CALQUENCE® 100mg kapsula, tvrda

Lek CALQUENCE je kao monoterapija ili u kombinaciji s obinutuzumabom indikovan za lečenje prethodno nelečenih odraslih pacijenata s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL).

Lek CALQUENCE je kao monoterapija indikovan za lečenje odraslih pacijenata s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL) koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Lečenje ovim lekom treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u upotrebi lekova protiv kancera. Doziranje

Preporučena doza je 100 mg akalabrutiniba dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od

200 mg). Za informacije o preporučenom doziranju obinutuzumaba pogledajte informacije o propisivanju leka obinutuzumab.

Interval između primene dve doze iznosi približno 12 sati.

Lečenje lekom CALQUENCE treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagođavanje doze

Neželjene reakcije

Preporuke za prilagođavanje doze leka CALQUENCE u slučaju neželjenih reakcija stepena ≥ 3 navedene su u Tabeli 1.

Tabela 1. Preporuke u vezi s prilagođavanjem doze u slučaju neželjenih reakcija*

*Stepen neželjenih reakcija utvrđen je na osnovu verzije 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene reakcije Nacionalnog instituta za kancer (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE).

Interakcije

Preporuke za primenu leka CALQUENCE zajedno s inhibitorima ili induktorima CYP3A i lekovima koji smanjuju količinu želudačne kiseline navedene su u Tabeli 2 (videti odeljak 4.5).

Tabela 2. Primena u kombinaciji s inhibitorima ili induktorima CYP3A i lekovima koji smanjuju količinu želudačne kiseline

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu leka CALQUENCE za više od 3 sata, treba ga uputiti da sledeću dozu uzme u uobičajeno vreme. Ne sme se uzeti dvostruka doza leka CALQUENCE kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Specijalne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti ≥ 65 godina) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. U sklopu kliničkih ispitivanja leka CALQUENCE lečeni su pacijenti s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina > 30 mL/min). Potrebno je održavati odgovarajuću hidrataciju i periodično pratiti vrednost kreatinina u serumu. Lek CALQUENCE se kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) sme primenjivati samo ako korist nadmašuje rizik lečenja i te pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja mogućih znakova toksičnosti. Nema podataka o primeni kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega ni pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata s blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, Child-Pugh B ili vrednost ukupnog bilirubina 1,5–3 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti [GGN] uz bilo koju vrednost AST). Međutim, pacijente s umerenim oštećenjem funkcije jetre treba pažljivo pratiti radi uočavanja mogućih znakova toksičnosti. Primena leka CALQUENCE se ne preporučuje kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C ili vrednost ukupnog bilirubina

> 3 x GGN uz bilo koju vrednost AST) (videti odeljak 5.2).

Teška bolest srca

Pacijenti s teškom kardiovaskularnom bolešću nisu mogli da učestvuju u kliničkim ispitivanjima leka CALQUENCE.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE još nisu utvrđene kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek CALQUENCE namenjen je za oralnu primenu. Kapsule treba progutati cele s vodom u približno isto vreme svakog dana, a mogu se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljak 4.5). Kapsule se ne smeju žvakati, rastvarati niti otvarati jer to može uticati na resorpciju leka u telo.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Krvarenje

Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su primali lek CALQUENCE u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležena su značajna krvarenja, uključujući krvarenje u centralnom nervnom sistemu i gastrointestinalno krvarenje, od kojih su neka imala smrtni ishod. Ti događaji su zabeleženi i kod pacijenata s trombocitopenijom i kod onih bez trombocitopenije. Sveukupno su krvarenja bila manje teški događaji koji su uključivali nastanak modrica i petehije (videti odeljak 4.8).

Mehanizam događaja krvarenja nije sasvim razjašnjen.

Rizik od krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji primaju antitrombotike. Kada je njihova istovremena primena medicinski neophodna, antitrombotike treba koristiti uz oprez i treba razmotriti dodatno praćenje radi uočavanja mogućih znakova krvarenja. Varfarin ili drugi antagonisti vitamina K ne smeju se primenjivati istovremeno s lekom CALQUENCE.

Potrebno je razmotriti odnos koristi i rizika privremenog prekida primene leka CALQUENCE tokom najmanje 3 dana pre i posle hirurške intervencije.

Infekcije

Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležene su ozbiljne infekcije (bakterijske, virusne ili gljivične), uključujući i događaje sa smrtnim ishodom. Te su se infekcije pretežno javljale bez neutropenije stepena 3 ili 4, dok je neutropenijska infekcija zabeležena kod 1,9% svih pacijenata. Zabeležene su infekcije uzrokovane reaktivacijom hepatitis B virusa (HBV) i herpes zoster virusa (HZV) , aspergiloza i progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (videti odeljak 4.8).

Reaktivacija virusa

Kod pacijenata koji su uzimali lek CALQUENCE zabeleženi su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B. Pre početka lečenja lekom CALQUENCE treba utvrditi status infekcije virusom hepatitisa B (HBV). Ako pacijent ima pozitivan serološki nalaz na hepatitis B, pre početka lečenja potrebno je konsultovati specijalistu za lečenje bolesti jetre a stanje pacijenta pratiti i lečiti u skladu s lokalnim medicinskim smernicama kako bi se sprečila reaktivacija hepatitisa B.

Nakon primene leka CALQUENCE kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali imunosupresivnu terapiju zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne encefalopatije (PML), uključujući i neke sa smrtnim ishodom. Lekari treba da uzmu u obzir PML tokom diferencijalne dijagnoze kod pacijenata kod kojih je došlo do pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških, kognitivnih ili bihevioralnih znakova ili simptoma. Ako se posumnja na PML, treba obaviti odgovarajuće dijagnostičke procene i privremeno prekinuti lečenje lekom CALQUENCE dok se PML ne isključi. U slučaju bilo kakve sumnje treba razmotriti upućivanje pacijenata neurologu i sprovođenje odgovarajućih dijagnostičkih ispitivanja PML, uključujući snimanje magnetnom rezonancom (MR), po mogućnosti s kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa i ponovljene neurološke procene.

Treba razmotriti uvođenje profilakse u skladu sa standardnim lečenjem pacijenata s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija. Pacijente treba pratiti radi uočavanja znakova i simptoma infekcije i po potrebi im uvesti odgovarajuću terapiju.

Citopenije

Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom tokom lečenja su se razvile citopenije stepena 3 ili 4, uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. Potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku u skladu sa medicinskim indikacijama (videti odeljak 4.8).

Drugi primarni maligniteti

Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeleženi su drugi primarni maligniteti, uključujući kancer kože i druge oblike kancera. Kancer kože zabeležen je često. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave kancera kože i savetovati im da izbegavaju izlaganje suncu (videti odeljak 4.8).

Atrijalna fibrilacija

Kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su uzimali lek CALQUENCE u monoterapiji ili u kombinaciji s obinutuzumabom zabeležene su atrijalna fibrilacija/fluktuacija. Pacijente treba pratiti zbog moguće pojave simptoma atrijalne fibrilacije i fluktuacije (npr. palpitacija, vrtoglavica, sinkope, bol u grudnom košu, dispneja) i po potrebi uraditi EKG (videti odeljke 4.5 i 4.2). Kod pacijenata kod kojih se tokom lečenja lekom CALQUENCE razvije atrijalna fibrilacija treba izvršiti detaljnu procenu rizika od nastanka tromboembolijske bolesti. Kod pacijenata s velikim rizikom od tromboembolijske bolesti treba razmotriti strogo kontrolisano lečenje antikoagulansima i zamenu za lek CALQUENCE

nekim drugim lekom.

Drugi lekovi

Istovremena primena leka CALQUENCE sa snažnim inhibitorima CYP3A može povećati izloženost akalabrutinibu, a time i povećati rizik od toksičnosti. S druge strane, istovremena primena induktora CYP3A može smanjiti izloženost akalabrutinibu, što za posledicu ima rizik od nedostatka efikasnosti. Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A. Ako će se ti inhibitori koristiti kratkoročno (npr. za lečenje infekcije tokom perioda od najviše sedam dana), lečenje lekom CALQUENCE treba privremeno prekinuti. Ako se primenjuje umeren inhibitor CYP3A, pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja mogućih znakova toksičnosti (videti odeljke 4.2 i 4.5). Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati zbog rizika od nedostatka efikasnosti.

Lek CALQUENCE sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, te se može reći da je suštinski „bez natrijuma“.

Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit prvenstveno se metabolišu posredstvom enzima 3A4 citohroma P450 (CYP3A4) i oba su supstrati P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji uzrokuje rezistenciju kancera dojke na lečenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju akalabrutiniba u plazmi

CYP3A/P-gp inhibitori

Kod zdravih ispitanika (N=17) je istovremena primena sa snažnim inhibitorom CYP3A/P-gp-a (200 mg itrakonazola jednom dnevno tokom perioda od 5 dana) povećala Cmax akalabrutiniba 3,9 puta, a vrednost PIK 5,0 puta.

Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A/P-gp. Ako će se snažni inhibitori CYP3A/P-gp (npr. ketokonazol, konivaptan, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, posakonazol, vorikonazol) primenjivati kratkoročno, lečenje lekom CALQUENCE treba privremeno prekinuti (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena umerenih CYP3A inhibitora ( flukonazol u pojedinačnoj dozi od 400 mg ili isavukonazol kao ponovljena doza tokom 5 dana) kod zdravih ispitanika dovela je do povećanja vrednosti Cmax i PIK za 1,4 do 2 puta dok su vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita ACP-5862 bile smanjene za 0,65 do 0,88 puta u odnosu na samostalnu primenu akalabrutiniba. Nije potrebno prilagođavanje doze kada se akalabrutinib primenjuje u kombinaciji sa umerenim CYP3A inhibitorima. Treba pažljivo pratiti pacijente radi uočavanja neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju akalabrutiniba u plazmi

CYP3A induktori

Kod zdravih ispitanika (N=24) je istovremena primena snažnog induktora CYP3A (600 mg rifampicina jednom dnevno tokom perioda od 9 dana) smanjila Cmax akalabrutiniba za 68%, a vrednost PIK za 77%.

Treba izbegavati istovremenu primenu sa snažnim induktorima aktivnosti CYP3A (npr. fenitoinom, rifampicinom, karbamazepinom). Treba izbegavati istovremeno lečenje kantarionom koji može dovesti do nepredvidljivih smanjenja koncentracija akalabrutiniba u plazmi.

Lekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline

Rastvorljivost akalabrutiniba smanjuje se s povećanjem pH vrednosti. Kod zdravih ispitanika je istovremena primena akalabrutiniba s antacidom (1 g kalcijum karbonata) smanjila vrednost PIK akalabrutiniba za 53%. Istovremena primena s inhibitorom protonske pumpe (40 mg omeprazola tokom perioda od 5 dana) smanjila je vrednost PIK akalabrutiniba za 43%.

Ako je lečenje lekovima koji smanjuju količinu želudačne kiseline neophodno, treba razmotriti primenu antacida (npr. kalcijum karbonata) ili antagonista H2-receptora (npr. ranitidina ili famotidina). Kod istovremene primene s antacidima lekove treba uzeti s razmakom od najmanje 2 sata (videti odeljak 4.2). Kod istovremene primene s antagonistima H2-receptora lek CALQUENCE treba uzeti 2 sata pre (ili 10 sati nakon) primene antagonista H2-receptora.

S obzirom na dugotrajno dejstvo inhibitora protonske pumpe, uzimanje lekova u različito vreme možda neće sprečiti interakciju između inhibitora protonske pumpe i leka CALQUENCE pa njihovu istovremenu primenu treba izbegavati (videti odeljak 4.2).

Aktivne supstance kojima lek CALQUENCE može da promeni koncentracije u plazmi

CYP3A supstrati

Na osnovu podataka prikupljenih in vitro ne može se zanemariti činjenica da je akalabrutinib inhibitor CYP3A4 u crevima i da može povećati izloženost supstratima CYP3A4 osetljivim na crevni metabolizam putem enzima CYP3A. Potreban je oprez pri istovremenoj primeni akalabrutiniba sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog raspona koji se primenjuju peroralno (npr. ciklosporinom, ergotaminom, pimozidom).

Dejstvo akalabrutiniba na CYP1A2 supstrate

Ispitivanja in vitro ukazuju da akalabrutinib indukuje CYP1A2. Istovremena primena akalabrutiniba sa supstratima CYP1A2 (npr. teofilinom, kofeinom) može smanjiti izloženost tim lekovima.

Dejstvo akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862) na sisteme prenosa lekova

Akalabrutinib može da poveća izloženost istovremeno primenjenim supstratima BCRP (npr. metotreksatu) inhibiranjem BCRP u crevima (videti odeljak 5.2). Kako bi se minimizirala mogućnost interakcije u gastrointestinalnom sistemu, oralne supstrate BCRP uskog terapijskog raspona, poput metotreksata, treba uzeti najmanje 6 sati pre ili nakon akalabrutiniba.

ACP-5862 može povećati izloženost istovremeno primenjenim supstratima MATE1 (npr. metforminu) inhibiranjem MATE1 (videti odeljak 5.2). Pacijente koji uz CALQUENCE uzimaju i lekove čija raspoloživost zavisi od MATE1 (npr. metformin) treba pratiti radi uočavanja mogućih znakova promenjene podnošljivosti usled povećane izloženosti istovremeno primenjenom leku.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću dok uzimaju lek CALQUENCE. Trudnoća

Nema podataka o primeni akalabrutiniba kod trudnica ili su ti podaci ograničeni. Prema nalazima dobijenim iz ispitivanja sprovedenim na životinjama, izlaganje akalabrutinibu tokom trudnoće može predstavljati rizik za plod. Kod pacova je primećena distocija (otežan ili dugotrajan okot), a primena na skotnim ženkama zečeva bila je povezana sa smanjenim rastom ploda (videti odeljak 5.3).

Lek CALQUENCE se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim u slučajevima kad kliničko stanje žene zahteva lečenje akalabrutinibom.

Dojenje

Nije poznato da li se akalabrutinib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Nema podataka o dejstvu akalabrutiniba na odojče ili na proizvodnju mleka. Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit bili su prisutni u mleku ženki pacova u laktaciji. Ne može se isključiti rizik za odojče. Dojiljama se savetuje da ne doje tokom lečenja i još 2 dana nakon primene poslednje doze leka CALQUENCE.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu leka CALQUENCE na plodnost kod ljudi. U nekliničkim ispitivanjima akalabrutiniba na mužjacima i ženkama pacova nisu primećena neželjena dejstva na parametre plodnosti (videti odeljak 5.3).

Lek CALQUENCE nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom lečenja akalabrutinibom prijavljeni su zamor i vrtoglavica, pa pacijentima koji primete te simptome treba savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade s mašinama dok se simptomi ne povuku.

Kratak pregled bezbednosnog profila

Od 1040 pacijenata lečenih lekom CALQUENCE kao monoterapijom najčešće (≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lek bilo kog stepena bile su infekcija (66,7%), glavobolja (37,8%), dijareja (36,7%), nastanak modrica (34,1%), bol u mišićima i kostima (33,1%), mučnina (21,7%), zamor (21,3%), kašalj (21%) i osip (20,3%). Najčešće (≥ 5%) prijavljene neželjene reakcije na lek stepena ≥ 3 bile su infekcija (17,6%), leukopenija (14,3%), neutropenija (14,2%) i anemija (7,8%).

Od 223 pacijenta lečena lekom CALQUENCE u kombinovanoj terapiji najčešće (≥ 20%) prijavljene neželjene reakcije na lek bilo kog stepena bile su infekcija (74%), bol u mišićima i kostima (44,8%), dijareja (43,9%), glavobolja (43%), leukopenija (31,8%), neutropenija (31,8%), kašalj (30,5%), zamor

(30,5%), artralgija (26,9%), mučnina (26,9%), vrtoglavica (23,8%) i konstipacija (20,2%). Najčešće (≥ 5%) prijavljene neželjene reakcije na lek stepena ≥ 3 bile su leukopenija (30%), neutropenija (30%), infekcija (21,5%), trombocitopenija (9%) i anemija (5,8%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije utvrđene su u kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata koji su uzimali lek CALQUENCE za lečenje hematoloških maligniteta. Medijana trajanja lečenja lekom CALQUENCE u objedinjenom skupu podataka bila je 26,2 meseca.

Neželjene reakcije na lekove navedene su prema klasi sistema organa (engl. system organ class, SOC) u rečniku medicinske terminologije MedDRA. U svakoj klasi sistema organa neželjene reakcije su razvrstane prema učestalosti, tako da se prvo navode najčešće. Pored toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek definiše se kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (> 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nije poznato (ne može se proceniti na osnovu postojećih podataka). U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije navedene su po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije na lek* kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su lečeni akalabrutinibom kao monoterapijom (n=1040)

*Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE).

†Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lek.

±Zabeležen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lekom u grupi lečenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.

§Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih neželjenih reakcija.

¶ Navedeno kao stepen prema CTCAE kriterijumima.

Tabela 4. Neželjene reakcije na lek* kod pacijenata s hematološkim malignitetima koji su lečeni akalabrutinibom u kombinovanoj terapiji (n=223)

*Prema verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE).

†Zbirni termin koji uključuje više neželjenih reakcija na lek.

±Zabeležen je jedan slučaj sindroma lize tumora uzrokovanog lekom u grupi lečenoj akalabrutinibom u ispitivanju ASCEND.

§Odnosi se na incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih neželjenih reakcija.

¶ Navedeno kao stepen prema CTCAE kriterijumima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prekid lečenja i smanjenje doze zbog neželjenih reakcija

Od 1040 pacijenata lečenih lekom CALQUENCE kao monoterapijom, kod 9,3% pacijenata je prijavljen prekid lečenja zbog neželjenih reakcija. One su najčešće uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja doze zbog neželjenih reakcija zabeležena su kod 4,2% pacijenta. One su najčešće uključivale reaktivaciju hepatitisa B, sepsu i dijareju.

Od 223 pacijenta lečenih lekom CALQUENCE u kombinovanoj terapiji, njih 10,8% prekinulo je lečenje zbog neželjenih reakcija. One su najčešće uključivale pneumoniju, trombocitopeniju i dijareju. Smanjenja doze zbog neželjenih reakcija zabeležena su kod 6,7% pacijenata. One su najčešće uključivale neutropeniju, dijareju i povraćanje.

Stariji pacijenti

Od 1040 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima monoterapije lekom CALQUENCE , njih 41% bilo je starije od 65 godina i mlađe od 75 godina, dok je njih 22% imalo 75 ili više godina. Nisu zabeležene klinički značajne razlike u bezbednosti ili efikasnosti leka između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina.

Od 223 pacijenta koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima terapije lekom CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom, njih 47% bilo je starije od 65 godina i mlađe od 75 godina, dok je njih 26% imalo 75 ili više godina. Nisu zabeležene klinički značajne razlike u bezbednosti ili efikasnosti leka

između pacijenata starosti ≥ 65 godina i onih mlađih od 65 godina. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema specifične terapije za predoziranje akalabrutinibom i nisu utvrđeni simptomi predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma neželjenih reakcija, i uvesti odgovarajuću sistemsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitor Bruton-ove tirozinske kinaze (BTK)

ATC šifra: L01EL02 Mehanizam dejstva

Akalabrutinib je selektivan inhibitor Brutonove tirozinske kinaze (BTK). BTK je molekul koji učestvuje u signalizaciji putem B-ćelijskih antigenskih receptora i citokinskih receptora. U B-ćelijama, signalizacija u kojoj učestvuje BTK zaslužna je za preživljavanje i proliferaciju B-ćelija i neophodna je za ćelijsku adheziju, migraciju i hemotaksu.

Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit (ACP-5862) se kovalentnom vezom vezuju za cisteinski ostatak na aktivnom mestu BTK i tako dovode do ireverzibilne inaktivacije BTK uz minimalnu interakciju s elementima izvan ciljnog mesta.

Farmakodinamika

Kod pacijenata sa malignitetima B-ćelija koji su uzimali dozu akalabrutiniba od 100 mg dva puta dnevno, medijana zauzetosti BTK aktivnih mesta u stanju dinamičke ravnoteže, koja je iznosila ≥ 95% u perifernoj krvi, održala se tokom perioda od 12 sati, a rezultat toga bila je inaktivacija BTK tokom celog preporučenog intervala doziranja.

Elektrofiziologija srca

Dejstvo akalabrutiniba na QTc interval procenjivalo se kod 46 zdravih muškaraca i žena u randomizovanom, dvostruko slepom, detaljnom ispitivanju dejstava na QT interval u kojem su se koristili placebo i pozitivne kontrole. Kad se primenjivao u supraterapijskim dozama koje su bile četvorostruko veće od maksimalne preporučene doze, lek CALQUENCE nije produžio QT/QTc interval u klinički značajnoj meri (na primer nisu dostignute vrednosti od 10 ms ili veće) (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.3).

Klinička efikasnost i bezbednost

Pacijenti sa prethodno nelečenom HLL

Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE kod prethodno nelečene HLL procenjivane su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ELEVATE-TN) koje je obuhvatilo 535 pacijenata. Pacijenti su uzimali lek CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom, lek CALQUENCE kao monoterapiju ili obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom. U ispitivanje ELEVATE-TN bili su uključeni pacijenti starosti 65 ili više godina i oni od 18 do 65 godina s drugim istovremenim medicinskim stanjima. 27,9% pacijenata je imalo klirens kreatinina (eng. creatinine clearance, CrCl) <60 mL/min. Među pacijentima mlađim od 65 godina, kod njih 16,1% medijana rezultata na skali CIRS-G iznosila je 8. Pacijenti uključeni u ispitivanje mogli su da primaju antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli da učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 grupe kako bi uzimali lek

• lek CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom (CALQUENCE+G): lek CALQUENCE je primenjivan u dozi od 100 mg dva puta dnevno od 1. dana 1. ciklusa pa sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Obinutuzumab je primenjivan od 1. dana 2. ciklusa tokom maksimalno 6 ciklusa lečenja. Obinutuzumab se primenjivao u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana) a zatim 8. i 15. dana 2. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg 1. dana 3–7. ciklusa lečenja. Svaki ciklus je trajao 28 dana.
• lek CALQUENCE kao monoterapija: lek CALQUENCE je primenjivan u dozi od 100 mg dva puta dnevno sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
• Obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom (GClb): Obinutuzumab i hlorambucil primenjivani su tokom maksimalno 6 ciklusa lečenja. Obinutuzumab je primenjivan u dozi od 1000 mg 1. i 2. dana (100 mg 1. dana i 900 mg 2. dana) a zatim 8. i 15. dana 1. ciklusa, a zatim u dozi od 1000 mg

1. dana 2–6. ciklusa lečenja. Hlorambucil se primenjivao u dozi od 0,5 mg/kg 1. i 15. dana 1– 6. ciklusa lečenja. Svaki ciklus je trajao 28 dana.

Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna naspram odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 u odnosu na 2) i geografskom regionu (Severna Amerika i Zapadna Evropa u odnosu na ostale). Nakon potvrđene progresije bolesti 45 pacijenata koji su bili randomizovani u grupu koja je primala GClb prevedeno je na lek CALQUENCE kao monoterapiju. U Tabeli 5 sažeto su prikazane početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji.

Tabela 5. Početne karakteristike pacijenata s prethodno nelečenim HLL u ispitivanju ELEVATE-TN

Primarni parametar praćenja bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) u grupi koja je uzimala lek CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom u odnosu na onu koja je uzimala obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom prema proceni nezavisnog odbora za ocenu (engl. Independent Review Committee, IRC) na osnovu kriterijuma Međunarodne radne grupe za hroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje za limfocitozu povezanu s lečenjem (Cheson, 2012). Uz medijanu perioda praćenja od 28,3 meseca, rezultati za PFS prema oceni nezavisnog odbora za ocenu ukazali su na statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 90% kod prethodno nelečenih pacijenata sa HLL u grupi koja je uzimala lek CALQUENCE u kombinaciji sa obinutuzumabom u odnosu na onu koja je uzimala obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom.

Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 6. Na Slici 1 prikazane su Kaplan-Meier-ove krive za PFS.

Tabela 6. Rezultati za efikasnost prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio); NR (engl. not reached)= nije postignuto; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor;

*Prema proceni IRC

†Na osnovu stratifikovanog Koksovog modela proporcionalnih rizika

a Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta ni u jednoj od lečenih grupa.

Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema proceni nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL u ispitivanju ELEVATE-TN (populacija predviđena za lečenje)

Vreme od randomizacije (meseci)

Rezultati za PFS za lek CALQUENCE u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega bili su dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući one s visokorizičnim karakteristikama. U visokorizičnoj populaciji sa HLL (delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS uz CALQUENCE u kombinaciji s obinutuzumabom ili bez njega u odnosu na obinutuzumab u kombinaciji sa hlorambucilom iznosio je 0,08 (95% CI [0,04; 0,15]) odnosno 0,13 (95% CI [0,08; 0,21]).

Tabela 7. Analiza PFS u podgrupama (ispitivanje ELEVATE-TN)

Pacijenti sa HLL koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju

Bezbednost i efikasnost leka CALQUENCE kod relapsne ili refraktorne HLL procenjivale su u randomizovanom, multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 (ASCEND) kod 310 pacijenata koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju koja nije uključivala inhibitore proteina B-ćelijskog limfoma 2 (engl. B-cell lymphoma 2, BCL-2) ili inhibitore B-ćelijskog receptora. Pacijenti su uzimali lek CALQUENCE kao monoterapiju ili idelalisib (I) u kombinaciji sa rituksimabom (R) ili bendamustin (B) u kombinaciji sa rituksimabom prema izboru istraživača. Pacijenti uključeni u ispitivanje mogli su da primaju antitrombotike. U ispitivanju nisu mogli da učestvuju pacijenti kojima je bila potrebna antikoagulacija varfarinom ili ekvivalentnim antagonistima vitamina K.

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 za primanje jedne od sledećih terapija:

• lek CALQUENCE u dozi od 100 mg dva puta dnevno sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti ili
• prema izboru istraživača:
• Idelalisib u dozi od 150 mg dva puta dnevno u kombinaciji s rituksimabom, koji je primenjen u dozi od 375 mg/m2 i.v. 1. dana prvog ciklusa, nakon čega su usledile 4 doze od 500 mg/m2 i.v. svake 2 nedelje i još 3 doze svake 4 nedelje, što je činilo ukupno 8 infuzija
• Bendamustin u dozi od 70 mg/m2 (1. i 2. dana svakog 28-dnevnog ciklusa) u kombinaciji s rituksimabom (375 mg/m2/500 mg/m2) 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tokom najviše 6 ciklusa

Pacijenti su bili stratifikovani prema statusu delecije 17p (prisutna u odnosu na odsutna), funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1 u odnosu na 2) i broju prethodnih terapija (1–3 u odnosu na ≥ 4). Nakon potvrđene progresije bolesti 35 pacijenata koji su bili randomizovani za primanje idelalisiba u kombinaciji sa rituksimabom ili bendamustina u kombinaciji sa rituksimabom prema izboru istraživača prevedeno je na lek CALQUENCE. U Tabeli 8 objedinjene su početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u ispitivanoj populaciji.

Tabela 8. Početne karakteristike pacijenata sa HLL u ispitivanju ASCEND

Primarni parametar praćenja bio je PFS prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu IWCLL kriterijuma iz 2008. godine, uzimajući u obzir obrazloženje za limfocitozu povezanu s lečenjem (Cheson, 2012). Nakon medijane perioda praćenja od 16,1 meseca, PFS u grupi lečenoj lekom CALQUENCE ukazao je na statistički značajno smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 69%. Rezultati za efikasnost prikazani su u Tabeli 9. Na Slici 1 prikazana je Kaplan-Meier-ova kriva za PFS.

Tabela 9. Rezultati za efikasnost prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL (ASCEND)

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio); NR (engl. not reached) = nije postignuto; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresija bolesti

*Prema proceni IRC

a Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta ni u jednoj od lečenih grupa. P<0,6089 za OS.

**CRi i nPR imaju vrednost 0.

†Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika

Što se tiče podataka o dugoročnoj primeni, medijana perioda praćenja bila je 22,1 mesec za lek CALQUENCE i 21,9 meseci za kombinacije IR/BR. Medijana PFS nije postignuta u grupi lečenoj lekom CALQUENCE, dok je u onoj koja je primala IR/BR bila 16,8 meseci. Hazard ratio za

PFS prema oceni istraživača uz CALQUENCE u odnosu na IR/BR bila je 0,27 [95% CI: 0,18–0,40], što predstavlja smanjenje rizika od smrti ili progresije bolesti za 73% kod pacijenata u grupi lečenoj lekom CALQUENCE. Rezultati za efikasnost prema oceni istraživača (INV) prikazani su u Tabeli 10.

Tabela 10. Rezultati za efikasnost prema oceni istraživača nakon dugoročnog praćenja kod pacijenata sa HLL u ispitivanju ASCEND HLL

CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; HR (engl. hazard ratio); NR (engl. not reached) = nije postignuto; CR (engl. complete response) = potpun odgovor; CRi (engl. complete response with incomplete blood count recovery) = potpun odgovor uz nepotpun oporavak broja krvnih zrnaca; nPR (engl. nodular partial response) = delimičan odgovor u limfnim čvorovima; ORR (engl. overall response rate) = stopa ukupnog odgovora; PR (engl. partial response) = delimičan odgovor; PD (engl. progressive disease) = progresija bolesti

*Prema proceni INV

a Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) nije postignuta ni u jednoj od lečenih grupa, P<0,4094 za OS.

**CRi i nPR imaju vrednosti 2 i 5.

†Na osnovu stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih rizika

Slika 2. Kaplan-Meier-ova kriva za PFS prema oceni Nezavisnog odbora za ocenu kod pacijenata sa HLL u ispitivanju ASCEND (populacija predviđena za lečenje)

Vreme od randomizacije (meseci)

Rezultati za PFS uz CALQUENCE bili su dosledni u svim podgrupama pacijenata, uključujući one s visokorizičnim karakteristikama. U visokorizičnoj populaciji sa HLL (delecija 17p, delecija 11q, mutacija gena TP53 ili nemutiran IGHV), HR za PFS bio je 0,25 [95% CI (0,16; 0,38)].

Tabela 11. Analiza PFS u podgrupama (ispitivanje ASCEND)

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka CALQUENCE u svim podgrupama pedijatrijske populacije za lečenje HLL (videti Odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862) ispitivana je kod zdravih ispitanika i pacijenata sa malignitetima B-ćelija. Akalabrutinib pokazuje proporcionalnost dozi, a i akalabrutinib i ACP-5862 imaju gotovo linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 75 do 250 mg. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje ukazuje na to da je farmakokinetika akalabrutiniba i ACP-5862 slična među pacijentima s različitim malignitetima B-ćelija. Kod primene preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata s malignitetima B-ćelija (uključujući HLL) geometrijska srednja vrednost 24-časovne površine ispod krive koncentracije leka u plazmi tokom vremena (PIK24h) i maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 1679 ng•h/mL odnosno 438 ng/mL za akalabrutinib i 4166 ng•h/mL odnosno 446 ng/mL za ACP-5862.

Resorpcija

Vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi (Tmax) iznosilo je 0,5–1,5 sati za akalabrutinib i 1,0 sat za ACP-5862. Apsolutna bioraspoloživost leka CALQUENCE iznosila je 25%.

Uticaj hrane na akalabrutinib

Kod zdravih ispitanika primena jedne doze od 75 mg akalabrutiniba uz visokokaloričan obrok s velikim udelom masti (približno 918 kalorija, 59 grama ugljenih hidrata, 59 grama masti i 39 grama proteina) nije uticala na srednju vrednost PIK u poređenju s primenom natašte. Odgovarajuća vrednost Cmax smanjila se za 69%, a vrednost Tmax produžila se za 1–2 sata.

Distribucija

Reverzibilno vezivanje za proteine u ljudskoj plazmi iznosilo je 97,5% za akalabrutinib i 98,6% za ACP- 5862. Srednja vrednost odnosa koncentracija u krvi i plazmi in vitro iznosila je 0,8 za akalabrutinib i 0,7 za ACP-5862. Srednja vrednost volumena distribucije akalabrutiniba u stanju dinamičke ravnoteže (Vss)

iznosila je približno 34 L.

Biotransformacija/metabolizam

Akalabrutinib se in vitro metaboliše prvenstveno posredstvom enzima CYP3A, a u manjoj meri konjugacijom s glutationom i hidrolizom amida. Utvrđeno je da je glavni metabolit leka u plazmi ACP- 5862, koji se dalje metaboliše prvenstveno oksidacijom u kojoj posreduje CYP3A, pri čemu je njegova geometrijska srednja vrednost izloženosti (PIK) približno 2–3 puta veća od izloženosti akalabrutinibu. ACP- 5862 je približno 50% slabiji od akalabrutiniba s obzirom na inhibiciju BTK.

Ispitivanja in vitro pokazuju da akalabrutinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije verovatno da će uticati na klirens supstrata tih CYP enzima.

Ispitivanja in vitro pokazuju da ACP-5862 ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ni UGT2B7 pri klinički značajnim koncentracijama i da nije verovatno da će uticati na klirens supstrata tih CYP enzima.

Interakcija sa proteinima transporterima

Ispitivanja in vitro pokazuju da su akalabrutinib i ACP-5862 supstrati P-gp i BCRP. Međutim, nije verovatno da će istovremena primena s inhibitorima BCRP dovesti do klinički važnih interakcija između lekova. Istovremena primena s inhibitorom OATP1B1/1B3 (jedna doza od 600 mg rifampina) povećala je Cmax akalabrutiniba 1,2 puta, a njegovu vrednost PIK 1,4 puta (N=24, zdravi ispitanici), što nije klinički značajno.

Ni akalabrutinib ni ACP-5862 ne inhibiraju P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2-K pri klinički značajnim koncentracijama. Pri klinički značajnim koncentracijama akalabrutinib može da inhibira BCRP u crevima, dok ACP- 5862 može da inhibira MATE1 (videti odeljak 4.5).

Akalabrutinib ne inhibira MATE1, a ACP-5862 ne inhibira BCRP pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Nakon oralne primene jedne doze od 100 mg akalabrutiniba, terminalno poluvreme eliminacije (t1/2) akalabrutiniba iznosilo je 1–2 sata. t1/2 njegovog aktivnog metabolita ACP-5862 bilo je približno 7 sati.

Srednja vrednost prividnog klirensa nakon oralne primene (CL/F) kod pacijenata s malignitetima B- ćelija iznosila je 134 L/h za akalabrutinib i 22 L/h za ACP-5862.

Nakon primene jedne doze od 100 mg radioaktivno označenog [14C] akalabrutiniba kod zdravih ispitanika, 84% doze pronađeno je u fecesu, a 12% u urinu, dok se manje od 2% doze izlučilo u obliku neizmenjenog akalabrutiniba.

Specijalne populacije

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, utvrđeno je starost (> 18 godina), pol, rasa (pripadnici bele ili crne rase) i telesna masa nisu imale klinički značajnih uticaja na farmakokinetiku akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita (ACP-5862).

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike leka CALQUENCE kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Akalabrutinib se minimalno eliminiše putem bubrega. Nije sprovedeno farmakokinetičko ispitivanje kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize, nije uočena klinički značajna razlika u farmakokinetici kod 408 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 – 89 mL/min/1,73 m2 na osnovu procene MDRD) i 109 ispitanika s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 30 – 59 mL/min/1,73 m2) u odnosu na 192 ispitanika s očuvanom funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m2). Farmakokinetika

akalabrutiniba nije opisana kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <29 mL/min/1,73 m2) ni kod onih s oštećenjem funkcije bubrega koje zahteva dijalizu. Pacijenti s nivoima kreatinina > 2,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) prema kriterijumima zdravstvene ustanove nisu bili uključeni u klinička ispitivanja (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Akalabrutinib se metaboliše u jetri. U posebnim ispitivanjima primene kod oštećenja funkcije jetre, izloženost akalabrutinibu (vrednost PIK) bila je 1,9 puta veća kod ispitanika s blagim (n=6) (Child-Pugh A), 1,5 puta veća kod pacijenata s umerenim (n=6) (Child-Pugh B) i 5,3 puta veća kod pacijenata s teškim (n=8) (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike s očuvanom funkcijom jetre (n=6). Kod ispitanika s umerenim oštećenjem funkcije jetre lek nije značajno uticao na markere relevantne za sposobnost eliminacije lekova, pa je dejstvo umerenog oštećenja funkcije jetre u tom ispitivanju verovatno bilo potcenjeno. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, nije uočena klinički značajna razlika između ispitanika s blagim (n=79) ili umerenim (n=6) oštećenjem funkcije jetre (ukupns vrednost bilirubina 1,5 - 3 x GGN uz bilo koju vrednost AST) i ispitanika s očuvanom (n=613) funkcijom jetre (ukupna vrednost bilirubina i AST unutar normalnog raspona) (videti odeljak 4.2).

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti sa akalabrutinibom nisu izvršena.

Genotoksičnost/mutagenost/fototoksičnost

Akalabrutinib nije bio mutagen na bakterijskom testu reverzne mutacije, testu hromozomskih aberacija in vitro ni mikronukleusnom testu na koštanoj srži miševa in vivo.

Na osnovu testa fototoksičnosti in vitro na liniji ćelija 3T3 se smatra da je mali rizik da akalabrutinib bude fototoksičan kod ljudi.

Toksičnost nakon primene ponovljenih doza

Kod pacova su pri svim nivoima doza uočena mikroskopska dejstva na pankreas (krvarenje/pigmentacija/zapaljenje/fibroza ostrvaca) minimalne do blage težine. U ispitivanjima u trajanju do 6 meseci uočena su dejstva minimalne do blage težine na bubrezima (tubularna bazofilija, tubularna regeneracija i zapaljenje) kod primene doze kojom se postiže nivo izloženosti pri kojoj nisu uočena štetna dejstva (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), a koja je kod pacova iznosila 30 mg/kg na dan. Srednja vrednost izloženosti (PIK) kod primene doza kojima se postiže NOAEL kod mužjaka i ženki pacova bila je 0,6 odnosno 1 put veća od kliničke izloženosti koja se postiže primenom preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno. Doza kojom se postiže najniži nivo izloženosti pri kojem su uočena štetna dejstva (engl. Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) u vidu reverzibilnih dejstava na bubrege (umerena tubularna degeneracija) i jetru (nekroza pojedinačnih hepatocita) u ispitivanjima hronične primene kod pacova iznosila je 100 mg/kg dnevno i njom je postignuta izloženost 4,2 puta veća od kliničke izloženosti koja se postiže primenom preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno. U ispitivanjima kod pasa u trajanju od 9 meseci NOAEL je iznosio 10 mg/kg dnevno, što odgovara izloženosti 3 puta većoj od kliničke vrednosti PIK pri preporučenoj kliničkoj dozi. Kod pasa su pri dozi od 30 mg/kg dnevno (izloženost 9 puta veća od kliničke vrednosti PIK) uočene minimalna tubularna degeneracija u bubrezima, blaga smanjenja težine slezine i prolazna minimalna do blaga povećanja mase eritrocita i porast vrednosti ALT i ALP. Toksična dejstva na srce kod pacova (krvarenje, zapaljenje, nekroza miokarda) i pasa (perivaskularna/vaskularna upala) uočena su samo kod životinja koje su uginule tokom ispitivanja pri dozama većim od maksimalne doze koja se dobro podnosi (engl. maximum tolerated dose, MTD).

Izloženost kod pacova i pasa sa dejstvom na srce bila je najmanje 6,8 odnosno 25 puta veća od kliničke

vrednosti PIK. Reverzibilnost dejstva na srce nije se mogla oceniti jer je ona uočena samo kod primene doza većih od maksimalne doze koja se dobro podnosi.

Reproduktivna toksikologija

Nisu uočeni uticaji na plodnost mužjaka i ženki pacova pri vrednostima izloženosti 10 odnosno 9 puta većim od kliničke vrednosti PIK pri preporučenoj dozi.

Kod skotnih ženki pacova nisu uočena dejstva na embriofetalni razvoj i preživljavanje pri vrednostima izloženosti (vrednost PIK) približno 9 puta većim od onih koje se postižu kod pacijenata primenom preporučene doze od 100 mg dva puta dnevno. U dva ispitivanja dejstva na reprodukciju pacova uočena je distocija (dugotrajan/otežan okot) pri izloženosti > 2,3 puta većoj od kliničke izloženosti koja se postiže primenom doze od 100 mg dva puta dnevno. Utvrđeno je prisustvo akalabrutiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi ploda pacova. Akalabrutinib i njegov aktivni metabolit bili su prisutni u mleku ženki pacova u laktaciji.

U ispitivanju embriofetalnih dejstava sprovedenim na skotnim ženkama zečeva uočene su smanjena telesna masa ploda i odloženo okoštavanje pri vrednostima izloženosti toksičnim za majku koje su bile 2,4 puta veće od vrednosti PIK kod ljudi pri preporučenoj dozi.

Sadržaj kapsule:

Celuloza, mikrokristalna

Silicijum-dioksid, koloidni bezvodni

Skrob, kukuruzni, delimično preželatinizirani Magnezijum-stearat (E470b)

Natrijum-skrobglikolat

Sastav kapsule:

Želatin

Titan-dioksid (E171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172)

Indigo carmine (E132)

Sastav mastila Šelak

Gvožđe (III)-oksid, crni (E172) Propilenglikol (E1520) Amonijum-hidroksid

Nije primenljivo.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

CALQUENCE, 100 mg, kapsule, tvrde, 56 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa simbolima sunca/meseca koji sadrže 8 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 kapsula, tvrdih (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

CALQUENCE, 100 mg, kapsule, tvrde, 60 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa simbolima sunca/meseca koji sadrže 6 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 blistera sa po 6 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek CALQUENCE

Lek CALQUENCE je lek koji se koristi za lečenje kancera.

• Lek CALQUENCE sadrži aktivnu supstancu akalabrutinib.
• Pripada grupi lekova koji se zovu inhibitori Brutonove tirozinske kinaze (BTK).

Za šta se koristi lek CALQUENCE

Lek CALQUENCE se koristi za lečenje odraslih osoba s hroničnom limfocitnom leukemijom (HLL).

HLL je kancer belih krvnih zrnaca koja se zovu B-limfociti (ili B-ćelije). Te ćelije su deo imunskog sistema (odbrambenog sistema tela).

Kako deluje lek CALQUENCE

Lek CALQUENCE deluje tako da blokira BTK, protein u telu koji doprinosi rastu i preživljavanju ćelija kancera. Blokiranjem BTK, lek CALQUENCE pomaže u uništenju ćelija kancera i može da smanji njihov broj, čime može da uspori dalje pogoršanje bolesti.

Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek CALQUENCE deluje ili zašto Vam je propisan ovaj lek, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na akalabrutinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre nego što uzmete lek CALQUENCE.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom ukoliko:

• ste ikad imali neobične modrice ili krvarenje ili ako uzimate lekove koji povećavaju rizik od krvarenja (vidite odeljak 4. „Moguća neželjena dejstva”).
• imate infekciju (vidite odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”)
• ste nedavno imali operaciju ili ćete je uskoro imati. Lekar će Vam možda prekinuti lečenje lekom CALQUENCE pre i nakon medicinskog, hirurškog ili stomatološkog zahvata.
• ste ikad imali hepatitis B (infekciju jetre) – zato što lek CALQUENCE može dovesti do ponovne

aktivacije hepatitisa B, Vaš lekar će Vas zbog toga pažljivo pratiti radi uočavanja znakova ponovne infekcije (vidite odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”).

• imate ili ste imali nepravilan rad srca (pogledajte odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva”).

Obratite se svom lekaru ako Vam se pojavi nova lezija ili promeni izgled nekog područja na koži jer ste izloženi velikom riziku od nastanka kancera kože (vidite odeljak 4). Koristite sredstva za zaštitu od sunca i redovno pregledajte kožu.

Lekar će Vam prema potrebi proveravati krvnu sliku tokom lečenja.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nije namenjen za primenu kod dece ili adolescenata mlađih od 18 godina, zbog toga što ovaj lek nije ispitivan u ovoj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i lek CALQUENCE

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, naročito ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• antibiotike za lečenje bakterijskih infekcija – kao što je klaritromicin;
• lekove za lečenje gljivičnih infekcija – kao što su posakonazol, itrakonazol i vorikonazol;
• ketokonazol – lek za lečenje Kušingovog sindroma (bolest kod koje telo proizvodi previše hormona koji se zove kortizol);
• lekove za lečenje HIV infekcije – kao što su indinavir i ritonavir;
• lekove za lečenje hepatitisa C – kao što je telaprevir;
• rifampicin – antibiotik za lečenje bakterijskih infekcija (tuberkuloza);
• lek za lečenje migrene – ergotamin;
• lek za lečenje smanjene koncentracije natrijuma u krvi – konivaptan;
• lek za lečenje povećane koncentracije šećera u krvi – metformin;
• lek za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa – ciklosporin;
• lekove za lečenje epileptičnih napada ili epilepsije – kao što su karbamazepin i fenitoin;
• pimozid – lek koji se koristi za Turetov sindrom (stanje koje dovodi do nekontrolisanih pokreta i iznenadnog ispuštanja reči ili zvukova);
• Kantarion – biljni lek za lečenje depresije,
• teofilin – lek koji se koristi kod zviždanja u grudima, kod nedostatka vazduha i stezanja u grudnom košu;
• lekove koji smanjuju količinu želudačne kiseline:
• antacide – kao što je kalcijum karbonat
• Uzmite lek CALQUENCE 2 sata pre ili 2 sata nakon što uzmete ove lekove
• blokatore histaminskih H2-receptora – kao što su ranitidin i famotidin;
• Uzmite lek CALQUENCE 2 sata pre ili 10 sati nakon što uzmete ove lekove;
• inhibitore protonske pumpe – kao što je omeprazol
• Izbegavajte uzimanje ovih lekova dok se lečite lekom CALQUENCE;
• metotreksat – lek za lečenje bolesti kao što su reumatoidni artritis, psorijaza i ulcerozni kolitis, koje su izazvane nepravilnim radom imunskog sistema.
• Ovaj lek treba uzeti najmanje 6 sati pre ili nakon leka CALQUENCE.

Lekovi koji povećavaju rizik od krvarenja

Lek CALQUENCE Vas može učiniti podložnijim krvarenju. Obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate druge lekove koji povećavaju rizik od krvarenja:

• Antitrombocitne lekove (lekove koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi) kao što su acetilsalicilatna kiselina i klopidogrel.
• Antikoagulanse (lekove za razređivanje krvi) kao što su varfarin ili enoksaparin.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete lek CALQUENCE. To je zbog toga što lek CALQUENCE može da naškodi Vašoj nerođenoj bebi.

Dojenje

Nemojte dojiti tokom lečenja ni još 2 dana nakon primene poslednje doze leka CALQUENCE. Nije poznato da li se lek CALQUENCE izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da lek CALQUENCE utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ako osetite vrtoglavicu, slabost ili zamor dok uzimate lek CALQUENCE, ne smete upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek CALQUENCE sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Lek CALQUENCE Vam može propisati samo lekar koji ima iskustva s primenom lekova za lečenje kancera. Uvek uzimajte lek CALQUENCE tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Koliko leka treba uzeti

• Uobičajena doza je jedna kapsula (100 mg) dva puta dnevno. Doze treba da uzmete u razmaku od približno 12 sati.

Kako se uzima

• Kapsule se moraju progutati cele s vodom, a uzimaju se svakog dana u približno isto vreme.
• Kapsule se ne smeju žvakati, rastvarati niti otvarati jer to može promeniti brzinu kojom lek dospeva u Vaš organizam.
• Lek CALQUENCE se može uzimati s hranom ili između obroka.
• Na blisteru možete proveriti kada ste uzeli prethodnu kapsulu leka CALQUENCE. Slike na blisteru pomoći će Vam da uzmete dozu u pravo vreme – simbol sunca označava jutarnju dozu, a simbol meseca večernju dozu.

Ako ste uzeli više leka CALQUENCE nego što je trebalo

Ako ste uzeli više leka CALQUENCE nego što je trebalo, odmah se obratite lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Sa sobom ponesite kapsule i ovo uputstvo za lek.

Ako ste zaboravili da uzmete dozu

• Ako je prošlo manje od 3 sata od vremena kad obično uzimate dozu, odmah uzmite propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.
• Ako je prošlo više od 3 sata od vremena kad obično uzimate dozu, preskočite propuštenu dozu. Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.
• Nemojte uzimati duplu dozu leka CALQUENCE da biste nadoknadili propuštenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah prestanite sa uzimanjem leka CALQUENCE i obratite se lekaru ili idite u najbližu službu za hitnu pomoć ako se pojavi bilo koji od sledećih simptoma:

• Krvarenje. Simptomi mogu da budu crna stolica ili krv u stolici, mokraća ružičaste ili smeđe boje, krvarenje iz nosa, nastanak modrica, neočekivano krvarenje, povraćanje ili iskašljavanje krvi, vrtoglavica, slabost, zbunjenost.
• Infekcije. Znakovi mogu da budu povišena telesna temperatura, drhtavica, slabost ili zbunjenost, kašalj, nedostatak vazduha (zapaljenje pluća, koje je veoma često neželjeno dejstvo [može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek] ili infekcije gljivicama roda Aspergillus, koje su povremena neželjena dejstva [mogu dase jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek]).

Česta ozbiljna neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• ubrzan rad srca, preskakanje otkucaja srca, slab ili neujednačen puls, vrtoglavica, nesvestica, nelagodnost u grudnom košu ili nedostatak vazduha (znakovi poremećaja srčanog ritma koji su poznati i kao atrijalna fibrilacija i atrijalna fluktuacija).

Povremena ozbiljna neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• povišena telesna temperatura, drhtavica, mučnina, povraćanje, zbunjenost, nedostatak vazduha, epileptični napadi, nepravilan rad srca, tamna ili mutna mokraća, neuobičajen zamor ili bol u

mišićima ili zglobovima. To mogu da budu simptomi sindroma lize tumora (SLT) – stanja uzrokovanog brzom razgradnjom ćelija kancera.

Ostala neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u mišićima ili zglobovima;
• glavobolja;
• osip
• zamor, slabost ili nedostatak energije;
• mučnina, povraćanje, bol u stomaku, konstipacija (retko ili otežano pražnjenje creva), dijareja (česte ili meke stolice);
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, smanjen broj neutrofila (jedne vrste belih krvnih zrnaca) ili smanjen broj zrnaca koja pomažu pri zgrušavanju krvi (krvnih pločica ili trombocita);
• vrtoglavica;
• glavobolja, pritisak u očima, nosu ili području obraza (sinuzitis);
• bol u grlu i curenje iz nosa (nazofaringitis);
• infekcija gornjeg respiratornog trakta;
• infekcija urinarnog trakta (bol ili osećaj pečenja pri mokrenju);
• tokom lečenja lekom CALQUENCE mogu se razviti nove vrste kancera, uključujući kancer kože (pogledajte Odeljak 2 „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek CALQUENCE”).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bronhitis (ne zahteva momentalno lečenje);
• herpes.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• gubitak pamćenja, poteškoće s razmišljanjem, otežano hodanje ili gubitak vida – to mogu da budu znakovi ozbiljne infekcije mozga (progresivna multifokalna leukoencefalopatija ili PML)
• povišena telesna temperatura, drhtavica, slabost, zbunjenost, povraćanje i žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica) – to mogu da budu znakovi da je hepatitis B (infekcija jetre) ponovo aktivan.
• limfocitoza (količina limfocita, jedne vrste belih krvnih zrnaca, veća od uobičajene).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

UkolikoVam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovo gleka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

e-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na kartonskoj kutiji nakon oznake

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je akalabrutinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 100 mg akalabrutiniba.

Pomoćne supstance su:

• Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna; silicijum-dioksid, koloidni bezvodni; skrob kukuruzni, delimično preželatizirani; magnezijum-stearat (E470b) i natrijum-skrobglikolat (vidite Odeljak 2

„Lek CALQUENCE sadrži natrijum”).

• Sastav kapsule: želatin, titan-dioksid (E171), gvožđe (III)-oksid, žuti(E172) i indigo carmine (E132).
• Sastav mastila: šelak, gvožđa(III)-oksid, crni (E172), propilenglikol (E1520) i amonijum hidroksid.

Kako izgleda lek CALQUENCE i sadržaj pakovanja

Lek CALQUENCE je kapsula, tvrda veličine 20 mm sa plavom neprovidnom kapom i žutim neprovidnim telom sa odštampanom oznakom „ACA 100 mg” crne boje.

CALQUENCE, 100 mg, kapsule, tvrde, 56 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa simbolima sunca/meseca koji sadrže 8 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 8 kapsula, tvrdih (ukupno 56 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

CALQUENCE, 100 mg, kapsule, tvrde, 60 x (100 mg)

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister sa simbolima sunca/meseca koji sadrže 6 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 blistera sa po 6 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ASTRAZENECA UK LIMITED BEOGRAD

Milutina Milankovića 1i, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

ASTRAZENECA AB

Gärtunavägen, Södertälje Švedska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

CALQUENCE, 100 mg, kapsule, tvrde, 56 x (100 mg): 515-01-03789-21-001 od 09.08.2022.

CALQUENCE, 100 mg, kapsule, tvrde, 60 x (100 mg): 515-01-03790-21-001 od 09.08.2022.