BRILIQUE® 90mg film tableta

Lek BRILIQUE, primenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ACA), je indikovan za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata sa:

• akutnim koronarnim sindromima (AKS) ili
• infarktom miokarda u anamnezi (IM) i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskog događaja (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Doziranje

Pacijenti koji uzimaju lek BRILIQUE treba takođe svakodnevno da uzimaju acetilsalicilnu kiselinu u maloj dozi održavanja od 75 – 150 mg, osim ukoliko to nije kontraindikovano.

Akutni koronarni sindrom

Terapiju lekom BRILIQUE treba započeti inicijalnom udarnom, pojedinačnom dozom od 180 mg (dve tablete od 90 mg), a zatim nastaviti dozom od 90 mg dva puta na dan. Preporučuje se da terapija lekom BRILIQUE 90mg dva puta dnevno traje 12 meseci kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, osim ukoliko je prekid primene leka BRILIQUE klinički indikovan (videti odeljak 5.1).

Infarkt miokarda u anamnezi

Kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi u periodu od najmanje godinu dana i visokim rizikom od aterotrombotskih događaja potrebno je produženo lečenje, preporučena doza je 60 mg leka BRILIQUE dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa visokim rizikom od aterotrombotskog događaja, lečenje se može započeti bez prekida lečenja kao nastavak terapije nakon prvobitnog jednogodišnjeg lečenja lekom BRILIQUE 90 mg ili drugim inhibitorima receptora adenozin difosfata (ADP). Lečenje se takođe može započeti do 2 godine nakon infarkta miokarda ili unutar jedne

godine nakon prekida prethodnog lečenja inhibitorom ADP receptora. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog lečenja.

Ako je potrebno prebacivanje, prva doza leka BRILIQUE mora se primeniti 24 sata nakon poslednje doze drugog antitrombocitnog leka.

Propuštena doza

Privremene prekide terapije takođe treba izbegavati. Pacijent koji propusti neku dozu leka BRILIQUE treba da uzme samo jednu tabletu (svoju narednu dozu) u za to predviđeno vreme.

Posebne populacije

Starija populacija

Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2)

Oštećenje funkcije jetre

Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga je njegova upotreba kod ovih pacijenata kontraindikovana (videti odeljak 4.3) Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre dostupni su samo ograničeni podaci. Prilagođavanje doze nije preporučeno, ali tikagrelor treba primenjivati sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost tikagrelora kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena.. Nema raspoloživih podataka. Ne postoji relevatna upotreba tikagrelora kod dece sa bolešću srpastih ćelija (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Lek BRILIQUE se može uzimati sa ili bez hrane.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cele tablete, tablete mogu biti smrvljene do finog praška i razmućene u pola čaše vode. Pacijent treba da popije odmah. Čašu treba isprati sa još pola čaše vode i popiti. Takođe, dobijena mešavina se može primeniti preko nazogastrične sonde (CH8 ili veće). Važno je isprati nazogastričnu sondu vodom nakon primene mešavine.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljak 4.8).
• Aktivno patološko krvarenje.
• Prethodno intrakranijalno krvarenje (videti odeljak 4.8).
• Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2)
• Istovremena primena tikagrelora sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol,

klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) je kontraindikovana, s obzirom na to da istovremena primena može da dovede do značajnog povećanja izloženosti tikagreloru (videti odeljak 4.5).

Rizik od krvarenja

Upotrebu tikagrelora kod pacijenata sa poznatim rizikom od krvarenja treba uskladiti u odnosu na koristi od prevencije aterotrombotskih događaja (videti odeljke 4.8 i 5.1). Ukoliko je klinički indikovano, tikagrelor treba oprezno koristiti kod sledećih grupa pacijenata:

• Pacijenti skloni krvarenju (npr. zbog nedavne traume, nedavne hirurške intervencije, poremećaja koagulacije, aktivnog ili nedavnog gastrointestinalnog krvarenja) ili koji su pod povećanim rizikom od traume. Upotreba tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa aktivnim patološkim krvarenjem, kod pacijenata sa ranijom intrakranijalnom hemoragijom i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
• Pacijenti kod kojih se istovremeno primenjuju lekovi koji mogu da povećaju rizik od krvarenja (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), oralni antikoagulansi i/ili fibrinolitici) unutar 24 sata od primene tikagrelora.

Transfuzija trombocita nije poništila antitrombotsko dejstvo kod zdravih dobrovoljaca i malo je verovatno da bi bila od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem. S obzirom na to da istovremena primena tikagrelora i dezmopresina nije smanjila vreme krvarenja određeno standardizovanim metodama, nije verovatno da će dezmopresin biti efikasan u zbrinjavanju kliničkih događaja krvarenja (videti odeljak 4.5).

Antifibrinolitička terapija (aminokaproična kiselina ili traneksamična kiselina) i/ili terapija rekombinantnim faktorom VIIa mogu da povećaju hemostazu. Terapija tikagrelorom može ponovo da se primenjuje pošto se uzrok krvarenja identifikuje i stavi pod kontrolu.

Hirurška intervencija

Pacijentima treba savetovati da obaveste svoje lekare i stomatologe ukoliko uzimaju tikagrelor pre nego što se zakaže bilo kakva hirurška intervencija i pre nego što uzmu bilo koji novi lek.

Kod pacijenata u PLATO studiji koji su bili podvrgnuti koronarnom arterijskom bajpasu graftom (CABG, engl. coronary artery bypass graft), upotreba tikagrelora dovodila je do češćeg krvarenja nego upotreba klopidogrel kada je primena leka prekinuta 1 dan pre hirurškog zahvata, ali je stopa velikih krvarenja bila slična u poređenju sa onom zabeleženom kod klopidogrela pošto je terapija prekinuta dva ili više dana pre hirurškog zahvata (videti odeljak 4.8). Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnom hirurškom zahvatu, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primenu tikagrelora treba prekinuti 5 dana pre hirurške intrervencije (videti odeljak 5.1).

Pacijenti sa prethodnim ishemijskim moždanim udarom

Pacijente sa akutnim koronarnim sindromom koji su prethodno imali ishemijski moždani udar mogu biti lečeni tikagrelorom najduže tokom 12 meseci (studija PLATO).

U studiju PEGASUS nisu bili uključeni pacijenti sa infarktom miokarda u anamnezi i prethodnim ishemijskim moždanim udarom. Zbog toga se kod ovih pacijenata, usled nedostatka podataka, ne preporučuje

terapija u trajanju dužem od godinu dana.

Oštećenje funkcije jetre

Primena tikagrelora je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3). Ograničeno je iskustvo sa primenom tikagrelora kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga se savetuje oprez kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Pacijenti kod kojih postoji rizik od događaja praćenih bradikardijom

Praćenje EKG-a pomoću holtera pokazalo je povećanu učestalost uglavnom asimptomatske ventrikularne pauze tokom lečenja tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Pacijenti sa povećanim rizikom od događaja praćenih bradikardijom (npr. pacijenti bez pejsmejkera koji imaju sindrom bolesnog sinusa (sick sinus), AV bloka drugog i trećeg stepena ili sinkopa koje su u vezi sa bradikardijom) isključeni su iz glavnih studija u kojima su procenjivani bezbednost i efikasnost tikagrelora. Zbog ograničenih kliničkih iskustava, tikagrelor treba propisivati oprezno kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Osim toga, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni tikagrelora sa lekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju. Međutim, u PLATO studiji nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primene sa jednim ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju.

(npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin) (videti odeljak 4.5).

Tokom Holter podstudije u okviru PLATO studije, više pacijenata je imalo ventrikularne pauze >3 sekunde sa tikagrelorom nego sa klopidogrelom tokom akutne faze AKS. Povećanje ventrikularne pauze utvrđeno Holterom pri primeni tikagrelora bilo je veće kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (CHF, engl. chronic heart failure) nego kod opšte ispitivane populacije tokom akutne faze AKS, ali ne i posle mesec dana primene tikagrelora ili u poređenju sa klopidogrelom. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući sinkopu ili ugradnju pejsmejkera) kod ove populacije pacijenata (videti odeljak 5.1).

Događaji bradiaritmije i AV bloka prijavljeni su nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata koji uzimaju tikagrelor (videti odeljak 4.8), prvenstveno kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, pri čemu su ishemija srca i istovremena primena lekova koji smanjuju srčanu frekvenciju ili utiču na provodljivost srca potencijalno ometajući faktori. Potrebno je proceniti klinično stanje pacijenta i istovremeno uzimanje drugih lekova kao moguće uzroke pre prilagođavanja lečenja.

Dispneja

Dispneja je zabeležena kod pacijenata lečenih tikagrelorom. Dispneja je obično blagog do umerenog intenziteta i često se povlači bez potrebe za prekidom terapije. Kod pacijenata sa astmom/hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOBP) može postojati povećani apsolutni rizik od pojave dispneje pri primeni tikagrelora. Tikagrelor treba propisivati sa oprezom kod pacijenata sa ranijom istorijom astme i/ili HOBP. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Ukoliko pacijent prijavi novonastalu, produženu ili pogoršanu dispneju to treba potpuno ispitati i ukoliko je pacijent ne podnosi, terapiju tikagrelorom treba prekinuti. Za više detalja videti odeljak 4.8.

Centralna apneja u snu

Kod pacijenata lečenih tikagrelorom u periodu nakon stavljanja leka u promet zabležena je centralna apneja u snu, uključujući Cheyne-Stokes disanje. Ako se posumnja na centralnu apneju u snu, treba razmotriti dodatnu kliničku procenu.

Povećanje koncentracije kreatinina

Koncentracije kreatinina mogu da se povećaju tokom terapije tikagrelorom. Ovaj mehanizam još uvek nije objašnjen. Bubrežnu funkciju treba proveriti u skladu sa uobičajenom medicinskom praksom. Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) preporučuje se provera bubrežne funkcije mesec dana nakon započinjanja terapije tikagrelorom, posvećujući posebnu pažnju pacijentima ≥ 75 godina, pacijentima sa umerenim/teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i onima koji istovremeno dobijaju terapiju nekim antagonistom angiotenzinskih receptora (ARB, engl. angiotensin receptor blocker).

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline

Hiperurikemija se može javiti kod pacijenata na terapiji tikagrelorom (videti odeljak 4.8).

Preporučuje se oprez prilikom primena tikagrelora kod pacijenata sa hiperurikemijom ili uričnim artritisom (gihtom) u anamnezi. Iz predostrožnosti, upotreba tikagrelora kod pacijenata sa nefropatijom izazvanom mokraćnom kiselinom se ne preporučuje.

Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotična trombocitopenijska purpura se veoma retko javlja prilikom primene tikagrelora. Karakteriše se nastankom trombocitopenije i mikroangiopatske hemolitičke anemije povezane sa neurološkim nalazima, bubrežnom disfunkcijom ili groznicom-povišenom telesnom temperaturom. Trombotička trombocitopenijska purpura je potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje zahteva hitno lečenje uključujući i plazmaferezu.

Interferencije sa testovima za određivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnostikovanje heparinom indukovane trombocitopenije (engl. Heparin induced thrombocitopenia (HIT))

U testu heparinom indukovane aktivacije trombocita (engl. heparin induced platelet activation - HIPA) koji se koristi za dijagnostikovanje heparinom indukovane trombocitopenije (Heparin induced thrombocitopenia (HIT)), anti-trombocitnog faktora 4/heparina antitela iz seruma pacijenta aktiviraju trombocite zdravih

donora u prisustvu heparina. Kod pacijenata koji su primali tikagrelor, prijavljeni su lažno negativni rezultati testova za određivanje funkcije trombocita (uključujući, ali ne ograničavajući se na HIPA test) na HIT. Ovo je povezano sa inhibicijom P2Y12-receptora na trombocitima zdravih donora tikagrelorom prilikom testiranja seruma/plazme pacijenata. Za tumačenje rezultata za određivanje funkcije trombocita koji se koriste za dijagnostikovanje HIT-a, potrebne su informacije o lekovima koji su primenjivani istovremeno sa tikagrelorom.

Kod pacijenata kod kojih se razvije HIT, neophodna je procena koristi i rizika od nastavka terapije tikagrelorom, imajući u vidu protrombotično stanje u okviru HIT-a i povećani rizik od krvarenja tokom istovremene primene antikoagulansa i tikagrelora.

Ostalo

Na osnovu odnosa zabeleženog u studiji PLATO između doze održavanja acetilsalicilne kiseline ACA i relativne efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom, istovremena primena tikagrelora i velike doze održavanja acetlsalicilne kiseline ACA (>300 mg) se ne preporučuje (videti odeljak 5.1).

Prevremeni prekid terapije

Prevremeni prekid antitrombocitne terapije, uključujući i lek BRILIQUE, može dovesti do povećanog rizika od nastanka kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara zbog postojeće bolesti. Zbog toga prevremeni prekid terapije treba izbegavati.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Lek Brilique sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ”bez natrijuma“.

Tikagrelor je primarno supstrat CYP3A4 i blagi inhibitor CYP3A4. Tikagrelor je takođe supstrat P-gp i slab inhibitor P-gp i on može da poveća izloženost supstratima P-gp.

Uticaj drugih lekova na tikagrelor

Lekovi koji se metabolišu putem CYP3A4 Inhibitori CYP3A4

• Snažni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primena ketokonazola i tikagrelora povećala je Cmax i PIK tikagrelora za 2,4 puta odnosno 7,3 puta. Cmax i PIK aktivnog metabolita su bili smanjeni za 89%, odnosno 56%. Može se očekivati da drugi snažni inhibitori CYP3A4 (klaritromicin, nefazodon, ritonavir i atazanavir) imaju slično dejstvo, pa je njihova istovremena upotreba sa tikagrelorom kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
• Umereni inhibitori CYP3A4 – Istovremena primena diltiazema sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora za 69% i PIK za 2,7 puta, a smanjila je Cmax aktivnog metabolita za 38%, dok je PIK bila nepromenjena. Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na koncentracije diltiazema u plazmi. Može se očekivati da drugi umereni inhibitori CYP3A4 (npr. amprenavir, aprepitant, eritromicin i flukonazol) imaju slično dejstvo i da se isto tako mogu istovremeno davati sa tikagrelorom.
• Primećeno je dvostruko povećanje izloženosti tikagreloru nakon dnevnog unosa velikih količina soka od grejpfruta (3 x 200 mL). Ne očekuje se da je ovo povećanje izloženosti klinički relevantno za većinu pacijenata.

Induktori CYP3A

Istovremena primena rifampicina sa tikagrelorom smanjila je Cmax i PIK tikagrelora za 73% odnosno 86%. Vrednost Cmax aktivnog metabolita je bila nepromenjena, a vrednost PIK je bila smanjena za 46%. Može se očekivati da ostali induktori CYP3A (npr.fenitoin, karbamazepin i fenobarbiton) takođe smanje izloženost tikagreloru. Istovremena primena tikagrelora sa snažnim induktorima CYP3A može da smanji izloženost i efikasnost tikagrelora, pa se ne preporučuje njihova istovremena primena.

Ciklosporin (P-gp i CYP3A inhibitor)

Istovremena primena ciklosporina (600 mg) sa tikagrelorom povećala je Cmax tikagrelora 2,3 puta, a njegov PIK 2,8 puta. Vrednost PIK aktivnog metabolita je bila povećana za 32% i vrednost Cmax je bila smanjena za 15% u prisustvu ciklosporina.

Nema dostupnih podataka o istovremenoj primeni tikagrelora s ostalim lekovima koji su takođe snažni inhibitori P-glikoproteina i umereni inhibitori CYP3A4 (npr. verapamil i hinidin) koji takođe mogu da povećaju izloženost tikagreloru. Ako se kombinacija ovih lekova ne može izbeći, potreban je oprez prilikom njihove istovremene primene.

Drugi lekovi

Kliničke studije farmakoloških interakcija su pokazale da istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom i acetilsalicilnom kiselinom ili dezmopresinom nema nikakav uticaj na farmakokinetiku tikagrelora ili njegovog aktivnog metabolita, kao ni na agregaciju trombocita izazvanu sa ADP u poređenju sa samim tikagrelorom. Ukoliko je klinički indikovano, lekove koji menjaju hemostazu treba oprezno koristiti u kombinaciji sa tikagrelorom.

Odloženo i smanjeno izlaganje oralnim inhibitorima P2Y12 , uključujući tikagrelor i njegove aktivne metabolite, primećeno je kod pacijenata sa AKS lečenih morfijumom (35% smanjenje izloženosti tikagreloru). Ova interakcija može biti povezana sa smanjenom pokretljivošću gastrointestinalnog trakta i odnosi se na druge opioide. Klinička važnost je nepoznata, ali podaci ukazuju na potencijalnu smanjenu efikasnost tikagrelora kod pacijenata koji su istovremeno primali tikagrelor i morfijum. Kod pacijenata sa AKS, kod kojih se morfin ne može prekinuti i kod kojih se brzi inhibitori P2Y12 receptora smatraju neophodnim, može se razmotriti upotreba parenteralnog inhibitora P2Y12 receptora.

Dejstvo tikagrelora na druge lekove

Lekovi koje metaboliše CYP3A4

• Simvastatin – Istovremena primena tikagrelora i simvastatina povećala je Cmax simvastatina za 81%, a PIK za 56% i povećala je Cmax simvastatinske kiseline za 64%, a PIK za 52%, a u nekim individualnim slučajevima došlo je do povećanja za 2 do 3 puta. Istovremena primena tikagrelora sa dozama simvastatina većim od 40 mg na dan može da izazove neželjena dejstva simvastatina i njih treba odmeriti u odnosu na potencijalne koristi. Simvastatin nije imao nikakav uticaj na koncentracije tikagrelora u plazmi. Tikagrelor bi mogao da ima sličan uticaj na lovastatin. Istovremena upotreba tikagrelora sa simvastatinom ili lovastatinom u dozama većim od 40 mg se ne preporučuje.
• Atorvastatin – Istovremena primena atorvastatina i tikagrelora povećala je Cmax atorvastatinske kiseline za 23% i PIK za 36%. Slična povećanja PIK i Cmax su zabeležena kod svih metabolita atorvastatinske kiseline. Ova povećanja se ne smatraju klinički značajnim.
• Slično dejstvo na druge statine koji se metabolišu putem CYP3A4 se ne može isključiti. Pacijenti iz PLATO studije koji su dobijali tikagrelor uzimali su različite statine, bez zabrinutosti da je to moglo da utiče na bezbednost statina kod 93% kohorte PLATO studije koja je uzimala ove lekove.

Tikagrelor je blagi inhibitor CYP3A4. Istovremena primena tikagrelora i supstrata CYP3A4 sa uskom terapijskom širinom (tj. cisaprida ili ergot alkaloida) se ne preporučuje, obzirom na to da tikagrelor može da poveća izloženost ovim lekovima .

Supstrati P-glikoproteina (P-gp) (uključujući digoksin, ciklosporin)

Istovremena primena tikagrelora povećala je Cmax digoksina za 75%, a PIK za 28%. Medijana vrednosti koncentracija digoksina neposredno pred primenu sledeće doze (engl. trough levels) su se povećale za oko 30% pri istovremenoj primeni tikagrelora, sa individualnim maksimalnim povećanjima do 2 puta. U prisustvu digoksina nije bilo uticaja na Cmax i PIK tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita. Zbog toga se

preporučuje odgovarajuće kliničko i/ili laboratorijsko praćenje kada se daju P-gp zavisni lekovi sa uskom terapijskom širinom, kao što su digoksin ili ciklosporin, istovremeno sa tikagrelorom.

Nije bilo uticaja tikagrelora na koncentracije ciklosporina u krvi. Efekat tikagrelora na ostale supstrate P-g nije ispitivan.

Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C9

Istovremena primena tikagrelora sa tolbutamidom nije dovela do promene koncentracije ovih lekova u plazmi, bilo kog od ovih lekova, što ukazuje na to da tikagrelor nije inhibitor CYP2C9 i da nije verovatno da može da promeni metabolizam lekova kao što su varfarin i tolbutamid koji je posredovan sa CYP2C9.

Rosuvastatin

Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. Iako tačan mehanizam nije poznat, u nekim slučajevima istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela je do smanjenja funkcije bubrega, povećane koncentracije kreatin fosfokinaze i rabdomiolize.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena tikagrelora sa levonorgestrelom i etinilestradiolom povećala je izloženost etinilestradiolu za približno 20%, ali nije dovela do promene farmakokinetike levonorgestrela. Ne očekuje se bilo kakav klinički relevantan uticaj na efikasnost oralnih kontraceptiva kada se levonorgestrel i etinilestradiol daju istovremeno sa tikagrelorom.

Lekovi za koje je poznato da izazivaju bradikardiju

Zbog primećenih uglavnom asimptomatskih ventrikularnih pauza i bradikardije, treba biti oprezan kada se tikagrelor daje istovremeno sa lekovima za koje se zna da izazivaju bradikardiju (videti odeljak 4.4). Međutim, u PLATO studiji nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim reakcijama nakon istovremene primene jednog ili više lekova za koje se zna da izazivaju bradikardiju (npr. 96% beta blokatori, 33% blokatori kalcijumovih kanala diltiazem i verapamil i 4% digoksin).

Druge istovremene terapije

U kliničkim studijama, tikagrelor se obično primenjivao sa acetisalicilnom kiselinom, inhibitorima protonske pumpe, statinima, beta-blokatorima, inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima i blokatorima receptora angiotenzina po potrebi, u zavisnosti od istovremeno prisutnih stanja, dugotrajno kao i heparin, niskomolekularni heparin i intravenski inhibitori GpIIb/IIIa tokom kraćih perioda (videti odeljak 5.1). Nisu zabeleženi bilo kakvi dokazi o klinički značajnim neželjenim interakcijama sa ovim lekovima.

Istovremena primena tikagrelora sa heparinom, enoksaparinom ili dezmopresinom nije imala nikakav uticaj na aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), aktivirano vreme koagulacije (ACT) ili određivanje faktora Xa. Međutim, zbog potencijalnih farmakodinamskih interakcija, treba biti oprezan pri istovremenoj primeni tikagrelora i lekova za koje se zna da menjaju hemostazu.

Zbog prijavljenih abnormalnih kožnih krvarenja pri primeni lekova iz grupe selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, SSRI (npr. paroksetin, sertralin i citalopram), savetuje se oprez kada se SSRI primenjuju sa tikagrelora, s obzirom na to da to može povećati rizik od krvarenja.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbegle trudnoću tokom terapije tikagrelora .

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi tikagrelora kod trudnica ili su oni ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena tikagrelora se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tikagrelor i njegovi aktivni metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Rizik po novorođenče/dete se ne može isključiti. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lekom tikagrelorom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu

Plodnost

Tikagrelor nije imao nikakav uticaj na mušku ili žensku plodnost kod životinja (videti odeljak 5.3).

Tikagrelor nema uticaja ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Tokom lečenja tikagrelorom prijavljena je vrtoglavica i stanje konfuzije. Zbog toga, pacijenti koji osete ove simptome treba da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil tikagrelora procenjivan je u dve studije 3. faze (PLATO i PEGASUS) na više od 39000 pacijenata (videti odeljak 5.1).

U studiji PLATO, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali klopidogrel (7,4% u odnosu na 5,4%). U studiji PEGASUS, incidenca prekida lečenja zbog neželjenih događaja bila je viša kod pacijenata koji su primali tikagrelor nego kod onih koji su primali samo acetilsalicilnu kiselinu (16,1% za tikagrelor od 60 mg u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom prema 8,5% za terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom). Najčešće beležene neželjene reakcije kod pacijenata lečenih tikagrelorom bile su krvarenje i dispnea (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su identifikovane nakon sprovedenih studija ili tokom praćenja tikagrelora nakon njegovog stavljanja u promet (Tabela 1).

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti i MedRA klasifikaciji sistema organa (SOC, engl. System organ class). Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10), česte (≥1/100 do 1/10), povremeno (≥1/1000 do 1/100), retko (≥1/10000 do 1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato učestalosti (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1. Neželjene reakcije na lek prema učestalosti i klasifikaciji sistema organa (SOC)

a npr. krvarenje izazvano kancerom mokraćne bešike, želuca ili kancera debelog creva

b npr. povećana sklonost stvaranju modrica, spontanom hematomu, hemoragijskoj dijatezi

c Identifikovano nakon stavljanja leka u promet

d Učestalosti dobijene iz laboratorijskih analiza (koncentracija mokraćne kiseline se povećava do iznad gornje

granice od normalnih u odnosu na početnu vrednost koja je ispod ili unutar referentnog raspona. Koncentracija kreatinina se povećava do >50% od početne vrednosti), a ne učestalost prijava neželjenih događaja.

e npr. konjunktivalno, retinalno, intraokularno krvarenje

f npr. epistaksa, hemoptiza

g npr. gingivalno krvarenje, rektalno krvarenje, krvarenje ulkusa želuca

h npr. ekhimoza, kožno krvarenje, petehija

i npr. hemartroza, krvarenje u mišić

j npr. hematurija, hemoragijski cistitis

k npr. vaginalno krvarenje, hematospermija, postmenopauzalno krvarenje

l npr. kontuzija, traumatski hematom, traumatsko krvarenje

m tj. spontano, povezano sa postupkom ili traumatsko intrakranijalno krvarenje

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenje

Zaključci o krvarenju iz studije PLATO

Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PLATO studiji prikazani su u Tabeli 2.

Tabela 2 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova procena nakon 12 meseci (PLATO)

Definicije kategorije krvarenja:

Velika fatalna/opasna po život krvarenja: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/L ili transfuzijom ≥ 4 jedinice eritrocita; ili životno ugrožavajuća; ili intrakranijalna; ili intraperikardijalna sa srčanom tamponadom; ili sa hipovolemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja iziskuje primenu vazopresora ili hiruršku intervenciju.

Velika ostala krvarenja: Klinički očigledna sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L ili transfuzijom 2- 3 jedinice eritrocita; ili značajno onesposobljujuća.

Mala krvarenja: Iziskuju medicinsku intervenciju za prekid ili terapiju krvarenja.

TIMI Veliko krvarenje: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina >50 g/L ili intrakranijalnom hemoragijom.

TIMI Malo krvarenje: Klinički vidljiva sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L.

*p-vrednost izračunata iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda s terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

Tikargrelor i klopidogrel se nisu razlikovali po stopi PLATO velikih fatalnih/opasnih po život krvarenja, PLATO ukupnih velikih krvarenja, TIMI velikih krvarenja ili TIMI malih krvarenja (Tabela 2). Međutim, veći broj PLATO kombinovanih velikih + malih krvarenja se javio sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom. Nekolicina pacijenata iz PLATO studije je imala fatalna krvarenja: 20 (0,2%) koji su dobijali tikagrelor i 23 (0,3%) koji su dobijali klopidogrel (videti odeljak 4.4).

Na osnovu starosti, pola, telesne mase, rase, geografske oblasti, istovremenih stanja, istovremene terapije i medicinske istorije, uključujući i prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak, nisu mogla da se predvide ukupna ili neproceduralna velika krvarenja u PLATO studiji. Tako nijedna grupa nije identifikovana kao posebno rizična za bilo koju podgrupu krvarenja.

Krvarenje vezano za CABG:

U PLATO studiji, 42% od 1584 pacijenta (12% kohorte) koji su podvrgnuti hirurškoj intervenciji koronarnog arterijskog bajpasa sa graftom (CABG) imalo je PLATO veliko fatalno/opasno po život krvarenje bez bilo kakve razlike između terapijskih grupa. Fatalno CABG krvarenje se javilo kod 6 pacijenata iz svake terapijske grupe (videti odeljak 4.4).

Krvarenje koje nije u vezi sa CABG i krvarenje koje nije u vezi sa procedurom:

Tikagrelor i klopidogrel se nisu razlikovali u pogledu PLATO-definisanim velikim fatalnim/po život opasnim krvarenjima koja nisu bila u vezi sa CABG, ali PLATO-definisana ukupna velika, TIMI velika i TIMI velika + mala krvarenja su bila češća sa tikagrelorom. Slično tome, pošto su eliminisana sva krvarenja koja su bila u vezi sa procedurom, veći broj krvarenja se javio kod grupe koja je dobijala tikagrelor nego kod grupe koja je primala klopidogrel (Tabela 2). Prekid terapije zbog krvarenja koji nije bilo u vezi sa procedurom bio je češći kod grupe koja je uzimala tikagrelor (2,9%) nego kod grupe koja je uzimala klopidogrel (1,2%; p<0,001).

Intrakranijalno krvarenje: Broj intrakranijalnih krvarenja koja nisu bila u vezi sa procedurom bio je veći kod grupe koja je dobijala tikagrelor (n=27 krvarenja kod 26 pacijenata, 0,3%) nego kod grupe koja je dobijala klopidogrel (n=14 krvarenja, 0,2%), od čega je 11 krvarenja u grupi koja je dobijala tikagrelor i 1 u grupi koja je dobijala klopidogrel bilo fatalno. Nije bilo razlike u ukupnim fatalnim krvarenjima.

Zaključci o krvarenju iz studije PEGASUS

Ukupni ishodi učestalosti krvarenja u PEGASUS studiji prikazani su na Tabeli 3.

Tabela 3 – Analiza sveukupnih događaja krvarenja, Kaplan-Majerova procena nakon 36 meseci (PEGASUS)

Definicije kategorija krvarenja:

TIMI velika: Fatalno krvarenje, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI klinički jasni znaci krvarenja povezanog sa smanjenim vrednostima hemoglobina (Hgb) od ≥50 g/L, ili, kada Hgb nije dostupan, smanjenjem hematokrita (Hct) od 15%.

Fatalna: Događaj krvarenja koji je direktno doveo do smrti unutar 7 dana.

ICH: Intrakranijalno krvarenje

Ostala TIMI velika: Ne-fatalna, ne-ICH TIMI velika krvarenja

TIMI mala: Klinički vidljiva, sa smanjenjem hemoglobina od 30-50 g/L.

TIMI koja zahtevaju medicinsku pažnju: Koja zahtevaju intervenciju, ILI koja su dovela do hospitalizacije, ILI koja zahtevaju hitnu medicinsku procenu.

PLATO Velika Fatalna/životno ugrožavajuća: Fatalna krvarenja, ILI bilo koje intrakranijalno krvarenje, ILI intraperikardijalno krvarenje sa srčanom tamponadom, ILI sa hipovlemijskim šokom ili teškom hipotenzijom koja zahteva lekove za povećanje krvnog pritiska ili hirurške intervencije, ILI klinički vidljivo sa smanjenjem hemoglobina od >50 g/L ili transfuzijom ≥4 jedinice eritrocita.

Ostala PLATO velika: Značajno onesposobljavanje osobe, ILI klinički vidljiva sa smanjenjem vrednosti hemoglobina od 30-50 g/L, ILI transfuzijom 2-3 jedinice eritrocita.

PLATO mala: Zahteva medicinsku intervenciju za zaustavljanje ili lečenje krvarenja.

U studiji PEGASUS, TIMI velika krvarenja su bila češća kod tikagrelora od 60 mg dvaput dnevno, nego kod primene samo acetilsalicilne kiseline. Nije primećen povećan rizik od fatalnih krvarenja, dok je kod intrakranijalnih krvarenja primećeno samo malo povećanje, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom. Bilo je nekoliko fatalnih događaja krvarenja tokom studije, 11 (0,3%) kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 12 (0,3%) kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Primećeni povećani rizik od TIMI velikih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je primarno posledica veće učestalosti drugih TIMI velikih krvarenja, nastalih kao posledica događaja u gastrointestinalnom sistemu.

Uzorci povećanih krvarenja sličnih kategoriji TIMI velika krvarenja, primećeni su i za kategorije TIMI velika ili mala krvarenja i PLATO velika i PLATO velika ili manja krvarenja (videti tabelu 3). Prekid lečenja zbog krvarenja bio je češći kod terapije tikagrelorom od 60 mg, u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (6,2% odnosno 1,5%). Većina ovih krvarenja bila je blaža (klasifikovana kao TIMI krvarenja koja zahtevaju medicinski nadzor), npr. epistaksa, stvaranje modrica i hematom.

Profil krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg bio je isti u višestrukim prethodno definisanim podgrupama (npr. po starosti, polu, telesnoj masi, rasi, geografskoj pripadnosti, po prisutnim stanjima i primenjivanim lekovima i po anamnezi) za krvarenja u kategorijama TIMI velika, TIMI velika ili mala i PLATO velika krvarenja.

Intrakranijalno krvarenje: slične stope spontanih intrakranijalnih krvarenja prijavljene su kod terapije tikagrelorom od 60 mg i kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 13, 0,2% u obe terapijske grupe). Učestalost pojave traumatskih i proceduralnih intrakranijalnih krvarenja bila je nešto veća kod terapije tikagrelorom od 60 mg (n = 15, 0,2%), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom (n = 10, 0,1%). Zabeleženo je 6 fatalnih intrakranijalnih krvarenja kod terapije tikagrelorom od 60 mg i 5 fatalnih

intrakranijalnih krvarenja kod terapije samo acetilsalicilnom kiselinom. Učestalost intrakranijalnih krvarenja bila je mala u obe terapijske grupe, uzevši u obzir značajne faktore komorbiditeta i kardiovaskularne faktore rizika ispitivane populacije.

Dispneja

Dispnea, osećaj nedostatka daha, je zabeležena kod pacijenata lečenih tikagrelorom. U PLATO studiji, neželjeni događaji u vidu dispnee (dispnea, dispnea pri mirovanju, dispnea pri fizičkom naporu, paroksizmalna noćna dispnea i noćna dispnea) su, kada su rezultati kombinovani, zabeležene kod 13,8% pacijenata lečenih tikagrelorom i kod 7,8% pacijenata lečenih klopidogrelom. Kod 2,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor i kod 0,6% koji si uzimali klopidogrel istraživači su smatrali da je dispnea uzročno povezana sa tretmanom u PLATO studiji, a kod malog broja pacijenata ona je bila ozbiljna (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel) (videti odeljak 4.4). Većina zabeleženih simptoma dispnee je bila blagog do umerenog intenziteta i u većini slučajeva je zabeležena kao pojedinačna epizoda ubrzo nakon započinjanja terapije.

U poređenju sa pacijentima lečenim klopidogrelom, pacijenti sa astmom/HOBP lečeni tikagrelorom mogu da imaju povećan rizik od javljanja dispnee koja nije ozbiljna (3,29% tikagrelor prema 0,53% klopidogrel) i ozbiljne dispnee (0,38% tikagrelor prema 0,00% klopidogrel). U apsolutnom smislu, ovaj rizik je bio veći nego kod ukupne PLATO populacije. Tikagrelor treba oprezno koristiti kod pacijenata sa prethodnom istorijom astme i/ili HOBP (videti odeljak 4.4).

Oko 30% epizoda je rešeno u roku od 7 dana. Studija PLATO je uključivala pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili astmom na početku studije; kod ovih pacijenata, kao i kod starijih pacijenata postojala je veća verovatnoća za javljanje dispnee. Što se tiče grupe koja je dobijala tikagrelor , kod 0,9% pacijenata je prekinuta primena ovog leka zbog dispnee u odnosu na 0,1% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Veća incidenca dispnee pri primeni tikagrelora nije bila udružena sa novim ili pogoršanim bolestima srca ili pluća (videti odeljak 4.4). Tikagrelor ne utiče na rezultate testa funkcije pluća.

U studiji PEGASUS, dispnea je prijavljena kod 14,2% pacijenata koji su uzimali tikagrelor od 60 mg dvaput dnevno i kod 5,5% pacijenata koji su uzimali samo acetilsalicilnu kiselinu. Kao i u studiji PLATO, najviše prijavljenih događaja dispnee bilo je blage do umerene jačine (videti odeljak 4.4). Pacijentii koji su prijavljivali dispneu češće su bili starije dobi i češće su na početku ispitivanja imali dispneu, HOPB ili astmu.

Ispitivanja

Povećanje koncentracije mokraćne kiseline: U PLATO studiji se koncentracija mokraćne kiseline u serumu povećala preko gornje granice normalne vrednosti kod 22% pacijenata koji su dobijali tikagrelor u odnosu na 13% pacijenata koji su dobijali klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti u studiji PEGASUS bile su 9,1%, 8,8% odnosno 5,5% za tikagrelor u dozi od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo. Srednja koncentracija mokraćne kiseline u serumu se povećala za približno 15% posle primene tikagrelora u odnosu na približno 7,5% posle primene klopidogrela, a posle prekida terapije se smanjila za približno 7% kod grupe koja je dobijala tikagrelor, ali bilo kakvo smanjenje nije zabeleženo kod grupe koja je dobijala klopidogrel. U studiji PEGASUS, zapaženo je reverzibilno povećanje srednje serumske koncentracije mokraćne kiseline od 6,3% odnosno 5,6% za tikagrelor od 90 mg odnosno 60 mg, u poređenju sa smanjenjem od 1,5% u grupi koja je uzimala placebo.

U studiji PLATO, učestalost uričnog artritisa bila je 0,2% za tikagrelor u odnosu na 0,1% za klopidogrel. Odgovarajuće vrednosti za giht/urični artritis u studiji PEGASUS bile su 1,6%, 1,5% i 1,1% za tikagrelor od 90 mg ili 60 mg, odnosno za placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Tikagrelor se dobro podnosi u pojedinačnim dozama do 900 mg. Gastrointestinalna toksičnost je bila dozno ograničavajuća u studiji sa pojedinačnim dozama koje su povećavane. Druge klinički relevantne neželjene reakcije koje mogu da se jave pri predoziranju uključuju dispneu i ventrikularne pauze (videti odeljak 4.8).

U slučaju predoziranja, treba voditi računa o ovim potencijalnim neželjenim reakcijama i razmotriti primenu EKG praćenja.

Trenutno nije poznat antidot koji bi poništio dejstva tikagrelora , a ne očekuje se da tikagrelor može da se eliminiše dijalizom (videti odeljak 5.2).Pri lečenju predoziranja treba se pridržavati lokalnih standardnih medicinskih procedura. Očekivano dejstvo prekomerne doze tikagrelora je produženo trajanje rizika od krvarenja povezanog sa inhibicijom trombocita. Malo je verovatno da će transfuzija trombocita biti od kliničke koristi kod pacijenata sa krvarenjem (videti odeljak 4.4). Ukoliko dođe do krvarenja treba primeniti odgovarajuće suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotična sredstva, inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC šifra: B01AC24

Mehanizam dejstva

Lek BRILIQUE sadrži tikagrelor koji pripada hemijskoj grupi ciklopentiltriazolopirimidina (CPTP) i on je oralni, direktno delujući, selektivni i reverzibilni antagonist receptora P2Y12 koji sprečava adenozin difossfatom (ADP) posredovanu P2Y12 zavisnu aktivaciju i agregaciju trombocita. Tikagrelor ne sprečava vezivanje ADP, već kada se veže sa P2Y12 receptorom sprečava ADP indukovano prenošenje signala. Pošto trombociti učestvuju u nastanku i/ili razvoju trombotičnih komplikacija aterosklerotskih bolesti, pokazano je da inhibicija funkcije trombocita smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kao što je smrt, infarkt miokarda ili moždani udar.

Tikagrelor, takođe povećava lokalni endogeni nivo adenozina inhibicijom ekvilibrativnog nukleozidnog transportera-1 (ENT-1).

Zabeleženo je da tikagrelor povećava sledeća adenozinom indukovana dejstva kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (AKS): vazodilataciju (mereno kao povećanje koronarnog protoka krvi kod zdravih ispitanika i pacijenata sa AKS; glavobolja), inhibiciju funkcije trombocita (u humanoj punoj krvi in vitro) i dispneu. Međutim, veza između primećenog povećanja adenozina i kliničkih ishoda (npr. morbiditeta-mortaliteta) nije u potpunosti razjašnjena.

Farmakodinamska dejstva

Početak dejstva

Kod pacijenata sa stabilnim oboljenjem koronarnih arterija koji dobijaju ASA, farmakološko dejstvo tikagrelora se brzo javlja što se dokazuje srednjom inhibicijom agregacije trombocita (IPA, engl. Inhibition of Platelet Aggregation)) za tikagrelor pola sata posle udarne doze od 180 mg od oko 41%, gde se maksimalno IPA dejstvo od 89% dostiže 2-4 sata posle primene doze i održava između 2-8 sati. 90% pacijenata je imalo finalnu vrednost IPA >70% 2 sata posle uzimanja doze.

Prestanak dejstva

Ukoliko se planira CABG postupak, rizik od krvarenja je kod tikagrelora povećan u odnosu na klopidogrel kada se primena leka prekine manje od 96 sati pre procedure.

Podaci o prelasku sa jednog na drugi lek

Prelazak sa klopidogrela 75 mg na tikagrelor 90 mg dva puta dovodi do apsolutnog povećanja IPA od 26,4%, a prelazak sa tikagrelora na klopidogrel dovodi do apsolutnog smanjenja IPA od 24,5%. Pacijenti se mogu prebacivati sa terapije klopidogrelom na terapiju tikagrelorom bez prekidanja antiagregacionog dejstva (videti odeljak 4.2).

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički dokazi o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora dobijeni su iz dva klinička ispitivanja faze 3:

Studija PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], poređenje tikagrelora i klopidogrela, oba primenjena u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom i drugom standardnom terapijom.

Studija PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients], poređenje kombinacije tikagrelora i acetilsalicilne kiseline sa samostalnom terapijom acetilsalicilnom kiselinom.

Studija PLATO (akutni koronarni sindromi)

PLATO studija je uključivala 18 624 pacijenta koji su se javili u roku od 24 sata nakon javljanja simptoma nestabilne angine (UA), infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta (NSTEMI) ili infarkta miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), koji su inicijalno zbrinuti nehirurškim metodama ili uz pomoć perkutane koronarne intervencije (PCI) ili koronarnog arterijskog bajpas grafta (CABG).

Klinička efikasnost

Nakon prethodne svakodnevne primene ASA, tikagrelor u dozi od 90 mg dva puta na dan se pokazao superiornijim od klopidogrela koji je primenjivan u dozi od 75 mg na dan u prevenciji ukupnog primarnog cilja kardiovaskularne [KV] smrti, infarkta miokarda [IM] ili moždanog udara, sa razlikama koje su u vezi sa kardiovaskularnom smrću i infarktom miokarda. Pacijenti su dobili udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (moguće i 600 mg ukoliko su podvrgnuti PCI) ili 180 mg tikagrelora.

Rezultat se pojavio rano (smanjenje apsolutnog rizika – absolute risk reduction [ARR] 0,6% i smanjenje relativnog rizika- Relative Risk Reduction [RRR] od 12% posle 30 dana), sa konstantnim terapijskim efektom tokom celokupnog perioda od 12 meseci, što je dalo godišnje ARR od 1,9% i RRR od 16%. Ovo ukazuje da je adekvatno lečiti pacijente tikagrelorom 90 mg dva puta dnevno do 12 meseci (videti odeljak 4.2). Lečenje 54 pacijenta sa acetilsalicilnom kiselinom i tikagrelorom umesto klopidogrelom će sprečiti 1 aterotrombotski događaj; lečenje 91 pacijenta će sprečiti 1 kardiovaskularnu smrt (videti Sliku 1 i Tabelu 4).

Terapijski efekat tikagrelora u odnosu na klopidogrel izgleda konzistentan kod mnogih podgrupa, uključujući one podeljene na osnovu telesne mase, pola, medicinske istorije dijabetes melitusa, tranzitornog ishemijskog ataka ili nehemoragijskog moždanog udara ili revaskularizacije, istovremenih terapija koje su uključivale heparine, GpIIb/IIIa inhibitore i inhibitore protonske pumpe (videti odeljak 4.5); završni indeks događaja po dijagnozi (STEMI, NSTEMI, ili UA); i načinu lečenja planiranom pri randomizaciji (invazivna ili nehirurška).

Slabo značajne terapijske interakcije zabeležene su po regionima, gde je odnos rizika HR (engl. hazard ratio) za primarni cilj bio povoljniji za tikagrelor u ostatku sveta, ali povoljniji za klopidogrel u Severnoj Americi, što je predstavljalo približno 10% ukupne ispitivane populacije (p-vrednost interakcije =0,045).

Eksplorativne analize su ukazale na moguću povezanost sa dozom acetilsalicilne kiseline tako da je smanjena efikasnost zabeležena kada je tikagrelor primenjivan zajedno sa povećanim dozama acetilsalicilne kiseline. Hronične dnevne doze acetilsalicilne kiseline koje treba propisivati istovremeno sa lekom BRILIQUE treba da budu 75-150 mg (videti odeljak 4.2 i 4.4)

Slika 1 – Analiza primarnog kliničkog složenog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PLATO)

Tikagrelor je smanjio pojavljivanje primarnog kombinovanog parametra praćenja ishoda u poređenju sa klopidogrelom kako kod UA/NSTEMI tako i kod STEMI populacije (Tabela 4). Prema tome, lek BRILIQUE od 90 mg primenjen dva puta dnevno zajedno sa malom dozom acetilsalicilne kiseline može se primenjivati kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom (nestabilna angina, infarkt miokarda bez ST elevacije [NSTEMI] ili infarkt miokarda sa ST elevacijom [STEMI]); uključujući pacijente koji su lečeni lekovima kao i one koji su lečeni perkutanom koronarnom intervencijom (PCI) ili premošćavanjem koronarne arterije graftom (CABG).

Tabela 4 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PLATO)

aARR = smanjenje apsolutnog rizika; RRR = smanjenje relativnog rizika= (1-HR) x 100%. Negativno RRR ukazuje na povećanje relativnog rizika.

bisključuje asimptomatski (tihi) infarkt miokarda.

cSRI = ozbiljna rekurentna ishemija; RI = rekurentna ishemija; TIA = tranzitorni ishemijski atak; ATE = arterijski trombotski događaj. Ukupni IM uključuju i asimptomatske (tihe) IM, gde se datum otkrivanja događaja smatra datumom događaja.

dnominalna vrednost značajnosti; sve druge su formalno statistički značajne prema prethodno definisanim hijerarhijskim testovima.

Genetska PLATO substudija

CYP2C19 i ABCB1 genotipizacija 10 285 pacijenata u PLATO studiji omogućila je da se utvrdi povezanost grupa genotipova sa ishodima PLATO studije. Na superiornost tikagrelora u odnosu na klopidogrel u smanjenju velikih kardiovaskularnih događaja nije značajno uticao CYP2C19 ili ABCB1 genotip pacijenata. Slično kao i u ukupnoj PLATO studiji, ukupna velika krvarenja u PLATO studiji nisu se značajno razlikovala za tikagrelor i klopidogrel, bez obzira na CYP2C19 ili ABCB1 genotip. Ne-CABG PLATO veliko krvarenje je bilo povećano sa tikagrelorom u poređenju sa klopidogrelom kod pacijenata sa gubitkom jednog ili više funkcionalnih alela CYP2C19, ali je bilo slično kao i kod klopidogrela kod pacijenata bez gubitka funkcionalnih alela.

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti

Kombinovani složeni parametar praćenja efikasnosti i bezbednosti (KV smrt, IM, moždani udar, ili PLATO definisana „ukupna velika“ krvarenja) ukazuje da korist u efikasnosti tikagrelora u poređenju sa klopidogrelom nije umanjena događajima sa velikim krvarenjima (ARR 1,4%, RRR 8%, HR 0,92; p=0,0257) tokom perioda od 12 meseci posle AKS.

Klinička bezbednost Holter substudija

Da bi ispitali javljanje ventrikularne pauze i drugih aritmijskih epizoda tokom PLATO studije, istraživači su sproveli praćenje uz pomoć Holtera kod jedne podgrupe koja je uključivala skoro 3000 pacijenata, od kojih su kod približno 2000 zabeleženi nalazi kako u akutnoj fazi AKS, tako i posle mesec dana. Primarna varijabla od interesa bila je pojavljivanje ventrikularnih pauza ≥3 sekunde. Više pacijenata je imalo ventrikularne pauze sa tikagrelorom (6,0%) nego sa klopidogrelom (3,5%) u akutnoj fazi, a 2,2% odnosno 1,6% ih je imalo posle mesec dana (videti odeljak 4.4). Povećanje ventrikularne pauze u akutnoj fazi AKS bilo je izraženije kod pacijenata koji su primali tikagrelor sa prethodnom istorijom CHF (9,2% prema 5,4% kod pacijenata bez prethodne CHF); kod pacijenata koji su primali klopidogrel, 4,0% kod onih sa u odnosu na 3,6% onih bez prethodne CHF. Ovakav disbalans se nije javio posle mesec dana: 2,0% u odnosu 2,1% pacijenata koji su primali tikagrelor sa odnosno bez prethodne CHF u anamnezi i 3,8% u odnosu na 1,4% pacijenata koji su primali klopidogrel. Nije bilo neželjenih kliničkih posledica povezanih sa ovim disbalansom (uključujući ugradnju pejsmejkera) u ovoj populaciji pacijenata.

Studija PEGASUS (infarkt miokarda u anamnezi)

Studija PEGASUS TIMI-54 je bila uvslovljena događajima, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, međunarodna, multicentrična studija sa paralelnim grupama koja je uključivala 21 162 pacijenta, za procenu prevencije aterotrombotskih događaja sa tikagrelorom primenjivanim u 2 doze (ili 90 mg dva puta dnevno ili 60 mg dva puta dnevno) u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom (75 – 150 mg), u poređenju sa terapijom samo acetilsalicilnom kiselinom kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi i dodatnim faktorima rizika za aterotrombozu.

Za učešće u studiji bili su pogodni pacijenti starosti od 50 ili više godina, s IM u anamnezi (1 do

3 godine pre randomizacije) i koji su imali najmanje jedan od sledećih faktora rizika za aterotrombozu: starost ≥65 godina, dijabetes mellitus koji treba lečiti, drugi prethodni IM, dokazanu bolest koronarnih arterija koja zahvata višestruke krvne sudove ili hronično oštećenje funkcije bubrega koje nije u završnom stadijumu.

Pacijenti nisu bili pogodni za učešće ako je postojala planirana primena antagonista P2Y12 receptora, dipiridamola, cilostazola ili antikoagulantne terapije tokom perioda ispitivanja; ako su imali poremećaj krvarenja ili istoriju ishemijskog moždanog udara ili intrakranijalnog krvarenja, tumor centralnog nervnog sistema ili abnormalnost intrakranijalnih krvnih sudova; ako su imali gastrointestinalno krvarenje tokom prethodnih 6 meseci ili veliku hiruršku intervenciju tokom prethodnih 30 dana.

Klinička efikasnost

Slika 2 – Analiza primarnog kliničkog kombinovanog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (PEGASUS)

Tabela 5 – Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (PEGASUS)

Odnos rizika (hazard ratio HR) i p-vrednosti su izračunate odvojeno za tikagrelor u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom iz Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda s terapijskom grupom kao jedinom eksplanatornom varijablom.

KM procenat izračunat nakon 36 meseci.

Napomena: broj prvih događaja za komponente KV smrt, IM i moždani udar su stvarni broj prvih događaja za svaku komponentu i ne sabiraju se u broj događaja u složenom ishodu.

(s) označava statističku značajnost

CI = interval pouzdanosti; KV = kardiovaskularni; HR = hazard ratio; KM = Kaplan-Majer; IM = infarkt miokarda; N

= broj pacijenta.

Oba režima propisivanja tikagrelora, 60 mg dva puta dnevno i 90 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom bili su superiorni u odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom u prevenciji aterotrombotskih događaja složeni ishod: KV smrt, IM i moždani udar), uz konzistentno terapijsko dejstvo tokom celokupnog perioda ispitivanja, dovodeći do smanjenja relativnog rizika za 16% i smanjenja apsolutnog rizika za 1,27% za tikagrelor primenjen u dozi od 60 mg odnosno 15% i 1,19% za tikagrelor primenjen u dozi od 90 mg.

Iako su profili efikasnosti za doze od 90 mg i 60 mg bili slični, postoje dokazi da se manja doza bolje podnosi i ima bolji bezbednosni profil s obzirom na rizik od krvarenja i dispnee. Zbog toga se za prevenciju aterotrombotskih događaja (KV smrt, IM i moždani udar) kod pacijenata sa IM u anamnezi i visokim rizikom za razvoj aterotrombotskih događaja preporučuje samo primena leka BRILIQUE od 60 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom.

U odnosu na terapiju samo acetilsalicilnom kiselinom, uzimanje tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno značajno je smanjio primarni složeni parametar praćenja ishoda koji se sastoji od KV smrti, IM i moždanog udara. Svaka od komponenti doprinela je smanjenju primarnog složenog parametra praćenja ishoda (smanjenje relativnog rizika od 17% za KV smrt, 16% za IM i 25% za moždani udar).

Smanjenje relativnog rizika od kombinovanog ishoda bilo je slično tokom prve godine (od 1. do 360. dana (17% ) u odnosu na period od 361. dana nadalje (16%). Ograničeni su podaci o efikasnosti i bezbednosti tikagrelora nakon 3 godine produženog lečenja.

Nije bilo dokaza o koristi (bez smanjenja primarnog kombinovanog parametra praćenja ishoda koji se sastoji od kadriovaskularne smrti, IM i moždanog udara, ali povećanje velikog krvarenja) kada se tikagrelor u dozi od 60 mg dva puta dnevno primenjivao kod klinički stabilnih pacijenata koji su imali IM pre >2 godine, ili više od godinu dana nakon prekida lečenja prethodnim inhibitorom ADP receptora (takođe videti odeljak 4.2).

Klinička bezbednost

Stopa prekida lečenja tikagrelorom u dozi od 60 mg zbog krvarenja i dispneje bila je veća kod pacijenata starosti od >75 godina (42%) nego kod mlađih pacijenata (raspon: 23 – 31%), uz razliku u odnosu na placebo veću od 10% (42% prema 29%) kod pacijenata starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

U randomizovanoj, dvostuko slepoj studiji faze III sa paralelnom grupom (HESTIA 3), 193 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 godine do manje od 18 godina) sa oboljenjem srpastih ćelija koji su randomizovano podeljeni u grupu koja je primala placebo i grupu koja je primala tikagrelor u dozi od 15 mg do 45 mg dvaput dnevno, zavisno od telesne mase. Medijana inhibicije trombocita bila je 35% pre primene doze, odnosno 56% dva sata nakon primene doze, u ravnotežnom stanju, kod pacijenata koji su primali tikagrelor. U odnosu na primenu placeba, nije bilo značajne koristi od primene tikagrelora na učestalost pojave vazo- okluzivnih kriza.

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze da se podnošenje rezultata ispitivanja leka BRILIQUE u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod akutnog koronarnog sindroma i infarkta miokarda u anamnezi (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Tikagrelor pokazuje linearnu farmakokinetiku, a izloženost tikagreloru i aktivnom metabolitu (AR-C124910XX) je približno proporcionalna dozi do 1260 mg.

Resorpcija

Resorpcija tikagrelora je brza, sa medijanom tmax od približno 1,5 sat. Stvaranje glavnog cirkulišućeg metabolita AR-C124910XX (takođe aktivnog) tikagrelora je brzo sa medijanom tmax od približno 2,5 sata. Posle oralne primene tikagrelora u pojedinačnoj dozi od 90 mg na prazan stomak (natašte) kod zdravih ispitanika, Cmax iznosi 529 nanograma/mL, a vrednosti PIK-a iznose 3451 nanograma*h/mL. Odnos metabolita i osnovnog jedinjenja je 0,28 za Cmax i 0,42 za vrednosti PIK-a. Farmakokinetike tikagrelora i AR-C124910XX kod pacijenata sa infarktom miokarda u anamnezi bile su uglavnom slične onoj u populaciji pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize u studiji PEGASUS, medijana tikagrelora Cmax iznosila je 391 nanograma/mL, a PIK 3801 nanograma*h/mL u stanju ravnoteže pri primeni tikagrelora u dozi od 60 mg. Za dozu tikagrelora u dozi od 90 mg, vrednost Cmax je bila 627 nanograma/mL, a vrednost PIK-a 6255 nanograma*h/mL u stanju dinamičke ravnoteže.

Procenjeno je da srednja apsolutna biološka raspoloživost tikagrelora iznosi 36%. Uzimanje obroka sa visokim sadržajem masti dovelo je do povećanja PIK tikagrelora za 21% i smanjenja Cmax aktivnog metabolita za 22%, ali nije imalo nikakav uticaj na Cmax tikagrelora ili PIK aktivnog metabolita. Smatra se da ove male promene imaju minimalan klinički značaj, pa se zbog toga tikagrelor može uzimati sa hranom ili bez nje. Tikagrelor kao i njegov aktivan metabolit su supstrati P-gp.

Tikagrelor u obliku smrvljenih tableta razmućenih u vodi, kada se da oralno ili preko nazogastrične sonde u želudac, ima bioraspoloživost koja odgovara celim tabletama u smislu Cmax i PIK tikagrelora i aktivnog metabolita. Inicijalna izloženost leku (0,5 i 1 sat nakon uzimanja doze) nakon primene smrvljenih tableta razmućenih u vodi bila je veća u odnosu na cele tablete, sa identičnim profilom koncentracije nakon toga (2 do 48 sati).

Distribucija

Volumen distribucije tikagrelora u stanju dinamičke ravnoteže je 87,5 L. Tikagrelor i njegov aktivni metabolit se u velikoj meri vezuju za proteine humane plazme (>99,0%).

Biotransformacija

CYP3A4 je glavni enzim odgovoran za metabolizam tikagrelora i stvaranje aktivnog metabolita, a njihove interakcije sa drugim CYP3A supstratima se kreću od aktivacije do inhibicije.

Glavni metabolit tikagrelora je AR-C124910XX, koji je takođe aktivan što je procenjeno na osnovu in vitro vezivanja za P2Y12 ADP receptor trombocita. Sistemska izloženost aktivnom metabolitu iznosi približno 30-40% izloženosti tikagreloru.

Eliminacija

Primarni put eliminacije tikagrelora je metabolizam u jetri. Pri primeni radioaktivno obeleženog tikagrelora, srednja vrednost izlučene radioaktivnosti iznosi približno 84% (57,8% u fecesu, 26,5% u urinu). Količine tikagrelora i njegovog aktivnog metabolita izlučene urinom su bile manje od 1% doze. Primarni put eliminacije aktivnog metabolita je najverovatnije bilijarna sekrecija. Srednja vrednost t1/2 je bila približno 7 sati za tikagrelor i 8,5 sati za njegov aktivni metabolit.

Posebne populacije

Starije osobe

Više izloženosti tikagreloru (približno 25%, kako za vrednosti Cmax tako i za vrednosti PIK-a) i njegovom aktivnom metabolitu su zabeležene kod starijih pacijenata (≥ 75godina) sa AKS u poređenju sa mlađim pacijentima, što je utvrđeno na osnovu populacione farmakokinetičke analize. Ove razlike se ne smatraju klinički značajnim (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Dostupni su ograničeni podaci kod dece sa oboljenjem srpastih ćelija (videti odeljke 4.2 i 5.1).

U studiji HESTIA 3, uključena su deca uzrasta od 2 godine do manje od 18 godina i telesne mase ≥ 12 do ≤ 24 kg, > 24 do ≤ 48 kg odnosno > 48 kg kod kojih je tikagrelor primenjivan u obliku disperzibilnih tableta jačine 15 mg, a u dozi od 15 mg, 30 mg odnosno 45 mg dvaput dnevno. Bazirano na populacionoj farmakokinetičkoj analizi, srednje vrednosti PIK-a kretale su se u opsegu 1095 nanograma*h/mL do 1458 nanograma*h/mL a srednji Cmax u opsegu 143 nanograma/mL do 206 nanograma/mL u stanju.dinamičke ravnoteže.

Pol

Veća izloženost tikagreloru i njegovom aktivnom metabolitu je zabeležena kod žena u odnosu na muškarce. Ove razlike nisu smatrane klinički značajnim.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost tikagreloru bila je približno 20% manja, a izloženost aktivnom metabolitu približno 17% veća kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata u terminalnoj fazi oboljenja bubrega, na hemodijalizi, vrednosti Cmax i PIK nakon primene tikagrelora u dozi od 90 mg primenjenog tokom dana kada nije sprovedena hemodijaliza, bile su za 38% odnosno 51% veće u odnosu na ispitanike sa normalnom bubrežnom funkcijom. Slično povećanje izloženosti leku je zapaženo kada je tikagrelor primenjen neposredno pre hemodijalize (49% odnosno 61%) što pokazuje da se tikagrelor ne uklanja hemodijalizom. Izloženost aktivnom metabolitu je povećana u manjoj meri (povećanje PIK za 13-14% a povećanje Cmax za 17-36%). Dejstvo tikagrelora na inhibiciju agregacije trombocita (IPA) kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije nije zavisilo od dijalize i bilo je slično efektu koji se postiže kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Vrednosti Cmax i PIK tikagrelora bile su 12% odnosno 23% više kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na odgovarajuće zdrave ispitanike, međutim IPA efekat tikagrelora bio je sličan između dve grupe. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Tikagrelor nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i ne postoje podaci o farmakokinetici kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata koji su na početku studije imali umereno ili teško povećanje za jednu ili više analiza funkcije jetre, koncentracije tikagrelora u plazmi bile su u proseku slične ili veće od onih kod pacijenata bez početnog povećanja. Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Etnička pripadnost

Pacijenti azijskog porekla imaju 39% veću srednju biološku raspoloživost u odnosu na pacijente bele rase. Pacijenti koji su se sami izjasnili kao pripadnici crne rase imali su 18% manju biološku raspoloživost tikagrelora u poređenju sa pacijentima bele rase. U kliničkim farmakološkim studijama izloženost (Cmax i PIK) tikagreloru je kod ispitanika japanskog porekla bila približno 40% veća (20% nakon prilagođavanja u odnosu na telesnu masu) u poređenju sa onom kod ispitanika bele rase. Izloženost kod ispitanika koji se smatraju hispanskog pripadnicima hispanskog ili latino porekla bila je slična onoj kod ispitanika bele rase.

Pretklinički podaci o tikagreloru i njegovom glavnom metabolitu nisu pokazali neprihvatljiv rizik od neželjenih dejstava za ljude na osnovu konvencionalnih farmakoloških studija bezbednosti, toksičnosti pojedinačnih i ponovljenih doza i genotoksičnog potencijala.

Gastrointestinalna iritacija je zabeležena kod nekoliko životinjskih vrsta pri klinički relevantnim nivoima izloženosti (videti odeljak 4.8).

Kod ženki pacova su velike doze tikagrelora dovele do povećane incidence tumora materice (adenokarcinoma), kao i do povećane incidence adenoma jetre. Mehanizam nastanka tumora materice je verovatno hormonski disbalans koji može da dovede do tumora kod pacova. Mehanizam nastanka adenoma jetre je verovatno posledica indukcije enzima u jetri koji su specifični za glodare. To znači da se smatra malo verovatnim da ovi nalazi vezani za karcinogenost mogu da budu relevantni kod ljudi.

Kod pacova su zabeležene manje razvojne anomalije pri primeni maternalnih toksičnih doza (granica bezbednosti 5,1). Kod kunića je zabeleženo blago kašnjenje u sazrevanju jetre i razvoju skeleta kod fetusa majki koje su dobijale velike doze bez ispoljavanja toksičnosti za majku (granica bezbednosti 4,5).

Studije na pacovima i kunićima su pokazale reproduktivnu toksičnost sa blago smanjenim povećanjem telesne mase majki i smanjenim neonatalnim preživljavanjem i telesnom masom na rođenju i usporenim razvojem.

Tikagrelor je dovodio do neredovnih ciklusa (uglavnom produženih ciklusa) kod ženki pacova, ali nije uticao na ukupnu plodnost kod mužjaka i ženki pacova. Farmakokinetičke studije sprovedene sa radioobeleženim tikagrelorom, pokazale da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u mleko pacova (videti odeljak 4.6).

Jezgro film tablete

Manitol (E421)

Kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat Magnezijum-stearat (E470b) Natrijum-skrobglikolat Hidroksipropilceluloza (E463)

Film (obloga) tablete

Talk

Titan-dioksid (E171) Gvožđe(III)-oksid, žuti Hipromeloza 2910 (E464)

Polietilenglikol 400

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijumski blister kalendarski obeležen i sa simbolima sunca i meseca koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek BRILIQUE

Lek BRILIQUE sadrži aktivnu supstancu koja se naziva tikagrelor. On pripada grupi lekova koji se nazivaju antitrombocitni lekovi.

Kada se lek BRILIQUE koristi

Lek BRILIQUE se koristi samo kod odraslih osoba, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (još jednim antitrombocitnim lekom). Dobili ste lek BRILIQUE zato što ste imali:

• srčani udar ili
• nestabilnu anginu (anginu ili bol u grudima koji nisu pod dobrom kontrolom).

Lek BRILIQUE smanjuje verovatnoću javljanja narednog srčanog ili moždanog udara ili smrti od bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Kako lek BRILIQUE deluje

Lek BRILIQUE deluje na ćelije koje se nazivaju „krvne pločice” (trombociti). Ove veoma male krvne ćelije pomažu da se zaustavi krvarenje tako što se nakupljaju kako bi začepile sitne otvore na krvnim sudovima koji su isečeni ili oštećeni.

Međutim, trombociti takođe mogu da stvore krvne ugruške u obolelim krvnim sudovima srca i mozga. To može da bude veoma opasno zbog toga što:

• ugrušak može da zaustavi dotok krvi u potpunosti – to može da izazove srčani udar (infarkt miokarda) ili moždani udar, ili
• ugrušak može delimično da blokira krvne sudove koji vode ka srcu, a to smanjuje protok krvi do srca i može da izazove bol u grudima koji se vraća s vremena na vreme (što se naziva „nestabilna angina”).

Lek BRILIQUE pomaže da se spreči nakupljanje trombocita. Time se smanjuje verovatnoća za formiranje krvnog ugruška koji može da smanji protok krvi.

• ste alergični (preosetljivi) na tikagrelor ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• trenutno imate krvarenje,
• ste imali moždani udar izazvan krvarenjem u mozgu,
• imate teško oboljenje jetre,
• uzimate bilo koji od narednih lekova:
• ketokonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija),
• klaritromicin (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija),
• nefazodon (antidepresiv),
• ritonavir i atazanavir (koristi se za lečenje HIV infekcije i side).

Nemojte uzimati lek BRILIQUE ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek BRILIQUE ako:

• Imate povećani rizik od krvarenja zbog:
• nedavne teške povrede,
• nedavne hirurške intervencije (uključujući i stomatološke; pitajte o tome svog stomatologa),
• imate neko stanje koje utiče na zgrušavanje krvi,
• nedavnog krvarenja iz želuca ili creva (kao što su čir na želucu ili polipi na debelom crevu).
• Ukoliko treba da se podvrgnete hirurškom zahvatu (uključujući i stomatološki) u bilo koje vreme dok

ste na terapiji lekom BRILIQUE. To je potrebno zbog povećanog rizika od krvarenja. Vaš lekar će

možda proceniti da je potrebno da prekinete terapiju lekom BRILIQUE 5 dana pre planirane hirurške intervencije.

• Ukoliko je brzina otkucaja Va[eg srca neuobičajeno mala (obično manja od 60 otkucaja u minutu) i nije Vam ugrađen uređaj za stimulaciju ritma Vašeg srca (pejsmejker).
• Ukoliko imate astmu ili neki drugi problem sa plućima ili Vam se javlja nepravilno i otežano disanje.
• Ukoliko se kod Vas javi bilo koji oblik nepravilnog disanja kao što je ubrzano disanje, usporeno disanje ili kratke pauze u disanju. Vaš lekar će odlučiti da li je potrebno dodatno ispitivanje i dodatni pregled.
• Ukoliko ste ikada imali problema sa jetrom ili ste prethodno imali bolesti koja mogu uticati na Vašu

jetru.

• Uradili ste analizu krvi koja je pokazala da su koncentracije mokraćne kiseline veće od uobičajenih.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek BRILIQUE.

Ukoliko uzimate u terapiji istovremeno lek BRILIQUE i heparin:

• Vaš lekar će sprovesti neke laboratorijske testove krvi ukoliko posumnja na redak poremećaj trombocita uzrokovan primenom heparina. Zbog toga je veoma važno da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lek BRILIQUE i heparin istovremeno, jer lek BRILIQUE može imati uticaj na rezultate dijagnostičkih testova.

Deca i adolescenti

Lek BRILIQUE se ne preporučuje kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek BRILIQUE

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je važno da kažete lekaru jer lek BRILIQUE može da deluje na druge lekove kao što i drugi lekovi mogu da deluju na lek BRILIQUE.

Recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sledećih lekova:

• više od 40 mg dnevno simvastatina ili lovastatina (lekovi koji se koriste za lečenje povećanih vrednosti holesterola),
• rosuvastatin (lek za lečenje velikih vrednosti holesterola),
• rifampicin (antibiotik),
• fenitoin, karbamazepin i fenobarbital (lekovi koji se koriste za kontrolu epileptičnih napada),
• digoksin (lek koji se koristi za lečenje srčane slabosti (insuficijencije),
• ciklosporin (lek koji se propisuje kod transplantacije organa i imaju funkciju da smanje imunski odgovor kod odbacivanja organa),
• hinidin i diltiazem (lekovi koji se koriste za lečenje poremećaja srčanog ritma),
• beta-blokatori i verapamil (lekovi koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska),
• morfin i drugi opioidi (lekovi koji se koriste u terapiji jakog bola).

Posebno recite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate neki od sledećih lekova koji povećavaju rizik od krvarenja:

• „oralni antikoagulansi” često se nazivaju i „lekovi protiv zgrušavanja krvi” u koje spada i varfarin,
• nesteroidni antiinflamatorni lekovi (skraćeno NSAIL) koji se često uzimaju kao lekovi protiv bolova, kao što su ibuprofen i naproksen,
• selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (skraćeno SSRI) koji se uzimaju kao antidepresivi kao što su paroksetin, sertralin i citalopram,
• drugi lekovi kao što su ketokonazol (koristi se za lečenje gljivičnih infekcija), klaritromicin (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija), nefazodon (antidepresiv), ritonavir i atazanavir (koriste se za lečenje HIV infekcije i AIDS-a (SIDA)), cisaprid (koristi se za lečenje gorušice), ergot alkaloidi (koriste se za lečenje migrena i glavobolja).

Takođe recite svom lekaru da uzimate lek BRILIQUE, zato što možete biti izloženi većem riziku od krvarenja ukoliko Vam lekar propiše fibrinolitike,lekove „koji rastvaraju krvni ugrušak”, kao što su streptokinaza ili alteplaza.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upotreba leka BRILIQUE se ne preporučuje ukoliko ste trudni ili ukoliko biste mogli da zatrudnite. Žene treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije kako bi izbegle trudnoću dok su na terapiji ovim lekom. Konsultujte se sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek BRILIQUE ukoliko dojite. Vaš lekar će porazgovarati sa Vama o koristima i rizicima uzimanja leka BRILIQUE tokom ovog perioda.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nije verovatno da lek BRILIQUE utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako osećate vrtoglavicu ili zbunjenost dok uzimate ovaj lek, budite oprezni tokom vožnje ili rukovanja mašinama.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tako da se smatra da je suštinski ”bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka treba uzeti

• Početna doza je dve tablete istovremeno (udarna doza od 180 mg). Ovu dozu ćete obično dobiti u bolnici.
• Posle ove početne doze, uobičajena doza je jedna tableta od 90 mg dva puta na dan do 12 meseci, osim ukoliko Vam Vaš lekar ne kaže drugačije.
• Ovaj lek uzimajte otprilike u isto vreme svakog dana (npr. jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče).

Uzimanje leka BRILIQUE sa drugim lekovima koji sprečavaju zgrušavanje krvi

Vaš lekar će Vam takođe obično reći da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu. To je supstanca koja je prisutna u mnogim lekovima koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi. Vaš lekar će Vam reći u kojoj dozi treba da uzimate ovaj lek (obično između 75 – 150 mg na dan) i koliko dugo..

Kako treba uzimati lek BRILIQUE

• Tabletu možete da uzmete sa hranom ili bez nje.
• Možete da proverite kada ste poslednji put uzeli tabletu leka BRILIQUE tako što ćete pogledati blister. Na njemu se nalazi sunce (za jutro) i mesec (za veče). Na taj način ćete videti da li ste već uzeli određenu dozu.

Ako ne možete da progutate tabletu

Ukoliko ne možete da progutate tablete možete ih smrviti i pomešati sa vodom na sledeći način:

• Smrvite tabletu (tablete) do finog praška.
• Sipajte prašak u pola čaše vode.
• Promešajte i popijte odmah.
• Kako biste bili sigurni da nema zaostalog leka, isperite praznu čašu sa još pola čaše vode i popijte.

Ako ste uzeli više leka BRILIQUE nego što treba

Ukoliko uzmete više leka BRILIQUE nego što je trebalo, recite to svom lekaru ili odmah idite u bolnicu. Pakovanje leka ponesite sa sobom. Možete biti izloženi povećanom riziku od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek BRILIQUE

• Ukoliko ste zaboravili da uzmete neku dozu, samo uzmite svoju narednu dozu u uobičajeno vreme.
• Nemojte uzimati dvostruku dozu (dve doze u isto vreme) da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek BRILIQUE

Nemojte prekidati uzimanje leka BRILIQUE bez prethodnog razgovora sa Vašim lekarom. Ovaj lek uzimajte redovno i onoliko dugo koliko Vam ga Vaš lekar propisuje. Ukoliko prestanete da uzimate lek BRILIQUE, to može da poveća verovatnoću javljanja još jednog srčanog ili moždanog udara ili smrti usled bolesti koje su u vezi sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Pri uzimanju ovog leka mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

Lek BRILIQUE utiče na zgrušavanje krvi, zbog toga je većina neželjenih događaja povezana s krvarenjem. Do krvarenja može doći u bilo kom delu tela. Neka krvarenja su česta (poput stvaranja modrica ili krvarenja iz nosa). Teško krvarenje je povremeno, ali može biti opasno po život.

Odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo šta od navedenog – možda Vam je potrebno hitno medicinsko lečenje:

• Krvarenje u mozgu ili unutar lobanje je povremeno neželjeno dejstvo, a može da uzrokuje znake moždanog udara kao što su:
• Iznenadna utrnulost ili slabost ruke, noge ili lica, posebno ako je samo sa jedne strane tela,
• Iznenadna zbunjenost (stanje konfuzije, otežan govor ili razumevanje drugih,
• Iznenadno otežan hod ili gubitak ravnoteže ili koordinacije,
• Iznenadna vrtoglavica ili teška glavobolja nepoznatog uzroka.
• Znaci krvarenja poput:
• teško krvarenje ili krvarenje koje ne možete kontrolisati,
• neočekivano ili dugotrajno krvarenje,
• promena boje urina u roze, crvenu ili smeđu boju,
• povraćanje crvene krvi ili sadržaj povraćanja izgleda kao „talog kafe“,
• crvena ili crna stolica (izgleda kao katran),
• iskašljavanje ili povraćanje krvnih ugrušaka.
• Nesvestica (sinkopa)
• iznenadni, kratkotrajni gubitak svesti zbog iznenadnog smanjenja dotoka krvi u mozak (često)
• Znaci problema sa zgrušavanjem krvi (trombotična trombocitopenijska purpura (TTP)):
• groznica-povišena telesna temperatura ili crveno-ljubičaste tačkice (purpura) na koži ili u ustima, sa ili bez žute prebojenosti kože ili očiju (žutica), neobjašnjivi veliki umor ili zbunjenost.

Porazgovarajte sa svojim lekarom ukoliko primetite bilo šta od sledećeg:

• Osećaj nedostatka vazduha – ovo je veoma često. To može da bude posledica bolesti srca ili drugih uzroka ili može da predstavlja neželjeno dejstvo leka BRILIQUE. Nedostatak vazduha povezan sa uzimanjem leka BRILIQUE, je generalno blag i karakteriše se kao iznenadna glad za vazduhom koja se obično javlja u mirovanju i može se javiti u prvim nedeljama lečenja i kod mnogih može nestati.

Ukoliko primetite da se osećaj nedostatka vazduha pogoršava ili traje duže, recite to svom lekaru. Vaš lekar će odlučiti da li Vam je potrebna terapija ili dodatni pregledi.

Druga moguća neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• velika koncentracija mokraćne kiseline u krvi (dijagnostikuje se laboratorijskim analizama krvi),
• krvarenje uzrokovano poremećajima krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• modrice
• glavobolja
• osećaj vrtoglavice ili osećaj da se soba okreće
• proliv ili otežano varenje
• mučnina
• otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• osip
• svrab
• jak bol i otok zglobova – ovo su znaci gihta
• osećaj vrtoglavice, ošamućenost ili zamućen vid – ovo su znaci niskog krvnog pritiska,
• krvarenje iz nosa,
• krvarenje nakon hirurške intervencije ili usled posekotina (npr. tokom brijanja) i rana više od normalnog,
• krvarenje iz sluzokože želuca (čira),
• krvarenje desni.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• alergijske reakcije – osip, svrab, otok lica ili otok usana/jezika mogu biti znaci alergijske reakcije,
• zbunjenost (stanje konfuzije),
• smetnje vida uzrokovane prisustvom krvi u oku,
• vaginalno krvarenje koje je obilnije ili se događa izvan normalnog menstrualnog ciklusa,
• krvarenje u zglobovima i mišićima koje uzrokuje bolno oticanje,
• krvarenje iz uha,
• unutrašnje krvarenje, koje može uzrokovati vrtoglavicu ili ošamućenost

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• neuobičajeno mali broj otkucaja srca (obično ispod 60 otkucaja u minuti) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek BRILIQUE posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do:“ Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je tikagrelor.

Jedna film tableta sadrži 90 mg tikagrelora.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: manitol (E421); kalcijum-hidrogenfosfat, dihidrat; natrijum-skrobglikolat; hidroksipropilceluloza (E463); magnezijum-stearat (E470b).

Film (obloga) tablete: talk; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti; hipromeloza 2910 (E464) polietilenglikol 400.

Kako izgleda lek BRILIQUE i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne, film tablete žute boje sa utisnutim oznakama „90“ iznad slova „T“ na jednoj strani tablete i sa druge strane bez oznaka.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijumski blister, kalendarski obeležen i sa simbolima sunca i meseca koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Milutina Milankovića 1i, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

ASTRAZENECA AB

Gärtunavägen, Södertälje, Švedska ASTRAZENECA UK LIMITED

Silk Road Business Park, Macclesfield, Velika Britanija

Napomena

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju mora da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Novembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-05041-21-001 od 15.11.2022.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek ispravljeno je u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00146-2023-8- 003 od 17.10.2023.