Cibinqo® 100mg film tableta

Lek Cibinqo je indikovan za lečenje umerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Lečenje treba da započne i nadgleda lekar koji ima iskustva sa postavljanjem dijagnoze i lečenjem atopijskog dermatitisa.

Doziranje

Preporučena početna doza je 200 mg jednom dnevno.

• Za pacijente starosti ≥ 65 godina preporučena početna doza je 100 mg jednom dnevno. Za druge pacijente koji bi mogli imati koristi od početne doze od 100 mg, videti odeljke 4.4 i 4.8.
• Tokom terapije, doza se može smanjiti ili povećati u zavisnosti od podnošljivosti i efikasnosti. Za terapiju održavanja treba razmotriti najmanju efektivnu dozu. Maksimalna dnevna doza je 200 mg.

Lek Cibinqo se može koristiti sa lekovima za topikalnu terapiju atopijskog dermatitisa ili bez njih.

Prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata kod kojih nema dokaza o terapijskoj koristi posle 24 nedelje.

Laboratorijsko praćenje

Tabela 1. Laboratorijske analize i smernice za praćenje

Početak lečenja

Lečenje ne treba započinjati kod pacijenata čiji je broj trombocita < 150 × 103/mm3, apsolutni broj limfocita (ALC) < 0,5 × 103/mm3, apsolutni broj neutrofila (ANC) < 1,2 × 103/mm3 ili kod kojih je vrednost hemoglobina < 10 g/dL (videti odeljak 4.4).

Privremeni prekid terapije

Ukoliko se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, sepsa ili oportunistička infekcija, treba razmotriti privremeni prekid terapije dok infekcija ne bude pod kontrolom (videti odeljak 4.4).

Privremeni prekid terapije može biti potreban kako bi se odstupanja u laboratorijskim parametrima stavila pod kontrolu, kao što je opisano u tabeli 1.

Propuštene doze

Ako se doza propusti, pacijente treba savetovati da uzmu dozu što je pre moguće, osim ukoliko je ostalo manje od 12 sati do sledeće doze, jer u tom slučaju pacijent ne bi trebalo da uzme propuštenu dozu. Nakon toga, doziranje treba nastaviti prema uobičajenom rasporedu.

Interakcije

Kod pacijenata koji primaju dvostruke snažne inhibitore CYP2C19 i umerene inhibitore CYP2C9, ili samo snažne inhibitore CYP2C19 (npr. fluvoksamin, flukonazol, fluoksetin i tiklopidin), preporučenu dozu treba smanjiti za polovinu, na 100 mg ili 50 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena terapija umerenim ili snažnim induktorima enzima CYP2C19/CYP2C9 (npr. rifampicin, apalutamid, efavirenz, enzalutamid, fenitoin) (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji primaju lekove koji smanjuju količinu kiseline u želucu (npr. antacide, inhibitore protonske pumpe i antagoniste H2 receptora) treba razmotriti primenu 200 mg abrocitiniba jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, tj. procenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated gromerular filtration rate, eGFR) od 60 do < 90 mL/min.

Kod pacijenata sa umerenim (eGFR 30 do < 60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, preporučenu dozu abrocitiniba treba smanjiti za polovinu, na 100 mg ili 50 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa teškim (eGFR < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna doza je 50 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza je 100 mg (videti odeljak 5.2).

Abrocitinib nije ispitivan kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD) na terapiji zamene bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim (Child Pugh A) do umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. Abrocitinib je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

Preporučena početna doza za pacijente starosti 65 godina ili više je 100 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Cibinqo kod dece mlađe od 12 godina još nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Lek Cibinqo je ispitivan kod adolescenata uzrasta od 12 do < 18 godina. Međutim, zbog nalaza na kostima kod mladih pacova (uporedivih sa čovekom u dobi od 3 meseca) (videti odeljak 5.3), potrebni su dodatni dugoročni podaci o adolescentima koji još rastu da bi se zaključilo da li koristi prevazilaze rizike. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primene

Ovaj lek se uzima oralno jednom dnevno uz obrok ili nezavisno od njega u približno isto vreme svakog dana.

Kod pacijenata koji imaju mučninu, uzimanje tableta uz obrok može ublažiti mučninu.

Tablete treba progutati cele sa vodom i ne treba ih deliti, drobiti ili žvakati jer takvi načini primene nisu ispitani u kliničkim studijama.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Aktivne ozbiljne sistemske infekcije, uključujući tuberkulozu (TB) (videti odeljak 4.4).
• Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.2).
• Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).

Ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali abrocitinib prijavljene su ozbiljne infekcije. Najčešće ozbiljne infekcije u kliničkim studijama bile su herpes simpleks, herpes zoster i pneumonija (videti odeljak 4.8).

Lečenje se ne sme započeti kod pacijenata sa aktivnom, ozbiljnom sistemskom infekcijom (videti odeljak 4.3).

Pre započinjanja terapije abrocitinibom treba razmotriti rizike i koristi od terapije za pacijente:

• sa hroničnom ili rekurentnom (ponavljajućom) infekcijom,
• koji su bili izloženi tuberkulozi,
• koji su u anamnezi imali ozbiljne ili oportunističke infekcije,
• koji su boravili u područijima endemske tuberkuloze, endemske mikoze ili su putovali tamo; ili
• koji imaju primarne bolesti koje mogu da predstavljaju predispoziciju za infekciju.

Pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočila pojava znakova i simptoma infekcije za vreme, kao i nakon terapije abrocitinibom. Pacijenta, kod koga se razvije nova infekcija tokom lečenja, treba podvrgnuti hitnom i potpunom postupku postavljanja dijagnoze i treba započeti odgovarajuću antimikrobnu terapiju. Pacijenta treba pažljivo pratiti i terapiju treba privremeno prekinuti ako ne reaguje na standardnu terapiju.

Tuberkuloza

Tuberkuloza je uočena kod pacijenata u kliničkim studijama sa abrocitinibom. Pacijente treba pregledati i uraditi odgovarajueće analize zbog moguće pojave tuberkuloze pre početka lečenja i treba razmotriti godišnje preglede pacijenata u izrazito endemskim područijima za tuberkulozu. Abrocitinib se ne sme davati pacijentima sa aktivnom tuberkulozom (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa novom

dijagnozom latentne tuberkuloze ili prethodno nelečene latentne tuberkuloze, preventivnu terapiju latentne tuberkuloze treba započeti pre početka lečenja.

Ponovna aktivacija virusa

Ponovna aktivacija virusa, uključujući reaktivaciju virusa herpesa (npr. herpes zoster, herpes simpleks), prijavljena je u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Stopa infekcija herpes zosterom bila je veća kod pacijenata koji su primali 200 mg abrocitiniba, starosti 65 godina ili više, sa infekcijom herpes zoster u anamnezi, sa potvrđenim ALC < 1 × 103/mm3 pre događaja i pacijenata sa teškim atopijskim dermatitisom na početku ispitivanja (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenta razvije herpes zoster, treba razmotriti privremeni prekid lečenja dok se bolest ne povuče.

Screening na virusni hepatitis treba sprovoditi u skladu sa kliničkim smernicama pre započinjanja terapije i tokom terapije. Pacijenti sa dokazima o aktivnoj infekciji hepatitisom B ili hepatitisom C (pozitivni PCR test na hepatitis C) bili su isključeni iz kliničkih studija (videti odeljak 5.2). Pacijenti koji su bili negativni na površinski antigen hepatitisa B, pozitivni na antitela na jezgro hepatitisa B i pozitivni na površinska antitela na hepatitis B ispitivani su radi uočavanja DNK virusa hepatitisa B (engl. Hepatitis B virus, HBV). Pacijenti koji su imali HBV DNK iznad donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLQ) bili su isključeni. Pacijenti koji su bili negativni na HBV DNK ili je koncentarcija bila ispod LLQ mogli su da započnu lečenje; kod takvih pacijenata je praćena koncentracija HBV DNK. Ako se otkrije HBV DNK, potrebno je konsultovati lekara specijalistu za bolesti jetre (hepatologa).

Vakcinacija

Nema dostupnih podataka o odgovoru na vakcinaciju kod pacijenata koji primaju abrocitinib. Treba izbegavati upotrebu živih, atenuisanih vakcina tokom ili neposredno pre terapije. Pre početka lečenja ovim lekom, preporučuje se da pacijenti budu kompletno imunizovani, uključujući profilaktičku vakcinaciju protiv herpesa zoster, u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju.

Trombotični događaji uključujući plućnu emboliju

Prijavljeni su događaji tromboze dubokih vena (engl. deep venous thrombosis, DVT) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji su primali abrocitinib (videti odeljak 4.8). Abrocitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa visokim rizikom od DVT/PE. Faktori rizika koje treba uzeti u obzir pri određivanju rizika pacijenta za DVT/PE uključuju stariju životnu dob, gojaznost, DVT/PE u anamnezi, protrombotski poremećaj, upotrebu kombinovanih hormonskih kontraceptiva ili hormonske supstitucione terapije, pacijente koji su podvrgnuti velikoj hirurškoj intervenciji ili produženoj imobilizaciji. Ako se pojave kliničke karakteristike DVT/PE, lečenje treba prekinuti i odmah proceniti stanje pacijenta, nakon čega sledi odgovarajuća terapija.

Malignitet (uključujući nemelanomske kancere kože)

U kliničkim studijama sa abrocitinibom uočene su maligne bolesti, uključujući nemelanomski kancer kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC). Klinički podaci su nedovoljni za procenu potencijalnog odnosa izloženosti abrocitinibu i razvoja maligniteta. Dugoročne procene bezbednosti su u toku.

Rizike i koristi od lečenja abrocitinibom treba razmotriti pre započinjanja terapije kod pacijenata sa poznatim malignitetom, isključujući uspešno lečen NMSC ili karcinom grlića materice in situ ili kada se razmatra nastavak terapije kod pacijenata kod kojih se razvije malignitet. Preporučuju se periodični pregledi kože kod pacijentata kod kojih postoji povećan rizik od raka kože.

Izmenjene vrednosti hematoloških parametara

U kliničkim studijama su uočeni potvrđeni ALC < 0,5 × 103/mm3 i broj trombocita < 50 × 103/mm3 (videti odeljak 4.8) kod manje od 0,5% pacijenata. Lečenje abrocitinibom ne treba započeti kod

pacijenata čiji je broj trombocita < 150 × 103/mm3, ALC < 0,5 × 103/mm3, ANC < 1,2 × 103/mm3 ili koji imaju vrednost hemoglobina < 10 g/dL (videti odeljak 4.2). Potrebno je pratiti kompletnu krvnu sliku 4 nedelje nakon početka terapije i nakon toga u skladu sa rutinskim praćenjem pacijenata (videti tabelu 1).

Lipidi

Prijavljeno je dozno zavisno povećanje parametara lipidnog statusa u krvi kod pacijenata lečenih abrocitinibom u poređenju sa placebom (videti odeljak 4.8). Parametre lipidnog statusa treba proceniti približno 4 nedelje nakon početka terapije i nakon toga u skladu sa rizikom od kardiovaskularnih bolesti kod pacijenta (videti tabelu 1). Efekat ovih povećanja parametara lipidnog statusa na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet nije utvrđen. Pacijente sa izmenjenim vrednostima parametara lipidnog statusa treba dalje pratiti i lečiti u skladu sa kliničkim smernicama, zbog poznatih kardiovaskularnih rizika povezanih sa hiperlipidemijom. Kod pacijenata sa velikim opterećenjem kardiovaskularnim faktorima rizika, treba razmotriti rizike i koristi od terapije abrocitinibom u poređenju sa drugim dostupnim terapijama za atopijski dermatitis. Ako se odabere abrocitinib, treba sprovesti odgovarajuće mere za kontrolu vrednosti lipida u skladu sa kliničkim smernicama.

Stariji pacijenti

Bezbednosni profil uočen kod starijih pacijenata bio je sličan onom kod odrasle populacije sa sledećim izuzecima: veći procenat pacijenata od 65 godina i starijih prekinuo je kliničke studije i bila je veća verovatnoća da će imati ozbiljne neželjene reakcije u poređenju sa mlađim pacijentima; kod pacijenata starosti 65 godina i starijih bila je veća verovatnoća da se razvije mala vrednost trombocita i ALC; stopa incidencije za herpes zoster kod pacijenata stsrosti 65 godina i starijih bila je veća nego kod mlađih pacijenata (videti odeljak 4.8). Za pacijente starije od 75 godina postoje ograničeni podaci.

Imunosupresivna stanja ili lekovi

Pacijenti sa poremećajima imunodeficijencije ili srodnici prvog stepena sa naslednom imunodeficijencijom isključeni su iz kliničkih studija i nema informacija o takvim pacijentima.

Kombinacija sa biološkim imunomodulatorima, jakim imunosupresivima kao što su ciklosporin ili drugi inhibitori Janus kinase (JAK) nije proučavana. Ne preporučuje se njihova istovremena upotreba sa abrocitinibom, jer se ne može isključiti rizik od aditivne imunosupresije.

Pomoćne supstance

Lek Cibinquo sadrži laktozu, monohidrat.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Potencijal drugih lekova da utiču na farmakokinetiku abrocitiniba

Abrocitinib se uglavnom metaboliše enzimima CYP2C19 i CYP2C9 i u manjoj meri enzimima CYP3A4 i CYP2B6, a njegovi aktivni metaboliti se izlučuju putem bubrega i supstrati su transportera organskog anjona 3 (engl. organic anion transporter 3, OAT3). Zbog toga na izloženost abrocitinibu i/ili njegovim aktivnim metabolitima mogu uticati lekovi koji inhibiraju ili indukuju ove enzime i transportere. Prilagođavanja doze prema potrebi navedena su u odeljku 4.2.

Istovremena primena sa inhibitorima CYP2C19/CYP2C9

Kada je 100 mg abrocitiniba primenjeno istovremeno sa fluvoksaminom (snažan inhibitor CYP2C19 i umeren inhibitor CYP3A) ili flukonazolom (snažan inhibitor CYP2C19, umeren inhibitor CYP2C9 i CYP3A), stepen izloženosti aktivnog oblika abrocitiniba (videti odeljak 5.2) povećao se za 91%, odnosno 155% u poređenju sa primenom samo abrocitiniba (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena sa induktorima CYP2C19/CYP2C9

Primena 200 mg abrocitiniba posle višestrukih doza rifampicina, snažnog induktora CYP enzima, dovela je do smanjenja izloženosti aktivnom obliku abrocitiniba za približno 56% (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena sa inhibitorima OAT3

Kada je abrocitinib u dozi od 200 mg primenjen istovremeno sa probenecidom, inhibitorom OAT3, izloženost aktivnom obliku abrocitiniba povećala se za približno 66%. Ovo nije klinički značajno i nije potrebno prilagođavanje doze.

Istovremena primena sa proizvodima koji povećavaju pH želuca

Kada je 200 mg abrocitiniba primenjeno istovremeno sa 40 mg famotidina, antagoniste H2 receptora, izloženost aktivnom obliku abrocitiniba smanjila se za približno 35%. Efekat povećanja pH želuca antacidima ili inhibitorima protonske pumpe (omeprazol) na farmakokinetiku abrocitiniba nije proučavan i može biti sličan kao kod famotidina. Veću dozu abrocitiniba od 200 mg treba razmotriti kod pacijenata koji se istovremeno leče lekovima koji povećavaju pH u želucu jer oni mogu da smanje efikasnost abrocitiniba.

Mogućnost da abrocitinib utiče na farmakokinetiku drugih lekova

Nisu primećeni klinički značajni efekti abrocitiniba u ispitivanjima interakcije sa oralnim kontraceptivima (npr. etinil-estradiol/levonorgestrel).

In vitro, abrocitinib je inhibitor P glikoproteina (P-gp). Istovremena primena dabigatran-eteksilata (supstrata P-gp) sa jednom dozom abrocitiniba od 200 mg povećala je vrednosti PIKinf i Cmax dabigatrana za približno 53%, odnosno 40% u poređenju sa primenom bez abrocitiniba. Potreban je oprez kod istovremene upotrebe abrocitiniba sa dabigatranom. Uticaj abrocitiniba na farmakokinetiku drugih supstrata P-gp nije procenjen. Potreban je oprez, jer se mogu povećati koncentracije lekova sa uskim terapijskim indeksom koji su supstrati P-gp, kao što je digoksin.

In vitro, abrocitinib je inhibitor enzima CYP2C19. Istovremena primena 200 mg abrocitiniba jednom dnevno sa jednom dozom omeprazola od 10 mg povećala je vrednost PIKinf omeprazola za oko 189% i Cmax omeprazola za oko 134%, što ukazuje da je abrocitinib umereni inhibitor enzima CYP2C19.

Potreban je oprez kada se istovremeno sa abrocitinibom koriste lekove sa uskim terapijskim indeksom koji se primarno metabolišu putem enzima CYP2C19 (npr. S-mefenitoin i klopidogrel). Za druge lekove koji se matabolišu putem enzima CYP2C19 može biti potrebno prilagođavanje doze u skladu sa tekstom Sažetka karakteristika leka za te lekove (npr. citalopram, klobazam, escitalopram i selumetinib).

Istovremena primena 200 mg abrocitiniba jednom dnevno sa jednom dozom kofeina od 100 mg povećala je vrednost PIKinf kofeina za 40% bez uticaja na Cmax, što ukazuje da je abrocitinib blagi inhibitor enzima CYP1A2. Ne mogu se izvesti opšte preporuke za prilagođavanje doze.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivne kontraceptivne mere tokom lečenja i mesec dana nakon poslednje doze leka Cibinqo. Treba podsticati planiranje i prevenciju trudnoće za žene u reproduktivnom periodu.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primenu abrocitiniba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja sprovedena na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Pokazalo se da abrocitinib izaziva embrio-fetalnu smrtnost kod skotnih pacova i kunića, promene skeleta kod fetusa skotnih pacova i kunića i da utiče na porođaj i peri/postnatalni razvoj kod pacova (videti odeljak 5.3). Lek Cibinqo je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nema podataka o prisustvu abrocitiniba u majčinom mleku, uticajima na odojčad ili uticajima na proizvodnju mleka. Abrocitinib se izlučivao u mleko pacova u periodu laktacije. Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče i lek Cibinqo je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Na osnovu nalaza kod pacova, oralna primena leka Cibinqo može dovesti do privremenog smanjenja plodnosti kod ženki u reproduktivnom periodu. Efekti na plodnost ženki pacova bili su reverzibilni mesec dana nakon prestanka oralne primene abrocitiniba (videti odeljak 5.3).

Lek Cibinqo nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su mučnina (15,1%), glavobolja (7,9%), akne (4,8%), herpes simpleks (4,2%), povećanje kreatin-fosfokinaze u krvi (3,8%), povraćanje (3,5%), vrtoglavica (3,4%) i bol u gornjem delu stomaka (2,2%). Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su infekcije (0,3%) (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ukupno 3582 pacijenta su lečena abrocitinibom u kliničkim studijama atopijskog dermatitisa. Među njima 2784 pacijenta (što odgovara izloženosti 3006 pacijent-godina) je lečeno sa konstantnom dozom abrocitiniba od 100 mg (1023 pacijenta) ili 200 mg (1761 pacijent). Bilo je 1451 pacijent sa najmanje 48 nedelja izloženosti. Integrisano je pet placebom kontrolisanih studija (703 pacijenta koji su primali dozu od 100 mg abrocitiniba jednom dnevno, 684 pacijenta koji su primali dozu od 200 mg abrocitiniba jednom dnevno i 438 pacijenata koji su primali placebo) da bi se procenila bezbednost abrocitiniba u poređenju sa placebom do 16 nedelja.

U tabeli 2 navedene su neželjene reakcije primećene u kliničkim studijama atopijskog dermatitisa, predstavljene prema klasi sistema organa i učestalosti, koristeći sledeće kategorije: veoma česte

(≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10.000 do < 1/1000);

veoma retke (< 1/10.000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 2. Neželjene reakcije

Skraćenice: ULN – gornja granice referentne vrednosti (engl. upper limit of normal)

• Herpes simpleks uključuje oralni herpes, oftalmološki herpes simpleks, genitalni herpes i herpes dermatitis.
• Herpes zoster uključuje oftalmološki herpes zoster.
• Hiperlipidemija uključuje dislipidemiju i hiperholesterolemiju.
• Trombotični događaji uključuju trombozu dubokih vena.
• Uključuje promene otkrivene tokom laboratorijskog praćenja (pogledajte tekst u nastavku).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U placebo kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, infekcije su prijavljene kod 27,4% pacijenata lečenih placebom i kod 34,9% i 34,8% pacijenata lečenih abrocitinibom u dozi od 100 mg, odnosno 200 mg. Većina infekcija je bila blaga ili umerena. Procenat pacijenata koji su prijavili neželjene reakcije povezane sa infekcijom u grupama koje su primale abrocitinib u dozama od 200 mg i 100 mg u poređenju sa placebom bio je: herpes simpleks (4,2% i 2,8% u odnosu na 1,4%), herpes zoster (1,2% i 0,6% u odnosu na 0%), pneumonija (0,1% i 0,1% u odnosu na 0%). Herpes simpleks je bio češći kod pacijenata sa istorijom herpes simpleksa ili eczema herpetikum. Većina herpes zoster događaja uključivala je samo jedan dermatom i nije bila ozbiljna. Većina oportunističkih infekcija bile su slučajevi herpes zostera (0,61 na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala 100 mg abrocitiniba i 1,23 na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala 200 mg abrocitiniba), od kojih su većinom bile multidermatomalne kutane infekcije koje nisu bile ozbiljne. Među svim pacijentima koji su lečeni u okviru kliničkih studija sa konstantnim dozama abrocitiniba od 100 mg ili 200 mg, uključujući dugoročni produžetak studije, stopa incidence herpes zostera kod pacijenata koji su lečeni sa 200 mg abrocitiniba (4,83 na 100 pacijent-godina) je bila veća nego kod pacijenata koji su lečeni sa 100 mg (2,39 na 100 pacijent-godina). Stopa incidence herpes zostera bila je takođe veća kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (HR 3,68), kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom u anamnezi (HR 3,61), pacijenata sa teškim atopijskim dermatitisom na početku (HR 1,28) i potvrđenim ALC < 1,0 × 103/mm3 pre događaja herpes zoster infekcije (HR 1,84) (videti odeljak 4.4).

U placebo kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, stopa ozbiljnih infekcija bila je 1,81 na 100 pacijent-godina kod pacijenata lečenih placebom, 3,32 na 100 pacijent-godina kod pacijenata lečenih dozom od 100 mg i 1,12 na 100 pacijent-godina kod pacijenata lečenih dozom od 200 mg. Među svim pacijentima koji su lečeni konstantnim dozama abrocitiniba od 100 mg ili od 200 mg u kliničkim studijama, uključujući dugoročni produžetak studije, stopa ozbiljnih infekcija bila je 2,43 na

100 pacijent-godina kod osoba lečenih dozom od 100 mg i 2,46 na 100 pacijent-godina kod onih lečenih dozom od 200 mg. Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije bile su herpes simpleks, herpes zoster i pneumonija (videti odeljak 4.4).

Trombotični događaji uključujući plućnu emboliju

Među svim pacijentima koji su lečeni u okviru kliničkih studija sa konstantnim dozama abrocitiniba od 100 mg ili od 200 mg, uključujući dugoročni produžetak studije, stopa PE je bila 0,17 na

100 pacijent-godina za dozu od 200 mg i 0,08 na 100 pacijent-godina za dozu od 100 mg. Stopa DVT je bila 0,11 na 100 pacijent-godina u grupi za dozu od 200 mg i 0 na 100 pacijent-godina u grupi za dozu od 100 mg (videti odeljak 4.4).

Trombocitopenija

U placebo kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, lečenje je bilo povezano sa smanjenjem broja trombocita u zavisnosti od doze. Maksimalni efekti na trombocite primećeni su u roku od

4 nedelje, nakon čega se broj trombocita vratio na početnu vrednost uprkos nastavku terapije. Potvrđeni broj trombocita od < 50 × 103/mm3 prijavljen je kod 0,1% pacijenata koji su bili izloženi dozi od 200 mg i kod 0 pacijenata lečenih dozom od 100 mg ili placebom. Među svim pacijentima koji su lečeni u okviru kliničkih studija sa konstantnim dozama abrocitiniba od 100 mg ili od 200 mg, uključujući dugoročni produžetak studije, incidenca potvrđenog broja trombocita od < 50 × 103/mm3

je bila 0,17 na 100 pacijent-godina za dozu od 200 mg i 0 na 100 pacijent-godina za dozu od 100 mg, najveći broj se dogodio u 4. nedelji. Pacijenti starosti 65 i više godina su imali veću incidencu broja trombocita < 75 × 103/mm3 (videti odeljak 4.4).

Limfopenija

U placebom kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, potvrđeni ALC < 0,5 × 103/mm3 javio se kod 0,3% pacijenata lečenih dozom od 200 mg i kod 0% pacijenata lečenih dozom od 100 mg ili placebom. Oba slučaja su se desila u prve 4 nedelje od početka izlaganja. Među svim pacijentima koji su bili lečeni u okviru kliničkih studija sa konstantnim dozama abrocitiniba od 100 mg i od 200 mg, uključujući dugoročni produžetak studije, incidenca potvrđenog ALC < 0,5 × 103/mm3 je bila 0,56 na 100 pacijent-godina za dozu od 200 mg i 0 na 100 pacijent-godina za dozu od 100 mg, najveća incidenca je bila kod pacijenata od 65 i više godina (videti odeljak 4.4).

Povišene vrednosti lipida

U placebom kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, došlo je do povećanja vrednosti lipoproteina niske gustine (engl. low-density lipoprotein, LDL), ukupnog holesterola i lipoproteina visoke gustine (engl. high-density lipoprotein, HDL) zavisnog od doze u odnosu na placebo tokom

4. nedelje, koji je ostao povišen sve do poslednje kontrole u periodu lečenja. Nije bilo značajne promene u odnosu LDL/HDL kod pacijenata lečenih abrocitinibom u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Događaji povezani sa hiperlipidemijom desili su se kod 0,4% pacijenata koji su bili izloženi abrocitinibu u dozi od 100 mg, 0,6% pacijenata koji su bili izloženi dozi od 200 mg i 0% pacijenata koji su bili izloženi placebu (videti odeljak 4.4).

Povećane vrednosti kreatin-fosfokinaze

U placebo kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, došlo je do značajnog povećanja vrednosti kreatin-fosfokinaze (> 5 × ULN) kod 1,8% pacijenata lečenih placebom, 1,8% pacijenata koji su lečeni dozom od 100 mg, odnosno 3,8% pacijenata koji su lečeni dozom od 200 mg abrocitiniba. Većina povećanja je bila prolazna i nijedno nije dovelo do prekida terapje.

Mučnina

U placebo kontrolisanim studijama, u trajanju do 16 nedelja, mučnina je prijavljena kod 1,8% pacijenata lečenih placebom i kod 6,3% i 15,1% pacijenata lečenih abrocitinibom u dozi od 100 mg odnosno 200 mg. Do prekida terapije zbog mučnine došlo je kod 0,4% pacijenata lečenih abrocitinibom. Među pacijentima sa mučninom, 63,5% pacijenata mučnina se pojavila u prvoj nedelji terapije. Medijana trajanja mučnine iznosila je 15 dana. Većina tih događaja bila je blage do umerene težine.

Pedijatrijska populacija

Ukupno 635 adolescenata (uzrasta od 12 do manje od 18 godina) lečeno je abrocitinibom u kliničkim studijama atopijskog dermatitisa, što predstavlja izloženost od 851,5 pacijent-godina. Bezbednosni profil primećen kod adolescenata u kliničkim studijama atopijskog dermatitisa bio je sličan onom kod odrasle populacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Lek Cibinqo je primenjivan u kliničkim studijama do jedne oralne doze od 800 mg i 400 mg dnevno tokom 28 dana. Neželjene reakcije su bile uporedive s onima koje su primećene pri manjim dozama i nisu identifikovane specifične toksičnosti. U slučaju prekomerne doze, preporučuje se da se pacijent prati kako bi se uočili znaci i simptomi neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8). Lečenje treba da bude simptomatsko i suportivno. Ne postoji određeni antidot za predoziranje ovim lekom.

Podaci o farmakokinetici jedne oralne dozu do 800 mg uključujući ovu dozu, kod zdravih odraslih dobrovoljaca, ukazuju na to da se očekuje da će više od 90% primenjene doze biti eliminisano u roku od 48 sati.

Farmakoterapijska grupa: Ostali dermatološki preparati, agensi za atopijski dermatitis, isključujući kortikosteroide;

ATC šifra: D11AH08 Mehanizam dejstva

Abrocitinib je inhibitor janus kinaze (JAK) 1. JAK su intraćelijski enzimi koji prenose signale koji proizilaze iz interakcije citokina ili receptora faktora rasta na ćelijskoj membrani da bi uticali na ćelijske procese hematopoeze i funkciju imunih ćelija. JAK fosforilišu i aktiviraju prenosnike signala i aktivatore transkripcije (engl. Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT) koji moduliraju intraćelijsku aktivnost uključujući ekspresiju gena. Inhibicija JAK 1 modulira signalne puteve sprečavanjem fosforilacije i aktivacije STAT.

U biohemijskim testovima, abrocitinib je selektivan za JAK1 u odnosu na druga 3 JAK izoforma, JAK2 (28 puta), JAK3 (> 340 puta) i tirozin kinazu 2 (TYK2, 43 puta). U ćelijskom okruženju, on prvenstveno inhibira fosforilaciju STAT indukovanu citokinima, preko signalnih parova koji uključuju

JAK1 i zadržava signalizaciju JAK2/JAK2 ili JAK2/TYK2 parovima. Značajnost selektivne enzimske inhibicije specifičnih JAK enzima za klinički efekat trenutno nije poznata.

Farmakodinamska dejstva

Klinički biomarkeri

Terapija abrocitinibom je bila povezana sa dozno zavisnim smanjenjem koncentracije biomarkera inflamacije u serumu kod atopijskog dermatitisa [interleukin-31 (IL-31), interleukin-22 (IL-22), broj eozinofila, i timus i aktivacijom regulisan hemokin (engl. thymus and activation-regulated chemokine, TARC)], JAK1 signalizacija [broj ćelija ubica (engl. natural killer, NK) i interferonom gama indukovani protein 10 (IP-10)] ili oboje [C-reaktivni protein visoke osetljivosti (engl. high sensitivity C-reactive protein, hsCRP)]. Ove promene su bile reverzibilne nakon prekida terapije.

Prosečan apsolutni broj limfocita povećao se za 2 nedelje nakon početka lečenja abrocitinibom i vratio se na početnu vrednost do 9. meseca lečenja. Većina pacijenata je održavala ALC unutar referentnog opsega. Terapija abrocitinibom je bila je povezana sa povećanjem broja B ćelija u zavisnosti od doze i smanjenjem broja NK ćelija u zavisnosti od doze. Klinički značaj ovih promena u broju B ćelija i NK ćelija nije poznat.

Srčana elektrofiziologija

Efekat abrocitiniba na QTc interval ispitan je kod ispitanika koji su primili jednu supraterapijsku dozu abrocitiniba od 600 mg u placebo i pozitivno kontrolisanoj studiji QT. Primećen je efekat abrocitiniba na produženje QTc zavistan od koncentracije; srednja vrednost (90% interval pouzdanosti) za povećanje QTc intervala bila je 6,0 (4,52, 7,49) ms, što ukazuje na to da nema klinički značajnog efekta abrocitiniba na QTc interval u ispitivanoj dozi.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost abrocitiniba kao monoterapije i u kombinaciji sa osnovnim topikalnim lekovima tokom 12–16 nedelja procenjene su kod 1616 pacijenata u tri pivotalne randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze 3 (MONO-1, MONO-2 i COMPARE). Pored toga, efikasnost i bezbednost abrocitiniba kao monoterapije tokom 52 nedelje (sa opcijom terapije za brzo ublažavanje simptoma kod pacijenata kod kojih dođe do ponovne pojave simptoma) procenjene su kod 1233 pacijenta u okviru dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije indukcije sa randomizovanim ukidanjem terapije faze 3 (REGIMEN). Pacijenti u ove 4 studije imali su 12 godina i više, sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom, kao što je definisano rezultatom Globalne procene istraživača (engl. Investigator’s Global Assessment, IGA) ≥ 3, indeksom područja i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16, zahvaćenošću površine tela ≥ 10% i numeričkom skalom za ocenjivanje pika pruritusa (engl. Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) ≥ 4 na početku pre randomizacije. Pacijenti koji su prethodno imali neadekvatan odgovor, za koje lokalna terapija nije medicinski preporučljiva ili koji su primali sistemske terapije, bili su pogodni za uključivanje. Svi pacijenti koji su završili glavnu studiju bili su pogodni da se uključe u dugoročni produžetak studije EXTEND.

Osnovne karakteristike

U placebo kontrolisanim studijama (MONO-1, MONO-2, COMPARE) i otvorenoj indukcionoj, randomizovanoj studiji sa ukidanjem terapije (REGIMEN), u svim lečenim grupama žene su predstavljale 41,4% do 51,1%, 59,3% do 77,8% su bili pripadnici bele rase, 15,0% do 33,0% Azijati i 4,1% do 8,3% pripadnici crne rase, a srednja vrednost životne dobi bila je od 32,1 do 37,7 godina.

Ukupno 134 pacijenta starosti 65 i više godina su bili uključena u ove studije. U ovim studijama, 32,2% do 40,8% osoba imalo je početnu vrednost IGA od 4 (teški atopijski dermatitis), a 41,4% do 59,5% pacijenata prethodno je primilo sistemsku terapiju za atopijski dermatitis. Osnovni srednji EASI rezultat bio je u rasponu od 28,5 do 30,9, osnovni PP-NRS je bio od 7,0 do 7,3, a osnovni dermatološki indeks kvaliteta života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) u rasponu od 14,4 do 16,0.

Klinički odgovor

Dvanaestonedeljne studije monoterapije (MONO-1, MONO-2) i šesnaestonedeljne studije kombinovane terapije (COMPARE)

Značajno veći procenat pacijenata postigao je oba primarna parametra praćenja IGA 0 ili 1 i/ili

EASI-75 dozom od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba jednom dnevno u poređenju sa placebom u 12. ili

16. nedelji (videti tabelu 3 i tabelu 4).

Značajno veći procenat pacijenata postigao je poboljšanje od najmanje 4 boda na PP-NRS dozom od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba jednom dnevno u poređenju sa placebom. Ovo poboljšanje je primećeno već u 2. nedelji i trajalo je sve do 12. nedelje (slika 1).

U studiji COMPARE superiornost abrocitiniba u dozi od 200 mg u poređenju sa dupilumabom u 2. nedelji pokazana je za procenat pacijenata koji su postigli poboljšanje od najmanje 4 boda na PP-NRS sa značajno boljim odgovorima vezanim za svrab koji su uočeni već 4. dana nakon prve doze.

Efekti lečenja u podgrupama (npr. telesna masa, starost, pol, rasa i prethodni sistemski imunosupresivni tretman) u studijama MONO-1, MONO-2 i COMPARE bili su u skladu sa rezultatima u ukupnoj studijskoj populaciji.

Tabela 3. Rezultati efikasnosti abrocitiniba u monoterapiji u 12. nedelji

Skraćenice: CI = interval pouzdanosti; EASI = indeks područja i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index); IGA = globalna procena istraživača (engl. Investigator’s Global Assessment); N = broj randomizovanih pacijenata; PP-NRS = numerička skala ocenjivanja pika pruritusa (engl. Peak Pruritus Numerical Rating Scale); QD = jednom dnevno.

• Pacijenti sa odgovorom prema IGA su oni kod kojih je IGA skor bio jasan (0) ili gotovo jasan (1) (na skali od 5 poena) i smanjenjem u odnosu na početnu vrednost od  2 poena.
• Pacijenti sa odgovorom EASI-75 su oni kod kojih je došlo do ≥75% poboljšanja EASI ocene u odnosu na početnu vrednost.
• Pacijenti sa odgovorom PP-NRS4 su oni kod kojih je došlo do poboljšanja PP-NRS od ≥ 4 boda u odnosu na početnu vrednost.
• Abrocitinib primenjen kao monoterapija.
• Statistički značajno sa prilagođavanjem zbog multipliciteta u odnosu na placebo.

Tabela 4. Rezultati efikasnosti abrocitiniba u kombinaciji sa topikalnom terapijom tokom

Resorpcija

Abrocitinib se dobro resorbuje sa preko 91% obima resorpcije nakon oralne primene i apsolutnom oralnom bioraspoloživosti od približno 60%. Resorpcija nakon oralne primene abrocitiniba je brza i maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1 sat. Koncentracije abrocitiniba u plazmi u stanju ravnoteže postižu se u roku od 48 sati nakon primene jednom dnevno. Vrednosti Cmax i PIK abrocitiniba povećali su se proporcionalno dozi do 200 mg. Istovremena primena abrocitiniba sa obrokom sa visokim sadržajem masti nije imala klinički značajan uticaj na izloženost abrocitinibu (vrednosti PIK i Cmax povećale su se za približno 26% odnosno 29%, a Tmax je produžen za 2 sata). U kliničkim studijama, abrocitinib je primenjivan nezavisno od obroka (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Nakon intravenske primene, zapremina distribucije abrocitiniba iznosi oko 100 L. Približno 64%, 37% i 29% cirkulišućeg abrocitiniba i njegovih aktivnih metabolita M1 odnosno M2 vezuju se za proteine plazme. Abrocitinib i njegovi aktivni metaboliti podjednako se distribuiraju između crvenih krvnih zrnaca i plazme.

Biotransformacija

In vitro abrocitinib se metaboliše preko više CYP enzima, CYP2C19 (~53%), CYP2C9 (~30%), CYP3A4 (~11%) i CYP2B6 (~6%). U radioaktivno obeleženoj studiji sprovedenoj kod ljudi, abrocitinib je bio najzastupljenija cirkulišuća vrsta, sa uglavnom 3 polarna mono-hidroksilovana metabolita identifikovana kao M1 (3-hidroksipropil), M2 (2-hidroksipropil) i M4 (pirolidinon pirimidin). U stanju ravnoteže, M2 i M4 su glavni metaboliti, a M1 je manje zastupljeni metabolit. Od 3 metabolita u cirkulaciji, M1 i M2 imaju slične JAK inhibitorne profile kao abrocitinib, dok je M4 bio farmakološki neaktivan. Farmakološka aktivnost abrocitiniba može se pripisati nevezanoj frakciji osnovnog molekula (~60%), kao i M1 (~10%) i M2 (~30%) u sistemskoj cirkulaciji. Aktivni oblik abrocitiniba predstavlja zbir nevezane frakcije abrocitiniba, M1 i M2, svaki izražen u molarnim jedinicama i prilagođen za relativne jačine.

Nisu primećeni klinički značajni uticaji abrocitiniba u studijama interakcije sa supstratima BCRP i OAT3 (npr. rosuvastatin), MATE1/2K (npr. metformin), CYP3A4 (npr. midazolam) i CYP2B6 (npr. efavirenz).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije abrocitiniba je oko 5 sati. Abrocitinib se prvenstveno eliminiše mehanizmom metaboličkog klirensa, pri čemu se manje od 1% doze izlučuje urinom kao nepromenjena aktivna supstanca. Metaboliti abrocitiniba, M1, M2 i M4, izlučuju se pretežno urinom i supstrati su transportera OAT3.

Posebne populacije

Telesna masa, pol, genotip, rasa i životna dob

Telesna masa, pol, genotip CYP2C19/2C9, rasa i životna dob nisu imali klinički značajan uticaj na izloženost abrocitinibu (videti odeljak 4.2).

Adolescenti (uzrasta ≥ 12 do <18 godina)

Na osnovu farmakokinetičke populacione analize, nije bilo klinički značajne razlike u srednjoj izloženosti abrocitinibu u stanju dinamičke ravnoteže kod adolescenata u poređenju sa odraslima pri njihovoj uobičajenoj telesnoj masi.

Pedijatrijska populacija (uzrasta < 12 godina)

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih. Farmakokinetika abrocitiniba kod dece mlađe od 12 godina još nije utvrđena (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji oštećenja funkcije bubrega, pacijenti sa teškim (eGFR < 30 mL/min) i umerenim (eGFR 30 do < 60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su približno 191% odnosno 110% povećanja vrednosti PIKinf aktivnog oblika u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom

bubrega (eGFR ≥ 90 mL/min) (videti odeljak 4.2). Farmakokinetika abrocitiniba nije utvrđena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, međutim, na osnovu rezultata uočenih u drugim grupama, očekuje se povećanje do 70% izloženosti aktivnom obliku kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 do < 90) mL/min). Povećanje do 70% nije klinički značajno jer su efikasnost i bezbednost abrocitiniba kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (n = 756) bili uporedivi sa onima kod opšte populacije u kliničkim studijama faze 2 i 3. eGFR kod pojedinačnih pacijenata procenjen je korišćenjem formule za modifikovanje ishrane kod bubrežnih bolesti (engl. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

Abrocitinib nije ispitivan kod pacijenata sa ESRD koji su na terapiji zbog transplantacije bubrega (videti odeljak 4.2). U kliničkim studijama faze 3, abrocitinib nije procenjen kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom sa početnim vrednostima klirensa kreatinina manjim od 40 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim (Child Pugh A) i umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre imali su smanjenje od približno 4% odnosno povećanje od 15% vrednosti PIKinf aktivnog oblika u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom jetre. Ove promene nisu klinički značajne i nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2). U kliničkim ispitivanjima abrocitinib nije procenjen kod pacijenata sa teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (pogledati odeljak 4.3) ili kod pacijenata pozitivnih na aktivni hepatitis B ili hepatitis C (videti odeljak 4.4).

Opšta toksičnost

Smanjenje broja limfocita i smanjena veličina i/ili limfoidna celularnost organa/tkiva imunog i hematopoetskog sistema uočeni su u pretkliničkim studijama i pripisani su farmakološkim svojstvima (inhibicija JAK-a) abrocitiniba.

U ispitivanjima toksičnosti gde je abrocitiniba primenjen do mesec dana kod pacova u uzrastu koji je uporediv sa adolescentnom životnom dobi kod ljudi od ≥ 12 godina, uočen je mikroskopski nalaz distrofije kostiju, koji se smatra prolaznim i reverzibilnim, a granice izloženosti pri kojima nije zabeležen nalaz na kostima bile su 5,7 do 6,1 puta veće od vrednosti PIK kod ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 200 mg. Nisu uočeni nalazi na kostima kod pacova pri bilo kojoj dozi u 6-mesečnom ispitivanju toksičnosti (do

25 puta veće od vrednosti PIK kod ljudi pri MRHD od 200 mg) ili u bilo kojem od ispitivanja toksičnosti na cinomolgus majmunima (uporedivo sa ljudskim uzrastom od ≥ 8 godina; do 30 puta veće od vrednosti PIK kod ljudi pri MRHD od 200 mg).

Genotoksičnost

Abrocitinib nije bio mutagen na testu bakterijske mutagenosti (Amesov test). Nije bio aneugen ili klastogen na osnovu rezultata in vivo ispitivanja mikronukleusa koštane srži pacova.

Karcinogenost

Nisu primećeni dokazi o tumorogenosti kod 6-mesečnih Tg.rasH2 miševa kojima je primenjivan abrocitinib u oralnim dozama do 75 mg/kg na dan kod ženki i 60 mg/kg na dan kod mužjaka miševa. U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti, primećena je veća incidencija benignog timoma kod ženki pacova pri najmanjoj ispitivanoj dozi. Dakle, najmanja izloženost pri kojoj su uočena neželjena dejstva (engl. lowest observed adverse effect level, LOAEL) postavljena je kod ženki pri izlaganjima koja su jednaka 0,6 puta vrednost PIK kod ljudi pri MRHD od 200 mg. Kod muškaraca, izloženost bez uočenih štetnih efekata (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) postavljena je pri izlaganjima jednakim 13 puta vrednost PIK kod ljudi pri MRHD od 200 mg. Značajnost benignog timoma za ljude nije poznata.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Abrocitinib nije imao uticaja na plodnost ili spermatogenezu muških jedinki. Abrocinib je uticao na plodnost ženki (manji indeks plodnosti, žuta tela, mesta implantacije i gubitak nakon implantacije), ali nisu uočeni uticaji na plodnost pri izlaganjima jednakim 1,9 puta vrednost PIK kod ljudi pri MRHD od 200 mg. Efekti su nestali 1 mesec nakon prestanka lečenja.

Nisu uočene malformacije fetusa u studijama embrion-fetalnog razvoja kod pacova ili zečeva. U studiji embrio-fetalnog razvoja na gravidnim zečevima, primećeni su efekti na embrio-fetalo preživljavanje pri najmanjoj testiranoj dozi sa izloženošću koja je jednaka 0,14 puta vrednost PIK nevezanog oblika kod čoveka pri MRHD od 200 mg. Uočena je povećana učestalost neokoštanih falangi zadnjih ekstremiteta i tarzalnih i prednjih udova sa efektima na falange prednjih ekstremiteta primećenim pri izlaganjima jednakim 0,14 puta vrednosti PIK nevezanog oblika kod čoveka pri MRHD od 200 mg.

U studiji embrio-fetalnog razvoja na gravidnim pacovima, dok je zabeležena povećana embrio-fetalna smrtnost, ona nije primećena pri izlaganjima jednakim 10 puta vrednost PIK kod ljudi pri MRHD od 200 mg. Povećana incidencija skeletnih varijacija kratkog 13. rebra, smanjeni ventralni procesi, zadebljana rebra i nesvršene metatarzalne kosti primećeni su kod fetusa, ali nijedno neželjeno dejstvo nije primećeno pri izlaganjima jednakim 2,3 puta vrednost PIK kod ljudi pri MRHD od 200 mg.

U studiji pre i postnatalnog razvoja kod gravidnih pacova, ženke su imale distociju sa produženim porođajem, potomci su imali manju telesnu masu i nižu stopu postnatalnog preživljavanja. Nije primećena toksičnost za majku ili razvoj ni kod ženki ni kod potomaka pri izlaganjima koja su jednaka 2,3 puta vrednost PIK kod ljudi pri MRHD od 200 mg.

Primena abrocitiniba mladim pacovima (uporedivo sa čovekom od 3 meseca) dovelo je do makroskopskih i mikroskopskih nalaza na kostima. Kada je doziranje započeto 10. postnatalnog dana (pri izloženosti ≥ 0,8 puta vrednost PIK kod ljudi pri MRHD od 200 mg), zabeleženi su makroskopski nalazi na kostima (malrotacija i/ili poremećena upotreba prednjih ili zadnjih udova ili šapa, prelomi i/ili anomalije glave butne kosti). Samo je mikroskopski nalaz distrofije kostiju (slično onom uočenom u studijama opšte toksičnosti kod pacova u trajanju do jednog meseca) bio potpuno reverzibilan nakon prestanka lečenja.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460i)

Kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni (E341ii) Natrijum-skrobglikolat tip A

Magnezijum-stearat (E470b)

Film (obloga) tablete:

Opadry® II Pink 33G150000, sastava: Hipromeloza (E464)

Titan-dioksid (E171) Laktoza, monohidrat Makrogol (E1521) Triacetin (E1518)

Gvožđe-oksid, crveni (E172)

Nije primenljivo.

Cibinqo, 50 mg, film tablete

Dve (2) godine.

Cibinqo, 100 mg, film tablete Cibinqo, 200 mg, film tablete

Trideset (30) meseci.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC - aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Cibinqo sadrži aktivnu supstancu abrocitinib. Pripada grupi lekova koji se nazivaju inhibitori Janus kinaze i pomaže u smanjenju zapaljenja. Ovaj lek deluje tako što u organizmu smanjuje aktivnost enzima Janus kinaza, koji je uključen u zapaljenski proces.

Lek Cibinqo se koristi kod odraslih za lečenje umerenog do teškog atopijskog dermatitisa, poznatog i kao atopijski ekcem. Smanjenjem aktivnosti enzima Janus kinaze, lek Cibinqo smanjuje svrab i zapaljenje kože. Kao rezultat toga se mogu smanjiti poremećaji spavanja i druge posledice atopijskog ekcema, kao što su anksioznost ili depresija i doći do poboljšanja ukupnog kvaliteta života.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene su u odeljku 6).
• ukoliko trenutno imate ozbiljnu infekciju, uključujući tuberkulozu;
• ukoliko imate ozbiljnih problema sa jetrom;
• ukoliko ste trudni ili dojite (pogledajte odeljak „Trudnoća, kontracepcija, dojenje i plodnost“).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Cibinqo, kao i tokom lečenja ukoliko:

• imate infekciju (koja se manifestuje znacima kao što su groznica (povišena telesna temperatura), znojenje ili jeza, bolovi u mišićima, kašalj ili nedostatak vazduha, krv u iskašljanom sadržaju, smanjenje telesne mase, proliv ili bol u želucu, peckanje pri mokrenju ili mokrite češće nego obično, osećaj jakog umora) – lek Cibinqo može smanjiti sposobnost Vašeg tela da se bori sa infekcijama i tako može pogoršati infekciju koju već imate ili povećati verovatnoću da dobijete novu infekciju;
• imate ili ste imali tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu sa nekim ko ima tuberkulozu; lekar će Vas pregledati i uraditi odgovarajće analize zbog moguće pojave tuberkuloze pre početka primene leka Cibinqo i može da ponovi pregled za vreme lečenja;
• ste nekada imali herpes infekciju (herpes zoster), jer lek Cibinqo može da uzrokuje njeno ponovno javljanje; recite lekaru ako dobijete bolan osip na koži sa plikovima jer to može biti znak herpesa;
• ste nekada imali hepatitis B ili hepatitis C;
• ste nedavno vakcinisani ili planirate vakcinaciju (imunizaciju) – jer se određene vakcine (žive vakcine) ne preporučuju dok uzimate lek Cibinqo;
• imate krvne ugruške u venama nogu (tromboza dubokih vena) ili pluća (plućna embolija); recite lekaru ako Vas noga boli i otekne, osetite bol u grudima ili nedostatak vazduha, jer to mogu biti znaci krvnih ugrušaka u venama;
• imate povećanu vrednost holesterola u krvi ili druge zdravstvene poremećaje zbog kojih postoji veća verovatnoća da će se razviti srčano oboljenje – nije jasno da li lek Cibinqo povećava rizik od srčanih oboljenja, a lekar će razgovarati sa Vama o tome da li je lečenje ovim lekom odgovarajuće ili će biti potrebno da obavite dodatne analize dok uzimate ovaj lek;
• imate kancer ili ste ga nekad imali – nije jasno da li lek Cibinqo povećava rizik od kancera, a lekar će razgovarati sa Vama o tome da li je lečenje ovim lekom odgovarajuće ili će biti potrebni dodatni pregledi tokom lečenja.

Dodatne analize u okviru praćenja pacijenta

Lekar će naložiti da se vrše analize krvi pre i tokom terapije lekom Cibinqo i može da prilagodi lečenje ako to bude potrebno.

Deca

Ovaj lek nije odobren za upotrebu kod dece mlađe od 18 godina, jer bezbednost i koristi leka Cibinqo još nisu u potpunosti utvrđene kod ove grupe pacijenata.

Drugi lekovi i lek Cibinqo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što uzmete lek Cibinqo ako uzimate neke od lekova koji se koriste za lečenje:

• gljivičnih infekcija (kao što je flukonazol), depresije (kao što su fluoksetin ili fluvoksamin) ili moždanog udara (kao što je tiklopidin), jer oni mogu povećati neželjena dejstva leka Cibinqo;
• refluksa želudačne kiseline (kao što su antacidi, famotidin ili omeprazol), jer oni mogu da smanje količinu leka Cibinqo u krvi;
• depresije (kao što su citalopram, klobazam ili escitalopram) jer lek Cibinqo može da pojača njihove efekte;
• neurofibromatoze tip I (kao što je selumetinib) jer lek Cibinqo može da pojača njegov efekat;
• srčane insuficijencije (kao što je digoksin) ili moždanog udara (kao što je dabigatran) jer lek Cibinqo može da pojača njihove efekte;
• epileptičnih napada (kao što je S-mefenitoin) jer lek Cibinqo može da pojača njegov efekat;
• moždanog udara (kao što je klopidogrel) jer lek Cibinqo može da smanji njegov efekat;
• astme, reumatoidnog artritisa ili atopijskog dermatitisa (kao što su terapije biološkim antitelima, lekovi koji kontrolišu imuni odgovor tela kao što je ciklosporin, drugi inhibitori Janus kinaze, npr. baricitinib ili upadacitinib), jer mogu povećati rizik od neželjenih dejstava.

Lekar Vam može reći da izbegavate upotrebu ili da prestanete da uzimate lek Cibinqo ako uzimate neke od lekova koji se koriste za lečenje:

• tuberkuloze (kao što je rifampicin), epileptičnih napada ili nastupe epilepsije (kao što je fenitoin), kancera prostate (kao što su apalutamid ili enzalutamid) ili HIV infekcije (kao što je efavirenz), jer oni mogu smanjiti dejstvo leka Cibinqo.

Ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre uzimanja leka Cibinqo.

Trudnoća, kontracepcija, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Kontracepcija kod žena

Ako ste žena u reproduktivnom periodu treba da koristite efektivnu kontracepciju tokom terapije lekom Cibinquo i najmanje mesec dana nakon poslednje doze leka Cibinqo. Lekar može da Vas posavetuje o odgovarajućim metodama kontracepcije.

Trudnoća

Nemojte koristiti lek Cibinqo ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, jer može naškoditi bebi u razvoju. Odmah obavestite Vašeg lekara ako zatrudnite ili mislite da ste možda zatrudneli tokom lečenja.

Dojenje

Nemojte koristiti lek Cibinqo tokom dojenja jer nije poznato da li se abrocitinib izlučuje u majčino mleko i utiče na bebu. Vi i Vaš lekar treba da odlučite da li ćete dojiti ili koristiti ovaj lek.

Plodnost

Lek Cibinqo može izazvati privremeno smanjenje plodnosti kod žena u reproduktivnom periodu. Ovaj efekat se obično povlači nakon prekida terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Cibinqo nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Lek Cibinqo sadrži laktozu-monohidrat i natrijum

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno u suštini je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Cibinqo je tableta koja se uzima oralno. Može se koristiti sa drugim lekovima za lečenje ekcema koje primenjujete na kožu ili se može koristiti samostalno.

Preporučena početna doza je 200 mg jednom dnevno. Nekim pacijentima je potrebna manja početna doza i lekar može da Vam propiše dozu od 100 mg jednom dnevno ako ste stariji od 65 godina ili ako imate određenu istoriju bolesti ili zdravstveni poremećaj. Ukoliko imate umerene do teške probleme sa bubrezima ili ako su Vam propisani neki drugi lekovi, početna doza može biti 50 mg ili 100 mg jednom dnevno. Početnu dozu će odrediti lekar na osnovu Vaših potreba i istorije bolesti, i iz tog razloga uvek treba da uzimate ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao lekar.

Maksimalna dnevna doza je 200 mg.

Nakon početka lečenja, Vaš lekar može da prilagodi dozu na osnovu toga koliko dobro lek deluje i neželjenih dejstava koja Vam se ispolje. Ako je lek efikasan, doza se može smanjiti. Lečenje se takođe može privremeno ili trajno obustaviti ako analize krvi pokažu mali broj belih krvnih zrnaca ili trombocita.

Ako ste uzimali lek Cibinqo 24 nedelje i još uvek ne vidite poboljšanje, lekar može odlučiti da trajno obustavi lečenje.

Tabletu treba da progutate celu sa vodom. Nemojte deliti, drobiti ili žvakati tabletu pre gutanja jer to može da promeni količinu leka koju unosite u organizam.

Tableta se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Ako osećate mučninu (gađenje) kad uzimate ovaj lek, može pomoći ako ga uzmete uz obrok. Da biste lakše zapamtili da uzimate lek, preporučuje se da ga uzimate svakog dana u isto vreme.

Ako ste uzeli više leka Cibinqo nego što treba

Ako uzmete više tableta nego što Vam je propisano, obratite se lekaru. Možda ćete imati neka od neželjenih dejstava navedenih u odeljku 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Cibinqo

• Ukoliko propustite dozu, uzmite je čim se setite, osim ako do termina za uzimanje sledeće doze nije ostalo manje od 12 sati.
• Ako je do termina za uzimanje sledeće doze ostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu.
• Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Cibinqo

Nemojte prestati da uzimate lek Cibinqo bez prethodnog razgovora s lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Razgovarajte sa Vašim lekarom i odmah potražite medicinsku pomoć ako dobijete bilo koji od sledećih znakova:

• herpes zoster, bolan osip na koži sa plikovima i groznicom (povišenom telesnom temperaturom);
• krvni ugrušci u plućima, nogama ili karlici sa simptomima kao što su bol i otok noge, bol u grudima ili nedostatak vazduha.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Mučnina

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Herpes na usnama i druge vrste herpes simpleks infekcija
• Povraćanje
• Bol u želucu
• Glavobolja
• Vrtoglavica
• Akne
• Povećanje vrednosti enzima koji se zove kreatin-fosfokinaza, pokazano analizom krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Pneumonija (infekcija pluća)
• Smanjen broj trombocita pokazan analizom krvi
• Smanjen broj belih krvnih zrnaca pokazan analizom krvi
• Povećana vrednost masnoća u krvi (holesterol) pokazan analizom krvi (videti deo Upozorenja i mere opreza u odeljku 2)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Cibinqo posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do“.

Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je abrocitinib.

Cibinqo, 50 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 50 mg abrocitiniba.

Cibinqo, 100 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 100 mg abrocitiniba.

Cibinqo, 200 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 200 mg abrocitiniba.

• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna (E460i); kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni (E341ii); natrijum-skrobglikolat (tip A) i magnezijum-stearat (E470b).

Film (obloga) tablete: Opadry® II Pink 33G150000, sastava: hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); laktoza, monohidrat; makrogol (E1521); triacetin (E1518) i gvožđe-oksid, crveni (E172) (videti deo „Lek Cibinqo sadrži laktozu-monohidrat i natrijum“ u odeljku 2).

Kako izgleda lek Cibinqo i sadržaj pakovanja

Cibinqo, 50 mg, film tablete

Ružičaste ovalne film tablete dužine oko 11 mm i širine 5 mm sa utisnutom oznakom „PFE“ na jednoj strani i „ABR 50“ na drugoj strani.

Cibinqo, 100 mg, film tablete

Ružičaste okrugle fim tablete prečnika oko 9 mm sa utisnutom oznakom „PFE“ na jednoj strani i

„ABR 100“ na drugoj strani. Cibinqo, 200 mg, film tablete

Ružičaste ovalne film tablete dužine oko 18 mm i širine 8 mm sa utisnutom oznakom „PFE“ na jednoj strani i „ABR 200“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC - aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH BETRIEBSSTATTE FREIBURG

Mooswaldallee 1, Freiburg Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i na lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Cibinqo, 50 mg, film tablete: 515-01-01329-22-001 od 15.05.2023.

Cibinqo, 100 mg, film tablete: 515-01-01330-22-001 od 15.05.2023.

Cibinqo, 200 mg, film tablete: 515-01-01331-22-001 od 15.05.2023.