolimus, sirolimus: istovremena primena takrolimusa ili sirolimusa sa lekom Bosentan Pharmascience nije bila ispitana kod ljudi, ali može dovesti do povećanja koncentracije bosentana u plazmi po analogiji sa istovremenom primenom ciklosporina A. Takođe, lek Bosentan Pharmascience može da smanji koncentracije takrolimusa i sirolimusa u plazmi. Zbog toga, istovremena primena bosentana sa takrolimusom ili sirolimusom nije preporučljiva.

Pacijente kojima je potrebna ova kombinacija treba pažljivo pratiti zbog neželjenih događaja vezanih za bosentan i zbog koncentracije takrolimusa ili sirolimusa u krvi.

Glibenklamid: istovremena primena bosentana od 125 mg dva puta dnevno tokom 5 dana smanjila je koncentracije glibenklamida (CYP3A4 upstrata) u plazmi za 40%, sa snažnim značajnim smanjenjem

hipoglikemijskog dejstva. Koncentracije bosentana u plazmi bile su takođe smanjene za 29%. Pored toga, povećana incidenca povećanih vrednosti aminotransferaza je bila primećena kod pacijenata koji su primali istovremenu terapiju. I glibenklamid i bosentan inhibiraju pumpu za izlučivanje žučnih soli, što može da objasni povećane vrednosti aminotransferaza. Ova kombinacija ne treba da se primenjuje. Nema dostupnih podataka o lek-lek interakcijama sa drugim derivatima sulfoniluree.

Rifampicin: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno sa rifampicinom, jakim induktorom CYP2C9 i CYP3A4, kod 9 zdravih ispitanika tokom 7 dana, smanjila je koncentracije bosentana u plazmi za 58%, i ovo smanjenje je moglo dostići skoro 90% u pojedinom slučaju. Kao rezultat, značajno smanjenje dejstva bosentana se očekuje kada se primeni istovremeno sa rifampicinom. Istovremena upotreba rifampicina i leka Bosentan Pharmascience se ne preporučuje. Podaci za druge CYP3A4 induktore, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i kantarion su nedostupni, ali njihova istovremena primena se očekuje da vodi smanjenju sistemske izloženosti bosentanu. Klinički značajno smanjenje efikasnosti se ne može isključiti.

Lopinavir+ritonavir (i drugi inhibitori proteaze pojačani ritonavirom): istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno sa 400 mg lopinavira i 100 mg ritonavira dva puta dnevno, tokom 9,5 dana kod zdravih dobrovoljaca, dala je početne koncentracije bosentana u plazmi koje su bile približno 48 puta veće od onih izmerenih nakon primene samo bosentana. Devetog dana, koncentracije bosentana u plazmi bile su približno 5 puta veće nego pri primeni samo bosentana. Inhibicija preuzimanja u hepatocite, posredovanog transportnim proteinima, i inhibicija CYP 3A4, izazvane ritonavirom, koje smanjuju klirens bosentana, po svemu sudeći su uzroci ove interakcije. Pri istovremenoj primeni sa lopinavirom i ritonavirom ili sa drugim inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom, potrebno je da se prati podnošljivost leka Bosentan Pharmascience.

Posle istovremene primene bosentana tokom 9,5 dana, izloženosti lopinaviru i ritonaviru u plazmi su se smanjile na koncentraciju koja nije bila klinički značajna (za približno 14%, odnosno 17%). Međutim, puna indukcija od strane bosentana možda nije bila dostignuta, te dalje smanjenje inhibitora proteaze nije moguće isključiti. Preporučuje se odgovarajuće praćenje terapije HIV infekcije. Slična dejstva se mogu očekivati sa drugim inhibitorima proteaze pojačanim ritonavirom (videti odeljak 4.4).

Drugi antiretrovirusni lekovi: nema specifične preporuke za druge dostupne antiretrovirusne lekove zbog nedostatka podataka. Zbog značajne hepatoksičnosti nevirapina koja se može udružiti sa toksičnim dejstvima bosentana na jetru, ova kombinacija se ne preporučuje.

Hormonski kontraceptivi: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno tokom 7 dana sa pojedinačnom dozom oralnog kontraceptiva koji sadrži noretisteron 1 mg + etinilestradiol 35 mikrograma smanjila je vrednost PIK noretisterona i etinilestradiola za 14%, odnosno 31%. Ipak, smanjenja izloženosti su bila čak do 56%, odnosno 66%, po pojedinačom ispitaniku. Zbog toga se kontraceptivi bazirani samo na hormonima, bez obzira na način primene (tj. oralni, injekcioni, transdermalni ili implantabilni oblici), ne smatraju pouzdanom metodom kontracepcije (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin: istovremena primena 500 mg bosentana dva puta dnevno tokom 6 dana smanjila je koncentracije u plazmi i S-varfarina (CYP2C9 supstrat) i R-varfarina (CYP3A4 supstrat) za 29%, odnosno 38%. Kliničko iskustvo istovremene primene bosentana sa varfarinom kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom nije pokazalo klinički značajne promene u vrednostima internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio, INR) ili dozi varfarina (između početne i krajnje vrednosti u kliničkim studijama). Pored toga, učestalost promena u dozi varfarina za vreme studija zbog promena u INR ili zbog neželjenih događaja bila je slična između pacijenata tretiranih bosentanom i placebom. Nije potrebno prilagođavanje doze varfarina i sličnih oralnih antikoagulanasa u početku primene bosentana, ali intenzivno praćenje INR-a je preporučljivo, naročito u početku lečenja bosentanom i kod povećanja doze.

Simvastatin: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno tokom 5 dana smanjila je koncentracije u plazmi simvastatina (CYP3A4 supstrat), i njegovog aktivnog beta-hidroksi kiselog metabolita za 34%, odnosno 46%. Istovremena primena simvastatina nije uticala na koncentracije bosentana u plazmi. Praćenje koncentracije holesterola i naknadno prilagođavanje doziranja treba razmotriti.

Ketokonazol: istovremena primena 62,5 mg bosentana dva puta dnevno sa ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4, tokom 6 dana, povećala je koncentracije bosentana u plazmi približno 2 puta. Nije bilo neophodno prilagođavanje doze bosentana. Mada nije pokazano kroz in vivo studije, slična povećanja koncentracija bosentana u plazmi se očekuju sa drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (kao što su itrakonazol ili ritonavir). Ipak, kada se kombinuje sa CYP3A4 inhibitorom, kod pacijenata koji su slabi metabolizeri CYP2C9, postoji rizik od povećanja koncentracija bosentana u plazmi što može biti jačeg intenziteta i time voditi jačim štetnim događajima.

Epoprostenol: ograničeni podaci dobijeni iz studije (AC-052-356, (BREATHE-3)) u kojoj je 10 pedijatrijskih pacijenata primalo kombinaciju bosentana i epoprostenola ukazuju da su posle primene obe, pojedinačne i ponovljene doze, Cmax i PIK vrednosti bosentana bile slične kod pacijenata sa ili bez kontinuirane infuzije epoprosterona (videti odeljak 5.1).

Sildenafil: istovremena primena 125 mg bosentana dva puta dnevno (stanje ravnoteže) sa 80 mg sildenafila tri puta dnevno (u stanju ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca dovelo je do smanjenja vrednosti PIK sildenafila za 63% i povećanja vrednosti PIK bosentana za 50%. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primene.

Tadalafil: Bosentan (125 mg dva puta dnevno) smanjuje sistemsku izloženost tadalafila (40 mg jednom dnevno) za 42% i vrednosti Cmax za 27% nakon višestruke koadministracije. Tadalafil ne utiče na sistemsku izloženost bosentana ili njegovih metabolite (PIK i Cmax).

Digoksin: istovremena primena 500 mg bosentana dva puta dnevno sa digoksinom, tokom 7 dana, smanjila je vrednost PIK, Cmax i Cmin digoksina za 12%, 9%, odnosno 23%. Mehanizam interakcije bi mogla da bude indukcija P-glikoproteina. Za ovu interakciju je malo verovatno da je klinički značajna.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su sprovođene samo kod odraslih.

Trudnoća

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, videti odeljak 5.3). Ne postoje pouzdani podaci o upotrebi leka Bosentan Pharmascience kod trudnica. Potencijalni rizik za ljude još uvek nije poznat. Lek Bosentan Pharmascience je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Upotreba kod žena u reproduktivnom period

Pre početka lečenja lekom Bosentan Pharmascience kod žena u reproduktivnom periodu, potrebno je proveriti da nisu trudne, dati im odgovarajući savet o pouzdanim metodama kontracepcije, i započeti pouzdanu kontracepciju. Pacijenti i lekari koji propisuju lek moraju biti svesni da zbog potencijalnih farmakokinetičkih interakcija, lek Bosentan Pharmascience može učiniti hormonske kontraceptive neefiktivnim (videti odeljak 4.5). Zbog toga, žene u reproduktivnom periodu ne smeju da koriste hormonske kontraceptive (uključujući oralne, injekcione, transdermalne ili implantabilne oblike) kao jedinu metodu kontracepcije već moraju koristiti dodatnu ili drugu pouzdanu metodu kontracepcije. Ako postoji bilo kakva sumnja o tome koji kontraceptiv treba savetovati pojedinačnom pacijentu, preporučuje se konsultacija sa ginekologom. Zbog mogućeg izostanka dejstva hormonske kontracepcije za vreme lečenja lekom Bosentan Pharmascience, i takođe imajući u vidu rizik da se plućna hipertenzija teško pogoršava sa trudnoćom, mesečni testovi trudnoće za vreme lečenja lekom Bosentan Pharmascience se preporučuju kako bi omogućili rano otkrivanje trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se bosentan izlučuje u humano mleko. Ne preporučuje se dojenje tokom terapije lekom Bosentan Pharmascience.

Plodnost

Studije na životinjama su pokazale uticaje na testise (videti odeljak 5.3). U studiji u kojoj se proučavao uticaj bosentana na funkciju testisa kod muškaraca sa PAH, 6 od 24 pacijenta (25%) je imalo smanjenu koncentraciju spermatozoida u odnosu na početne vrednosti za najmanje 50%, nakon 6 meseci lečenja bosentanom. Na osnovu ovih podataka i prekliničkih podataka, ne može se isključiti mogućnost da bosentan može imati štetan uticaj na spermatogenezu kod muškaraca. Kod dece muškog pola takođe ne može da se isključi dugoročan uticaj na plodnost nakon lečenja bosentanom.

Nisu sprovedene specifične studije za procenu direktnog uticaja leka Bosentan Pharmascience na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, lek Bosentan Pharmascience može izazvati hipotenziju sa simptomima vrtoglavice, zamagljenog vida ili sinkope što može da utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

U 20 placebom kontrolisanih studija, sprovedenih kod različitih terapijskih indikacija, ukupno 2486 pacijenata je lečeno bosentanom u dnevnim dozama od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacijenata je primalo placebo. Prosečno trajanje lečenja je bila 45 nedelja. Neželjene reakcije na lek su definisane kao događaji koji su se javili kod najmanje 1% pacijenata koji su primali bosentan i sa učestalošću od najmanje 0,5% većom nego kod onih koji su primali placebo. Najčešće neželjene reakcije su glavobolja (11,5%), edem/zadržavanje tečnosti (13,2%), izmenjeni nalazi funkcije jetre (10,9%) i anemija/smanjenje koncentracije hemoglobina (9,9%).

Lečenje bosentanom bilo je udruženo sa dozno-zavisnim povećanjima vrednosti aminotransferaza jetre i smanjenjima koncentracije hemoglobina (videti odeljak 4.4).

Neželjene reakcije primećene u 20 placebom kontrolisanih studija i postmarektinškom iskustvu sa bosentanom poređane su prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem redosledu prema ozbiljnosti. Nema klinički značajnih razlika u neželjenim reakcijama primećenim između ukupnog zbira podataka i odobrenih indikacija.

¹Podaci dobijeni iz postmarketinškog iskustva, učestalosti koje se baziraju na statističkom modelovanju podataka iz placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja.

²Reakcije preosetljivosti prijavljene su kod 9,9% pacijenata koji su primali bosentan i kod 9,1% pacijenata koji su primali placebo.

³Glavobolja je bila prijavljena kod 11,5% pacijenata koji su primali bosentan i kod 9,8% pacijenata koji su primali placebo.

4Ovi tipovi reakacije mogu biti povezani sa osnovnom bolešću.

5Edem ili zadržavanje tečnosti bili su prijavljeni kod 13,2% pacijenata koji su primali bonsentan i kod 10,9% pacijenata koji su primali placebo.

U postmarketinškom periodu, retki slučajevi neobjašnjive ciroze jetre prijavljeni su nakon produžene terapije lekom bosentan kod pacijenata sa višestrukim komorbiditetima i terapijama lekovima. Takođe je bilo i retkih prijava insuficijencije jetre. Ovi slučajevi podržavaju veliku važnost striktnog pridržavanja mesečnog rasporeda praćenja funkcije jetre za vreme terapije lekom Bosentan Pharmascience(videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nekontrolisane studije kod pedijatrijskih pacijenata

Bezbednosni profil u prvoj nekontrolisanoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa film tabletom (BREATHE-3: n = 19, medijana uzrasta 10 godina, [raspon 3 – 15 godina], otvoreno doziranje bosentan 2 mg/kg dva puta dnevno; lečenje u trajanju od 12 nedelja) je bio sličan onom primećenom u pivotalnim studijama kod odraslih pacijenata sa PAH-om. U BREATHE-3, najčešće neželjene reakcije bile su crvenilo (21%), glavobolja i izmenjen nalaz funkcije jetre (svaki 16%).

Analiza objedinjenih podataka iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija sprovedenih kod pacijenata sa PAH- om lečenih disperzibilnim tabletama bosentana od 32 mg (FUTURE 1/2, FUTURE 3/produžetak) je uključila ukupno 100 dece na terapiji bosentanom 2 mg/kg dva puta na dan (n=33), 2 mg/kg tri puta na dan (n=31), ili 4 mg/kg dva puta na dan (n=36). Pri uključivanju u studiju, šest pacijenata je bilo uzrasta između 3 meseca i 1 godine, 15 dece je bilo uzrasta između 1 i 2 godine i 79 dece između 2 i 12 godina. Medijana vremena trajanja terapije je bila 71,8 nedelja (raspon 0,4 – 258 nedelja).

Bezbednosni profil u ovoj analizi objedinjenih podataka nekontrolisanih pedijatrijskih studija je bio sličan onom primećenom u pivotalnim studijama kod odraslih pacijenata sa PAH izuzev kod infekcija, koje su bile

češće prijavljene nego kod odraslih (69,0% u odnosu na 41,3%). Ova razlika u učestalosti infekcije može biti delimično usled duže medijane vremena izloženosti pedijatrijske grupe (medijana 71,8 nedelja) u poređenju sa grupom odraslih (medijana 17,4 nedelja). Najčešći neželjeni događaji su bili infekcije gornjeg respiratornog trakta (25%), plućna (arterijska) hipertenzija (20%), nazofaringitis (17%), pireksija (15%), povraćanje (13%), bronhitis (10%), bol u abdomenu (10%) i dijareja (10%). Nije bilo relevantne razlike u učestalosti neželjenih događaja među pacijentima starijim i mlađim od 2 godine, međutim ovo je zasnovano na samo 21 detetu mlađem od 2 godine, uključujući 6 pacijenata uzrasta od 3 meseca do 1 godine. Neželjeni događaji poremećaja funkcije jetre i anemije/smanjenja koncentracije hemoglobina se javilo kod 9% i 5% pacijenata.

U randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji, sprovedenoj na pacijentima sa PPHN-om (FUTURE-4), ukupno 13 novorođenčadi je lečeno bosentanom u obliku disperzibilnih tableta dozom od 2 mg/kg dva puta na dan (8 pacijenata je primalo placebo). Medijana trajanja lečenja bosentanom odnosno placebom, je bila 4,5 dana (raspon 0,5 – 10 dana) odnosno 4,0 dana (raspon 2,5 – 6,5 dana). Najčešći neželjeni događaji kod pacijenata koji su primali bosentan i placebo su bili anemija ili smanjenje koncentracije hemoglobina (kod 7 odnosno 2 pacijenta), generalizovani edem (kod 3 odnosno 0 pacijenata), i povraćanje (kod 2 odnosno 0 pacijenata).

Izmenjene laboratorijske vrednosti

Izmenjen test jetre

U ovom kliničkom programu, dozno-zavisna povećanja vrednosti aminotransferaza jetre su se generalno javljala tokom prvih 26 nedelja lečenja, obično su se razvijala postepeno, i bila su uglavnom asimptomatska. U postmarketinškom periodu su bili prijavljeni retki slučajevi ciroze jetre i insuficijencije jetre.

Mehanizam ovog neželjenog dejstva je nejasan. Ova povećanja vrednosti aminotransferaza mogu da se povuku spontano u nastavku lečenja sa održavajućom dozom leka Bosentan Pharmascienceili nakon smanjenja doze, ali prekid ili obustava mogu da budu neophodni (videti odeljak 4.4).

U 20 integrisanih placebom kontrolisanih studija, povećanja vrednosti aminotransferaza jetre ≥3 puta od gornje granice normale (ULN) su primećena kod 11,2% pacijenata lečenih bosentanom u poređenju sa 2,4% pacijenata koji su primali placebo. Povećanja do ≥ 8 x ULN primećena su kod 3,6% pacijenata lečenih bosentanom i kod 0,4% pacijenata lečenih placebom. Povećanja vrednosti aminotransferaza bila su udružena sa povećanom koncentracijom bilirubina (≥ 2 x ULN) bez dokaza o bilijarnoj opstrukciji kod 0,2% (5 pacijenata) na bosentanu i kod 0,3% (6 pacijenata) na placebu.

U analizi objedinjenih podataka 100 pacijenata sa PAH-om iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija FUTURE 1/2 i FUTURE 3/produžetak, zabeleženo je povećanje vrednosti aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN kod 2% pacijenata.

U FUTURE-4 studiji koja je uključila 13 novorođenčadi sa PPHN koji su bili na terapiji bosentanom 2 mg/kg dva puta na dan, tokom manje od 10 dana (raspon 0,5 – 10 dana) nije bilo slučajeva povećanja vrednosti aminotransferaza jetre ≥ 3 x ULN tokom terapije, ali jedan slučaj hepatitisa se pojavio 3 dana nakon završetka terapije bosentanom.

Hemoglobin

Smanjenje koncentracije hemoglobina do ispod 10 g/dL u odnosu na osnovnu vrednost prijavljeno je kod 8,0% pacijenata lečenih bosentanom i kod 3,9% pacijenata lečenih placebom (videti odeljak 4.4).

U analizi objedinjenih podataka 100 dece sa PAH-om iz nekontrolisanih pedijatrijskih studija FUTURE 1/2 I FUTURE 3/produžetak, smanjenje koncentracije hemoglobina u odnosu na početne vrednosti na manje od 10 g/dL je prijavljeno kod 10,0% pacijenata. Nije bilo smanjenja vrednosti ispod 8 g/dL.

U FUTURE-4 studiji, 6 od 13 novorođenčadi sa PPHN, na terapiji bosentanom, je imalo smanjenje koncentracije hemoglobina sa vrednosti koje su bile u granicama normale na početku lečenja do vrednosti ispod donjih granica normale tokom terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Bosentan je bio primenjen u pojedinačnoj dozi do 2400 mg kod zdravih ispitanika i do 2000 mg/dan tokom 2 meseca kod pacijenata sa bolešću različitom od plućne hipertenzije. Najčešća neželjena reakcija bila je glavobolja blagog do umerenog intenziteta.

Teško predoziranje može dovesti do pomenute hipotenzije zahtevajući aktivnu kardiovaskularnu podršku. U postmarketinškom periodu prijavljen je jedan slučaj predoziranja sa 10000 mg leka Bosentan Pharmascience uzetog od strane adolescentnog pacijenta muškog pola. Imao je simptome mučnine, povraćanja, hipotenzije, vrtoglavice, znojenja i zamagljen vid. U potpunosti se oporavio u roku od 24 sata uz podršku za održavanje krvnog pritiska. Napomena: bosentan se ne uklanja dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antihipertenzivi; ostali antihipertenzivi

ATC šifra: C02KX01 Mehanizam dejstva

Bosentan je dvostruki antagonista receptora za endotelin (engl. endothelin receptor antagonist, ERA) sa afinitetom za oba tipa receptora za endotelin, A i B (ETA i ETB). Bosentan smanjuje i plućni i sistemski vaskularni otpor što dovodi do povećanja minutnog volumena srca bez povećanja srčane frekvencije.

Neurohormon endotelin-1 (ET-1) je jedan od najjačih poznatih vazokonstriktora koji može da ubrza fibrozu, proliferaciju ćelija, hipertrofiju srca i remodelovanje, a deluje i proinflamatorno. Ova dejstva su posredovana vezivanjem endotelina za ETA i ETB receptore lokalizovane u endotelu i vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama. Koncentracija ET-1 u tkivima i plazmi je povećana u nekoliko kardiovaskularnih poremećaja i bolesti vezivnog tkiva, uključujući plućnu arterijsku hipertenziju, sklerodermiju, akutnu i hroničnu srčanu insuficijenciju, ishemiju miokarda, sistemsku hipertenziju i aterosklerozu, što ukazuje na patogenu ulogu ET- 1 u ovim bolestima. Kod plućne arterijske hipertenzije i srčane insuficijencije, u odsustvu antagonizma na receptore za endotelin, povećane koncentracije ET-1 su strogo povezane sa težinom i prognozom ovih bolesti.

Bosentan je u kompeticiji sa ET-1 i drugim ET peptidima za vezivanje za oba receptora, ETA i ETB, sa neznatno većim afinitetom za ETA receptore (Ki = 4,1-43 nanomola) nego za ETB receptore (Ki = 38-730 nanomola). Bosentan je specifičan antagonista ET receptora, tj. ne vezuje se za druge receptore.

Efikasnost

Animalni modeli

U animalnim modelima plućne hipertenzije, bosentan je pri hroničnoj oralnoj primeni doveo do smanjenja plućnog vaskularnog otpora i vratio je u prethodno stanje plućnu vaskularnu hipertrofiju i hipertrofiju desne komore. U animalnim modelima plućne fibroze, bosentan je smanjio deponovanje kolagena u plućima.

Efikasnost kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom

Dve randomizovane, dvostruko-slepe, multicentrične, placebom kontrolisane studije su bile sprovedene na

32 (studija AC-052-351) i 213 (studija AC-052-352 [BREATHE-1]) odraslih pacijenata sa SZO funkcionalnom klasom III-IV plućne arterijske hipertenzije (primarna plućna hipertenzija ili plućna hipertenzija uglavnom kao posledica sklerodermije). Posle 4 nedelje primene bosentana od 62,5 mg dva puta dnevno, doze održavanja ispitivane u ovim studijama bile su: 125 mg dva puta dnevno u studiji AC-052-351 i 125 i 250 mg dva puta dnevno u studiji AC-052-352.

Bosentan je dodat terapiji koju su u tom trenutku pacijenti uzimali, a u koju su mogli biti uključeni: antikoagulansi, vazodilatatori (npr. blokatori kalcijumovih kanala), diuretici, kiseonik i digoksin i njihove kombinacije, ali ne i epoprostenol. Kontrola je bila placebo zajedno sa trenutnom terapijom.

Primarni parametar praćenja ishoda u obe studije bio je promena u pređenom putu nakon 6 minuta, posle 12 nedelja terapije u prvoj studiji i posle 16 nedelja u drugoj studiji. U obe studije lečenje bosentanom dovelo je do značajnog povećanja kapaciteta za vežbanje. Povećanja pređenog puta u odnosu na početnu vrednost ispravljena s obzirom na placebo iznosila su 76 metara (p= 0,02; t-test) u studiji AC-052-351 i 44 metra (p= 0,0002; Mann-Whitney U test) u studiji AC-052-352. Razlike između dve grupe, 125 mg dva puta dnevno i 250 mg dva puta dnevno, nisu bile statistički značajne ali postignut je nešto bolji kapacitet za vežbanje u grupi koja je dobijala 250 mg dva puta dnevno.

Povećanje pređenog puta bilo je vidljivo nakon 4 nedelje lečenja a bilo je jasno uočljivo nakon 8 nedelja lečenja, i bilo je održavano tokom 28 nedelja trajanja dvostruko-slepog lečenja u jednoj podgrupi populacije pacijenata.

U retrospektivnoj analizi pacijenata koji su odgovorili na terapiju (responderi), a koja se zasnivala na promenama u pređenom putu, SZO funkcionalnoj klasi i dispnei, kod 95 pacijenata koji su dobijali bosentan 125 mg dva puta dnevno, u randomizovanoj placebom kontrolisanoj studiji, ustanovljeno je da je u 8. nedelji, 66 pacijenata imalo poboljšanje, 22 je bilo stabilno a 7 je doživelo pogoršanje. Od 22 pacijenta čije je stanje bilo stabilno nakon 8 nedelja kod njih, 6 je došlo do poboljšanja u nedeljama 12/16 a kod 4 je došlo do pogoršanja u odnosu na početnu vrednost. Od 7 pacijenata kod kojih je došlo do pogoršanja u 8. nedelji, kod njih 3 je došlo do poboljšanja u nedelji 12/16 a kod 4 je došlo do pogoršanja u poređenju sa početnim vrednostima.

Invazivni hemodinamski parametri određeni su samo u prvoj studiji. Lečenje bosentanom dovelo je do značajnog povećanja srčanog indeksa što je bilo udruženo sa značajnim smanjenjem plućnog arterijskog pritiska, plućnog vaskularnog otpora i prosečnog pritiska u desnoj pretkomori.

Tokom lečenja bosentanom uočeno je smanjenje simptoma plućne arterijske hipertenzije. Merenje dispnee za vreme testa hodanja takođe je pokazalo da je došlo do poboljšanja kod pacijenata lečenih bosentanom. U AC-052-352 studiji, na početku terapije 92% od 213 pacijenata imalo je SZO funkcionalnu klasu III a 8% klasu IV. Lečenje bosentanom dovelo je do poboljšanja SZO funkcionalne klase kod 42,4% pacijenata (i u 30,4% pacijenata koji su dobijali placebo). Ukupna promena SZO funkcionalne klase, u obe studije, bila je značajno bolja kod pacijenata lečenih bosentanom, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo. Lečenje bosentanom bilo je udruženo sa značajnim smanjenjem brzine pogoršanja kliničke slike u 28 nedelji, u odnosu na placebo (10,7% u odnosu na 37,1%; p=0,0015).

U randomizovanoj, dvostrukoj slepoj, multicentričnoj, placebom kontrolisanoj studiji (AC-052-364 [EARLY]), 185 PAH pacijenata SZO funkcionalne klase II (srednja početna vrednost pređenog puta estominutnim hodanjem od 435 metara) dobijalo je bosentan 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedelje, a

zatim 125 mg dva puta dnevno (n=93) ili placebo (n=92) tokom 6 meseci. Pacijenti u studiji prethodno nisu dobijali terapiju za PAH (n=156) ili su bili na stabilnim dozama sildenafila (n=29). Ko-primarni parametar praćenja ishoda uključivao je: promene u plućnom vaskularnom otporu (PVR) u odnosu na početne vrednosti promene u pređenom putu za 6 minuta, posle 6 meseci terapije, u odnosu na placebo. Rezultati ispitivanja dati su u tabeli.

CI = interval pouzdanosti, PVR = plućni vaskularni otpor (engl. pulmonary vascular resistance)

Lečenje bosentanom je bilo udruženo sa smanjenjem brzine pogoršanja kliničke slike koju zajednički određuju progresija simptoma, hospitalizacija zbog PAH i smrt u odnosu na placebo (proporcionalno smanjenje rizika za 77%, 95% CI 20%-94%, p=0,0114). Uticaj terapije dobijen je na osnovu poboljšanja komponente progresije simptoma. Dogodila se jedna hospitalizacija izazvana pogoršanjem PAH u grupi koja je dobijala bosentan i tri u grupi koja je dobijala placebo. Samo se po jedan smrtni slučaj dogodio u svakoj ispitivanoj grupi tokom 6 meseci dvostruko-slepog ispitivanja, tako da se ne može izvesti zaključak o preživljavanju.

Dugoročni podaci su dobijeni od svih 173 pacijenta koji su lečeni bosentanom u kontrolisanoj fazi i/ili koji su sa placeba prešli na bosentan u produženoj otvorenoj fazi lečenja u studiji EARLY. Srednje trajanje izloženosti bosentanu iznosilo je 3,6 +/- 1,8 godina (do 6,1 godinu), pri čemu je 73% pacijenata lečeno najmanje 3 godine a 62% najmanje 4 godine. U otvorenom delu studije pacijenti su, po potrebi, mogli dobiti dodatnu terapiju za PAH. Većina pacijenata imala je idiopatsku ili naslednu plućnu arterijsku hipertenziju (61%). Ukupno, 78% pacijenata ostalo je u SZO funkcionalnoj klasi II. Kaplan-Meier-ova procene preživljavanja iznosile su 90% i 85% posle 3 odnosno 4 godine nakon početka lečenja. Za isto vreme, kod 88% i 79% pacijenata nije došlo do pogoršanja PAH (definisano kao smrtni slučaj iz bilo kog razloga, transplantacija pluća, atrijalna septostomija ili započinjanje intravenske ili supkutane primene prostanoida). Relativni doprinosi prethodnog lečenja placebom u dostruko-slepoj fazi studije kao i drugih lekova uvedenih tokom otvorenog perioda produžetka lečenja, nisu poznati.

U prospektivnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (AC- 052-405 [BREATHE-5]), pacijenti sa plućnom arterijskom hipertenzijom SZO funkcionalne klase III i Eisenmenger-ovom fiziologijom udruženom sa kongenitalnom bolešću srca primali su bosentan 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedelje, zatim 125 mg dva puta dnevno tokom narednih 12 nedelja (n=37, od kojih je 31 imao pretežno desno-levi, bidirekcioni šant). Primarni cilj studije bio je da se pokaže da bosentan nije pogoršao hipoksemiju. Posle 16 nedelja, prosečna saturacija kiseonikom se povećala u grupi koja je dobijala bosentan za 1,0% (95% CI –0,7% - 2,8%) u poređenju sa grupom koja je dobijala placebo (n=17 pacijenata), što pokazuje da bosentan nije pogoršao hipoksemiju. Prosečan plućni vaskularni otpor bio je značajno smanjen u grupi koja je dobijala bosentan (dominantan uticaj uočen je u podgrupi pacijenata sa bidirekcionim srčanim šantom). Posle 16 nedelja, prosečno povećanje pređenog puta, za 6 minuta, u odnosu na placebo, iznosilo je 53 metra (p=0,0079), što ukazuje da je došlo do poboljšanja kapaciteta za vežbanje.

Dvadeset i šest pacijenata nastavilo je da prima bosentan tokom produžene otvorene faze (AC-052-409) studije BREATHE-5, koja je trajala 24 nedelje (prosečno trajanje lečenja bilo je 24,4 +/- 2,0 nedelje) i efikasnost je uglavnom bila održana.

Otvorena, nekomparativna studija (AC-052-362 [BREATHE-4]) sprovedena je na 16 pacijenata sa PAH-om, SZO funkcionalne klase III, udruženom sa HIV infekcijom. Pacijenti su lečeni bosentanom 62,5 mg dva puta dnevno tokom 4 nedelje, a zatim sa 125 mg dva puta dnevno tokom narednih 12 nedelja. Posle 16 nedelja lečenja, došlo je do značajnog poboljšanja kapaciteta za vežbanje u odnosu na početne vrednosti prosečno ovećanje 6-minutnog pređenog puta iznosilo je 91,4 metra (u odnosu na 332,6 metara koliko je iznosio prosečan pređeni put na početku (p<0,001). Ne može se izvesti formalan zaključak o uticaju bosentana na efikasnost antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Nijedna od studija nije pokazala da lek bosentan ima korisne uticaje na preživljavanje pacijenata. Međutim, dugoročni status je praćen kod 235 pacijenata lečenih bosentanom u dve dugotrajne, pivotalne, placebom kontrolisane studije (AC-052-351 i AC-052-352) i/ili otvorenim nekontrolisanim produžecima ovih studija. Srednje trajanje izloženosti bosentanu iznosilo je 1,9 godina +/- 0,7 godina (min: 0,1 godina; max: 3,3 godine) a pacijenti su praćeni u proseku 2,0 +/- 0,6 godina. Većina pacijenata imala je primarnu plućnu hipertenziju (72%) i SZO funkcionalnu klasu III (84%). U celokupnoj populaciji pacijenata, Kaplan-Meier- ove procene preživljavanja iznosile su 93% i 84% posle 1, odnosno 2 godine od početka lečenja bosentanom. Procenjeno preživljavanje bilo je manje u podgrupi pacijenata sa PAH usled sistemske skleroze. Na dobijene rezultate, kod 43/235 pacijenata, mogla je uticati i primena epoprostenola.

Studije sprovedene na deci sa plućnom arterijskom hipertenzijom

BREATHE-3 (AC-052-356)

Bosentan film tablete su ispitivane u otvorenoj nekontrolisanoj studiji na 19 pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, uzrasta 3-15 godina. Studija je primarno dizajnirana kao farmakokinetička studija (videti odeljak 5.2). Pacijenti su imali primarnu plućnu hipertenziju (10 pacijenata) ili plućnu arterijsku hipertenziju povezanu sa kongenitalnim srčanim bolestima (9 pacijenata) i imali su SZO funkcionalne klase II (n=15 pacijenata, 79%) ili III (n=4 pacijenta, 21%) na početku studije. Pacijenti su bili podeljeni u tri grupe prema telesnoj masi i primali su doze od 2 mg/kg tokom 12 nedelja. Polovina pacijenata u svakoj grupi je već bila lečena intravenski epoprostenolom i doza epoprostenola je ostala konstantna tokom trajanja studije.

Hemodinamski parametri su određeni kod 17 pacijenata. Prosečno povećanje indeksa srca iznosilo je 0,5 L/min/m2 u odnosu na početne vrednosti, prosečno smanjenje plućnog arterijskog pritiska iznosilo je 8 mmHg, i prosečno smanjenje PVR je bilo 389 dyn·sec·cm5. Ova poboljšanja hemodinamskih parametara bila su slična sa ili bez istovremene primene epoprostenola. Promene u parametrima testa fizičke aktivnosti u 12. nedelji lečenja, bile su veoma varijabilne i nisu bile statistički značajne.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367)

FUTURE 1 je bila otvorena, nekontrolisana studija sprovedena sa bosentanom u obliku disperzibilne tablete primenjenim u dozi održavanja od 4 mg/kg dva puta na dan kod 36 pacijenata uzrasta od 2 do 11 godina. Primarno je dizajnirana kao farmakokinetička studija (videti odeljak 5.2). Na početku, pacijenti su imali idiopatsku (31 pacijent ili 86%) ili porodičnu (5 pacijenata ili 14%) plućnu hipertenziju i bili su prema SZO u funkcionalnoj klasi II (n=23 pacijenta, 64%) ili klase III (n=13 pacijenta ili 36%). U FUTURE 1 studiji medijana izloženosti ispitivanom lečenju bila je 13,1 nedelju (raspon: 8,4 do 21,1). Od ovih pacijenata, njih 33 je bilo izloženo produženom lečenju bosentanom u obliku disperzibilne tablete u dozi od 4 mg/kg dva puta na dan u fazi nekontrolisanog produžetka studije FUTURE 2 i za njih je medijana sveukupnog trajanja lečenja iznosila 2,3 godine (raspon 0,2 do 5,0 godina). Na početku studije FUTURE 1, 9 pacijenata je uzimalo epoprostenol. 9 pacijenata je prvi put primalo PAH-specifičnu terapiju tokom studije. Kaplan-Meier procena preživljavanja bez događaja pogoršanja PAH (smrt, transplantacija pluća ili hospitalizacija zbog PAH) posle 2 godine je bila 78,9%. Kaplan-Meier procena ukupnog preživljavanja posle 2 godine je bila 91,2%.

FUTURE 3 (AC-052-373)

U ovoj otvorenoj randomizovanoj studiji sa disperzibilnim tabletama bosentana od 32 mg, 64 dece sa stabilnom PAH uzrasta od 3 meseca do 11 godina je bilo randomizovano na terapiju bosentanom u trajanju od 24 nedelje dozom od 2 mg/kg dva puta na dan (n=33) ili 2 mg/kg tri puta na dan (n=31). Od toga 43 (67,2%) su bili ≥ 2 godine do 11 godina uzrasta, 15 (23,4%) su bili između 1 i 2 godine i 6 (9,4%) su bili između 3 meseca i 1 godine. Studija je primarno dizajnirana kao farmakokinetička studija (videti odeljak 5.2) i parametri efikasnosti su bili samo eksploratorni. Etiologija PAH u skladu sa Dana Point klasifikacijom, je uključivala idiopatsku PAH (46%), naslednu PAH (3%), udruženu PAH posle korektivne operacije na srcu (38%) i PAH udruženu sa urođenim srčanim oboljenjem sa sistemsko-pulmonalnim šantom, uključujući Eisenmenger-ov sindrom (13%). Pacijenti su bili u SZO funkcionalnoj klasi I (n=19 pacijenata, 29%), klasi II (n=27 pacijenata, 42%) ili klasa III (n=18 pacijenata, 28%) na početku ispitivanja. Pri ulasku u studiju, pacijenti su dobijali PAH terapiju (najčešće PDE-5 inhibitor – sildenafil) u monoterapiji (35,9%), bosentan u monoterapiji (10,9%) i kombinaciju bosentana, iloprosta i sildenafila kod 10,9% pacijenata i nastavili su svoju PAH terapiju tokom studije.

Na početku studije, manje od polovine pacijenata uključenih u studiju (45,3%=29/64) lečeno je bosentanom u monoterapiji, bez kombinacije sa drugim lekovima za PAH. Na monoterapiji bosentanom je ostalo 40,6% (26/64) tokom 24 nedelje ispitivanja bez pogoršanja PAH. Analizom celokupne uključene populacije (64 pacijenta) je pokazano da je većina ostala stabilna (bez pogoršanja) zasnovano na nepedijatrijskoj specifičnoj proceni funkcionalne klase prema SZO (97% dva puta na dan, 100% tri puta na dan) i ukupnom utisku kliničkog stanja (94% dva puta na dan, 93% tri puta na dan) tokom perioda terapije. Kaplan-Meier procena preživljavanja bez događaja pogoršanja PAH-a (smrtni ishod, transplantacija pluća ili hospitalizacija zbog pogoršanja PAH) posle 24 nedelje je bila 96,9% odnosno 96,7% u grupama koje dobijaju lek dva odnosno tri puta na dan.

Nije bilo dokaza o bilo kakvoj kliničkoj koristi primene doze od 2 mg/kg tri puta na dan u poređenju sa dozom od 2 mg/kg na dan, dva puta na dan.

Studije sprovedene na novorođenčadima sa perzistentnom pulmonalnom hipertenzijom (PPHN):

FUTURE 4 (AC-052-391)

Ovo je bila dvostruko-slepa, placebom kontrolisana, randomizovana studija kod prevremeno ili u terminu rođene dece (gestacioni period 36-42 nedelje) sa PPHN. Pacijenti sa suboptimalnim odgovorom na inhalirani azot-oksid (iNO), uprkos najmanje 4 sata kontinuirane terapije, su dobijali bosentan disperzibilne tablete u dozi od 2 mg/kg dva puta na dan (N=13) ili placebo (N=8) preko nazogastrične sonde kao dodatnu terapiju uz iNO do kompletne obustave iNO ili do neuspeha terapije (definisano kao potreba za ekstra-korporalnom oksigenacijom membrane (ECMO) ili uvođenjem drugog pulmonalnog vazodilatatora) i to najduže 14 dana. Medijana vremena izloženosti ispitivanom lečenju bila je 4,5 dana (raspon: 0,5 – 10) u grupi koja je primala bosentan i 4 dana (raspon: 2,5 – 6,5) u grupi koja je primala placebo. Rezultati nisu ukazivali na dodatnu korist od primene bosentana u ovoj populaciji:

•Medijana vremena do kompletne obustave iNO je bila 3,7 dana (95% CLs 1,17; 6,95) u grupi koja je primala bosentan i 2,9 dana (95% CLs 1,26; 4,23) u grupi koja je primala placebo (p=0,34).

•Medijana vremena do potpunog odvikavanja od mehaničke ventilacije je bila 10,8 dana (95% CLs 3,21; 12,21 dana) u grupi koja je primala bosentan i 8,6 dana (95% CLs 3,71; 9,66 dana) u grupi koja je primala placebo (p=0,24).

•Jedan pacijent u grupi koja je primala bosentan je doživeo terapijski neuspeh (potreba za ECMO prema definiciji iz protokola), koji je deklarisan na osnovu povećanja vrednosti indeksa oksigenacije u toku 8 sati od davanja prve doze ispitivanog leka. Ovaj pacijent se oporavio u toku 60 dana perioda praćenja.

Kombinacija sa epoprostenolom

Kombinacija bosentana i epoprostenola je ispitivana u dve studije: AC-052-355 (BREATHE-2) i AC-052-

356 (BREATHE-3). AC-052-355 je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa studija sa paralelnim grupama u kojoj je ispitivan bosentan u odnosu na placebo, kod 33 pacijenta sa teškom plućnom arterijskom hipertenzijom koji su istovremeno primali epoprostenol. AC-052-356 je bila otvorena, nekontrolisana studija: 10 od 19 pedijatrijskih pacijenata je bilo istovremeno na terapiji bosentanom i poprostenolom tokom 12 nedelja studije. Bezbednosni profil kombinacije se nije razlikovao od očekivanog

za svaku komponentu posebno. Kombinovanu terapiju su dobro podnosili i deca i odrasli. Klinička korist kombinovane terapije nije pokazana.

Sistemska skleroza sa ulkusima na prstima

Dve randomizovane, dvostruko-slepe, multicentrične, placebom kontrolisane studije su sprovedene na 122 (studija AC-052-401, [RAPIDS-1]) i 190 (studija AC-052-331 [RAPIDS-2]) odraslih pacijenata sa sistemskom sklerozom i ulkusima na prstima (bilo da postoje ulkusi na prstima ili su postojali tokom prethodne godine). U studiji AC-052-331, pacijenti su morali da imaju najmanje jedan ulkus u skorije vreme, a 85% pacijenata u ove dve studije imalo je aktivne ulkuse na prstima pre početka terapije. Posle 4 nedelje primene bosentana u dozi 62,5 mg dva puta dnevno, u obe studije doza održavanja iznosila je 125 mg dva puta dnevno. Dvostruko-slepa terapija trajala je 16 nedelja u studiji AC-052-401 i 24 nedelje u studiji AC- 052-331.

Druge terapije za sistemsku sklerozu i ulkuse na prstima bile su dozvoljene ukoliko se nisu menjale u kontinuitetu najmanje 1 mesec pre početka primene bosentana i tokom dvostrukog-slepog perioda studije.

Primarni parametar efikasnosti u obe studije bio je broj novih ulkusa na prstima na kraju studije u odnosu na početne vrednosti. Lečenje bosentanom dovelo je do pojave manjeg broja novih ulkusa na prstima u poređenju sa placebom. U studiji AC-052-401, za vreme 16 nedeljnog dvostruko-slepog perioda, kod pacijenata u bosentan grupi pojavilo se u proseku 1,4 nova ulkusa na prstima u odnosu na 2,7 nova ulkusa na prstima u grupi koja je primala placebo (p=0,0042). U studiji AC-052-331, tokom 24 nedeljnog dvostruko- slepog perioda, odgovarajuće vrednosti bile su 1,9 odnosno 2,7 novih ulkusa u grupi koja je primala bosentan odnosno placebo (p=0,0351). U obe studije, pokazano je da je manje verovatno da pacijenti na bosentanu razviju višestruke ulkuse na prstima tokom terapije i da je kod njih potrebno duže vreme za razvoj svakog sledećeg ulkusa nego kod pacijenata koji su dobijali placebo. Uticaj bosentana na smanjenje broja novih ulkusa bio je izraženiji kod pacijenata koji su imali višestruke ulkuse na prstima.

Ni u jednoj od ove dve studije nije uočeno da bosentan ima uticaja na vreme zaceljivanja ulkusa na prstima.

Farmakokinetika bosentana je ispitana uglavnom na zdravim ispitanicima. Ograničeni podaci dobijeni naacijentima pokazuju da izloženost bosentanu kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom približno 2 puta veća nego kod zdravih odraslih ispitanika.

Kod zdravih ispitanika, bosentan pokazuje dozno- i vremenski-zavisnu farmakokinetiku. Klirens i volumen distribucije se smanjuju sa povećanjem intravenske doze i povećavaju se sa vremenom. Posle oralne primene, sistemska izloženost je proporcionalna dozi sve do doze od 500 mg. Sa većim oralnim dozama Cmax i PIK se povećavaju manje nego što je proporcionalno datoj dozi.

Resorpcija

Kod zdravih ispitanika apsolutna bioraspoloživost bosentana je približno 50% i nezavisna je od hrane. Maksimalne koncentacije u plazmi se postižu za 3-5 sati.

Distribucija

Bosentan se vezuje za proteine plazme u velikom stepenu (>98%), uglavnom za albumin. Bosentan ne prodire u eritrocite. Posle primene intravenske doze od 250 mg određen je volumen distribucije (Vss) od oko 18 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Posle pojedinačne intravenske doze od 250 mg, klirens je bio 8,2 L/h. Terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) bilo je 5,4 sati.

Pri ponovljenom doziranju, koncentracije bosentana u plazmi smanjuju se postepeno na 50%-65% od onih utvrđenih posle primene pojedinačne doze. Ovo smanjenje je verovatno posledica autoindukcije enzima jetre. Stanje ravnoteže se postiže za 3-5 dana.

Bosentan se eliminiše putem žuči posle metabolizma u jetri pomoću citohroma P450, izoenzima CYP2C9 i CYP3A4. Manje od 3% primenjene oralne doze se izlučuje urinom.

Bosentan formira tri metabolita i samo jedan od njih je farmakološki aktivan. Ovaj metabolit se uglavnom izlučuje nepromenjen putem žuči. Kod odraslih pacijenata, izloženost aktivnom metabolitu je veća nego kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa holestazom, izloženost aktivnom metabolitu može biti povećana.

Bosentan je induktor CYP2C9 i CYP3A4 i verovatno i CYP2C19 i P-glikoproteina. Bosentan je inhibirao pumpu za izbacivanje žučnih soli, in vitro, u kulturama hepatocita.

In vitro podaci su pokazali da bosentan nije imao relevantni inhibitorni uticaj na ispitivane CYP izoenzime (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Zbog toga se ne očekuje da bosentan poveća koncentracije u plazmi lekova koji se metabolišu ovim izoenzimima.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Na osnovu dostupnih podataka, ne očekuje se da će na farmakokinetiku bosentana, kod odraslih u značajnom stepenu, uticati pol, telesna masa, rasa ili starost.

Deca

Farmakokinetika je ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata u 4 kliničke studije (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4, videti odeljak 5.1). Zbog ograničenosti podataka kod dece mlađe od 2 godine, farmakokinetika u tom uzrastu još uvek nije dobro opisana.

Studija AC-052-356 (BREATHE-3) je ispitivala farmakokinetiku pojedinačne i višestrukih oralnih doza film-tableta bosentana kod 19 dece uzrasta od 3 do 15 godina sa pulmonalnom arterijskom hipertenzijom (PAH) koji su dobijali dozu na osnovu izloženosti bosentanu tokom vremena u skladu sa poznatim svojstvima autoindukcije bosentana. Prosečne vrednosti PIK (CV%) bosentana kod pedijatrijskih pacijenata koji su dobijali 31,25; 62,5 i 125 mg dva puta dnevno bile su 3496 (49), 5428 (79) odnosno 6124 (27) nanograma·h/mL i samim tim manje od vrednosti 8149 (47) nanograma·h/mL utvrđene kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom koji su bili na dozi od 125 mg dva puta dnevno. U stanju ravnoteže, sistemska izloženost kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 10-20 kg, 20-40 kg i >40 kg iznosila je 43%, 67% odnosno 75% od sistemske izloženosti kod odraslih.

U studiji (AC-052-365 [FUTURE 1]) 36 pedijatrijskih pacijenata sa PAH, uzrasta od 2 do 11 godina, dobijalo je disperzibilne tablete. Dozna proporcionalnost nije utvrđena budući da su koncentracije bosentana u plazmi i PIK u stanju ravnoteže bili slični kod doza od 2 i 4 mg/kg primenjenih oralno (PIK: 3577 nanograma·h/mL pri dozi od 2 mg/kg dva puta dnevno i 3371 nanograma·h/mL za dozu 4 mg/kg dva puta dnevno). Prosečna izloženost bosentanu kod pedijatrijskih pacijenata bila je otprilike jedne polovine izloženosti kod odraslih pacijenata pri dozi održavanja od 125 mg dva puta dnevno, ali je pokazano i veliko preklapanje sa izloženošću kod odraslih.

U studiji AC-052-373 (FUTURE 3), u kojoj su korišćene disperzibilne tablete, izloženost bosentanu kod pacijenata na terapiji sa 2 mg/kg dva puta na dan je bila uporediva onoj u FUTURE 1 studiji. U celokupnoj populaciji (n=31), primena doze od 2 mg/kg dva puta na dan je dovela do dnevne izloženosti leku od 8535 nanograma·h/mL; Vrednost PIKτ je bila 4268 nanograma·h/mL (CV: 61%). Kod pacijenata uzrasta između

3 meseca i 2 godine, dnevna izloženost je bila 7879 nanograma·h/mL; Vrednost PIKτ je bila 3939 nanograma·h/mL (CV: 72%). Kod pacijenata uzrasta između 3 meseca i 1 godine (n=2), vrednost PIKτ je bila 5914 nanograma·h/mL (CV: 85%) i kod pacijenata uzrasta između 1 i 2 godine (n=7), vrednost PIKτ je bila 3507

nanograma·h/mL (CV:70%). Kod pacijenata starijih od 2 godine (n=22) dnevna izloženost je bila 8820 nanograma·h/mL; Vrednost PIKτ je bila 4410 nanograma·h/mL (CV:58%). Doziranje bosentana od 2 mg/kg tri puta na dan nije povećavalo izloženot; dnevna izloženost je bila 7275 nanograma·h/mL (CV: 83%, n=27).

Na osnovu rezultata studija BREATHE-3, FUTURE 1 I FUTURE-3, izgleda da izloženost bosentanu dostiže plato u manjim dozama kod pedijatrijskih pacijenata u odnosu na odrasle, i da doze veće od 2 mg/kg dva

puta na dan (4 mg/kg dva puta na dan ili 2 mg/kg tri puta na dan) neće dovesti do veće izloženosti bosentanu kod pedijatrijskih pacijenata.

U studiji AC-052-391 (FUTURE 4) sprovedenoj na novorođenčadi, koncentracije bosentana su polako i kontinuirano rasle tokom prvog interval doziranja, dovodeći do male izloženosti (vrednost PIK0-12 u punoj krvi: 164 nanograma·h/mL, n=11). U stanju ravnoteže, vrednost PIKτ je bila 6165 nanograma·h/mL (CV: 133%, n=7), koja je slična izloženosti zapaženoj kod odraslih pacijenata sa PAH koji su dobijali 125 mg dva puta na dan i uzimajući u obzir krv/plazma odnos distribucije od 0,6.

Posledice ovih nalaza u odnosu na hepatotoksičnost nisu poznate. Pol i istovremena primena intravenskog epoprostenola nije imala značajan uticaj na farmakokinetiku bosentana.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) nisu uočene značajne promene u farmakokinetici bosentana. U stanju ravnoteže vrednost PIK bosentana bila je za 9% veća a vrednost PIK aktivnog metabolita, Ro 48-5033, za 33% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na zdrave ispitanike.

Uticaj umerenog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) na farmakokinetiku bosentana i njegovog primarnog metabolita Ro 48-5033 ispitan je u studiji u koju je bilo uključeno 5 pacijenata sa plućnom hipertenzijom udruženom sa portalnom hipertenzijom i oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase B, i 3 pacijenta sa plućnom arterijskom hipertenzijom druge etiologije i normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh klase B, u stanju ravnoteže srednja vrednost PIK (95% CI) bosentana bila je 360 (212-613) nanograma·h/mL, tj. 4,7 puta veća, a srednja vrednost PIK (95% CI) aktivnog metabolita Ro 48-5033 bila je 106 (58,4-192) nanograma·h/mL, tj. 12,4 puta veća nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (bosentan: srednja vrednost PIK [95% CI]: 76,1 [9,07-638] nanograma·h/mL; Ro 48-5033: srednja vrednost PIK [95% CI] 8,57 [1,28-57,2] nanograma·h/mL). Iako je broj uključenih pacijenata bio ograničen i samim tim varijabilnost velika, ovi podaci ukazuju na značajno povećanu izloženost bosentanu i njegovom primarnom metabolitu, Ro 48-5033, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B).

Farmakokinetika bosentana nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase C. Bosentan je kontraindikovan kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, tj. Child-Pugh klasom B ili C (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 mL/min), koncentracije bosentana u plazmi smanjene su za približno 10% a koncentracije metabolita bosentana povećane su za otprilike 2 puta, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Ne zahteva se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Nema iskustva sa primenom bosentana kod pacijenata na dijalizi. Na osnovu fizičko-hemijskih osobina i velikog stepena vezivanja za proteine plazme, za bosentan se ne očekuje da se može ukloniti iz cirkulacije dijalizom u značajnom stepenu (videti odeljak 4.2).

Studija karcinogenosti na miševima u trajanju od 2 godine je pokazala kombinovanu incidenciju hepatocelularnih adenoma i karcinoma kod mužjaka, ali ne i ženki, pri koncentracijama u plazmi koje su bile 2 do 4 puta veće od terapijskih kod ljudi. Kod pacova, oralna primena bosentana tokom 2 godine je dovela do malog ali značajnog povećanja kombinovane incidencije adenoma tiroidnih folikularnih ćelija i karcinoma kod mužjaka, ali ne i kod ženki, pri koncentracijama u plazmi koje su bile otprilike 9 do 14 puta veće od koncentracija postignutih pri primeni terapijskih doza kod ljudi. Bosentan nije pokazao znake genotoksičnosti u testovima genotoksičnosti. Postoje dokazi o blagom poremećaju tireoidne hormonalne ravnoteže indukovane bosentanom kod pacova. Međutim, nema dokaza da bosentan utiče na tiroidnu funkciju (tiroksin, TSH) kod ljudi.

Dejstvo bosentana na mitohondrijalnu funkciju nije poznato.

Pokazano je da je bosentan teratogen kod pacova pri plazma koncentracijama koje su 1,5 puta veće od koncentracije koja se postiže pri primeni terapijskih doza kod ljudi. Teratogeni uticaji, uključujući malformacije lave i lica, kao i velikih krvnih sudova, su bili dozno-zavisni. Slične malformacije su uočene i za druge antagoniste ET receptora kao i na miševima bez ET-receptora (knock-out), što ukazuje na klasni efekat. Odgovarajuće mere opreza se moraju preduzeti kada su u pitanju žene u reproduktivnom periodu (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.6).

Razvoj tubularne atrofije testisa i oštećenje fertiliteta su dovedeni u vezu sa hroničnom primenom antagonista endotelinskih receptora kod glodara.

U studijama ispitivanja uticaja bosentana na fertilitet kod mužjaka i ženki pacova, nisu primećeni uticaji na broj spermatozoida, njihovu pokretljivost i vijabilnost, ili na sposobnost oplođenja ili fertilitet pri izloženosti dozama koje su bile 21 odnosno 43 puta veće od očekivanih terapijskih doza kod ljudi; takođe nije bilo neželjenih dejstava na razvoj embriona pre implanatacije ili na samu implantaciju.

Blago povećanje incidencije tubularne atrofije testisa je primećeno kod pacova koji su dobijali bosentan oralnim putem u dozama od 125 mg/kg/dan (što je oko 4 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude [MRHD, engl. maximum recommended human dose] i ujedno najmanja testirana doza) tokom dve godine ali ne i pri dozama do 1500 mg/kg/dan (što je oko 50 puta veće od MRHD) tokom 6 meseci. Tokom studija toksičnosti kod juvenilnih pacova, u kojoj su pacovi tretirani od 4. postpartalnog dana sve do odraslog doba, zabeležena su smanjenja apsolutne mase testisa i epididimisa i smanjen broj spermatozoida u epididimusu nakon odvikavanja. Doza bez štetnog uticaja - NOAEL (engl. No observed adverse effect level) je bila 21 put (21. postpartalni dan) i 2,3 puta (69. postpartalni dan) veća u odnosu na terapijsku izloženost kod ljudi.

Međutim, nisu primećeni uticaji na opšti razvoj, rast, senzornu i kognitivnu funkciju, kao ni na reproduktivnu sposobnost pri izloženosti 7 puta (kod mužjaka) odnosno 19 puta (kod ženki) većoj od terapijske izloženosti kod ljudi na 21. postpartalni dan. U odraslom dobu (69. postpartalni dan) nisu primećeni uticaji bosentana pri izloženosti 1,3 puta (kod mužjaka) i 2,6 puta (kod ženki) većoj od terapijkse izloženosti kod dece sa PAH.

Jezgro tablete:

Skrob, kukuruzni, preželatinizovan 1500; Povidon K30 (E120l);

Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat (E572).

Film (obloga) tablete: Opadry Orange, sastav: Hopromeloza;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Triacetin (E1518).

Nije primenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PCTFE/aluminijumski) koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera od po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka i otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.