COUPET 5mg film tableta

Kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa,

uključujući porodičnu heterozigotnu hiperholesterolemiju) ili mešovitom dislipidemijom (tip IIb) kao dodatak dijeti, kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. fizička aktivnost, smanjenje telesne mase) nije odgovarajući.

Homozigotna porodična hiperholesterolemija, kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. LDL afereza) ili ako takve terapije nisu primerene.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti odeljak 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Pre započinjanja terapije, pacijent treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjenje nivoa holesterola koja se nastavlja i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, u skladu sa aktuelnim opšteprihvaćenim smernicama.

Lek COUPET se može primenjivati u bilo koje doba dana, bez obzira na obroke.

Terapija hiperholesterolemije

Preporučena početna doza je 5 mg ili 10 mg uzeta oralno, jednom dnevno i kod pacijenata koji nisu lečeni statinima i kod pacijenata koji prelaze sa terapije drugim inhibitorma HMG CoA reduktaze. Pri izboru početne doze treba uzeti u obzir individualni nivo holesterola kod pacijenta i buduće kardiovaskularne rizike, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti u nastavku). Ukoliko je potrebno, prilagođavanje sledećoj većoj dozi se može izvršiti nakon 4 nedelje (videti odeljak 5.1).

Zbog povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija pri primeni doze od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti odeljak 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba razmotriti samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), koji svoj terapijski cilj ne postižu sa 20 mg, i kod kojih će se raditi rutinsko praćenje (videti odeljak 4.4).

Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina (stadijum po Tanner-u < II-V)

Kod dece i adolescenata sa porodičnom heterozigotnom hiperholestrolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno.

• Kod dece uzrasta od 6 do 9 godina sa porodičnom heterozigotnom hiperholestrolemijom, uobičajeni raspon doza je od 5 do 10 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 10 mg nisu ispitivana u ovoj populaciji.
• Kod dece uzrasta od 10 do 17 godina sa porodičnom heterozigotnom hiperholestrolemijom, uobičajeni raspon doza je od 5 do 20 mg jednom dnevno, primenjeno oralnim putem. Bezbednost i efikasnost doza većih od 20 mg nije ispitana u ovoj populaciji.

Titraciju treba sprovesti na osnovu individualnog odgovora i tolerancije kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u smernicama za terapiju pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.4). Deca i adolescenti treba da se podvrgnu standardnoj dijeti za smanjivanje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom.

Iskustvo kod dece sa porodičnom homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom ograničeno je na mali broj dece uzrasta od 8 do 17 godina.

Film tablete od 40 mg rosuvastatina nisu pogodne za upotrebu u pedijatrijskoj populaciji. Deca mlađa od 6 godina

Bezbednost i efikasnost primene leka kod dece mlađe od 6 godina nisu ispitani. U skladu sa tim, primena

leka COUPET se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 6 godina.

Primena kod starijih pacijenata

Kod pacijenata starijih od 70 godina preporučena početna doza je 5 mg (videti odeljak 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na godine pacijenta.

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min). Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primena rosuvastatina u svim dozama je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Doziranje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre

Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu kod pacijenata sa Child Pugh skorom 7 i manjim. Ipak, povećana sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata sa Child Pugh skorom 8 i 9 (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata mora se razmotriti procena funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). Ne postoje iskustva sa pacijentima kod kojih je Child Pugh skor veći od 9. Rosuvastatin je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Rasa

Veća sistemska izloženost je zabeležena kod pacijenata azijskog porekla (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporučena početna doza je 5mg za pacijente azijskog porekla. Doze od 40 mg su kontraindikovane kod ovih pacijenata.

Genetski polimorfizam

Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje se manja doza rosuvastatina.

Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije

Preporučena početna doza je 5mg kod pacijenata koji imaju predispozicije za razvoj miopatije (videti odeljak 4.4).

Doze od 40 mg su kontraindikovane kod nekih od ovih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena drugih lekova

Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se rosuvastatin daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavirom i/ili tipranavirom; videti odeljke 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije rosuvastatinom. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa rosuvastatinom neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo prilagoditi dozu rosuvastatina (videti odeljak 4.5).

Lek COUPET je kontraindikovan:

• kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre, uključujući neobjašnjivo i stalno povećanje vrednosti transaminaza u serumu i svako povećanje vrednosti transaminaza u serumu koji prekoračuje trostruku

vrednost gornje granice normalnih vrednosti (engl. uper limit of normal, ULN),

• kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min),
• kod pacijenata sa miopatijom,
• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (videte odeljak 4.5),
• kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ciklosporin,
• tokom perioda trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za razvoj miopatije/rabdomiolize. Ovi faktori su:

• umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min),
• hipotireoidizam,
• postojanje naslednih mišićnih poremećaja u ličnoj ili porodičnoj anamnezi,
• mišićna toksičnosti pri primeni nekog od inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrata u anamnezi,
• zloupotreba alkohola,
• stanja u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi,
• pacijenti azijskog porekla,
• istovremena primena fibrata. (videti odeljke 4.4, 4.5. i 5.2)

Uticaj na funkciju bubrega

Proteinurija, otkrivena test trakom, pretežno tubularnog porekla, primećena je kod pacijenata kod kojih su primenjivane veće doze rosuvastatina, posebno doze od 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti odeljak 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Treba razmotriti procenu bubrežne funkcije tokom rutinskog praćenja pacijenata koji primaju dozu od 40 mg.

Uticaj na skeletne mišiće

Prijavljen je uticaj na skeletne mišiće npr. mialgija, miopatija i retko, rabdomioliza kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin u svim dozama, naročito u dozama većim od 20 mg. Prijavljeni su veoma retki slučajevi rabdomiolize pri primeni ezetimiba u kombinaciji sa inhibitorima HMGCoA reduktaze. Farmakokinetička interakcija se ne može isključiti, zbog čega treba biti oprezan pri istovremenoj primeni ovih lekova (videti odeljak 4.5).

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze u postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja rabdomiolize, povezane sa primenom rosuvastatina, je veća pri dozi od 40 mg.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Određivanje vrednosti kreatin kinaze (CK) se ne preporučuje nakon naporne fizičke aktivnosti ili u prisustvu nekog drugog faktora koji može dovesti do povećanja vrednosti CK, što može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povećane na početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), ovaj parametar treba proveriti nakon 5-7 dana da bi se potvrdili rezultati. Ako se potvrdi da su vrednosti CK veće od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti, ne treba započinjati terapiju.

Pre terapije

Rosuvastatin, kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima, za pojavu miopatije/rabdomiolize. U ove faktore spadaju:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotireoidizam,
• lična ili porodična anamneza naslednih mišićnih poremećaja,
• mišićna toksičnost pri primeni nekih drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze ili fibrate u anamnezi,
• zloupotreba alkohola,
• pacijenti starije životne dobi preko 70 godina,
• situacije u kojima može doći do povećanja koncentracije leka u plazmi (videti odeljake 4.2, 4.5 i 5.2)
• istovremena primena fibrata.

Kod ovih pacijenata, potrebno je da se rizik terapije sagleda u odnosu na moguću korist i preporučuje se kliničko praćenje. Ako su vrednosti CK značajno povišene na početku (veće od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti), ne treba započinjati terapiju.

Tokom terapije

Pacijente treba savetovati da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčeve, posebno ako su povezani sa malaksalošću ili groznicom. Kod ovih pacijenata treba odrediti vrednosti CK i prekinuti terapiju ako su vrednosti CK značajno povećane (veće od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti) ili ako dođe do pojave jakih i neprijatnih mišićnih simptoma (čak i ako su vrednosti CK povećane manje od 5 puta od gornje granice normalnih vrednosti). Ako se simptomi povuku i vrednosti CK vrate na normalu, može se razmotriti ponovno započinjanje terapije rosuvastatinom ili alternativnim inhibitorom HMG-CoA reduktaze, primenom najmanjih doza i uz pažljivo praćenje. Nije neophodno rutinsko praćenje CK vrednosti kod pacijenata bez simptoma. Zabeleženi su veoma retki izveštaji o imunski posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povećanim vrednostima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.

U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali rosuvastatin uporedo sa drugom terapijom. Ipak, zabeležena je povećana incidenca miozitisa i miopatije kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze zajedno sa derivatima fibrinske kiseline, kao što su gemfibrozil, ciklosporin, nikotinska kiselina, azolni antimikotici, inhibitori proteaze i makrolidni antibiotici. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije, ako se primenjuje istovremeno sa nekim od inhibitora HMG-CoA reduktaze. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena rosuvastatina i gemfibrozila. Treba pažljivo proceniti korist od daljih promena nivoa lipida usled istovremene primene rosuvastatina i fibrata ili niacina u odnosu na moguće rizike koje imaju takve kombinacije. Doza od 40 mg rosuvastatina je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Ne preporučuje se istovremena primena rosuvastatina i formulacija fusidinske kiseline za sistemsku primenu, kao ni primena rosuvastatina u periodu kraćem od 7 dana nakon prekida terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih je primena fusidinske kiseline neophodna, lečenje statinom treba prekinuti tokom terapije fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne slučajeve) prilikom istovremene primene ove kombinacije (videti odeljak 4.5). Pacijentu treba savetovati da odmah zatraži medicinsku pomoć ako oseti simptome slabosti mišića, boli ili nelagodnosti.

Terapija statinom se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline. U izuzetnim okolnostima, kada je potrebna produžena terapija fusidinskom kiselinom, npr.,za lečenje teških infekcija, potrebu za istovremenom primenom rosuvastatina i fusidinske kiseline treba razmotriti od slučaja do slučaja i pod neposrednim strogim medicinskim nadzorom.

Rosuvastatin ne treba primenjivati kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjem koje ukazuje na miopatiju ili koji imaju predispozicije za razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veće hirurške intervencije, trauma, teški poremećaji metabolizma, endokrinog sistema i elektrolita; ili nekontrolisani epileptični napadi).

Teška kožna neželjena dejstva

Teška kožna neželjena dejstva, uključujući i Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) kao i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koja mogu biti životno ugrožavajuća ili sa smrtnim ishodom, zabeležena su kod primene rosuvastatina. U trenutku propisivanja terapije, pacijente treba savetovati o znacima i simptomima teških

kožnih reakcija, kao i o potrebi dodatnog praćenja. Ako se pojave znaci i simptomi koji upućuju na te reakcije, lečenje lekom Coupet treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju.

Ako je prilikom primene leka Coupet pacijent razvio ozbiljnu reakciju poput SJS-a ili DRESS-a, lečenje lekom Coupet se kod ovih pacijenata ne sme ni u jednom trenutku ponovo započeti.

Uticaj na funkciju jetre

Kao i ostale inhibitore HMG-CoA reduktaze, rosuvastatin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata koji konzumiraju preterane količine alkohola i/ili imaju oboljenja jetre u anamnezi.

Preporučuje se provera funkcije jetre pre započinjanja terapije i 3 meseca nakon započinjanja terapije. Ukoliko su vrednosti transaminaza u serumu veće od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti, treba prekinuti terapiju rosuvastatinom ili smanjiti dozu. Stopa prijavljenih teških hepatičnih događaja u postmarketinškom periodu (koji se uglavnom sastoje od povećanih vrednosti transaminaza jetre) je veća pri primeni doze od 40 mg.

Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom izazvanom hipotireoidizmom ili nefrotskim sindromom, potrebno je lečiti primarnu bolest pre započinjanja terapije rosuvastatinom.

Rasa

Rezultati farmakokinetičkih studija su pokazali da je veća izloženost kod pacijenata azijskog porekla u poređenju sa pripadnicima bele rase (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Inhibitori proteaze

Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaze u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od smanjenja nivoa lipida primenom rosuvastatina kod HIV-pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titriranja povećanja doze leka COUPET kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaze. Ukoliko doza leka COUPET nije pažljivo prilagođena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaze (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća

Prijavljeni su retki slučajevi intersticijalne bolesti pluća tokom primene nekih statina, posebno tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8), sto se manifestuje pojavom dispnee, neproduktivnog kašlja i pogoršanjem opšteg zdravstvenog stanja (umor, gubitak telesne mase i groznica-povećana telesna temperatura). Ukoliko postoji sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, terapiju statinima treba prekinuti.

Dijabetes melitus

Neki dokazi ukazuju na to da statini kao klasa lekova mogu povećati nivo glukoze u krvi kod pojedinih pacijenata sa visokim rizikom za razvoj dijabetesa a mogu dovesti do hiperglikemije koju treba lečiti kao dijabetes. Ovaj rizik je, međutim, prevaziđen redukcijom vaskularnog rizika primenom statina i zato ne bi trebalo da bude razlog za obustavu terapije statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (koncentracija glukoze u krvi pre obroka-natašte od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², povećani nivoi triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim vodičima.

U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa koncentracijom glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Procena linearnog rasta (visine), telesne mase, ITM (indeks telesne mase), sekundarnih karakteristika polne zrelosti po Tanner-u kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina koji uzimaju rosuvastatin je

ograničena na period od dve godine. Nakon dvogodišnjeg ispitivanja, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, indeks telesne mase (BMI) ili polnu zrelost (videti odeljak 5.1).

U kliničkom ispitivanju kod dece i adolescenata koji su uzimali rosuvastatin tokom 52 nedelje, primećeno je da se češće javljaju povećane vrednosti CK (veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja ili pojačane fizičke aktivnosti su zabeleženi mnogo češće u poređenju sa rezultatima dobijenim u kliničkim ispitivanjima kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek COUPET sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Uticaj istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatin

Inhibitori transportnih proteina: rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatično preuzimanje OATP1B1 i efluksni transportni protein BCRP. Istovremena primena rosuvastatina sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5- Tabelu 1).

Ciklosporin: tokom istovremene terapije sa rosuvastatinom i ciklosporinom vrednosti PIK rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće u odnosu na vrednosti zabeležene kod zdravih ispitanika (videti Tabelu1). Primena rosuvastatina je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti odeljak 4.3). Istovremeno davanje nije uticalo na koncentracije ciklosporina u plazmi.

Inhibitori proteaze: iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i fiksne kombinacije dva inhibitora proteaze (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) zdravim dobrovoljcima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno, sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina u stanju ravnoteže. Prema tome, istovremena primena rosuvastatina i određenih kombinacija inhibitora proteaze, može se razmotriti samo posle pažljivog prilagođavanja doze rosuvastatina na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5, Tabelu 1).

Gemfibrozil i drugi proizvodi za smanjenje nivoa lipida: Istovremena upotreba rosuvastatina i gemfibrozila dovela je do dvostrukog povećanja vrednosti Cmax i PIK rosuvastatina (videti odeljak 4.4).

Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamske interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze niacina (nikotinske kiseline) koje dovode do smanjenja nivo lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju kao monoterapija. Kontraindikovano je primena doze rosuvastatina od 40 mg zajedno sa fibratima (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata doziranje treba započeti sa 5 mg.

Ezetimib: istovremena upotreba 10 mg rosuvastatina i 10 mg ezetimiba dovela je do povećanja vrednosti PIK rosuvastatina 1,2 puta kod pacijenata koji su hiperholesterolemični (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između rosuvastatina i ezetimiba (videti odeljak 4.4).

Antacidi: istovremena primena rosuvastatina sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene rosuvastatina. Klinički značaj ove interakcije nije proučavan.

Eritromicin: Istovremena upotreba rosuvastatina i eritromicina dovela je smanjenja vrednosti PIK za 20% i smanjenja vrednosti Cmax rosuvastatina za 30%. Ova interakcija može biti izazvana povećanim motilitetom creva koje izaziva eritromicin.

Enzimi citohroma P450: rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Pored toga, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).

Tikagrelor: Tikagrelor može uticati na izlučivanje rosuvastatina putem bubrega, povećavajući rizik od nakupljanja rosuvastatina. U nekim slučajevima je istovremena primena tikagrelora i rosuvastatina dovela do smanjenja bubrežne funkcije, povećane koncentracije kreatin fosfokinaze i rabdomiolize. Preporučuje se kontrola bubrežne funkcije i koncentracije kreatin fosfokinaze tokom istovremene primene tikagrelora i rosuvastatina.

Interakcije koje zahtevaju prilagođavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti lek COUPET sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba prilagoditi dozu rosuvastatina. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) dva i više puta treba započeti lečenje sa 5 mg rosuvastatina jednom dnevno. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina prilagoditi tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg rosuvastatina bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg rosuvastatina sa gemfibrozilom (povećanje 1,9 puta) i doza od 10 mg rosuvastatina u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3,1 puta).

Ukoliko se uoči da lek povećava vrednosti PIK rosuvastatina za manje od dva puta, početnu dozu ne treba smanjivati, ali potreban je oprez ako se doza leka COUPET povećava iznad 20 mg.

Tabela 1. Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (vrednosti PIK; po opadajućoj vrednosti) iz objavljenih kliničkih studija

Sledeći lekovi/kombinacije lekova nisu imali klinički značajan uticaj na izloženost rosuvastatinu pri istovremenoj primeni:

aleglitazar 0,3 mg, 7 dana; fenofibrat 67 mg, TID, 7 dana; flukonazol 200 mg, OD, 11 dana; fosamprenavir

700 mg/ritonavir 100 mg, BID, 8 dana; ketokonazol 200 mg, BID, 7 dana; rifampin 450 mg, OD, 7 dana;

silimarin 140 mg, TID, 5 dana.

Uticaj rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove

Antagonisti vitamina K: kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili titriranje doze rosuvastatina kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje doze rosuvastatina može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.

Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): istovremena upotreba rosuvastatina i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja vrednosti PIK etinilestradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povećane koncentracije lekova u plazmi treba uzeti u obzir kada se određuje doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o istovremenoj primeni rosuvastatina i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Međutim, ova kombinacija je u velikoj meri korišćena u kliničkim ispitivanjima, i podnošljivost je bila dobra.

Ostali lekovi:

Digoksin: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom.

Fusidinska kiselina: Prilikom istovremene primene fusidinske kiseline i statina, može se očekivati povećani rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, Mehanizam ove interakcije (bez obzira da li je farmakodinamski ili farmakokinetički, ili uključuje oba aspekta) još nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i smrtne ishode) kod pacijenata koji su primenjivali ovu kombinaciju.

Ukoliko je terapija fusidinskom kiselinom neophodna, mora se prekinuti terapija statinima za vreme trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Stepen interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.

Primena rosuvastatina je kontraindikovana tokom trudnoće i tokom perioda dojenja. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije.

Pošto su holesterol i ostali proizvodi biosinteze holesterola esencijalni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibitora HMG-CoA reduktaze je veći od koristi terapije tokom trudnoće. Studije na životinjama pružaju ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom primene ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.

Rosuvastatin se kod pacova izlučuje u majčinom mleku. Nema podataka o izlučivanju u majčino mleko kod ljudi (videti odeljak 4.3).

Nije sprovedeno ispitivanje uticaja rosuvastatina na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, na osnovu njegovih farmakodinamskih svojstava, može se smatrati da rosuvastatin ne utiče na ovu sposobnost. Tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir moguću pojavu vrtoglavice tokom terapije.

Neželjene reakcije koje se javljaju usled primene rosuvastatina su uglavnom blage, kratkotrajne i prolaznog karaktera. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, kod manje od 4% pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin je prekinuta terapija zbog neželjenih reakcija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije zasnovane na podacima iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva su prikazane u tabeli i predstavljaju bezdedonosni profil rosuvastatina. Rangiranje neželjenih dejstava je prema učestalosti i prema klasifikaciji sistema organa.

Učestalost neželjenih reakcija je klasifikovana na sledeći način:

Veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 2. Neželjene reakcije na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, incidenca neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da zavisi od doze.

Uticaj na funkciju bubrega: Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvasatin, zabeležena je proteinurija, detektovana test trakom, pretežno tubularnog porekla. Promene vrednosti proteina u urinu

„nema“ ili „u tragovima“ do „++“ ili više, zabeležene su kod < 1% pacijenata tokom terapije dozama od 10 mg i 20 mg, i kod 3% pacijenata koji su primali dozu od 40 mg. Manje povećanje vrednosti od potpunog odsustva ili prisustva ili „u tragovima“ do „+“,zabeležen je pri dozi od 20 mg. U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje spontano tokom nastavka terapije. Podaci iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva ne ukazuju na povezanost između proteinurije i akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega.

Kod pacijenata kod kojih je primenjivan rosuvastatin, zabeležena je pojava hematurije, a podaci iz kliničkih studija pokazuju da je stopa pojavljivanja mala.

Uticaj na skeletne mišiće: uticaj na skeletne mišiće, npr. mialgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko, rabdomioliza, sa ili bez akutne bubrežne insuficijencije, prijavljeni su kod pacijenata pri primeni svih doza rosuvastatina, posebno kod doza >20 mg.

Porast koncentracije CK koji zavisi od doze, zabeležen je kod pacijenata koji primaju rosuvastatin; ali je u većini slučajeva ta pojava bila blaga, bez simptoma i kratkotrajna. Ukoliko su vrednosti CK povećane u početku (više od pet puta od gornje granice normalnih vrednosti), terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

Uticaj na funkciju jetre: kao i kod svih ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, beleži se dozno-zavisno povećanje vrednosti transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski, kratkotrajni i prolazni.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebi nekih statina:

• seksualna disfunkcija,
• u izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti odeljak 4.4).

Prijavljene stope rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičnih događaja (koji se uglavnom ispoljavaju povećanjem vrednosti transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.

Pedijatrijska populacija: u jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, zabeleženo je da se povećanje vrednosti kreatin kinaze (veće od deset puta od gornje granice normalnih vrednosti) i simptomi u mišićima nakon vežbanja i povećane fizičke aktivnosti češće se javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti odeljak 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji posebna terapija u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijente treba lečiti simptomatski i, ako je potrebno, uvesti i druge suportivne mere. Potrebno je pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Hemodijaliza nije od koristi u ovom slučaju.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); inhibitori HMG CoA reduktaze

ATC šifra: C10AA07

Mehanizam dejstva

Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima kojim se ograničava brzina kojom se konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor holesterola.

Primarno mesto delovanja rosuvastatina je jetra, ciljni organ za smanjenje vrednosti holesterola.

Rosuvastatin dovodi do povećanja broja hepatičnih LDL receptora na površini ćelije, pojačava preuzimanje i katabolizam LDL čestica i inhibira hepatičnu sintezu VLDL čestica, smanjujući na taj način ukupan broj VLDL i LDL čestica.

Farmakodinamsko dejstvo

Rosuvastatin smanjuje vrednosti povišenog LDL holesterola, ukupnog holesterola i triglicerida i povećava vrednosti HDL holesterola. Rosuvastatin takođe smanjuje vrednosti apolipoproteina B (ApoB), non-HDL holesterola, VLDL-holesterola, VLDL triglicerida (VLDL-TG), i povećava vrednosti apolipoproteina A-I (ApoA-I) (videti Tabelu 3.). Rosuvastatin smanjuje i odnos LDL holesterol/HDL holesterol, ukupni holesterol/HDL holesterol, kao I odnose non-HDL holesterol/HDL holesterol i ApoB/ApoA-I.

Tabela 3. Terapijski odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) u zavisnosti od doze (prilagođena srednja vrednost promene u procentima u odnosu na početne vrednosti)

Terapijski efekat je postignut tokom prve nedelje od započinjanja terapije, a 90% maksimalnog odgovora je postignuto za 2 nedelje. Maksimalan odgovor se obično postiže nakon 4 nedelje i nakon toga se održava.

Klinička efikasnost i bezbednost

Rosuvastatin je efikasan kod odraslih pacijenata sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno od rase, pola ili starosti i kod posebnih grupa pacijenata kao što su pacijenti sa dijabetesom ili pacijenti sa porodičnom hiperholesterolemijom.

Podaci koji su dobijeni na osnovu faze III kliničkog ispitivanja, pokazuju da je rosuvastatin efikasan u postizanju ciljnih vrednosti definisanih od strane Evropskog udruženja za aterosklerozu (EAS; 1998) u lečenju većine pacijenata sa hiperholesterolemijom tipa IIa i IIb (sa srednjom početnom vrednošću LDL- holesterola oko 4,8 mmol/L); oko 80% pacijenata koji su dobijali dozu od 10 mg je postiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (< 3 mmol/L).

U jednoj obimnoj studiji sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom su primenjivane doze rosuvastatina od 20 mg do 80 mg. Sve doze su imale povoljan efekat na lipidne parametre i ostvareni su terapijski ciljevi. Nakon titriranja do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), koncentracija LDL holesterola je smanjena za 53%. 33% pacijenata je dostiglo EAS ciljne vrednosti za LDL-holesterol (<3 mmol/L).

U otvorenom ispitivanju sa dizajnom ubrzanog titriranja doze, kod 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je vršena procena odgovora na rosuvastatin od 20-40 mg. Kod ukupne populacije ispitanika, prosečna redukcija LDL holesterola je iznosila 22%.

U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da rosuvastatin ima dodatnu efikasnost u smanjenju vrednosti triglicerida kada se primenjuje u kombinaciji sa fenofibratom i u povećanju vrednosti HDL holesterola kada se primenjuje u kombinaciji sa niacinom (videti odeljak 4.4).

U multicentričnoj, dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenta između 45 i 70 godina, sa malim rizikom od koronarne bolesti srca (definisanim kao Framingham rizik

<10% za 10 godina) sa prosečnom vrednošću LDL holesterola od 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), ali sa subkliničkom aterosklerozom (utvrđenom merenjem debljine intima-media karotidnih arterija; engl. Carotid Intima Media Thickness/CIMT) su randomizovani u grupu koja je dobijala rosuvastatin od 40 mg jednom dnevno i placebo grupu, tokom 2 godine. Rosuvastatin je značajno usporio stopu progresije maksimalne CIMT vrednosti (na 12 tačaka na karotidnoj arteriji) u odnosu na placebo, za -0,0145 mm godišnje [95% interval pouzdanosti -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Promena u odnosu na početne vrednosti je bila - 0,0014 mm godišnje (-0,12% godišnje (statistički beznačajno) pri primeni rosuvastatina u poređenju sa progresijom od +0,0131 mm godišnje (1,12% godišnje (p<0,0001) kod placeba). Nije dokazana direktna povezanost između smanjenja vrednosti CIMT i smanjenja rizika od pojave kardiovaskularnih događaja. Populacija ispitanika iz METEOR studije ima mali rizik od pojave koronarne bolesti srca i ne predstavlja ciljnu populaciju za rosuvastatin od 40 mg. Doza od 40 mg treba da se propisuje samo pacijentima sa teškom hiperholesterolemijom koji imaju visok kardiovaskularni rizik (videti odeljak 4.2).

U kliničkom ispitivanju JUPITER (engl. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) ispitivan je uticaj rosuvastatina na pojavu velikih kardiovaskularnih (KV) događaja povezanih sa aterosklerozom kod 17 802 muškaraca (≥50 godina starosti) i žena (≥60 godina starosti).

Ispitanici su randomizirani u placebo grupu (n=8901) ili grupu koja je primala rosuvastatin od 20 mg jednom dnevno (n=8901), i praćeni su u proseku 2 godine. Koncentracija LDL holesterola je smanjena za 45% (p<0,001) kod pacijenata koji su primali rosuvastatin u odnosu na pacijente iz placebo grupe.

U post hoc analizi podgrupe subjekata sa velikim rizikom, sa početnom procenom rizika po Framingham skoru >20% (1558 pacijenata), ustanovljeno je značajno smanjenje kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,028) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo.

Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 8,8. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi velikog rizika (p=0,193). U post hoc analizi podgrupe pacijenata sa velikim rizikom (ukupno 9302 pacijenta) sa početnom vrednošću SCORE rizika ≥5% (predviđenom da obuhvati pacijente iznad 65 godina), došlo je do značajnog smanjenja kombinovanog ishoda kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda (p=0,0003) pri primeni rosuvastatina u odnosu na placebo. Redukcija apsolutnog rizika izražena kao stopa događaja na 1000 pacijent-godina bila je 5,1. Ukupan mortalitet je ostao nepromenjen u ovoj grupi visokog rizika (p=0,076).

U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2% pacijenata koji su primali placebo, prekinulo je terapiju zbog neželjenih događaja. Najčešći neželjeni događaji koji su doveli do prekida terapije su bili: mialgija (0,3% rosuvastatin, 0,2% placebo), bol u abdomenu (0,03% rosuvastatin, 0,02% placebo) i osip (0,02% rosuvastatin, 0,03% placebo). Najčešći neželjeni događaji čija je stopa veća ili jednaka onoj u placebo grupi su bili: infekcija urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin, 8,6% placebo), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin, 7,2% placebo), bol u leđima (7,6% rosuvastatin, 6,9% placebo) i mialgija (7,6% rosuvastatin, 6,6% placebo).

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebo-kontrolisanoj, 12-nedeljnoj studiji (n=176; 97 dečaka i 79 devojčica), koja je praćena 40-nedeljnom (n=173; 96 dečaka i 77 devojčica), otvorenom, fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti uzrasta 10-17 godina (Tanner stadijum II- V, devojčice kod kojih je prošlo najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom, uzimali su rosuvastatin 5 mg, 10 mg ili 20 mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedelja, a onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedelja. Na početku studije, približno 30% pacijenata je bilo uzrasta između 10-13 godina i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.

Koncentracija LDL holesterola je bila smanjena za 38,3% uzimanjem 5 mg rosuvastatina, 44,6% uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0% uzimanjem 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba.

U nastavku studije, nakon 40 nedelja otvorenog praćenja, sa maksimalnom dozom od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenata (40,5%) su postigli ciljnu koncentraciju LDL holesterola manju od 2,8 mmol/L.

Posle 52 nedelje terapije u okviru studije, nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 4.4). Ova studija (n=176) nije pogodna za poređenje retkih neželjenih događaja.

Rosuvastatin je takođe ispitivan u dvogodišnjoj, otvorenoj studiji titracije do ciljnih vrednosti, u kojoj je učestvovalo 198 dece sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzrasta od 6 do 17 godina (88 dečaka i 110 devojčica Tanner stadijuma < II-V). Početna doza za sve pacijente bila je 5 mg rosuvastatina

jednom dnevno. Kod pacijenata uzrasta od 6 do 9 godina (n = 64) doza se mogla titrirati do maksimalne doze od 10 mg jednom dnevno, a kod pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina (n = 134) do maksimalne doze od 20 mg jednom dnevno.

Nakon 24 meseca terapije rosuvastatinom, srednje procentno smanjenje LDL-holesterola u odnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, bilo je -43% (početna vrednost: 236 mg/dL, 24. mesec: 133 mg/dL). Za svaku starosnu grupu, srednje procentno smanjenje LDL-holesterola u odnosu na početnu vrednost, računato metodom najmanjih kvadrata, bilo je: -43% u starosnoj grupi 6 do <10 godina (početna vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL), -45% u starosnoj grupi 10 do <14 godina (početna

vrednost: 234 mg/dL, 24. mesec: 124 mg/dL) i -35% u starosnoj grupi 14 do <18 godina (početna vrednost:

241 mg/dL, 24. mesec: 153 mg/dL).

Primenom rosuvastatina 5 mg, 10 mg i 20 mg ostvarena je i statistički značajna promena u odnosu na početnu vrednost za sledeće sekundarne lipidne i lipoproteinske promenljive: HDL-holesterol, ukupni holesterol, non-HDL-holesterol, LDL- holesterol/ HDL- holesterol, ukupni holesterol/ HDL- holesterol, trigliceridi/ HDL- holesterol, non-HDL- holesterol/ HDL- holesterol, ApoB, ApoB/ApoA-1. Svaka od ovih promena bila je u smeru poboljšanja lipidnog odgovora i održala se tokom 2 godine.

Nakon 24 meseca lečenja nije uočen uticaj na rast, telesnu masu, BMI ili polno sazrevanje (videti odeljak 4.4).

Rosuvastatin je ispitivan u dvostruko-slepoj, randomizovanoj, multicentričnoj, placebo-kontrolisanoj, unakrsnoj studiji sa 20 mg jednom dnevno u odnosu na placebo kod 14 dece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom. Studija je uključivala aktivnu četvoronedeljnu fazu uvođenja dijete tokom koje su pacijenti lečeni rosuvastatinom 10 mg, cross-over fazu koja se sastojala od 6-nedeljnog perioda lečenja rosuvastatinom 20 mg kojem je prethodio ili mu je sledio 6- nedeljni period primene placeba, i 12-nedeljnu fazu održavanja tokom koje su svi pacijenti lečeni rosuvastatinom 20 mg. Pacijenti koji su u ispitivanje ušli na terapiji ezetimibom ili aferezom nastavili su lečenje tokom trajanja studije.

Nakon 6 nedelja lečenja rosuvastatinom 20 mg zabeleženo je značajno (p = 0,005) smanjenje nivo LDL holesterola (22,3%, 85,4 mg/dL ili 2,2 mmol/L) u poređenju sa placebom. Uočena su statistički značajna smanjenja ukupnog holesterola (20,1%, p = 0,003), non-HDL holesterola (22,9%, p = 0,003) i ApoB (17,1%, p = 0,024). Smanjenja vrednosti su takođe primećena kod triglicerida, odnosa LDL/HDL holesterola, odnosa ukupni/HDL holesterol, odnosa non-HDL/HDL holesterola i odnosa ApoB/ApoA-1 nakon 6 nedelja lečenja rosuvastatinom 20 mg u odnosu na placebo. Smanjenje vrednosti LDL holesterola nakon 6 nedelja lečenja rosuvastatinom 20 mg koje je usledilo nakon 6 nedelja lečenja placebom održano je tokom 12 nedelja kontinuirane terapije.

Nakon 6 nedelja lečenja sa 40 mg posle povećanja doze, kod jednog pacijenta je zabeleženo dodatno smanjenje vrednosti LDL holesterola (8,0%), ukupnog holesterola (6,7%) i non-HDL holesterola (7,4%). Tokom produženog otvorenog lečenja do 90 nedelja kod 9 pacijenata sa 20 mg rosuvastatina, smanjenje vrednosti LDL holesterola ostalo je u rasponu od -12,1% do -21,3%.

Kod sedmoro pacijenata dece i adolescenata koji su bili uključeni u studiju (uzrasta od 8 do 17 godina) sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom iz otvorene studije sa ubrzanom titracijom (videti ranije), procenat smanjenja vrednosti odnosa LDL holesterola (21,0%), ukupnog holesterola (19,2%), i non-HDL holesterola (21,0%) od početne vrednosti nakon 6 nedelja lečenja rosuvastatinom od 20 mg bio je u skladu sa onim zabeleženim u navedenoj studiji kod dece i adolescenata sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja rosuvastatina u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju homozigotne porodične hiperholesterolemije, primarne kombinovane (mešovite) dislipidemije i prevenciji kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi se postižu za približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost je oko 20%.

Distribucija: Rosuvastatin se u velikoj meri preuzima od strane jetre, koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL holesterola. Volumen distribucije rosuvastatina je približno 134 L. Oko 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, pre svega za albumin.

Biotransformacija: Rosuvastatin podleže ograničenom metabolizmu (oko 10%). Rezultati in vitro studija metabolizma u kojima su korišćeni humani hepatociti, pokazuju da je rosuvastatin slab supstart za metabolizam preko citohroma P450. CYP2C9 je glavni ključni izoenzim, a 2C19, 3A4 i 2D6 su uključeni u manjoj meri. Osnovni metaboliti su N-dezmetil i laktonski metaboliti. N-dezmetil metabolit je za oko 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se laktonski oblik smatra klinički neaktivnim. Rosuvastatin je odgovoran za više od 90% aktivnosti cirkulišućeg inhibitora HMG-CoA reduktaze.

Eliminacija: Približno 90% doze rosuvastatina se izlučuje nepromenjeno u feces (u obliku resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje u urin. Oko 5% se izlučuje nepromenjeno u urin. Prosečno poluvreme eliminacije iz plazme je 19 sati. Poluvreme eliminacije se ne povećava pri većim dozama. Vrednost geometrijske sredine plazma klirensa je približno 50 L/sat (koeficijent varijacije 21,7%). Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, hepatično preuzimanje rosuvastatina uključuje membranski transporter OATP holesterola. Ovaj transport je važan za hepatičnu eliminaciju rosuvastatina.

Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza.

Posebne grupe populacije

Starost i pol: Starost i pol nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je slična kao kod odraslih pacijenata sa dislipidemijom (videti u nastavku

„Pedijatrijska populacija”).

Rasa: Rezultati farmakokinetičkih studija pokazuju dvostruko povećanje srednje vrednosti PIK i Cmax kod pacijanata azijskog porekla (Japanaca, Kineza, Filipinaca, Vijetnamaca i Korejanaca) u odnosu na pripadnike bele rase; kod Indijaca azijskog porekla su srednje vrednosti PIK i Cmax veće približno 1,3 puta. Populacione farmakokinetičke analize nisu pokazale klinički značajne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.

Oštećenje funkcije bubrega: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, pokazalo se da blago do umereno oboljenje bubrega ne utiče na koncentracije rosuvastatina i N-dezmetil metabolita u plazmi. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem (CrCl <30 mL/min) koncentracija u plazmi je bila trostruko veća, a koncentracija N-dezmetil metabolita 9 puta veća u odnosu na zdrave ispitanike. Koncentracije rosuvastatina u plazmi u stanju ravnoteže kod pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi, bile su u proseku 50% veće nego kod zdravih ispitanika.

Oštećenje funkcije jetre: U jednoj studiji koja je obuhvatila pacijente sa različitim stepenima oštećenja funkcije jetre, nije se javila veća izloženost rosuvastatinu kod pacijenata sa Child-Pugh skorom 7 i manjim. Ipak, kod dva pacijenta sa Child-Pugh skorom 8 i 9, došlo je do najmanje dvostrukog povećanja sistemske izloženosti u odnosu na pacijente sa manjim Child-Pugh skorom. Nema iskustava sa pacijentima kod kojih je ChildPugh skor iznad 9.

Genetski polimorfizam: Raspoloživost inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i rosuvastatin, povezana je sa transportnim proteinima OATP1B1 i BCRP. Kod pacijenata sa SLCO1B1(OATP1B1) i/ili ABCG2 (BCRP) genetskim polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti rosuvastatinu.

Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje manja dnevna doza rosuvastatina.

Pedijatrijska populacija: Dve farmakokinetičke studije sa rosuvastatinom (datim u tabletama) kod pedijatrijskih pacijenata sa porodičnom heterozigotnom hiperholesterolemijom, uzrasta 10-17 ili 6-17 godina (ukupno 214 pacijenata) pokazale su da je izloženost leku kod pedijatrijskih pacijenata uporediva ili manja u odnosu na odrasle pacijente. Izloženost rosuvastatinu je bila predvidiva u odnosu na primenjenu dozu i vreme, u periodu od dve godine.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik kod ljudi, na osnovu standardnih studija farmakološke bezbednosti, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Nisu sprovedeni specifični testovi uticaja na hERG. Neželjene reakcije nisu uočene u kliničkim studijama, ali su se javile kod životinja pri sličnoj izloženosti kao u kliničkim uslovima, na sledeći način: u studijama toksičnosti nakon ponovljene doze, primećene su histopatološke promene na jetri, verovatno zbog farmakološkog dejstva rosuvastatina, kod miševa, pacova, a u manjoj meri sa uticajem na žučnu kesu kod pasa, ali ne i kod majmuna. Pored toga, primećena je testikularna toksičnost kod majmuna i pasa pri većim dozama. Reproduktivna toksičnost je uočena kod pacova praćena smanjenom veličinom i težinom okota i smanjenim preživljavanjem mladunaca pri dozama toksičnim za majku, i sistemskoj izloženosti nekoliko puta većoj od terapijske izloženosti.

Jezgro tablete:

Laktoza, bezvodna

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana Skrob, kukuruzni

Talk

Natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete: Hipromeloza (2910) Manitol

Makrogol 6000 Titan-dioksid (E171)

Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Talk

Nije primenljivo.

2 godine.

COUPET 5mg:

Lek čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. COUPET 40mg:

Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister Al/Al (OPA-Al-PVC/Al) sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek COUPET sadrži aktivnu supstancu rosuvastatin-kalcijum. Lek COUPET pripada grupi lekova koji se nazivaju statini (inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze), a uzimaju se za smanjenje vrednosti holesterola.

Lek COUPET se propisuje u slučaju:

• primarne hiperholesterolemije (tip IIa uključujući i porodičnu heterozigotnu hiperholesterolemiju) ili mešovite dislipidemije (tip IIb) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta 6 godina i starije, kao dodatak dijeti kada odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere (npr. vežbanje, smanjenje telesne mase) ne daju odgovarajuće rezultate.
• homozigotne porodične hiperholesterolemije, kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje vrednosti lipida (npr. afereza LDL) ili ako takve terapije nisu primerene.

Lek COUPET se takođe koristi u prevenciji velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja, kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.

Vama je propisan lek COUPET zato što:

• imate velike vrednosti holesterola u krvi. To znači da kod Vas postoji povećani rizik od srčanog udara (infarkta miokarda) ili moždanog udara (šloga). Lek COUPET se koristi kod odraslih, adolescenata i dece starije od 6 godina u terapiji povećanih vrednosti holesterola.

Savetovano Vam je da uzimate statine, jer promena režima ishrane i povećani obim fizičkih aktivnosti nisu bili dovoljni da se koriguje vrednost holesterola. Treba da nastavite sa preporučenom dijetom za smanjenje vrednosti holesterola, kao i sa fizičkim aktivnostima (vežbanjem) dok uzimate lek COUPET,

ili

• imate druge faktore koji povećavaju rizik od srčanog udara, moždanog udara ili sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Srčani udar, moždani udar i drugi slični problemi mogu biti uzrokovani bolešću koja se zove ateroskleroza, koja nastaje usled nakupljanja masnih naslaga u arterijama.

Lek COUPET se koristi za regulisanje vrednosti masnoća u krvi, koje se nazivaju lipidi, a od kojih je najčešći holesterol. Postoje različite vrste holesterola u krvi, tzv. „loš” holesterol (LDL) i „dobar” holesterol (HDL).

Lek COUPET pomaže u smanjenju vrednosti „lošeg” holesterola i povećanju vrednosti „dobrog” holesterola u organizmu. Lek takođe sprečava stvaranje „lošeg” holesterola i poboljšava sposobnost organizma da ga ukloni iz krvi.

Kod većine ljudi, velike vrednosti holesterola, ne utiču na to kako se osećaju, jer ne izazivaju nikakve simptome. Međutim, ukoliko se ne leče povećane vrednosti holesterola, masne naslage se talože na zidovima krvnih sudova, što dovodi do njihovog suženja.

Ponekad se suženi krvni sudovi mogu začepiti, čime se sprečava dotok krvi u srce ili mozak, što dovodi do srčanog ili moždanog udara. Smanjenjem vrednosti holesterola u krvi, možete smanjiti rizik za nastanak infarkta ili moždanog udara ili sa njima povezanih zdravstvenih problema.

Sa uzimanjem leka COUPET treba nastaviti i kada vrednosti holesterola dostigne normalne vrednosti u Vašem organizmu, jer lek sprečava ponovno povećanje vrednosti holesterola i stvaranje masnih naslaga. Međutim, treba da prestanete da uzimate lek ako Vam tako preporuči Vaš lekar, ili ukoliko zatrudnite.

Lek COUPET ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rosuvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),
• ukoliko ste trudni ili dojite. Ako zatrudnite tokom uzimanja leka COUPET, odmah prekinite terapiju i obratite se lekaru. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek COUPET treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće),
• ukoliko imate oboljenje jetre,
• ukoliko imate teške probleme sa bubrezima,
• ukoliko imate ponovljene ili neobjašnjive bolove u mišićima (miopatija),
• ukoliko uzimate kombinaciju lekova sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (koji se uzimaju za lečenje virusne infekcije jetre koja se zove hepatitis C),
• ukoliko uzimate lek ciklosporin (koji se uzima nakon transplantacije organa).

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), posavetujte se ponovo sa svojim lekarom.

Pored toga, ne smete uzimati rosuvastatin u dozi od 40 mg (najveću dozu):

• ukoliko imate umereno oštećenje funkcije bubrega (ako niste sigurni obratite se svom lekaru),
• ukoliko imate problema sa štitastom žlezdom,
• ukoliko ste imali učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima (miopatija), ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola,
• ukoliko često konzumirate veće količine alkohola,
• ukoliko ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog),
• ukoliko uzimate lekove koji se zovu fibrati, za smanjenje vrednosti holesterola.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas (ili niste sigurni), potrebno je da se ponovo posavetujete sa svojim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek COUPET:

• ukoliko imate probleme sa bubrezima,
• ukoliko imate probleme sa jetrom,
• ukoliko imate teško respiratorno oboljenje (ozbiljan poremećaj funkcije pluća),
• ukoliko ste imali bilo kakve učestale ili neobjašnjive bolove u mišićima (miopatija), ako ste Vi ili neko od članova Vaše porodice imali bilo kakve probleme sa mišićima, ili ukoliko ste ranije imali problema sa mišićima kada ste uzimali druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola. Odmah obavestite svog lekara ako imate neobjašnjive bolove u mišićima, a posebno ako se ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu. Takođe, kažite svom lekaru ili farmaceutu ukoliko osećate konstantnu mišićnu slabost,
• ukoliko često konzumirate veće količine alkohola,
• ukoliko imate probleme sa štitastom žlezdom,
• ukoliko uzimate lekove koji se zovu fibrati, lekovi za smanjenje vrednosti holesterola. Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, čak i ako ste ranije uzimali neke druge lekove za smanjenje vrednosti holesterola,
• ukoliko uzimate lekove za terapiju HIV infekcije npr. ritonavir sa lopinavirom, atazanavir i/ili tiranvir (vidite odeljak Drugi lekovi i lek COUPET),
• ukoliko uzimate ili ste u poslednjih 7 dana uzimali fusidinsku kiselinu (lek koji se uzima za terapiju bakterijske infekcije) oralno ili injekcijom. Kombinacija fusidinske kiseline i leka COUPET može dovesti do ozbiljnih problema sa mišićima (rabdomioliza) (vidite odeljak Drugi lekovi i lek COUPET),
• ukoliko imate više od 70 godina (Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka COUPET koja Vama odgovara),
• ukoliko ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog ili indijskog). Vaš lekar treba da odredi odgovarajuću početnu dozu leka COUPET koja Vama odgovara,
• Ukoliko ste imali ozbiljan kožni osip ili ljuštenje kože, plikove i/ili rane u ustima nakon uzimanja rosuvastatina ili drugih sličnih lekova.

Ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), zabeležene su kod terapije lekom COUPET. Prestanite da uzimate lek COUPET i odmah potražite pomoć lekara ako primetite bilo koje simptome opisane u odeljku 4.

Deca i adolescent

• ukoliko je pacijent dete mlađe od 6 godina: lek COUPET se ne sme davati deci mlađoj od 6 godina.
• ukoliko je pacijent mlađi od 18 godina: lek COUPET u dozi od 40 mg nije pogodan za lečenje dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, ne smete uzimati rosuvastatin u dozi od 40 mg (najveće doze) i obavezno se konsultujte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koju dozu leka COUPET.

Kod malog broja pacijenata, statini mogu imati uticaja na jetru. To se utvrđuje jednostavnim testom koji pokazuje povećane vrednosti enzima jetre u krvi. Zbog toga će lekar, pre i tokom terapije lekom COUPET, preporučiti redovnu kontrolu funkcije jetre (putem testova krvi).

Dok ste na terapiji ovim lekom, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ukoliko imate dijabetes ili rizik za nastanak dijabetesa. Rizik za nastanak dijabetesa je veći ukoliko imate povećane vrednosti šećera i masnoća u krvi, ukoliko ste gojazni ili imate povišen krvni pritisak.

Drugi lekovi i lek COUPET

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete uzimati bilo koje druge lekove.

Ukoliko vam je propisano da uzimate fusidinsku kiselinu za lečenje bakterijske infekcije, možda će biti neophodno da prekinete primenu rosuvastatina. Lekar će Vam reći kada možete ponovo da započnete terapiju rosuvastatinom. Primena leka COUPET sa fusidinskom kisleinom, u retkim slučajevima može dovesti do rabdiomiolize (slabost, osetljivost i bol u mišićima). Videti više informacija o rabdomiolizi u odeljku 4.

Obavestite lekara ukoliko uzimate neke od sledećih lekova:

• ciklosporin (lek koji se koristi nakon transplantacije organa),
• varfarin,tikagrelor, klopidogrel ili bilo koji drugi lek koji se koristi protiv zgrušavanja krvi,
• fibrate (gemfibrozil ili fenofibrat) ili bilo koji drugi lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola (npr. ezetimib),
• lekovi koji se koriste za neutralizaciju viška želudačne kiseline,
• eritromicin (antibiotik),
• oralne kontraceptive (pilule protiv začeća),
• hormonsku supstitucionu terapiju,
• regorafenib (koristi se za lečenje karcinoma),
• bilo koji od sledećih lekova koji se propisuju u terapiji virusnih infekcija, uključujući i HIV infekcije ili hepatitis C, sam ili u kombinaciji (videti odeljak Upozorenja i mere opreza)): ritonavir, lopinavir, atazanavir, sofosbuvir, voksilaprevir, ombitasvir, paritaprevir, dasabuvir, velpatasvir, grazoprevir, elbasvir, glekaprevir, pibrentasvir.

Lek COUPET može uticati na dejstvo ovih lekova ili oni mogu uticati na dejstvo leka COUPET.

Uzimanje leka COUPET sa hranom i pićima

Lek COUPET se može uzimati nezavisno od obroka.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati ovaj lek tokom perioda trudnoće i dojenja.

Ukoliko zatrudnite tokom uzimanja leka COUPET, odmah prekinite sa terapijom i obratite se lekaru.

Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek COUPET treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije (zaštite od trudnoće).

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kod većine ljudi, uzimanje leka COUPET ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, kod nekih pacijenata se može javiti vrtoglavica tokom terapije lekom COUPET. U slučaju da osetite vrtoglavicu, konsultujte se sa lekarom ili farmaceutom pre upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek COUPET sadrži laktozu i natrijum

Ovaj lek sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje kod odraslih

U terapiji povećanih vrednosti holesterola

Početna doza

Terapija rosuvastatinom se mora započeti dozom 5 mg ili 10 mg, čak i ako ste ranije uzimali veće doze nekog drugog statina. Izbor početne doze će zavisiti od:

• vrednosti holesterola,
• stepena rizika od pojave srčanog ili moždanog udara,
• prisustva nekog faktora rizika za pojavu neželjenih dejstava.

Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom koja je početna doza leka COUPET odgovarajuća za Vas.

Lekar može odlučiti da propiše najmanju dozu (5 mg):

• ukoliko ste azijskog porekla (japanskog, kineskog, filipinskog, vijetnamskog, korejskog i indijskog),
• ukoliko imate više od 70 godina,
• ukoliko imate umereno oštećenje funkcije bubrega,
• ukoliko ste izloženi riziku od bolova u mišićima (miopatija).

Povećanje doze i maksimalna dnevna doza

Lekar može odlučiti da poveća dozu kako bi osigurao da primate odgovarajuću dozu leka COUPET. Ako ste počeli sa dozom od 5 mg, lekar može odlučiti da udvostruči tu dozu na 10 mg, zatim 20 mg i 40 mg ukoliko je potrebno. Ako ste počeli sa dozom od 10 mg, lekar može odlučiti da udvostruči tu dozu na 20 mg, a zatim na 40 mg ukoliko je potrebno.

Između svakog prilagođavanja doze treba da prođe period od 4 nedelje.

Maksimalna dnevna doza rosuvastatina je 40 mg. To se odnosi samo na pacijente sa velikim vrednostima holesterola i velikim rizikom od pojave srčanog ili moždanog udara kod kojih vrednost holesterola nije dovoljno smanjena primenom doze od 20 mg.

Za smanjenje rizika od pojave srčanog ili moždanog udara i sličnih zdravstvenih problema:

Preporučena doza leka je 20 mg dnevno. Ipak, lekar može odlučiti da smanji dozu ukoliko postoji neki od gore pomenutih faktora rizika.

Primena kod dece i adolescenata (uzrasta od 6 do 17 godina)

Raspon doza kod dece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 gadina je 5 do 20 mg jednom dnevno. Uobičajena početna doza je 5 mg. Vaš lekar može povećati dozu kako bi utvrdio odgovarajuću dozu leka COUPET za Vas. Maksimalna dnevna doza rosuvastatina je 10 mg za decu uzrasta od 6 do 9 godina i 20 mg za decu uzrasta od 10 do 17 godina. Uzmite svoju dozu jednom dnevno.

Rosuvastatin u dozi od 40 mg se ne sme koristiti kod dece.

Način primene

Lek treba uzimati jednom dnevno, može se uzimati u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Trudite se da lek uzimate svakog dana u isto vreme.

Tabletu progutati celu sa dovoljno vode.

Redovne provere vrednosti holesterola

Veoma je važno da redovno odlazite kod lekara i kontrolišete vrednosti holesterola, kako biste bili sigurni da je postignuto odgovarajuće dejstvo terapije i da se vrednosti holesterola održava u okviru normalnih vrednosti.

Lekar može odlučiti da Vam poveća dozu kako biste uzimali dozu leka koja Vam najviše odgovara.

Ako ste uzeli više leka COUPET nego što treba

Konsultujte se sa lekarom ili farmaceutom ili se obratite najbližoj zdravstvenoj ustanovi.

Ukoliko treba da idete u bolnicu ili je potrebno da primite neku drugu terapiju, recite lekaru ili medicinskoj sestri da uzimate lek COUPET.

Ako ste zaboravili da uzmete lek COUPET

Ako ste zaboravili da uzmete lek, narednu dozu uzmite u predviđeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek COUPET

U slučaju da želite da prestanete da uzimate lek COUPET, posavetujte se sa lekarom. Nakon prestanka uzimanja leka, može doći do ponovnog povećanja vrednosti holesterola.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Važno je da uzmete u obzir da ova neželjena dejstva mogu da se jave. Ona su obično blaga i nestaju posle kratkog vremena.

Odmah prestanite sa primenom leka COUPET i potražite medicinsku pomoć, ukoliko se pojavi neka od sledećih alergijskih reakcija:

• otežano disanje, sa ili bez otoka lica, usana, jezika i/ili grla,
• otok lica, usana, jezika i/ili grla što može dovesti do otežanog gutanja,
• izražen svrab kože (praćen koprivnjačom),
• crvenkaste ravne mrlje u obliku mete ili kružne mrlje po telu, često sa središnjim plikovima, ljuštenjem kože, čirevima u ustima, grlu, nosu, na genitalijama i očima. Ovim ozbiljnim kožnim osipima često prethode stanja praćena povišenom telesnom temperaturom i simptomi nalik gripu (Stevens-Johnson-ov sindrom),
• široko rasprostranjen osip, visoka telesna temperature i uvećani limfni čvorovi (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima poznata kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lek).

Takođe, prestanite sa primenom leka COUPET i odmah se konsultujte sa lekarom ukoliko:

• imate neobjašnjive bolove u mišićima koji traju duže nego što je uobičajeno. Simptomi u mišićima se javljaju češće kod dece i adolescenata nego kod odraslih. Kao i kod ostalih statina, kod veoma malog broja pacijenata su se javili neprijatni simptomi u mišićima, a retko se oni mogu razviti u stanje poznato kao rabdomioliza, koje je potencijalno opasno po život,
• imate sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i uticaj na krvne ćelije),
• imate pucanje mišića.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja,
• bol u stomaku,
• otežano pranjenje creva,
• mučnina,
• bol u mišićima,
• malaksalost,
• vrtoglavica,
• povećane vrednosti proteina u urinu, što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahteva prekid terapije rosuvastatinom (samo u slučaju uzimanja doze od 40 mg),
• dijabetes (šećerna bolest), uglavnom kod pacijenata kod kojih su vrednosti šećera i masnoća u krvi povećane, kod gojaznih pacijenata i kod pacijenata koji imaju povišen krvni pritisak. Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip, svrab, koprivnjača
• povećane vrednosti proteina u urinu, što se obično reguliše samo po sebi, i ne zahteva prekid terapije rosuvastatinom (samo doze od 5 mg, 10 mg i 20 mg).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teške alergijske reakcije - znaci su otok lica, usana, jezika i/ili grla, otežano gutanje i disanje, izražen svrab (praćen koprivnjačom). Ako mislite da imate alergijsku reakciju, odmah prestanite sa primenom leka COUPET i potražite medicinsku pomoć,
• oštećenje mišića kod odraslih – iz predostrožnosti odmah prestanite da uzimate lek COUPET i konsultujte se sa lekarom ukoliko Vam se pojave neobjašnjivi bolovi u mišićima koji traju duže nego što je očekivano,
• jak bol u stomaku (zapaljenje pankreasa),
• povećane vrednosti enzima jetre u krvi,
• trombocitopenija (smanjenje krvnih pločica-trombocita) i posledično povećan rizik od krvarenja i/ili nastajanja modrica.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• žutica (žuta prebojenost kože i beonjača),
• hepatitis (zapaljenje jetre),
• tragovi krvi u urinu,
• oštećenje perifernih nerava, nerava u nogama i rukama (polineuropatija),
• bol u zglobovima,
• gubitak pamćenja,
• ginekomastija (uvećanje dojki kod muškaraca).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• proliv,
• Stevens-Johnson-ov sindrom (teške reakcije na koži koje mogu ugroziti život pacijenta, a uključuju izražen osip na koži , koprivnjaču, crvenilo kože koje zahvata celo telo, obiman svrab koji zahvata celo telo, težak svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje mukoznih membrana),
• kašalj,
• otežano disanje,
• edem (otok),
• poremećaji spavanja, uključujući nesanicu i noćne more,
• poremećaj seksualne funkcije,
• depresija,
• problemi sa disanjem, uključujući uporan kašalj i/ili kratak dah ili groznicu-povišenu telesnu temperaturu,
• oštećenje tetiva,
• konstantna mišićna slabost

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek COUPET posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek COUPET, 5 mg, film tableta: Lek čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Lek COUPET, 40 mg, film tableta: Lek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca:

Aktivna supstanca leka COUPET je rosuvastatin-kalcijum.

COUPET, 5 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 5 mg rosuvastatina, u obliku rosuvastatin-kalcijuma.

COUPET, 40 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 40 mg rosuvastatina, u obliku rosuvastatin-kalcijuma.

Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: laktoza, bezvodna; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; celuloza, mikrokristalna, silikonizovana; skrob, kukuruzni; talk; natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza (2910); manitol; makrogol 6000; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); talk.

Kako izgleda lek COUPET i sadržaj pakovanja

COUPET, 5 mg, film tablete

Svetlobraon, okrugle, film tablete sa utisnutom oznakom „RSV 5” na jednoj strani. Unutrašnje pakovanje je blister Al/Al (OPA-Al-PVC/Al) sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

COUPET, 40 mg, film tablete

Braon, okrugle, film tablete sa utisnutom oznakom „RSV 40” na jednoj strani. Unutrašnje pakovanje je blister Al/Al (OPA-Al-PVC/Al) sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za lek:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

LEK FARMACEVTSKA DRUŽBA D.D.

Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

LEK FARMACEVTSKA DRUŽBA D.D., POSLOVNA ENOTA PROIZVODNJA LENDAVA

Trimlini 2D, Lendava, Slovenija

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

COUPET, 5 mg, film tablete: 515-01-01139-21-001 od 11.08.2023.

COUPET, 40 mg, film tablete: 515-01-01140-21-001 od 11.08.2023.