Cabometyx® 40mg film tableta

Lek Cabometyx je indikovan za terapiju uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (eng. renal cell carcinoma, RCC):

• kod prethodno nelečenih odraslih pacijenata sa srednjim ili lošim rizikom (videti odeljak 5.1)
• kod odraslih osoba, nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (eng.

vascular endothelial growth factor, VEGF).

Hepatocelularni karcinom (HCC)

Lek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za lečenje hepatocelularnog karcinoma (HCC) kod odraslih koji su prethodno lečeni sorafenibom.

Terapiju lekom Cabometyx treba da započne lekar sa iskustvom u primeni antikancerskih lekova. Doziranje

Cabometyx (kabozantinib) tablete i Cometriq (kabozantinib) kapsule nisu biološki ekvivalentne i ne smeju da se međusobno kombinuju (videti odeljak 5.2). Ako pacijent mora da pređe sa kapsula kabozantiniba na tablete kabozantiniba, treba da nastavi sa dozom leka Cabometyx koja ne sme biti veća od 60 mg ili koja ne sme biti veća od trenutne doze leka Cometriq (u zavisnosti od toga koja je manja).

U terapiji RCC i HCC, preporučena doza leka Cabometyx je 60 mg jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist po pacijenta ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

U slučaju sumnje na pojavu neželjenih reakcija na lek može se zahtevati privremi prekid terapije i/ili smanjenje doze leka Cabometyx (videti tabelu 1). Kada je potrebno smanjenje doze, preporučuje se smanjenje na 40 mg dnevno, a zatim na 20 mg dnevno. Prekid terapije preporučuje se u slučaju zbrinjavanja toksičnosti 3. stepena ili višeg stepena prema kriterijumima CTCAE ili u slučaju nepodnošljive toksičnosti 2. stepena. Smanjenje doze se preporučuje u slučaju neželjenih reakcija koje, ako potraju, mogu postati ozbiljne ili nepodnošljive.

Ukoliko propusti da uzme dozu, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu ako je do sledeće doze preostalo manje od 12 sati.

Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje doza leka Cabometyx u slučaju neželjenih reakcija

Napomena: Stepeni toksičnosti određeni su u skladu sa Kriterijumima standardne terminologije za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0 (eng. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0)

Istovremena primena drugih lekova

Istovremenu primenu lekova koji su jaki inhibitori CYP3A4 treba sprovoditi uz oprez, a hroničnu istovremenu primenu lekova koji su jaki induktori CYP3A4 treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Treba razmotriti istovremenu upotrebu alternativnog leka koji nema ili ima minimalanpotencijal za indukciju ili inhibicijuCYP3A4.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno prilagođavanjedoze kod primene kabozantiniba kod starijih osoba (≥ 65 godina).

Rasa

Prilagođavanje doze prema rasnoj pripadnosti nije potrebno.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kabozantinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Primena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pošto bezbednost i efikasnost primene kod ove populacije nisu utvrđene.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze nije potrebno. S obzirom da su dostupni samo ograničeni podaci za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), preporuke za doziranje se ne mogu dati. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje pažljivo praćenje celokupne bezbednosti (videti odeljke 4.4 i 5.2). Primena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije (Child Pugh C) jetre jer ne postoji kliničko iskustvo kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije srca

Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije srca. Nije moguće dati posebne preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kabozantiniba kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina još uvek nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Cabometyx je namenjen za oralnu primenu. Tablete treba progutati cele i ne drobiti ih. Pacijente treba posavetovati da ništa ne jedu najmanje 2 sata pre i jedan sat posle uzimanja leka Cabometyx.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

S obzirom na to da većina događaja nastupa u ranoj fazi lečenja, lekar mora pažljivo da prati pacijenta tokom prvih osam nedelja terapije kako bi odredio da li je potrebno prilagođavanje doze. Događaji koji se uglavnom javljaju rano uključuju hipokalcemiju, hipokalemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije (PPES), proteinuriju i gastrointestinalne (GI) događaje (bol u abdomenu, upala sluzokože, konstipacija, proliv, povraćanje).

Kod lečenja karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), doza je zbog neželjenih događaja bila smanjena kod 59,8%, a doziranje prekinuto kod 70% pacijenata koji su primali kabozantinib u pivotalnoj kliničkoj studiji (METEOR). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 19,3% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 55 dana, a do prvog prekida doziranja 38 dana.

Kod lečenja prethodno netretiranog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je bila smanjena kod 46%, a doziranje prekinuto kod 73% pacijenata koji su primali kabozantinib u kliničkoj studiji (CABOSUN).

Kod lečenja hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske terapije, doza je bila smanjena kod 62

%, a doziranje prekinuto kod 84% pacijenata lečenih kabozantinibom u kliničkoj studiji (CELESTIAL). Dva smanjenja doze bila su potrebna kod 33% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 38 dana, a do prvog prekida doziranja 28 dana. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Efekti na jetru

Kod pacijenata lečenih kabozantinibom često su bile primećene abnormalnosti testova funkcije jetre (povećanja alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina). Preporučuje se sprovođenje testova funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) pre uvođenja terapije kabozantinibom i pažljivo praćenje tokom terapije. Kod pacijenata sa pogoršanjem testova funkcije jetre za koje se smatra da je povezano sa terapijom kabozantinibom (odnosno, ako nema jasnog drugog razloga), potrebno je pratiti savete za prilagođavanje doze navedene u tabeli br. 1 (videti odeljak 4.2).

Kabozantinib se uglavnom eliminiše kroz jetru. Preporučuje se pažljivo praćenje ukupne bezbednosti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti i odeljke 4.2 i 5.2). Kod relativno većeg udela pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) došlo je do razvoja hepatičke encefalopatije uz terapiju kabozantinibom. Upotreba leka Cabometyx se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) budući da kabozantinib nije ispitan kod te populacije i izloženost može biti povećana kod tih pacijenata.

Hepatička encefalopatija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička encefalopatija prijavljena je češće u grupi koja je primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo. Kabozantinib je povezan sa dijarejom, povraćanjem, smanjenim apetitom i abnormalnostima elektrolita. Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom kod kojih je oštećena funkcija jetre, navedeni efekti koji nisu povezani sa jetrom mogu biti precipitirajući faktori za razvoj hepatičke encefalopatije. Pacijente treba pratiti radi znakova i simptoma hepatičke encefalopatije.

Perforacije i fistule

Prilikom primene kabozantiniba primećene su ozbiljne, u nekim slučajevima i smrtonosne, gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule. Kod pacijenata koji imaju inflamatornu bolest creva (npr. Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, peritonitis, divertikulitis ili apendicitis), infiltraciju GI trakta tumorom ili komplikacije posle operacije GI trakta (naročito komplikacije koje su povezane sa usporenim ili nepotpunim zarastanjem) treba napraviti pažljivu procenu pre početka terapije kabozantinibom, a nakon toga pacijente treba pažljivo pratiti

zbog moguće pojave simptoma perforacija i fistula, uključujući i apscese i sepsu. Perzistentna ili ponavljajuća dijareja za vreme terapije može biti faktor rizika za razvoj analne fistule. Kod pacijenata kod kojih se pojavi GI perforacija ili fistula koja ne može odgovarajuće da se zbrine, treba obustaviti primenu kabozantiniba.

Gastrointestinalni (GI) poremećaji

Dijareja, mučnina/povraćanje, smanjeni apetit i stomatitis/bol u ustima bile su neke od najčešće prijavljenih gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8). Potrebno je primeniti hitno medicinsko lečenje, uključujući i suportivnu negu antiemeticima, antidijaroicima ili antacidima, kako bi se sprečili dehidracija, disbalans elektrolita i gubitak telesne mase. Potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti tabelu br. 1).

Tromboembolijski događaji

Prilikom primene kabozantiniba primećeni su događaji venske tromboembolije, uključujući i plućnu emboliju, kao i arterijske tromboembolije, ponekad fatalni. Kabozantinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju povećan rizik od ovakvih događaja ili ih imaju u anamnezi. U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL) praćenoj na pacijetima koji su lečeni kabozantinibom prijavljena je tromboza portne vene, kao i jedan fatalni događaj. Pokazalo se da su pacijenti sa invazijom portne vene u anamnezi bili u većem riziku od razvoja tromboze portne vene. Kod pacijenata koji razviju akutni infarkt miokarda ili bilo koju drugu klinički značajnu tromboembolijsku komplikaciju, treba obustaviti primenu kabozantiniba.

Hemoragija

Prilikom primene kabozantiniba primećena su teška krvarenja, koja su ponekad bila fatalna. Kod pacijenata koji u anamnezi imaju teška krvarenja potrebno je napraviti pažljivu procenu pre početka terapije kabozantinibom. Kabozantinib se ne sme davati pacijenatima sa teškim krvarenjem ili sa rizikom od teškog krvarenja.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), smrtonosni hemorhagijski događaji prijavljeni su u većoj incidenci u grupi koja je primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo. Predisponirajući faktori rizika od teške hemoragije kod populacije sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom mogu uključivati invaziju tumora u velike krvne sudove i prisustvo ciroze jetre što dovodi do varikoziteta jednjaka, portne hipertenzije i trombocitopenije. Iz studije CELESTIAL bili su isključeni pacijenti koji su istovremeno lečeni antikoagulansima ili antitrombocitnim lekovima. Ispitanici sa nelečenim ili nepotpuno izlečenim varikozitetima sa krvarenjem ili visokim rizikom od krvarenja takođe su bili isključeni iz studije.

Trombocitopenija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), prijavljene su trombocitopenija i smanjeni broj trombocita. Potrebno je pratiti nivoe trombocita za vreme terapije kabozantinibom i prilagoditi dozu u skladu sa težinom trombocitopenije (videti tabelu br. 1).

Komplikacije sa ranama

Prilikom primene kabozantiniba primećene su komplikacije sa ranama. Ako je moguće, terapiju kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana pre zakazane operacije, uključujući i stomatološke operacije. Odluku o nastavku terapije kabozantinibom nakon operacije treba doneti na osnovu kliničke procene o adekvatnom zarastanju rane. Primenu kabozantiniba treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se jave komplikacije sa zarastanjem rana koje zahtevaju medicinsku intervenciju.

Hipertenzija

Prilikom primene kabozantiniba primećena je hipertenzija. Pre uvođenja kabozantiniba krvni pritisak treba dobro kontrolisati. Za vreme terapije kabozantinibom sve pacijente treba pratiti zbog hipertenzije i po potrebi lečiti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistentne hipertenzije prisutne bez obzira na primenu antihipertenziva, dozu kabozantiniba treba smanjiti. Ako je hipertenzija teška i perzistentna bez obzira na primenu antihipertenzivne terapije i smanjenja doze kabozantiniba, primenu kabozantiniba treba obustaviti. Ako se javi hipertenzivna kriza, primenu kabozantiniba treba obustaviti.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Prilikom primene kabozantiniba primećen je sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES). U teškim slučajevima PPES, treba razmotriti prekid terapije kabozantinibom. Kada se PPES povuče do 1. stepena, primenu kabozantiniba treba nastaviti sa smanjenom dozom.

Proteinurija

Prilikom primene kabozantiniba primećena je proteinurija. Za vreme terapije kabozantinibom treba redovno kontrolisati proteine u urinu. Kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom, primenu kabozantiniba treba obustaviti.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

Prilikom primene kabozantiniba primećen je sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), koji je poznat i kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Mogućnost postojanja ovog sindroma treba razmotriti kod svakog pacijenta kod kog je prisutno više simptoma, uključujući i napade, glavobolju, poremećaje vida, konfuziju ili promenu mentalne funkcije. Kod pacijenata sa RPLS treba obustaviti terapiju kabozantinibom.

Produženje QT intervala

Kabozantinib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Kada se primenjuje kabozantinib, treba razmotriti povremeno praćenje EKG-a i elektrolita tokom lečenja (kalcijum, kalijum i magnezijum u serumu).

Abnormalnosti biohemijskih laboratorijskih testova

Kabozantinib je povezan sa povećanom incidencom abnormalnosti elektrolita (uključujući i hipokalemiju, hiperkalemiju, hipomagnezemiju, hipokalcemiju, hiponatremiju). Preporučuje se praćenje biohemijskih parametara tokom terapije kabozantinibom i, po potrebi, uvođenje odgovarajuće supstitucione terapije u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Slučajevi hepatičke encefalopatije kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom mogu se pripisati razvoju poremećaja elektrolita. Potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih abnormalnosti (videti tabelu br. 1).

Induktori i inhibitori CYP3A4

Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istovremena primena kabozantiniba sa jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti plazme kabozantinibu. Potreban je oprez prilikom primene kabozantiniba sa lekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4. Istovremena primena kabozantiniba sa jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja izloženosti plazme kabozantinibu. Stoga, treba izbegavati hroničnu primenu lekova koji su jaki induktori CYP3A4 sa kabozantinibom (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Supstrati P-glikoproteina

U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smera na MDCK-MDR1 ćelijama, kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 mikroM) ali ne i supstrat transportne aktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom primene kabozantiniba (videti odeljak 4.5).

Inhibitori MRP2

Primena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi. Stoga, istovremenoj primeni inhibitora MRP2 (npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina) treba pristupiti sa oprezom (videti odeljak 4.5).

Upozorenja u vezi sa pomoćnim supstancama

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Efekat drugih lekova na kabozantinib

Inhibitori i induktori CYP3A4

Primena jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tokom 27 dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je smanjenje klirensa kabozantiniba (za 29%) i povećanje izloženosti plazme kabozantinibu (PIK) nakon primene jedne doze za 38%. Stoga, istovremenoj primeni jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ritonavira, itrakonazola, eritromicina, klaritromicina, soka od grejpfruta) sa kabozantinibom treba pristupiti uz oprez.

Primena jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tokom 31 dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je povećanje klirensa kabozantiniba (za 4,3 puta) i smanjenje izloženosti plazme kabozantinibu (PIK) za 77%. Stoga, istovremenu hroničnu primenu jakih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ili biljnih preparata koji sadrže kantarion [Hypericum perforatum]) sa kabozantinibom treba izbegavati.

Lekovi koji menjaju pH želuca

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40 mg dnevno tokom 6 dana) sa jednokratnom dozom od 100 mg kabozantiniba kod zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan efekat na izloženost plazme kabozantinibu (PIK). Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lekovi koji menjaju pH želuca (tj. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primenjuju istovremeno sa kabozantinibom.

Inhibitori MRP2

In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga, primena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi.

Sekvestranti žučne kiseline

Sekvestranti žučne kiseline, kao što su kolestiramin i holestagel, mogu imati interakciju sa kabozantinibom i uticati na apsorpciju (ili reapsorpciju) i dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (videti odeljak 5.2). Klinički značaj ovih mogućih interakcija nije poznat.

Efekat kabozantiniba na druge lekove

Efekat kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski efekat neće promeniti, preporučuje se primena dodatnih metoda kontracepcije, kao što su mehanička sredstva kontracepcije.

Zbog visokih nivoa vezivanja kabozantiniba na proteine plazme (odeljak 5.2) moguća je interakcija istiskivanja sa proteina plazme prilikom istovremene primene sa varfarinom. U slučaju takve kombinacije, treba pratiti vrednosti INR.

Supstrati P-glikoproteina

U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smera na MDCK-MDR1 ćelijama, kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 mikroM), ali ne i supstrat transportne aktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom primene kabozantiniba.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok primaju kabozantinib. Partnerke muškaraca koji primaju kabozantinib takođe moraju da izbegavaju trudnoću. Muški i ženski pacijenti i njihovi partneri moraju da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije i najmanje 4 meseca nakon završetka terapije. Budući da postoji mogućnost da oralni kontraceptivi ne predstavljaju „efikasnu metodu kontracepcije“, treba ih koristiti uz primenu dodatne metode, kao što su mehanička sredstva kontracepcije (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

Nisu sprovedene studije primene kabozantiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene efekte (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahteva lečenje kabozantinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog potencijalne opasnosti za odojče, majke treba da obustave dojenje tokom terapije kabozantinibom i najmanje 4 meseca posle završetka terapije.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti kod ljudi. Na osnovu pretkliničkih podataka o bezbednosti primene, plodnost kod muškaraca i žena može biti ugrožena terapijom kabozantinibom (videti odeljak 5.3). Muškarce i žene treba savetovati da potraže savet i razmisle o očuvanju plodnosti pre započinjanja terapije.

Kabozantinib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije kao što su umor i slabost se povezuju sa kabozantinibom. Zbog toga, pacijente treba savetovati da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija (incidenca ≥1 %) bile su dijareja, hipertenzija, dehidracija, hiponatrijemija, mučnina, smanjen apetit, embolija, umor, hipomagnezijemija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES).

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija uključivale su dijareju, hipertenziju, umor, povišene vrednosti AST, povišene vrednosti ALT, mučninu, smanjeni apetit, PPES, disgeuziju, smanjeni broj trombocita, stomatitis, anemiju, povraćanje, smanjenje telesne težine, dispepsiju i konstipaciju. Hipertenzija je bila češće primećena kod populacije prethodno nelečenih pacijenata sa RCC (67%) nego kod pacijenata sa RCC koji su prethodno lečeni terapijom usmerenom na VEGF (37%).

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lek kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (incidenca ≥1 %) su hepatična encefalopatija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, astenija i dijareja.

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom uključivale su dijareju, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, umor, smanjen apetit, hipertenziju i mučninu.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

U tabeli 2 navedene su neželjene reakcije prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalost se zasniva na svim stepenima i definiše se kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100

i<1/10); povremena (≥1/1000 i<1/100), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene rakcije su date prema opadajućoj težini.

Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata lečenih kabozantinibom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Podaci o sledećim neželjenim reakcijama baziraju se na podacima pacijenata koji su primali lek Kabometyx od 60 mg oralno jednom dnevno u pivotalnim studijama karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) nakon prethodne terapije usmerene na VEGF i prethodno nelečenih pacijenata sa RCC i kod hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske terapije (odeljak 5.1).

Gastrointestinalna (GI) perforacija

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% (3/331) pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 2. ili 3. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 10,0 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 2,6% (2/78) pacijenata na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 4. i 5. stepena.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% pacijenata na terapiji kabozantinibom (4/467). Svi događaji bili su 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 5,9 nedelja.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih perforacija.

Hepatička encefalopatija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička encefalopatija (hepatička encefalopatija, encefalopatija, hiperamonemična encefalopatija) prijavljena je kod 5,6% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (26/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 2,8% i jedan (0,2%) događaj 5. stepena.

Medijana vremena do pojave iznosila je 5,9 nedelja.

U studijama karcinoma bubrežnih ćelija (METEOR i CABOSUN) nisu prijavljeni slučajevi hepatične encefalopatije.

Dijareja

U studiji karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), dijareja je prijavljena kod 74% pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija koji su primali terapiju kabozantinibom (245/331); događaji od 3. do 4. stepena kod 11%. . Medijana vremena do pojave iznosila je 4,9 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog karcinoma bubrežnih ćelija (CABOSUN), dijareja je prijavljena kod 73% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (57/78); događaji od 3. do 4. stepena kod 10%.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), dijareja je prijavljena kod 54% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (251/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 9,9%. Medijana vremena do pojave svih događaja iznosila je 4,1 nedelja. Dijareja je dovela do prilagođavanja doze kod 84/467 (18%), privremenog prekida doziranja kod 69/467 (15%) i potpunog prekida doziranja kod 5/467 (1%) ispitanika.

Fistule

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), fistule su prijavljene kod 1,2% (4/331) pacijenata na terapiji kabozantinibom i uključivale su analne fistule kod 0,6% (2/331) pacijenata na terapiji kabozantinibom. Jedan događaj bio je 3. stepena, ostali su bili 2. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 30,3 nedelje.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN) nije bilo prijavljenih slučajeva fistula.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), fistule su prijavljene kod 1,5% (7/467) pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom. Medijana vremena do pojave iznosila je 14 nedelja.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih fistula.

Hemoragija

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 2,1% (7/331) kod pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Medijana vremena do pojave iznosila je 20,9 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) kod pacijenata sa RCC lečenih kabozantinibom iznosila je 5,1% (4/78).

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 7,3% kod pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (34/467). Medijana vremena do pojave iznosila je 9,1 nedelju.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih krvarenja.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

U studijama METEOR ili CABOSUN ili CELESTIAL nije bio prijavljen slučaja RPLS, ali je pojava RPLS bila retko prijavljena u drugim kliničkim studijama (kod 2/4872 ispitanika; 0,04%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji posebna terapija za predoziranje kabozantinibom, a mogući simptomi predoziranja nisu utvrđeni.

U slučaju sumnje na predoziranje, treba prekinuti primenu kabozantiniba i primeniti suportivne mere. Metaboličke kliničke laboratorijske parametre treba pratiti bar jednom nedeljno ili kako se smatra klinički potrebnim za procenu bilo kojih mogućih promena. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba lečiti simptomatski.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATC šifra: L01XE26

Mehanizam dejstva

Kabozantinib je mali molekul koji inhibira višestruke receptore tirozin kinaze (RTK) povezane sa rastom tumora i angiogenezom, patološkom pregradnjom kostiju, rezistencijom na lek i metastatskom progresijom karcinoma. Ispitivano je inhibitorno dejstvo Kabozantiniba na razne kinaze i utvrđeno je da je kabozantinib inhibitor receptora MET (receptor faktora rasta hepatocita) i VEGF (vaskularni endotelni faktor rasta). Pored toga, kabozantinib inhibira druge tirozin kinaze, uključujući i receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor faktora rasta matičnih ćelija (KIT), TRKB, Fms-sličnu tirozin kinazu 3 (FLT3) i TIE-2.

Farmakodinamski efekti

Kabozantinib je pokazao dozno zavisnu inhibiciju rasta tumora, regresiju tumora i/ili je inhibirao metastaze u širokom spektru pretkliničkih modela tumora.

Elektrofiziologija srca

U kontrolisanoj kliničkoj studiji, kod pacijenata sa medularnim karcinomom tireoidne žlezde uočeno je povećanje u odnosu na početne vrednosti QT intervala korigovanog prema Fridericia metodi (QTcF) od 10 do 15 msec 29. dana (ali ne i prvog dana) nakon početka lečenja kabozantinibom (pri dozi od 140 mg jednom dnevno). Ovaj efekat nije bio povezan sa promenom morfologije talasa ili promenama ritma rada srca. Nijedan od ispitanika koji su primali kabozantinib u ovoj studiji nije imao potvrđen QTcF >500 msec, kao ni bilo koji od ispitanika koji su primali kabozantinib u studijama RCC ili HCC (pri dozi od 60 mg).

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički podaci za karcinom bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)

Bezbednost i efikasnost leka Cabometyx u lečenju karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) procenjene su u randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji faze 3 (METEOR). Pacijenti (N=658) sa uznapredovalim RCC svetlih ćelija koji su prethodno primili najmanje jedan inhibitor receptora tirozin kinaze VEGF receptora (VEGFR TKI) bili su randomizovani (1:1) kako bi primali lek Cabometyx (N=330) ili everolimus (N=328). Pacijenti su prethodno mogli da prime i druge terapije, uključujući i citokine i antitela na VEGF, receptor programirane smrti 1 (PD-1) ili njegove ligande. Bilo je dozvoljeno uključenje pacijenata sa lečenim metastazama na mozgu. Preživljavanje bez progresije bolesti (eng. progression-free survival, PFS) bilo je procenjeno od strane zaslepljene Komisije za nezavisni radiološki pregled, a primarna analiza sprovedena je među prvih 375 randomizovanih ispitanika. Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora (eng. objective response rate, ORR) i ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS). Procene tumora sprovođene su na svakih 8 nedelja tokom prvih 12 meseci, a posle toga na svakih 12 nedelja.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u grupama koje su primale lek Cabometyx i everolimus bili su slični. Većina pacijenata bili su muškarci (75%), sa medijanom starosti od 62 godine. Sedamdeset jedan procenat (71%) pacijenata prethodno je primilo samo jedan VEGFR TKI; 41% pacijenata primilo je sunitinib kao jedini prethodni VEGFR TKI. Prema Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) kriterijumima za prognostičke kategorije rizika, 46% pacijenata spadalo je u kategoriju povoljnog rizika (0 faktora rizika), 42% srednjeg (1 faktor rizika) i 13% lošeg rizika (2 ili 3 faktora rizika). Pedeset i četiri procenta (54%) pacijenata imalo je 3 ili više organa zahvaćenih metastatskom bolešću, uključujući i pluća (63%), limfne čvorove (62%), jetru (29%) i kosti (22%). Medijana trajanja terapije iznosila je 7,6 meseci (raspon 0,3 – 20,5) za pacijente koji su primali lek Cabometyx i 4,4 meseca (raspon 0,21 – 18,9) za pacijente koji su primali everolimus.

Pokazalo se statistički značajno poboljšanje PFS za lek Cabometyx u poređenju sa everolimusom (slika 1 i tabela 3). Planirana interim analiza OS sprovedena je u vreme sprovođenja analize PFS i nije dostigla granicu statističkog značaja (202 događaja, HR=0,68 [0,51; 0,90]; p=0,006). U sledećoj neplaniranoj interim analizi OS, pokazalo se statistički značajno poboljšanje kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala lek Cabometyx u poređenju sa grupom koja je primala lek everolimus (320 događaja, medijana od 21,4 meseca naspram 16,5 meseci; HR=0,66 [0,53; 0,83]; p=0,0003; slika 2). Uporedivi rezultati za OS utvrđeni su u analizi praćenja (deskriptivnoj) na 430 događaja.

Eksplorativne analize PFS i OS kod populacije koja treba da primi terapiju (eng. intent-to-treat, ITT) takođe su pokazale dosledne rezultate u prilog leku Cabometyx u poređenju sa everolimusom u različitim podgrupama prema starosti (<65 naspram ≥65), polu, MSKCC grupama rizika (povoljnog, srednjeg, slabog rizika), ECOG statusu (0 naspram 1), vremenu od dijagnoze do randomizacije (<1 godine naspram ≥1 godine), MET statusu tumora (loš naspram povoljan naspram nepoznat), metastazama na kostima (odsustvo naspram prisustvo), visceralnim metastazama (odsustvo naspram prisustvo), visceralnim i metastazama na kostima (odsustvo naspram prisustvo), broju prethodnih VEGFR-TKI (1 naspram ≥2), trajanju primene prvog VEGFR-TKI (≤6 meseci naspram >6 meseci).

Rezultati stope objektivnog odgovora prikazani su u tabeli 4.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled (prvih 375 randomizovanih ispitanika) (METEOR)

Meseci

Broj pacijenata koji su pod rizikom:

Tabela 3: Sažeti prikaz rezultata PFS kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled (METEOR)

1 stratifikovani log-rank test

Slika 2: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) (METEOR)

Meseci

Broj pacijenata koji su pod rizikom:

Cabometyx 330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0

Everolimus 328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0

Tabela 4: Sažeti prikaz rezultata ORR kod ispitanika sa RCC nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled i proceni ispitivača

1 hi-kvadrat test

Klinički podaci za prethodno nelečeni karcinom bubrežnih ćelija

Bezbednost i efikasnost leka Cabometyx za terapiju prethodno nelečenog karcinoma bubrežnih ćelija procenjene su u randomizovanoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji (CABOSUN). Pacijenti (N=157) sa prethodno nelečenim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim RCC sa komponentom svetlih ćelija bili su randomizovani (1:1) kako bi primali lek Cabometyx (N=79) ili sunitinib (N=78). Pacijenti su morali da imaju bolest srednjeg ili lošeg rizika prema kategorijama grupa rizika definisanih od strane Međunarodnog konzorcijuma za bazu podataka o metastatskom karcinomu bubrežnih ćelija (eng. International Metastatic RCC Database Consortium, IMDC). Pacijenti su stratifikovani prema IMDC grupama rizika i prisustva metastaza kostiju (da/ne). Kod približno 75% pacijenata bila je sprovedena nefrektomija pre početka terapije. Kod bolesti srednjeg rizika bili su ispunjeni jedan ili dva sledeća faktora rizika, dok je kod bolesti lošeg rizika bilo ispunjeno tri ili više faktora: vreme od dijagnoze RCC do sistemskog lečenja < 1 godine, Hgb < donje granice normale (LLN), korigovani kalcijum > gornje granice normale (ULN), KPS (Karnofsky skala)

< 80%, broj neutrofila > ULN i broj trombocita > ULN.

Primarni ishod bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora (ORR) i ukupno preživljavanje (OS). Procene tumora sprovođene su na svakih 12 nedelja.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti u grupama koje su primale lek CABOMETYX i sunitinib bili su slični. Pacijenti su većinom bili muškarci (78%) sa medijanom starosti od 62 godine. Prema IMDC grupama rizika, 81% pacijenata pripadalo je grupi sa srednjim (1-2 faktora rizika), a 19% grupi sa lošim rizikom (≥3 faktora rizika). Kod većine pacijenata (87%) ECOG status bio je 0 ili 1; 13% pacijenata imalo je ECOG status 2. Trideset i šest procenata (36%) pacijenata imalo je metastaze na kostima.

Prema retrospektivnoj proceni zaslepljene Komisije za nezavisni radiološki pregled (eng. Independent Radiology Committee, IRC) pokazalo se statistički značajno poboljšanje PFS uz Cabometyx u odnosu na sunitinib (slika 3 i tabela 5). Rezultati analize za PFS koju je sproveo ispitivač bili su u skladu sa rezultatima analize IRC.

Povoljan efekat leka Cabometyx u poređenju sa sunitinibom pokazao se i kod pacijenata sa pozitivnim i kod pacijenata sa negativnim MET-statusom, s tim da je veća aktivnost primećena kod pacijenata sa pozitivnim MET-statusom nego kod onih sa negativnim MET-statusom (HR=0,32 (0,16; 0,63) naspram 0,67 (0,37;

1,23)).

Terapija lekom Cabometyx bila je povezana sa trendom dužeg preživljavanja u poređenju sa sunitinibom (tabela 5). Ispitivanje nije imalo snagu za analizu ukupnog preživljavanja (OS), a podaci još nisu bili spremni za analizu.

Rezultati za stopu objektivnog odgovora (ORR) sažeto su prikazani u tabeli 5.

Slika 3: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti kod prethodno nelečenih ispitanika sa RCC prema Komisiji za nezavisni radiološki pregled

Meseci

Broj pacijenata koji su pod rizikom: Cabometyx

Sunitinib

Tabela 5: Rezultati efikasnosti kod prethodno nelečenih ispitanika sa RCC (ITT populacija, studija CABOSUN)

a u skladu sa EU cenzurom

b Faktori stratifikacije prema IxRS (eng. Interactive Voice/Web Response System - interaktivni sistem govornog/mrežnog odgovora) obuhvataju IMDC kategorije rizika (srednji rizik, loš rizik i metastaze na kostima (da, ne))

c Procenjeno na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnog rizika prilagođenog za faktore stratifikacije prema IxRS. Koeficijent rizika <1 ukazuje na preživljavanje bez progresije bolesti u korist kabozantiniba

Klinički podaci za hepatocelularni karcinom

Bezbednost i efikasnost leka CABOMETYX procenjene su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze 3 (CELESTIAL). Pacijenti (N=707) sa hepatocelularnim karcinomom koji ne odgovara na kurativno lečenje i koji su prethodno lečeni sorafenibom zbog uznapredovale bolesti randomizovani su (2:1) za primanje leka CABOMETYX (N=470) ili placeba (N=237). Pacijenti su mogli da prime jednu drugu prethodnu sistemsku terapiju za uznapredovalu bolest uz sorafenib. Randomizacija je stratifikovana prema etiologiji bolesti (HBV [sa ili bez HCV-a], HCV [bez HBV-a] ili drugo), geografskom regionu (Azija, drugi regioni) i prisustvu ekstrahepatalnog širenja bolesti i/ili makrovaskularnih invazija (Da, Ne).

Primarni parametar praćenja ishoda efikasnosti bilo je ukupno preživljavanje (eng. overall survival, OS). Sekundarni parametri praćenja ishoda efikasnosti bili su preživljavanje bez progresije bolesti (eng. progression-free survival, PFS) i stopa objektivnog odgovora (eng. objective response rate, ORR), koje procenjuje ispitivač prema kriterijumu RECIST (eng. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1. Procene tumora sprovođene su na svakih osam nedelja. Ispitanici su nastavili sa terapijom u okviru slepe studije nakon radiološke progresije bolesti dok su imali kliničke koristi ili do potrebe za naknadnom sistemskom terapijom protiv karcinoma ili lokalnom terapijom protiv karcinoma usmerenom na jetru. Prelaz sa placeba na kabozantinib nije bilo dozvoljen za vreme zaslepljene faze lečenja.

Početni demografski podaci i karakteristike bolesti bile su slične između grupe koja je primala lek CABOMETYX i grupe koja je primala placebo i prikazane su u nastavku za svih 707 randomizovanih pacijenata:

Muškarci: 82%

Medijana starosti: 64 godine.

Pripadnici bele rase: 56%, Pripadnici žute rase: 34%

ECOG funkcionalni status 0: 53% ili ECOG funkcionalni status 1: 47%. Child Pugh A: 99%, Child Pugh B: 1 %

Etiologija za HCC uključivala je kod 38% virus hepatitisa B (HBV), 21% virus hepatitisa C (HCV), 40% drugo (ni HBV niti HCV).

Prisustvo makroskopske vaskularne invazije i/ili ekstrahepatalnog širenja tumora: 78%. Nivoi alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 μg/L: 41%.

Lokoregionalna transarterijska embolizacija ili postupci hemoinfuzije: 44% Radioterapija pre terapije kabozantinibom: 37%

Medijana trajanja terapije sorafenibom: 5,32 meseca

Sedamdeset dva procenta (72%) pacijenata prethodno je primilo jedan, a 28% dva režima sistemske terapije zbog uznapredovale bolesti.

Statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja dokazano je za lek CABOMETYX u poređenju sa placebom (tabela 6 i slika 4).

Nalazi za PFS i ORR sažeto su navedeni u tabeli 6.

Tabela br. 6: Rezultati efikasnosti za HCC (populacija koja treba da primi terapiju, CELESTIAL)

1 dvostrani, stratifikovani log rang test sa etiologijom bolesti (HBV [sa ili bez HCV-a], HCV [bez HBV-a] ili drugo), geografskim regionom (Azija, drugi regioni) i prisustvom ekstrahepatalnog širenja bolesti i/ili makrovaskularnih invazija (Da, Ne) kao faktori stratifikacije (prema IVRS podacima)

2 procenjeno pomoću Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda

3 kako je procenio ispitivač prema kriterijumu RECIST 1.1

4 stratifikovani Cochran-Mantel-Haenszel-ov (CMH) test

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (CELESTIAL)

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti

Incidenca sistemske terapije protiv karcinoma isključujući zračenja i lokalne sistemske, neprotokolarne terapije protiv karcinoma usmerene na jetru (NPACT) iznosila je 26% u grupi koja je primala kabozantinib i 33% u grupi koja je primala placebo. Ispitanici koji su primali te terapije morali su da prekinu lečenje.

Eksplorativna analiza ukupnog preživljavanja cenzurisana za upotrebu NPACT-a podržala je primarnu analizu: HR, prilagođen za faktore stratifikacije (prema IxRS), iznosio je 0,66 (95% CI: 0,52; 0,84; p- vrednost = 0,0005 za stratifikovani log rang). Kaplan-Meier-ove procene za medijanu trajanja ukupnog preživljavanja iznosile su 11,1 mesec u grupi koja je primala kabozantinib u poređenju sa 6,9 meseci u grupi koja je primala placebo, procenjena razlika od 4,2 meseca u medijanama.

Kvalitet života (eng. quality of life, QoL) koji nije specifičan za bolest procenjen je pomoću instrumenta za merenje EuroQoL EQ-5D-5L. Negativan efekat leka Cabometyx u odnosu na placebo na rezultat indeksa korisnosti EQ-5D primećen je tokom prvih nekoliko nedelja terapije. Nakon tog perioda dostupni su samo ograničeni podaci o kvalitetu života.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Cabometyx u svim podgrupama pedijatrijske populacije za terapiju hepatocelularnog carcinoma i karcinoma bubrega i bubrežnog pelvičnog karcinoma (osim nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svetlih ćelija, mezoblastičnog nefroma, medularnog karcinoma bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Nakon oralne primene kabozantiniba, vršne koncentracije kabozantiniba u plazmi postižu se za 3 do 4 sata nakon uzimanja doze. Profili zavisnosti koncentracije u plazmi od vremena pokazuju drugu vršnu vrednost apsorpcije otprilike 24 sata nakon primene, što ukazuje na mogućnost da kabozantinib podleže enterohepatičkoj cirkulaciji.

Ponavljanje dnevne doze kabozantiniba od 140 mg tokom 19 dana rezultiralo je otprilike četvorostruko do petorostruko većom srednjom vrednosti akumulacije kabozantiniba (na osnovu PIK) u poređenju sa primenom jedne doze; stanje dinamičke ravnoteže postignuto je otprilike 15. dana.

Obrok sa visokim sadržajem masti umereno je povećao Cmax i PIK vrednosti (41%, odnosno 57%) u odnosu na stanje gladovanja kod zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu peroralnu dozu kabozantiniba od 140 mg. Ne postoje podaci o tačnom uticaju hrane uzete 1 sat posle primene kabozantiniba.

Nije bilo moguće dokazati bioekvivalentnost između oblika kapsule i tablete kabozantiniba nakon primene jedne doze od 140 mg kod zdravih ispitanika. Uočen je porast Cmax za 19% prilikom primene tableta (Kabometyx) u poređenju sa primenom kapsula (Cometriq). Uočena je razlika u PIK između tableta kabozantiniba (Cabometyx) i kapsula kabozantiniba (Cometriq) manja od 10%.

Distribucija

Kabozantinib se in vitro u velikom procentu vezuje za proteine u ljudskoj plazmi (≥ 99,7%). Na osnovu populacionog farmakokinetičkog (PK) modela, volumen distribucije centralnog odeljka je procenjen na 212

L. Vezivanje za proteine nije bilo izmenjeno kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Biotransformacija

Kabozantinib se metabolizovao in vivo. Četiri metabolita bila su prisutna u plazmi pri izloženosti (PIK) većoj od 10% u odnosu na aktivnu supstancu, a to su: XL184-N-oksid, XL184 produkt razgradnje amida, XL184 monohidroksi-sulfat i 6-dezmetilsulfat produkta razgradnje amida. Dva nekonjugovana metabolita (XL184- N-oksid i XL184 produkt razgradnje amida), koji poseduju <1% potentnosti kabozantiniba za inhibiciju ciljne kinaze, predstavlja <10% ukupne izloženosti plazme leku.

Kabozantinib je supstrat za metabolizam putem CYP3A4 in vitro; budući da je neutralizujuće antitelo na CYP3A4 inhibiralo stvaranje metabolita XL184 N-oksida za >80% pri inkubaciji sa mikrozomima ljudske jetre (HLM) katalizovanoj NADPH; za razliku od toga, neutralizujuća antitela na CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1 nisu imala efekat na stvaranje metabolita kabozantiniba. Neutralizujuće antitelo na CYP2C9 pokazalo je minimalni efekat na stvaranje metabolita kabozantiniba (tj. smanjenje <20%).

Eliminacija

Prema populacionoj PK analizi kabozantiniba korišćenjem podataka prikupljenih od 1883 pacijenta i 140 zdravih dobrovoljaca nakon oralne primene doza od 20 mg do 140 mg, terminalno poluvreme eliminacije kabozantiniba u plazmi iznosi približno 110 sati. Srednja vrednost klirensa (CL/F) u stanju dinamičke ravnoteže procenjena je na 2,48 L/h. U okviru perioda prikupljanja od 48 dana, nakon primene jedne doze 14C-kabozantiniba kod zdravih dobrovoljaca, otprilike 81% od ukupno primenjene radioaktivnosti je izlučeno, od čega 54% fecesom i 27% urinom.

Farmakokinetika kod posebnih populacija pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji koja je obuhvatila pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega bila je primenjena doza od 60 mg kabozantiniba. odnosi geometrijskih srednjih vrednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata za kabozantinib u plazmi, Cmax i PIK0-inf bili su 19% i 30% viši za ispitanike sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (90% CI za Cmax 91,60% do 155,51%; PIK0-inf 98,79% do 171,26%) i 2% i 6-7% viši (90% CI za Cmax 78,64% do 133,52%; PIK0-inf 79,61% do 140,11%) za ispitanike sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu ispitivani.

Oštećenje funkcije jetre

Na osnovu integrisane populacione farmakokinetičke analize Kabozantiniba kod zdravih ispitanika i pacijenata obolelih od kancera (uključujući HCC) nije primećena klinički značajna razlika u srednjoj izloženosti između ispitanika sa normalnom funkcijom jetre (n=1425) i blago oštećenom funkcijom jetre (n=558). Postoje ograničeni podaci kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (n = 15) prema kriterijumima NCI-ODWG (Nacionalni Institut za Cancer – radna grupa za disfunkciju organa). Farmakokinetika Kabozantiniba nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Rasa

Populaciona PK analiza nije otkrila klinički značajne razlike u PK Kabozantiniba na osnovu rase.

Neželjene reakcije koje nisu primećene u kliničkim studijama, ali su uočene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnima nivoima kliničke izloženosti kod ljudi i sa mogućom važnošću za kliničku primenu, bile su sledeće:

U studijama toksičnosti ponovljenih doza kod pacova i pasa u trajanju do 6 meseci, ciljni organi za toksičnost bili su gastrointestinalni trakt, koštana srž, limfno tkivo, bubreg i nadbubrežno tkivo i tkivo reproduktivnog trakta. Nivo na kom nisu uočena neželjena dejstva (NOAEL) za ove nalaze bio je manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi pri predviđenoj terapijskoj dozi.

Kabozantinib nije pokazao mutageni ili klastogeni potencijal u standardnom skupu testova genotoksičnosti. Kancerogeni potencijal kabozantiniba procenjen je kod dve vrste: rasH2 transgenih miševa i Sprague- Dawley pacova. U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti kod pacova, neoplastični nalazi povezani sa kabozantinibom sastojali su se od povećane incidencije benignog feokromocitoma, samog ili u kombinaciji sa malignim feokromocitomom / kompleksnim malignim feokromocitomom srži nadbubrežne žlezde kod oba pola kod izloženosti koje su znatno niže od predviđene izloženosti kod ljudi. Klinički značaj neoplastičnih lezija primećenih kod pacova nije poznat, ali je verovatno mali.

Kabozantinib se nije pokazao kancerogenim na rasH2 modelu miševa pri nešto višoj izloženosti nego što je predviđena terapijska izloženost kod ljudi.

Studije plodnosti kod pacova pokazale su smanjenu plodnost kod mužjaka i ženki. Pored toga, primećena je hipospermatogeneza kod mužjaka pasa pri nivoima izloženosti koji su manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi pri primeni predviđene terapijske doze.

Sprovedene su studije embriofetalnog razvoja kod pacova i kunića. Kabozantinib je kod pacova prouzrokovao postimplantacioni gubitak embriona, fetalni edem, rascep nepca/usne, aplaziju kože i savijen ili rudimentarni rep. Kod kunića, kabozantinib je prouzrokovao promene u mekom tkivu fetusa (smanjena veličina slezine, smanjenje ili gubitak srednjeg režnja pluća) i povećanu incidencu ukupnih malformacija kod fetusa. NOAEL nivoi za embriofetalnu toksičnost i teratogene nalaze bili su manji od nivoa kliničke izloženosti kod ljudi prilikom primene predviđene terapijske doze.

Kod mladih pacova (koji su uporedivi sa pedijatrijskom populacijom starosti >2 godine) kod kojih je primenjen kabozantinib došlo je do povećanja parametara leukocita, smanjenja hematopoeze, pubescentnog/nezrelog ženskog reproduktivnog sistema (bez odloženog vaginalnog otvaranja), abnormalnosti zuba, smanjenog mineralnog sadržaja i gustine kostiju, pigmentacije jetre i limfocitne hiperplazije limfnih čvorova. Promene na materici/jajnicima i smanjena hematopoeza pokazale su se prolaznim, dok su efekti na parametre kostiju i pigmentaciju jetre bili dugoročni. Studije na mladim pacovima (koji su uporedivi sa pedijatrijskom populacijom starosti <2 godine) pokazale su slične nalaze povezane sa lečenjem, ali se pokazalo da su osetljiviji na toksičnost povezanu sa kabozantinibom pri uporedivim nivoima doza.

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, bezvodna Hidroksipropilceluloza Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film omotač Opadry Yellow:

Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Triacetin

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i tri kanistra sa desikantom (silika-gel). Boca sadrži 30 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Cabometyx je lek protiv raka koji sadrži aktivnu supstancu cabozantinib. Koristi se za lečenje:

• uznapredovalih faza vrste raka bubrega koji se naziva karcinom bubrežnih ćelija
• raka jetre kod odraslih koji je prethodno lečen specifičnim lekom protiv raka (sorafenibom).

Kako lek Cabometyx deluje

Lek Cabometyx blokira aktivnost proteina koji se zovu receptori tirozin kinaze (RTK), a koji su uključeni u rast ćelija i razvoj novih krvnih sudova koji ih snabdevaju. Ovi proteini mogu biti prisutni u ćelijama raka u velikim količinama i blokiranjem njihove aktivnosti lek Cabometyx može da uspori brzinu rasta tumora i prekine dovod krvi koja je potrebna karcinomu.

• ako ste alergični na cabozantinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Cabometyx:

• ako imate visok krvni pritisak
• ako imate proliv
• ako ste nedavno imali značajno krvarenje
• ako ste imali operaciju u zadnjih mesec dana (ili ako imate planirane hirurške zahvate), uključujući i stomatološke operacije
• ako imate inflamatornu bolest creva (na primer, Kronovu bolest ili ulcerozni kolitis, divertikulitis ili apendicitis)
• ako ste nedavno imali krvni ugrušak u nozi, moždani ili srčani udar
• ako imate bolest jetre ili bubrega.

Recite lekaru ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Možda Vam je potrebna terapija za ta stanja ili Vaš lekar može da odluči da smanji dozu leka Cabometyx ili da u potpunosti obustavi terapiju. Pogledajte takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“.

Deca i adolescenti

Lek Cabometyx se ne preporučuje za decu ili adolescente. Efekti leka Cabometyx kod osoba mlađih od 18 godina nisu poznati.

Drugi lekovi i Cabometyx

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. uključujući i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. To je važno jer lek Cabometyx može da utiče na način na koji deluju neki lekovi. Takođe, neki lekovi mogu uticati na način na koji deluje lek Cabometyx. To može značiti da lekar treba da promeni doze koje uzimate. Potrebno je da obavestite Vašeg lekara o svim lekovima, a posebno ako uzimate:

• lekove za lečenje gljivičnih infekcija, kao što su itrakonazol, ketokonazol i posakonazol
• lekove za lečenje bakterijskih infekcija (antibiotike), kao što su eritromicin, klaritromicin i rifampicin
• lekove za alergije, kao što su feksofenadin i ranolazin
• lekove za lečenje epilepsije ili napada, kao što su fenitoin, karbamazepin i fenobarbital
• biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), a koji se nekad koriste za lečenje depresije i poremećaja povezanih sa depresijom kao što je uznemirenost
• lekove za razređivanje krvi, kao što je varfarin
• lekove za lečenje visokog krvnog pritiska ili drugih bolesti srca, kao što su aliskiren, ambrisentan, dabigatraneteksilat, digoksin, talinolol i tolvaptan
• lekove za dijabetes, kao što su saksagliptin i sitagliptin
• lekove za lečenje gihta, kao što je kolhicin
• lekove za lečenje infekcije HIV/SIDA, kao što su efavirenz, ritonavir, maravirok i emtricitabin
• lekove koji se koriste za sprečavanje odbacivanja presađenog organa (ciklosporin) i režime terapije za reumatoidni artritis i psorijazu koji sadrže ciklosporin

Oralni kontraceptivi

Ako uzimate lek Cabometyx istovremeno sa oralnim kontraceptivima, oralni kontraceptivi mogu biti nedelotvorni. Za vreme uzimanja leka Cabometyx i najmanje 4 meseca nakon završetka terapije treba da koristite i mehanička kontraceptivna sredstva (npr. kondom ili dijafragmu).

Uzimanje leka Cabometyx sa hranom

Lek Cabometyx ne smete da uzimate sa hranom. Nemojte ništa da jedete najmanje 2 sata pre uzimanja leka Cabometyx i 1 sat posle uzimanja leka. Izbegavajte bilo kakve proizvode koji sadrže grejpfrut dok uzimate ovaj lek jer grejpfrut može povećati nivoe leka Cabometyx u krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Izbegavajte trudnoću za vreme lečenja lekom Cabometyx. Ako postoji mogućnost da zatrudnite ili da Vaša partnerka zatrudni, za vreme lečenja i najmanje 4 meseca posle lečenja koristite odgovarajuću kontracepciju. Razgovarajte sa lekarom o tome koje su metode kontracepcije odgovarajuće za vreme uzimanja leka Cabometyx (pogledajte i odeljak Drugi lekovi i Cabometyx).

Recite Vašem lekaru ako Vi ili Vaša partnerka zatrudnite ili planirate da zatrudnite za vreme lečenja lekom Cabometyx.

Razgovarajte sa Vašim lekarom PRE uzimanja leka Cabometyx ako Vi ili Vaša partnerka razmišljate ili planirate da imate dete nakon završetka terapije. Postoji mogućnost da će lečenje lekom Cabometyx uticati na Vašu plodnost.

Žene koje uzimaju lek Cabometyx ne smeju da doje za vreme lečenja i najmanje 4 meseca nakon završetka lečenja, budući da se cabozantinib i/ili njegovi metaboliti mogu izlučivati u majčino mleko i mogu naškoditi Vašem detetu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite oprezni prilikom upravljanja vozilima i rukovanju mašinama. Prilikom uzimanja leka Cabometyx možete osetiti umor ili slabost što može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Cabometyx sadrži laktozu.

Lek Cabometyx sadrži laktozu (vrstu šećera). Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se lekaru pre uzimanja ovog leka.

Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Treba da nastavite da uzimate ovaj lek sve dok Vaš lekar ne odluči da prekine terapiju. Ako Vam se jave ozbiljna neželjena dejstva, Vaš lekar može da odluči da Vam promeni dozu ili prekine lečenje ranije nego što je planirano u početku. Vaš lekar će vam reći da li treba da prilagodite dozu.

Lek Cabometyx treba da uzimate jednom dnevno. Uobičajena doza je 60 mg, ali će Vaš lekar odlučiti koja je doza odgovarajuća za Vas.

Lek Cabometyx ne sme da se uzima sa hranom. Nemojte ništa jesti najmanje 2 sata pre uzimanja leka Cabometyx i 1 sat nakon uzimanja leka. Progutajte tabletu sa punom čašom vode. Nemojte da drobite tablete.

Ako ste uzeli više leka Cabometyx nego što treba

Ako ste uzeli više leka Cabometyx nego što Vam je rečeno, odmah se obratite lekaru ili idite u bolnicu i sa sobom ponesite tablete i ovo uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Cabometyx

• Ako je još uvek ostalo 12 ili više sati do Vaše sledeće doze, uzmite propuštenu dozu čim se setite. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.
• Ako je do Vaše sledeće doze ostalo manje od 12 sati, nemojte da uzmete propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Ako Vam se jave neželjena dejstva, lekar će Vam možda reći da uzimate manju dozu leka Cabometyx. Lekar Vam takođe može propisati i druge lekove za kontrolu neželjenih dejstava.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko lečenje:

• simptome koji uključuju bol u abdomenu (stomaku), mučninu, povraćanje, zatvor ili groznicu. To mogu biti znakovi perforacije u digestivnom traktu, odnosno pucanja koje nastane u želucu ili crevima i koje može biti opasno po život
• jako ili nekontrolisano krvarenje sa simptomima kao što su: povraćanje krvi, crne stolice, krv u mokraći, glavobolja, iskašljavanje krvi
• oticanje, bol u rukama i stopalima ili kratak dah
• rana koja ne zarasta
• napadi, glavobolje, konfuzija ili otežana koncentracija. To mogu biti znakovi stanja koje se naziva sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS). RPLS je retko neželjeno dejstvo (javlja se kod manje od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)
• ošamućenost, zbunjenost ili gubitak svesti zbog problema sa jetrom

Druga neželjena dejstva uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• nadražen želudac, uključujući i proliv, mučninu, povraćanje, zatvor, probleme sa varenjem i bolove u stomaku
• plikovi, bol u šakama ili tabanima, osip ili crvenilo na koži
• smanjen apetit, gubitak telesne mase, promenjeno čulo ukusa
• umor, slabost, glavobolja, vrtoglavica
• hipertenzija (povišen krvni pritisak)
• anemija (nizak nivo crvenih krvnih zrnaca)
• crvenilo, oticanje ili bol u ustima ili grlu, otežan govor, promuklost, kašalj
• promene u rezultatima analiza krvi koje se koriste za praćenje opšteg zdravstvenog stanja i funkcije Vaših organa (uključujući jetru i bubrege), niski nivoi elektrolita (kao što su magnezijum, ili kalijum)
• kratak dah
• smanjena aktivnost štitne žlezde; simptomi mogu uključivati: umor, povećanje telesne mase, konstipaciju, osećaj hladnoće i suvu kožu
• oticanje nogu i ruku

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Apsces (nagomilavanje gnoja sa otokom i upalom)
• Dehidracija
• Zujanje u ušima
• Krvni ugrušci u venama, arterijama i plućima
• Niski nivoi trombocita i belih kvrnih zrnaca
• Niski nivo albumina u krvi
• Povećani ili smanjeni nivo glukoze u krvi
• Smanjenje nivoa kalcijuma, natrijuma i fosfata u krvi
• Povećani nivo kalijuma u krvi
• Povećani nivo bilirubina u krvi (što može dovesti do žutice/žute kože ili očiju)
• Povećani nivo amilaze u krvi
• Povećani nivo lipaze u krvi
• Povećani nivo holesterola u krvi
• Osećaj trnjenja, mravinjanja, pečenja ili bol u ekstremitetima
• Bolan rascep ili abnormalni spoj tkiva u organizmu
• Gastroezofagealna refluksna bolest (vraćanje želudačne kiseline)
• Hemoroidi (šuljevi)
• Suva usta i bol u ustima
• Ošamućenost, zbunjenost ili gubitak svesti zbog problema sa jetrom
• Suva koža, težak svrab kože, akne
• Alopecija (gubitak i smanjenje volumena kose), promena boje kose
• Bol u rukama, nogama i zglobovima, grčenje mišića
• Proteini u mokraći (uočeno u testovima)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 na 100 pacijenata)

• Napadi
• Smanjeni nivo vrste belih krvnih zrnaca (limfocita)
• Osećaj pečenja ili bockanja na jeziku
• Upala pankreasa
• Smanjeno isticanje žuči iz jetre
• Oštećenje kostiju vilice
• Povećani nivo triglicerida u krvi
• Komplikacije rane

Nepoznata učestalost (broj osoba kod kojih se javlja nije poznat)

• Moždani udar
• Srčani udar Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Cabometyx posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, iza oznake „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja .

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je cabozantinib.

Cabometyx, 20 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 20 mg cabozantiniba u obliku cabozantinib(S)-malata.

Cabometyx, 40 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 40 mg cabozantiniba u obliku cabozantinib(S)-malata.

Cabometyx, 60 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 60 mg cabozantiniba u obliku cabozantinib(S)-maleata.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, bezvodna; hidroksipropilceluloza; kroskarmeloza-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat

Film omotač: Opadry Yellow: Hipromeloza 2910, titan-dioksid (E171); triacetin; gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Kako izgleda lek Cabometyx i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Cabometyx, 20 mg, film tableta

Tablete su žute boje, okrugle, sa utisnutom oznakom „XL“ na jednoj strani i „20“ na drugoj strani tablete.

Cabometyx, 40 mg, film tableta

Tablete su žute boje, trouglastog oblika, sa utisnutom oznakom „XL“ na jednoj strani i „40“ na drugoj strani tablete.

Cabometyx, 60 mg, film tableta

Tablete su žute boje, ovalnog oblika, sa utisnutom oznakom „XL“ na jednoj strani i „60“ na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i tri kanistra sa desikantom (silika-gel). Boca sadrži 30 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

PHARMASWISS D.O.O. BEOGRAD

Batajnički drum 5A, Beograd

Proizvođač:

PATHEON FRANCE BOURGOIN JALLIEU

40 Boulevard de Champaret, 38300 Bourgoin-Jallieu, Francuska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati I uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno I overeno na poleđini Rp.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Karcinom bubrežnih ćelija (RCC)

Lek Cabometyx je indikovan za terapiju uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (eng. renal cell carcinoma, RCC):

• kod prethodno nelečenih odraslih pacijenata sa srednjim ili lošim rizikom (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka)
• kod odraslih osoba, nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (eng.

vascular endothelial growth factor, VEGF).

Hepatocelularni karcinom (HCC)

Lek Cabometyx je indikovan kao monoterapija za lečenje hepatocelularnog karcinoma (HCC) kod odraslih koji su prethodno lečeni sorafenibom.

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Cabometyx treba da započne lekar sa iskustvom u primeni antikancerskih lekova.

Doziranje

Cabometyx (kabozantinib) tablete i Cometriq (kabozantinib) kapsule nisu biološki ekvivalentne i ne smeju da se međusobno kombinuju (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka). Ako pacijent mora da pređe sa kapsula kabozantiniba na tablete kabozantiniba, treba da nastavi sa dozom leka Cabometyx koja ne sme biti veća od 60 mg ili koja ne sme biti veća od trenutne doze leka Cometriq (u zavisnosti od toga koja je manja).

U terapiji RCC i HCC, preporučena doza leka Cabometyx je 60 mg jednom dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist po pacijenta ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

U slučaju sumnje na pojavu neželjenih reakcija na lek može se zahtevati privremi prekid terapije i/ili smanjenje doze leka Cabometyx (videti tabelu 1). Kada je potrebno smanjenje doze, preporučuje se smanjenje na 40 mg dnevno, a zatim na 20 mg dnevno. Prekid terapije preporučuje se u slučaju zbrinjavanja toksičnosti 3. stepena ili višeg stepena prema kriterijumima CTCAE ili u slučaju nepodnošljive toksičnosti 2. stepena. Smanjenje doze se preporučuje u slučaju neželjenih reakcija koje, ako potraju, mogu postati ozbiljne ili nepodnošljive.

Ukoliko propusti da uzme dozu, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu ako je do sledeće doze preostalo manje od 12 sati.

Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje doza leka Cabometyx u slučaju neželjenih reakcija

Napomena: Stepeni toksičnosti određeni su u skladu sa Kriterijumima standardne terminologije za neželjena dejstva Nacionalnog instituta za karcinom, verzija 4.0 (eng. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE, v4.0)

Istovremena primena drugih lekova

Istovremenu primenu lekova koji su jaki inhibitori CYP3A4 treba sprovoditi uz oprez, a hroničnu istovremenu primenu lekova koji su jaki induktori CYP3A4 treba izbegavati (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Treba razmotriti istovremenu upotrebu alternativnog leka koji nema ili ima minimalanpotencijal za indukciju ili inhibicijuCYP3A4.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno posebno prilagođavanjedoze kod primene kabozantiniba kod starijih osoba (≥ 65 godina).

Rasa

Prilagođavanje doze prema rasnoj pripadnosti nije potrebno.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Kabozantinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Primena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega pošto bezbednost i efikasnost primene kod ove populacije nisu utvrđene.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre prilagođavanje doze nije potrebno. S obzirom da su dostupni samo ograničeni podaci za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), preporuke za doziranje se ne mogu dati. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje pažljivo praćenje celokupne bezbednosti (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.2 Sažetak kakarkteristika leka). Primena kabozantiniba se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije (Child Pugh C) jetre jer ne postoji kliničko iskustvo kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije srca

Postoje ograničeni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije srca. Nije moguće dati posebne preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kabozantiniba kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina još uvek nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Cabometyx je namenjen za oralnu primenu. Tablete treba progutati cele i ne drobiti ih. Pacijente treba posavetovati da ništa ne jedu najmanje 2 sata pre i jedan sat posle uzimanja leka Cabometyx.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

S obzirom na to da većina događaja nastupa u ranoj fazi lečenja, lekar mora pažljivo da prati pacijenta tokom prvih osam nedelja terapije kako bi odredio da li je potrebno prilagođavanje doze. Događaji koji se uglavnom javljaju rano uključuju hipokalcemiju, hipokalemiju, trombocitopeniju, hipertenziju, sindrom palmarno- plantarne eritrodizestezije (PPES), proteinuriju i gastrointestinalne (GI) događaje (bol u abdomenu, upala sluzokože, konstipacija, proliv, povraćanje).

Kod lečenja karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF), doza je zbog neželjenih događaja bila smanjena kod 59,8%, a doziranje prekinuto kod 70% pacijenata koji su primali kabozantinib u pivotalnoj kliničkoj studiji (METEOR). Bila su potrebna dva smanjenja doze kod 19,3% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 55 dana, a do prvog prekida doziranja 38 dana.

Kod lečenja prethodno netretiranog karcinoma bubrežnih ćelija, doza je bila smanjena kod 46%, a doziranje prekinuto kod 73% pacijenata koji su primali kabozantinib u kliničkoj studiji (CABOSUN).

Kod lečenja hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske terapije, doza je bila smanjena kod 62

%, a doziranje prekinuto kod 84% pacijenata lečenih kabozantinibom u kliničkoj studiji (CELESTIAL). Dva smanjenja doze bila su potrebna kod 33% pacijenata. Medijana vremena do prvog smanjenja doze iznosila je 38 dana, a do prvog prekida doziranja 28 dana. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Efekti na jetru

Kod pacijenata lečenih kabozantinibom često su bile primećene abnormalnosti testova funkcije jetre (povećanja alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina). Preporučuje se sprovođenje testova funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) pre uvođenja terapije kabozantinibom i pažljivo praćenje tokom terapije. Kod pacijenata sa pogoršanjem testova funkcije jetre za koje se smatra da je povezano sa terapijom kabozantinibom (odnosno, ako nema jasnog drugog razloga), potrebno je pratiti savete za prilagođavanje doze navedene u tabeli br. 1 (videti odeljak Doziranje i način primene).

Kabozantinib se uglavnom eliminiše kroz jetru. Preporučuje se pažljivo praćenje ukupne bezbednosti kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti i odeljke Doziranje i način primene i 5.2 Sažetka karakteristika leka). Kod relativno većeg udela pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) došlo je do razvoja hepatičke encefalopatije uz terapiju kabozantinibom. Upotreba leka Cabometyx se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) budući da kabozantinib nije ispitan kod te populacije i izloženost može biti povećana kod tih pacijenata.

Hepatička encefalopatija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička encefalopatija prijavljena je češće u grupi koja je primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo. Kabozantinib je povezan sa dijarejom, povraćanjem, smanjenim apetitom i abnormalnostima elektrolita. Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom kod kojih je oštećena funkcija jetre, navedeni efekti koji nisu povezani sa jetrom mogu biti precipitirajući faktori za razvoj hepatičke encefalopatije. Pacijente treba pratiti radi znakova i simptoma hepatičke encefalopatije.

Perforacije i fistule

Prilikom primene kabozantiniba primećene su ozbiljne, u nekim slučajevima i smrtonosne, gastrointestinalne (GI) perforacije i fistule. Kod pacijenata koji imaju inflamatornu bolest creva (npr. Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, peritonitis, divertikulitis ili apendicitis), infiltraciju GI trakta tumorom ili komplikacije posle operacije GI trakta (naročito komplikacije koje su povezane sa usporenim ili nepotpunim zarastanjem) treba napraviti pažljivu procenu pre početka terapije kabozantinibom, a nakon toga pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave simptoma perforacija i fistula, uključujući i apscese i sepsu. Perzistentna ili ponavljajuća dijareja za vreme terapije može biti faktor rizika za razvoj analne fistule. Kod pacijenata kod kojih se pojavi GI perforacija ili fistula koja ne može odgovarajuće da se zbrine, treba obustaviti primenu kabozantiniba.

Gastrointestinalni (GI) poremećaji

Dijareja, mučnina/povraćanje, smanjeni apetit i stomatitis/bol u ustima bile su neke od najčešće prijavljenih gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno je primeniti hitno medicinsko lečenje, uključujući i suportivnu negu antiemeticima, antidijaroicima ili antacidima, kako bi se sprečili dehidracija, disbalans elektrolita i gubitak telesne mase. Potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti tabelu br. 1).

Tromboembolijski događaji

Prilikom primene kabozantiniba primećeni su događaji venske tromboembolije, uključujući i plućnu emboliju, kao i arterijske tromboembolije, ponekad fatalni. Kabozantinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju povećan rizik od ovakvih događaja ili ih imaju u anamnezi. U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL) praćenoj na pacijetima koji su lečeni kabozantinibom prijavljena je tromboza portne vene, kao i jedan fatalni događaj. Pokazalo se da su pacijenti sa invazijom portne vene u anamnezi bili u većem riziku od razvoja tromboze portne vene. Kod pacijenata koji razviju akutni infarkt miokarda ili bilo koju drugu klinički značajnu tromboembolijsku komplikaciju, treba obustaviti primenu kabozantiniba.

Hemoragija

Prilikom primene kabozantiniba primećena su teška krvarenja, koja su ponekad bila fatalna. Kod pacijenata koji u anamnezi imaju teška krvarenja potrebno je napraviti pažljivu procenu pre početka terapije kabozantinibom. Kabozantinib se ne sme davati pacijenatima sa teškim krvarenjem ili sa rizikom od teškog krvarenja.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), smrtonosni hemorhagijski događaji prijavljeni su u većoj incidenci u grupi koja je primala kabozantinib nego u grupi koja je primala placebo. Predisponirajući faktori rizika od teške hemoragije kod populacije sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom mogu uključivati invaziju tumora u velike krvne sudove i prisustvo ciroze jetre što dovodi do varikoziteta jednjaka, portne hipertenzije i trombocitopenije. Iz studije CELESTIAL bili su isključeni pacijenti koji su istovremeno lečeni antikoagulansima ili antitrombocitnim lekovima. Ispitanici sa nelečenim ili nepotpuno izlečenim varikozitetima sa krvarenjem ili visokim rizikom od krvarenja takođe su bili isključeni iz studije.

Trombocitopenija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), prijavljene su trombocitopenija i smanjeni broj trombocita. Potrebno je pratiti nivoe trombocita za vreme terapije kabozantinibom i prilagoditi dozu u skladu sa težinom trombocitopenije (videti tabelu br. 1).

Komplikacije sa ranama

Prilikom primene kabozantiniba primećene su komplikacije sa ranama. Ako je moguće, terapiju kabozantinibom treba prekinuti najmanje 28 dana pre zakazane operacije, uključujući i stomatološke operacije. Odluku o nastavku terapije kabozantinibom nakon operacije treba doneti na osnovu kliničke procene o adekvatnom zarastanju rane. Primenu kabozantiniba treba obustaviti kod pacijenata kod kojih se jave komplikacije sa zarastanjem rana koje zahtevaju medicinsku intervenciju.

Hipertenzija

Prilikom primene kabozantiniba primećena je hipertenzija. Pre uvođenja kabozantiniba krvni pritisak treba dobro kontrolisati. Za vreme terapije kabozantinibom sve pacijente treba pratiti zbog hipertenzije i po potrebi lečiti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistentne hipertenzije prisutne bez obzira na primenu antihipertenziva, dozu kabozantiniba treba smanjiti. Ako je hipertenzija teška i perzistentna bez obzira na primenu antihipertenzivne terapije i smanjenja doze kabozantiniba, primenu kabozantiniba treba obustaviti. Ako se javi hipertenzivna kriza, primenu kabozantiniba treba obustaviti.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Prilikom primene kabozantiniba primećen je sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES). U teškim slučajevima PPES, treba razmotriti prekid terapije kabozantinibom. Kada se PPES povuče do 1. stepena, primenu kabozantiniba treba nastaviti sa smanjenom dozom.

Proteinurija

Prilikom primene kabozantiniba primećena je proteinurija. Za vreme terapije kabozantinibom treba redovno kontrolisati proteine u urinu. Kod pacijenata kod kojih se razvije nefrotski sindrom, primenu kabozantiniba treba obustaviti.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

Prilikom primene kabozantiniba primećen je sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS), koji je poznat i kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Mogućnost postojanja ovog sindroma treba razmotriti kod svakog pacijenta kod kog je prisutno više simptoma, uključujući i napade, glavobolju, poremećaje vida, konfuziju ili promenu mentalne funkcije. Kod pacijenata sa RPLS treba obustaviti terapiju kabozantinibom.

Produženje QT intervala

Kabozantinib treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Kada se primenjuje kabozantinib, treba razmotriti povremeno praćenje EKG-a i elektrolita tokom lečenja (kalcijum, kalijum i magnezijum u serumu).

Abnormalnosti biohemijskih laboratorijskih testova

Kabozantinib je povezan sa povećanom incidencom abnormalnosti elektrolita (uključujući i hipokalemiju, hiperkalemiju, hipomagnezemiju, hipokalcemiju, hiponatremiju). Preporučuje se praćenje biohemijskih parametara tokom terapije kabozantinibom i, po potrebi, uvođenje odgovarajuće supstitucione terapije u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Slučajevi hepatičke encefalopatije kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom mogu se pripisati razvoju poremećaja elektrolita. Potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze ili trajni prekid doziranja kabozantiniba u slučaju perzistentnih ili rekurentnih značajnih abnormalnosti (videti tabelu br. 1).

Induktori i inhibitori CYP3A4

Kabozantinib je supstrat CYP3A4. Istovremena primena kabozantiniba sa jakim inhibitorom CYP3A4 ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti plazme kabozantinibu. Potreban je oprez prilikom primene kabozantiniba sa lekovima koji su jaki inhibitori CYP3A4. Istovremena primena kabozantiniba sa jakim induktorom CYP3A4 rifampicinom dovela je do smanjenja izloženosti plazme kabozantinibu. Stoga, treba izbegavati hroničnu primenu lekova koji su jaki induktori CYP3A4 sa kabozantinibom (videti odeljke . Doziranje i način primene i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Supstrati P-glikoproteina

U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smera na MDCK-MDR1 ćelijama, kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 mikroM) ali ne i supstrat transportne aktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom primene kabozantiniba (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Inhibitori MRP2

Primena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi. Stoga, istovremenoj primeni inhibitora MRP2 (npr. ciklosporina, efavirenza, emtricitabina) treba pristupiti sa oprezom (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Upozorenja u vezi sa pomoćnim supstancama

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Efekat drugih lekova na kabozantinib

Inhibitori i induktori CYP3A4

Primena jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola (400 mg dnevno tokom 27 dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je smanjenje klirensa kabozantiniba (za 29%) i povećanje izloženosti plazme kabozantinibu (PIK) nakon primene jedne doze za 38%. Stoga, istovremenoj primeni jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ritonavira, itrakonazola, eritromicina, klaritromicina, soka od grejpfruta) sa kabozantinibom treba pristupiti uz oprez.

Primena jakog induktora CYP3A4 rifampicina (600 mg dnevno tokom 31 dana) kod zdravih dobrovoljaca izazvala je povećanje klirensa kabozantiniba (za 4,3 puta) i smanjenje izloženosti plazme kabozantinibu (PIK) za 77%. Stoga, istovremenu hroničnu primenu jakih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, rifampicina, fenobarbitala ili biljnih preparata koji sadrže kantarion [Hypericum perforatum]) sa kabozantinibom treba izbegavati.

Lekovi koji menjaju pH želuca

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (IPP) esomeprazola (40 mg dnevno tokom 6 dana) sa jednokratnom dozom od 100 mg kabozantiniba kod zdravih dobrovoljaca nije imala klinički značajan efekat na izloženost plazme kabozantinibu (PIK). Nije potrebno prilagođavanje doze kada se lekovi koji menjaju

pH želuca (tj. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2 receptora i antacidi) primenjuju istovremeno sa kabozantinibom.

Inhibitori MRP2

In vitro podaci pokazuju da je kabozantinib supstrat MRP2. Stoga, primena inhibitora MRP2 može dovesti do povećanja koncentracija kabozantiniba u plazmi.

Sekvestranti žučne kiseline

Sekvestranti žučne kiseline, kao što su kolestiramin i holestagel, mogu imati interakciju sa kabozantinibom i uticati na apsorpciju (ili reapsorpciju) i dovesti do mogućeg smanjenja izloženosti (videti odeljak 5.2 Sažetka krakteristika leka). Klinički značaj ovih mogućih interakcija nije poznat.

Efekat kabozantiniba na druge lekove

Efekat kabozantiniba na farmakokinetiku kontracepcijskih steroida nije ispitan. Budući da nije sigurno da se kontracepcijski efekat neće promeniti, preporučuje se primena dodatnih metoda kontracepcije, kao što su mehanička sredstva kontracepcije.

Zbog visokih nivoa vezivanja kabozantiniba na proteine plazme (odeljak 5.2 Sažetka karakteristika leka) moguća je interakcija istiskivanja sa proteina plazme prilikom istovremene primene sa varfarinom. U slučaju takve kombinacije, treba pratiti vrednosti INR.

Supstrati P-glikoproteina

U sistemu za ispitivanje prolaska u oba smera na MDCK-MDR1 ćelijama, kabozantinib se pokazao kao inhibitor (IC50 = 7,0 mikroM), ali ne i supstrat transportne aktivnosti P-glikoproteina (P-gp). Stoga, moguće je da kabozantinib može povećati koncentracije supstrata P-gp u plazmi koji se primenjuju istovremeno sa kabozantinibom. Ispitanike treba upozoriti u vezi sa uzimanjem supstrata P-gp (npr. feksofenadina, aliskirena, ambrisentana, dabigatraneteksilata, digoksina, kolhicina, maraviroka, posakonazola, ranolazina, saksagliptina, sitagliptina, talinolola, tolvaptana) tokom primene kabozantiniba.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok primaju kabozantinib. Partnerke muškaraca koji primaju kabozantinib takođe moraju da izbegavaju trudnoću. Muški i ženski pacijenti i njihovi partneri moraju da koriste efikasne metode kontracepcije tokom terapije i najmanje 4 meseca nakon završetka terapije. Budući da postoji mogućnost da oralni kontraceptivi ne predstavljaju „efikasnu metodu kontracepcije“, treba ih koristiti uz primenu dodatne metode, kao što su mehanička sredstva kontracepcije (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Trudnoća

Nisu sprovedene studije primene kabozantiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala embriofetalne i teratogene efekte (videti odeljak 5.3 Sažetka karakteristika leka). Mogući rizik za ljude nije poznat. Kabozantinib ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahteva lečenje kabozantinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se kabozantinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog potencijalne opasnosti za odojče, majke treba da obustave dojenje tokom terapije kabozantinibom i najmanje 4 meseca posle završetka terapije.

Plodnost

Nema podataka o plodnosti kod ljudi. Na osnovu pretkliničkih podataka o bezbednosti primene, plodnost kod muškaraca i žena može biti ugrožena terapijom kabozantinibom (videti odeljak 5.3Sažetka karakteristika leka). Muškarce i žene treba savetovati da potraže savet i razmisle o očuvanju plodnosti pre započinjanja terapije.

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Kabozantinib ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije kao što su umor i slabost se povezuju sa kabozantinibom. Zbog toga, pacijente treba savetovati da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija (incidenca ≥1 %) bile su dijareja, hipertenzija, dehidracija, hiponatrijemija, mučnina, smanjen apetit, embolija, umor, hipomagnezijemija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES).

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija uključivale su dijareju, hipertenziju, umor, povišene vrednosti AST, povišene vrednosti ALT, mučninu, smanjeni apetit, PPES, disgeuziju, smanjeni broj trombocita, stomatitis, anemiju, povraćanje, smanjenje telesne težine, dispepsiju i konstipaciju. Hipertenzija je bila češće primećena kod populacije prethodno nelečenih pacijenata sa RCC (67%) nego kod pacijenata sa RCC koji su prethodno lečeni terapijom usmerenom na VEGF (37%).

Najčešće ozbiljne neželjene reakcije na lek kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (incidenca ≥1 %) su hepatična encefalopatija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, astenija i dijareja.

Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (pojavile su se kod najmanje 25% pacijenata) kod populacije pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom uključivale su dijareju, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, umor, smanjen apetit, hipertenziju i mučninu.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

U tabeli 2 navedene su neželjene reakcije prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti. Učestalost se zasniva na svim stepenima i definiše se kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i<1/10); povremena (≥1/1000 i<1/100), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene rakcije su date prema opadajućoj težini.

Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama kod pacijenata lečenih kabozantinibom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Podaci o sledećim neželjenim reakcijama baziraju se na podacima pacijenata koji su primali lek Kabometyx od 60 mg oralno jednom dnevno u pivotalnim studijama karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) nakon prethodne

terapije usmerene na VEGF i prethodno nelečenih pacijenata sa RCC i kod hepatocelularnog karcinoma nakon prethodne sistemske terapije (odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Gastrointestinalna (GI) perforacija

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% (3/331) pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 2. ili 3. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 10,0 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 2,6% (2/78) pacijenata na terapiji kabozantinibom. Događaji su bili 4. i 5. stepena.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), gastrointestinalne perforacije prijavljene su kod 0,9% pacijenata na terapiji kabozantinibom (4/467). Svi događaji bili su 3. ili 4. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 5,9 nedelja.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih perforacija.

Hepatička encefalopatija

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), hepatička encefalopatija (hepatička encefalopatija, encefalopatija, hiperamonemična encefalopatija) prijavljena je kod 5,6% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (26/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 2,8% i jedan (0,2%) događaj 5. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 5,9 nedelja.

U studijama karcinoma bubrežnih ćelija (METEOR i CABOSUN) nisu prijavljeni slučajevi hepatične encefalopatije.

Dijareja

U studiji karcinoma bubrežnih ćelija nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), dijareja je prijavljena kod 74% pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija koji su primali terapiju kabozantinibom (245/331); događaji od 3. do 4. stepena kod 11%. . Medijana vremena do pojave iznosila je 4,9 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog karcinoma bubrežnih ćelija (CABOSUN), dijareja je prijavljena kod 73% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (57/78); događaji od 3. do 4. stepena kod 10%.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), dijareja je prijavljena kod 54% pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (251/467); događaji od 3. do 4. stepena kod 9,9%. Medijana vremena do pojave svih događaja iznosila je 4,1 nedelja. Dijareja je dovela do prilagođavanja doze kod 84/467 (18%), privremenog prekida doziranja kod 69/467 (15%) i potpunog prekida doziranja kod 5/467 (1%) ispitanika.

Fistule

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), fistule su prijavljene kod 1,2% (4/331) pacijenata na terapiji kabozantinibom i uključivale su analne fistule kod 0,6% (2/331) pacijenata na terapiji kabozantinibom. Jedan događaj bio je 3. stepena, ostali su bili 2. stepena. Medijana vremena do pojave iznosila je 30,3 nedelje.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN) nije bilo prijavljenih slučajeva fistula.

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), fistule su prijavljene kod 1,5% (7/467) pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom. Medijana vremena do pojave iznosila je 14 nedelja.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih fistula.

Hemoragija

U studiji RCC nakon prethodne terapije usmerene na VEGF (METEOR), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 2,1% (7/331) kod pacijenata sa RCC na terapiji kabozantinibom. Medijana vremena do pojave iznosila je 20,9 nedelja.

U studiji prethodno nelečenog RCC (CABOSUN), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) kod pacijenata sa RCC lečenih kabozantinibom iznosila je 5,1% (4/78).

U studiji hepatocelularnog karcinoma (CELESTIAL), incidenca teških hemoragijskih događaja (≥ 3. stepena) iznosila je 7,3% kod pacijenata koji su primali terapiju kabozantinibom (34/467). Medijana vremena do pojave iznosila je 9,1 nedelju.

U kliničkom programu primene kabozantiniba bilo je pojave smrtonosnih krvarenja.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

U studijama METEOR ili CABOSUN ili CELESTIAL nije bio prijavljen slučaja RPLS, ali je pojava RPLS bila retko prijavljena u drugim kliničkim studijama (kod 2/4872 ispitanika; 0,04%).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Ne postoji posebna terapija za predoziranje kabozantinibom, a mogući simptomi predoziranja nisu utvrđeni.

U slučaju sumnje na predoziranje, treba prekinuti primenu kabozantiniba i primeniti suportivne mere. Metaboličke kliničke laboratorijske parametre treba pratiti bar jednom nedeljno ili kako se smatra klinički potrebnim za procenu bilo kojih mogućih promena. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba lečiti simptomatski.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, bezvodna Hidroksipropilceluloza Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film omotač Opadry Yellow Hipromeloza 2910 Titan-dioksid (E171) Triacetin

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Inkompatibilnost

Nije primenjivo. Rok upotrebe 3 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i tri kanistra sa desikantom (silika-gel). Boca sadrži 30 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00425-2019-8- 003 od 29.11.2019.