CRYSVITA 20mg rastvor za injekciju

Lek CRYSVITA je indikovan za lečenje sa hromozomom X-povezane hipofosfatemije (engl. X-linked hypophosphataemia, XLH) kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina sa radiografski dokazanom bolešću kostiju, i kod odraslih.

Lek CRYSVITA indikovan je kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina i kod odraslih za lečenje hipofosfatemije povezane sa faktorom rasta fibroblasta 23 (engl. Fibroblast growth factor 23, FGF23) kod tumorom indukovane osteomalacije povezane sa fosfaturičnim mezenhimskim tumorima, a ne mogu se odstraniti kurativnom resekcijom ili lokalizovati.

Lečenje treba da inicira lekar sa iskustvom u lečenju pacijenata sa metaboličkim bolestima kostiju. Doziranje

Peroralnu primenu fosfata i aktivnih analoga vitamina D (npr. kalcitriol) treba prekinuti 1 nedelju pre započinjanja lečenja. Sa zamenom ili nadoknadom vitamina D oblicima koji nisu aktivni može se započeti ili nastaviti prema nacionalnim smernicama uz praćenje koncentracije kalcijuma i fosfata u serumu. Na početku lečenja koncentracija fosfata u serumu natašte treba da bude ispod referentnog raspona za godine života (videti odeljak 4.3).

Hromozomom X povezana hipofosfatemija (XLH)

Doziranje kod dece i adolescenata sa XLH uzrasta od 1 do 17 godina

Preporučena početna doza kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina je 0,8 mg/kg telesne mase koja se daje svake dve nedelje. Doze treba zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza je 90 mg.

Nakon uvođenja terapije burosumabom koncentraciju fosfata u serumu natašte treba meriti svake 2 nedelje u prvom mesecu lečenja, svake 4 nedelje u sledeća 2 meseca, a nakon toga po potrebi. Fosfate u serumu natašte treba takođe meriti 2 nedelje nakon svakog podešavanja doze. Ako je vrednost fosfata u serumu natašte u okviru referentnog raspona za uzrast, istu dozu treba održati.

Povećanje doze

Ako su fosfati u serumu natašte ispod referentnog raspona za uzrast, doza se može postupno povećavati za 0,4 mg/kg do najveće doze od 2,0 mg/kg (maksimalna doza je 90 mg). Fosfate u serumu natašte treba izmeriti 2 nedelje nakon podešavanja doze. Doza burosumaba ne sme se podešavati češće od svake 4 nedelje.

Smanjenje doze

Ako je vrednost fosfata u serumu natašte iznad referentnog raspona za uzrast, sledeću dozu treba izostaviti, a fosfate u serumu natašte ponovno izmeriti u okviru 2 nedelje. Pacijent mora da ima vrednost fosfata u serumu natašte ispod referentnog raspona za uzrast da bi se lečenje burosumabom nastavilo, i to polovinom prethodne doze, uz zaokruživanje doze kako je prethodno navedeno.

Promena doze u uzrastu od 18 godina

Decu i adolescente uzrasta od 1 do 17 godina treba lečiti prema istim smernicama koje su prethodno navedene. U uzrastu od 18 godina pacijent treba da pređe na dozu i režim doziranja za odrasle, kako se navodi u nastavku teksta.

Doziranje kod odraslih sa XLH

Preporučena početna doza kod odraslih iznosi 1,0 mg/kg telesne mase, zaokružena na najbližih 10 mg do maksimalne doze od 90 mg i daje se svake 4 nedelje.

Nakon uvođenja terapije burosumabom koncentraciju fosfata u serumu natašte treba meriti svake 2 nedelje u prvom mesecu lečenja, svake 4 nedelje u sledeća 2 meseca, a nakon toga po potrebi. Fosfate u serumu natašte treba izmeriti 2 nedelje nakon prethodne doze burosumaba. Ako je vrednost fosfata u serumu u okviru normalnog raspona, treba nastaviti sa istom dozom.

Smanjenje doze

Ako je vrednost fosfata u serumu iznad gornje granice normalnog raspona, sledeću dozu treba izostaviti, a fosfate u serumu ponovno izmeriti u okviru 2 nedelje. Pacijent mora da ima vrednost fosfata u serumu ispod normalnog raspona da bi se lečenje burosumabom nastavilo. Kada vrednost fosfata u serumu bude ispod normalnog raspona, lečenje se može nastaviti polovinom početne doze do

maksimalne doze od 40 mg svake 4 nedelje. Merenje fosfata u serumu treba ponoviti 2 nedelje nakon svake promene doze.

Tumorom indukovana osteomalacija (TIO)

Doziranje kod dece i adolescenata sa TIO uzrasta od 1 do 17 godina utvrđeno je na osnovu farmakokinetskog modelovanja i simulacije (videti odeljak 5.2)

Doziranje kod dece sa TIO uzrasta od 1 do 12 godina

Preporučena početna doza kod dece uzrasta od 1 do 12 godina je 0,4 mg/kg telesne mase koja se daje svake dve nedelje. Doze treba zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza je 90 mg.

Povećanje doze

Ako su fosfati u serumu ispod referentnog raspona za uzrast, doza se može postupno povećavati. Prvo povećanje doze treba da iznosi 0,6 mg/kg, dok se kasnijim povećanjima od 0,5 mg/kg, u zavisnosti od odgovora pacijenata na terapiju (do najviše doze od 2,0 mg/kg) i zaokruživanjem vrednosti kako je prethodno navedeno, doza može povećati do maksimalne doze od 90 mg koja se daje svake 2 nedelje. Fosfate u serumu natašte treba izmeriti 2 nedelje nakon podešavanja doze. Doza burosumaba ne sme se podešavati češće od svake 4 nedelje.

Doziranje kod adolescenata sa TIO uzrasta od 13 do 17 godina

Preporučena početna doza za adolescente uzrasta od 13 do 17 godina je 0,3 mg/kg telesne mase koja se daje svake dve nedelje. Doze treba zaokružiti na najbližih 10 mg. Maksimalna doza je 180 mg.

Povećanje doze

Ako su fosfati u serumu ispod referentnog raspona za uzrast, doza se može postupno povećavati. Prvo povećanje doze treba da bude 0,3 mg/kg, dok se kasnijim povećanjima između 0,2 mg/kg i 0,5 mg/kg (povećanje doze zavisi od odgovora pacijenta na terapiju, koncentracije fosfata u serumu) i zaokruživanjem vrednosti kako je prethodno navedeno, doza povećava do najveće doze od 2,0 mg/kg (maksimalna doza 180 mg) koja se daje svake 2 nedelje. Fosfate u serumu natašte treba izmeriti 2 nedelje nakon podešavanja doze. Doza burosumaba ne sme se podešavati češće od svake 4 nedelje.

Doziranje kod dece i adolescenata sa TIO uzrasta od 1 do 17 godina

Za sve pedijatrijske pacijente, nakon uvođenja terapije burosumabom, koncentraciju fosfata u serumu natašte treba meriti svake 2 nedelje u prvom mesecu lečenja, svake 4 nedelje u sledeća 2 meseca, a nakon toga po potrebi. Fosfate u serumu natašte treba takođe meriti 2 nedelje nakon svakog podešavanja doze. Ako je vrednost fosfata u serumu natašte u okviru referentnog raspona za uzrast, istu dozu treba održati.

Smanjenje doze

Ako je vrednost fosfata u serumu iznad referentnog raspona za uzrast, sledeću dozu treba izostaviti, a koncentraciju fosfata u serumu natašte ponovno izmeriti za 2 nedelje. Kada se postigne vrednost fosfata u serumu ispod referentnog raspona za uzrast, lečenje se može nastaviti polovinom prethodne doze, uz zaokruživanje kako je prethodno navedeno. Koncentraciju fosfata u serumu natašte treba proceniti 2 nedelje nakon podešavanja doze. Ukoliko koncentracija ostaje ispod referentnog raspona za uzrast nakon ponovo započete doze, doza se može dalje podešavati.

Promena doze u uzrastu od 18 godina

U uzrastu od 18 godina pacijent treba da pređe na dozu i režim doziranja za odrasle osobe, kako je navedeno u nastavku teksta.

Doziranje kod odraslih sa TIO

Preporučena početna doza kod odraslih iznosi 0,3 mg/kg telesne mase, zaokružena na najbližih 10 mg i daje se svake 4 nedelje.

Nakon uvođenja terapije burosumabom koncentraciju fosfata u serumu natašte treba meriti svake 2 nedelje nakon prve doze tokom 3 meseca terapije, a nakon toga po potrebi. Ako je vrednost fosfata u serumu u referentnom rasponu, treba održati istu dozu.

Povećanje doze

Ako je fosfat u serumu ispod referentnog raspona, doza se može postupno povećavati. Prvo povećanje doze treba da bude 0,3 mg/kg, dok se kasnijim povećanjima između 0,2 mg/kg i 0,5 mg/kg (povećanje doze zavisi od odgovora pacijenta na terapiju) doza povećava do najveće doze od 2,0 mg/kg (maksimalna doza 180 mg) koja se daje svake 4 nedelje. Fosfate u serumu natašte treba izmeriti 2 nedelje nakon podešavanja doze.

Kod pacijenata kod kojih koncentracija fosfata u serumu ostane ispod referentnog raspona uprkos primeni maksimalne doze svaka 4 meseca, prethodna doza se može podeliti i davati svake 2 nedelje uz postupna povećanja po potrebi kako je prethodno opisano, do najveće doze od 2,0 mg/kg (maksimalna doza 180 mg) koja se daje svake 2 nedelje.

Smanjenje doze

Ako je vrednost fosfata u serumu iznad referentnog raspona, sledeću dozu treba izostaviti, a koncentraciju fosfata u serumu natašte ponovno izmeriti za 2 nedelje. Pacijent mora da ima vrednost fosfata u serumu ispod referentnog raspona da bi se lečenje burosumabom nastavilo. Kada se postigne vrednost fosfata u serumu ispod referentnog raspona, lečenje se može nastaviti otprilike polovinom prethodne doze, uz primenu svake 4 nedelje. Merenje fosfata u serumu treba ponoviti 2 nedelje nakon svake promene doze.

Ukoliko koncentracija ostaje ispod referentnog raspona nakon ponovo započete doze, doza se može dalje podešavati.

Prekid primene doze kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa TIO

Ako će se kod pacijenta sprovesti terapija postojećeg tumora (tj. hirurško uklanjanje ili radioterapija), lečenje burosumabom treba prekinuti.

Nakon završene terapije postojećeg tumora potrebno je ponovno proceniti vrednost fosfata u serumu pre nego što se nastavi terapija burosumabom. Ako je vrednost fosfata u serumu ispod donje granice normalnog referentnog raspona, terapiju burosumabom treba nastaviti pacijentovom prvobitnom početnom dozom. Da bi se koncentracija fosfata u serumu zadržala u referentnom rasponu za uzrast, potrebno je pridržavati se preporuka za podešavanje doze navedenih u prethodnom delu teksta.

Lečenje svih pacijenata sa TIO treba prekinuti ako ordinirajući lekar smatra da se uprkos primeni maksimalne doze ne beleži značajno poboljšanje odgovora biohemijskih ili kliničkih markera.

Svi pacijenti

Kako bi se smanjio rizik od ektopične mineralizacije, kao ciljnu vrednost fosfata u serumu natašte preporučljivo je uzeti vrednosti u donjem delu normalnog referentnog raspona za uzrast (videti odeljak 4.4).

Propuštena doza

Ako je potrebno iz praktičnih razloga, terapija se može primeniti tokom 3 dana pre ili posle dana planirane terapije. Ako pacijent propusti dozu, sa primenom burosumaba u propisanoj dozi potrebno je nastaviti čim to bude moguće.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Burosumab nije proučavan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Burosumab se ne sme davati pacijentima sa teškom bolešću bubrega ili bolešću bubrega u krajnjem stadijumu (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

X-vezana hipofosfatemija (XLH)

Bezbednost i delotvornost burosumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa XLH mlađih od godinu dana nisu ustanovljene u kliničkim studijama.

Tumorom indukovana osteomalacija (TIO)

Bezbednost i delotvornost burosumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa TIO nisu ustanovljene u kliničkim studijama.

Starije osobe

Za pacijente starije od 65 godina dostupni su ograničeni podaci.

Način primene

Za supkutanu primenu.

Burosumab se primenjuje injekcijom u nadlakticu, abdomen, zadnjicu ili butinu.

Najveći volumen leka po mestu ubrizgavanja iznosi 1,5 mL. Ako je na dan primene potrebna doza veća od 1,5 mL, ukupna zapremina leka se mora podeliti i primeniti u dva ili više različitih injekcionih mesta na telu. Mesta primene injekcije treba menjati i pažljivo pratiti zbog znakova mogućih reakcija (videti odeljak 4.4).

Za rukovanje burosumabom pre primene videti odeljak 6.6.

Nekim pacijentima može odgovarati da injekciju primene sami ili da je primeni negovatelj. Kada se više ne očekuje neposredna modifikacija doze, primenu može vršiti lice obučeno za tehnike davanja injekcija. Prvu samostalnu primenu doze nakon uvođenja leka ili promene doze treba izvršiti pod nadzorom zdravstvenog radnika. Kliničko praćenje pacijenta, uključujući praćenje koncentracije fosfata u serumu, mora se nastaviti kako je potrebno i navedeno u nastavku teksta. Odeljak sa detaljnim uputstvima za upotrebu namenjen pacijentima nalazi se na kraju Uputstva za lek.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa peroralnim fosfatima, aktivnim analozima vitamina D (videti odeljak 4.5).

Vrednost fosfata u serumu natašte iznad normalnog raspona za uzrast, zbog rizika od hiperfosfatemije (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili bolešću bubrega u krajnjem stadijumu.

Sledljivost

Da bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti u kartonu pacijenta.

Ektopična mineralizacija

Ektopična mineralizacija koja se manifestovala kao nefrokalcinoza, zabeležena je kod pacijenata sa XLH lečenih peroralnim fosfatom i aktivnim analozima vitamina D; primenu tih lekova treba prekinuti najmanje nedelju dana pre uvođenja terapije burosumabom (videti odeljak 4.2).

Praćenje znakova i simptoma nefrokalcinoze, npr. ultrazvukom bubrega, preporučuje se na početku terapije i svakih 6 meseci u prvih 12 meseci terapije, a nakon toga jednom godišnje. Preporučuje se praćenje alkalne fosfataze, kalcijuma, paratireoidnog hormona (PTH) i kreatinina u plazmi svakih 6 meseci (svaka 3 meseca kod dece uzrasta od 1 do 2 godine) ili kako je indikovano.

Predlaže se praćenje kalcijuma i fosfata u urinu svaka 3 meseca. Hiperfosfatemija

Koncentraciju fosfata u serumu natašte treba pratiti zbog rizika od hiperfosfatemije. Kako bi se smanjio rizik od ektopične mineralizacije, kao ciljnu vrednost fosfata u serumu natašte preporučljivo je uzeti vrednosti u donjem delu normalnog referentnog raspona za uzrast. Može biti potrebno privremeno prekinuti primenu odnosno smanjiti dozu (videti odeljak 4.2). Savetuje se periodično merenje fosfata u serumu nakon jela.

Da bi se sprečila hiperfosfatemija, lečenje burosumabom treba prekinuti kod pacijenata sa tumorom indukovanom osteomalacijom koji se podvrgnu lečenju postojećeg tumora. Lečenje burosumabom treba ponovno uvesti samo ako su kod pacijenta koncentracije fosfata u serumu ostale ispod donje granice normalnog referentnog raspona (videti odeljak 4.2).

Paratireoidni hormon u serumu

Tokom lečenja burosumabom kod nekih pacijenata sa XLH zabeležena su povećanja paratireoidnog hormona u serumu. Savetuje se periodično merenje paratireoidnog hormona u serumu.

Reakcije na mestu primene injekcije

Primena burosumaba može dovesti do pojave lokalnih reakcija na mestu primene injekcije. Kod pacijenata kod kojih se pojave teške reakcije (videti odeljak 4.8), primenu treba prekinuti i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju.

Preosetljivost

Ako se jave ozbiljne reakcije preosetljivosti, primenu burosumaba treba prekinuti i započeti odgovarajuću medikamentoznu terapiju.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lek sadrži 45,91 mg sorbitola u jednoj bočici, što odgovara 45,91 mg/mL.

Istovremena primena burosumaba i peroralnog fosfata i aktivnih analoga vitamina D je kontraindikovana jer može dovesti do povećanog rizika od hiperfosfatemije i hiperkalcijemije (videti odeljak 4.3).

Potreban je oprez kada se burosumab kombinuje sa kalcimimeticima (tj. lekovima koji oponašaju dejstvo kalcijuma na tkiva aktivacijom receptora za kalcijum). Istovremena primena tih lekova nije ispitana u kliničkim ispitivanjima i mogla bi da pogorša hipokalcijemiju.

Trudnoća

Ne postoje ili postoje ograničeni podaci o primeni burosumaba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Burosumab se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se busozumab ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad i odojčad.

Neophodno je doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati se od terapije burosumabom, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Studije na životinjama pokazale su dejstvo na reproduktivne organe mužjaka (videti odeljak 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o dejstvu burosumaba na plodnost kod ljudi. Nisu sprovedene posebne studije uticaja burosumaba na plodnost kod životinja.

Burosumab može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene burosumaba može se javiti vrtoglavica.

Sažetak bezbednosnog profila

Na osnovu završenih dugotrajnih ispitivanja sa maksimalnom izloženošću burosumabu u trajanju od 214 nedelja (sa varijabilnim periodom izloženosti u populaciji u kojoj se ispitivala bezbednost), najčešće neželjene reakcije na lek (> 10%) zabeležene tokom kliničkih ispitivanja sa pedijatrijskim pacijentima sa XLH bile su: kašalj (55%), reakcije na mestu primene injekcije (54%), pireksija (50%), glavobolja (48%), povraćanje (46%), bol u ekstremitetima (42%), apsces zuba (40%), snižena

vrednost vitamina D (28%), dijareja (27%), mučnina (21%), osip (20%), konstipacija (12%) i zubni

karijes (11%).

Na osnovu završenih dugotrajnih ispitivanja sa maksimalnom izloženošću burosumabu u trajanju od

300 nedelja (sa varijabilnim periodom izloženosti u populaciji u kojoj se ispitivala bezbednost), najčešće neželjene reakcije na lek (> 10%) zabeležene tokom kliničkih ispitivanja sa odraslim pacijentima sa XLH ili odraslim pacijentima sa TIO bile su: bol u leđima (30%), reakcija na mestu primene injekcije (29%), glavobolja (28%), infekcija zuba (28%), snižena vrednost vitamina D (28%),

spazmi mišića (18%), sindrom nemirnih nogu (16%), vrtoglavica (16%) i konstipacija (13%) (videti odeljak 4.4 i „Opis odabranih neželjenih reakcija” u nastavku teksta).

Tabelarni prikazi neželjenih

Učestalosti neželjenih dejstava navedene su u tabeli 1 (XLH, pedijatrijski pacijenti) i tabeli 2 (odrasli pacijenti sa XLH i TIO).

Neželjene reakcije predstavljene su prema kategorijama klase sistema organa i učestalosti, definisanim prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do

< 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nije poznato (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene za pedijatrijske pacijente od 1 do 17 godina sa XLH, zabeležene u kliničkim ispitivanjima (N = 120) i nakon stavljanja leka u promet

1 Apsces zuba uključuje: apsces zuba, infekciju zuba i zubobolju

2 Kašalj uključuje: kašalj i produktivni kašalj

3 Vrtoglavica uključuje: Vrtoglavicu i vrtoglavicu pri naporu

4 Osip uključuje: osip, eritematozni osip, generalizovani osip, pruritični osip, makulopapularni osip i pustularni osip

5 Reakcija na mestu primene injekcije uključuje: reakciju na mestu primene injekcije, eritem na mestu primene injekcije, pruritus na mestu primene injekcije, oticanje na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, osip na mestu primene injekcije, pojavu modrica na mestu primene injekcije, promenu boje kože na mestu primene injekcije, nelagodnost na mestu primene injekcije, hematom na mestu primene injekcije, krvarenje na mestu primene injekcije, induraciju na mestu primene injekcije, makulu na mestu primene injekcije i urtikariju na mestu primene injekcije

6 Snižena koncentracija vitamina D uključuje: nedostatak vitamina D, snižena koncentracija 25-hidroksikolekalciferola u krvi i sniženu vrednost vitamina D

7 Povećana koncentracija fosfora u krvi uključuje: Povećana koncentracija fosfora u krvi i hiperfosfatemiju

Tabela 2: Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima sa odraslima (N = 203) sa XLH (N = 176) i TIO (N = 27)

1 Infekcija zuba uključuje: apsces zuba, infekciju zuba i zubobolju

2 Glavobolja uključuje: glavobolju i nelagodan osećaj u glavi

3 Osip uključuje: osip, papularni osip i eritematozni osip

4 Reakcija na mestu primene injekcije uključuje: reakciju na mestu primene injekcije, eritem na mestu primene injekcije, pruritus na mestu primene injekcije, oticanje na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, osip na mestu primene injekcije, pojavu modrica na mestu primene injekcije, promenu boje kože na mestu primene injekcije, nelagodnost na mestu primene injekcije, hematom na mestu primene injekcije, krvarenje na mestu primene injekcije, induraciju na mestu primene injekcije, makulu na mestu primene injekcije, urtikariju na mestu primene injekcije, preosetljivost na mestu primene injekcije i zapaljenje na mestu primene injekcije5 Snižena koncentracija vitamina D uključuje: nedostatak vitamina D, snižena koncentracija 25-hidroksikolekalciferola u krvi i sniženu vrednost vitamina D

6Povećana koncentracija fosfora u krvi uključuje: povećana koncentracija fosfora u krvi i hiperfosfatemiju

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mestu primene injekcije Pedijatrijski pacijenti sa XLH:

Lokalne reakcije (npr. urtikarija, eritem, osip, otok, pojava modrica, bol, pruritus i hematom na mestu primene injekcije) pojavile su se na mestu primene injekcije. Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji, reakciju na mestu primene injekcije imalo je približno 54% pacijenata. Reakcije na mestu primene injekcije su bile uglavnom blage, javljale su se u roku od jednog dana od primene leka, trajale su pretežno između 1 i 3 dana, nije bilo potrebno lečenje i povukle su se u gotovo svim slučajevima.

Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:

Reakcije na mestu primene injekcije su bile uglavnom blage, nije bilo potrebno lečenje i povukle su se u gotovo svim slučajevima.

Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu lečenja Studije UX023-CL303, učestalost reakcija na mestu primene injekcije bila je 12% i u grupi lečenoj burosumabom i u onoj koja je primala placebo (reakcija, eritem, osip, modrica, bol, pruritus i hematom na mestu primene injekcije). Kod pacijenata sa TIO učestalost reakcija na mestu primene injekcije na osnovu podataka iz završenih dugotrajnih kliničkih studija iznosila je 22% (reakcija, bol i otok na mestu primene injekcije).

Preosetljivost

Pedijatrijski pacijenti sa XLH:

Na osnovu podatka iz kliničkih studija, reakcije preosetljivosti (npr.: reakcije na mestu primene injekcije, osip, urtikarija, oticanje lica, dermatitis itd.) zabeležene su kod 39% pedijatrijskih pacijenata. Sve zabeležene reakcije bile su blage ili umerene težine.

Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:

Reakcije preosetljivosti su bile blage ili umerene težine.

Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu lečenja Studije UX023-CL303, učestalost mogućih reakcija preosetljivosti bila je slična (6%) i kod pacijenata lečenih burosumabom i kod onih koji su primali placebo.

Kod pacijenata sa TIO, učestalost reakcija preosetljivosti (osip, izbijanje kožnih promena izazvano lekom i preosetljivost) na osnovu podataka završenih dugotrajnih kliničkih studija iznosila je 30%.

Snižena koncentracija vitamina D Pedijatrijski pacijenti sa XLH:

Snižena vrednost 25-hidroksivitamina D u serumu zabeležena je nakon uvođenja terapije burosumabom kod približno 8% pedijatrijskih pacijenata, verovatno zbog povećane konverzije u aktivirani 1,25-dihidroksivitamin D. Nadoknadom neaktivnim oblikom vitamina D koncentracije u plazmi uspešno su vraćeni na normalne vrednosti.

Hiperfosfatemija

Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:

Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu lečenja Studije UX023-CL303, 9 osoba (13,2%) iz grupe lečene burosumabom imalo je visoka koncentracija fosfata u serumu izmerena najmanje jednom; kod 5 od tih 9 osoba bilo je potrebno sniziti dozu prema protokolu ispitivanja.

Nakon uvođenja burosumaba u periodu otvorenog nastavka terapije, 8 osoba (12,1%) u placebo→burosumab grupi imalo je visoke koncentracije fosfata u serumu. Kod 4 od tih 8 osoba bilo je potrebno smanjiti dozu prema protokolu ispitivanja. Doza je kod svih pacijenata koji su ispunjavali kriterijume protokola ispitivanja bila smanjena 50%. Samo jednom pacijentu (1%) trebalo je smanjiti dozu i drugi put zbog nastavljene hiperfosfatemije.

Kod pacijenata sa TIO, na osnovu podataka završenih dugotrajnih kliničkih studija, 11% pacijenata imalo je događaje hiperfosfatemije koji su lečeni smanjenjem doze.

Sindrom nemirnih nogu

Odrasli pacijenti sa XLH ili TIO:

Kod pacijenata sa XLH, u placebom kontrolisanom periodu lečenja u Studiji UX023-CL303, približno 12% pacijenata iz grupe lečene burosumabom i 8% iz one koja je primala placebo imalo je pogoršanje sindroma nemirnih nogu u odnosu na početno stanje ili pojavu tog sindroma blage do umerene težine. Kod pacijenata sa TIO, na osnovu podataka završenih dugotrajnih kliničkih studija, 11% pacijenata imalo je događaje sindroma nemirnih nogu blage do umerene težine.

Imunogenost:

Pedijatrijski pacijenti sa XLH:

Generalna učestalost antitela na lek (ADA) na burosumab kod pedijatrijskih pacijenata koji su primili burosumab iznosila je 10%, na osnovu podataka iz kliničkih studija. Učestalost neutrališućih ADA kod pedijatrijskih pacijenata iznosila je 3%. Štetni događaji, gubitak delotvornosti ili promene farmakokinetičkog profila burosumaba nisu povezani sa takvim nalazima.

Odrasli pacijenti sa XLH i TIO:

Na osnovu podataka završenih dugotrajnih kliničkih studija, u kliničkim studijama sa odraslim pacijentima sa XLH ili TIO, učestalost slučajeva pacijenata koji su bili pozitivni na antitela na burosumab iznosila je 15%. Ni kod jednog od tih pacijenata nisu se razvila neutrališuća antitela. Štetni događaji, gubitak delotvornosti ili promene farmakokinetičkog profila burosumaba nisu povezani sa takvim nalazima.

Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa TIO

Za pedijatrijske pacijente sa TIO nisu dostupni podaci (videti odeljak 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema iskustva sa predoziranjem burosumabom. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima XLH, burosumab je primenjivan bez toksičnosti koja ograničava dozu pri dozama do 2,0 mg/kg telesne mase, uz maksimalnu dozu od 90 mg svake dve nedelje. U kliničkim ispitivanjima XLH kod odraslih, toksičnost koja ograničava dozu nije bila zabeležena uz primenu doza do 1,0 mg/kg ili najviše ukupne doze od 128 mg svake 4 nedelje. U kliničkim ispitivanjima TIO kod odraslih, toksičnost koja ograničava dozu nije bila zabeležena uz primenu doza do 2,0 mg/kg ili najviše ukupne doze od 184 mg svake 4 nedelje.

Lečenje

U slučaju predoziranja preporučuje se da se prekine sa primenom burosumaba i da se prati biohemijski odgovor.

Farmakoterapijska grupa: lekovi u terapiji oboljenja kostiju, ostali lekovi koji utiču na mineralizaciju kostiju

ATC šifra: M05BX05 Mehanizam dejstva

Burosumab je rekombinantno humano monoklonsko antitelo (IgG1) koje se vezuje na faktor rasta

fibroblasta 23 (FGF23) i inhibira njegovu aktivnost. Inhibirajući FGF23, burosumab povećava tubularnu reapsorpciju fosfata iz bubrega i povećava koncentraciju 1,25-dihidroksivitamina D u serumu.

Klinička efikasnost kod pedijatrijskih pacijenata sa XLH

Studija UX023-CL301

U pedijatrijskoj studiji UX023-CL301, 61 pacijent uzrasta od 1 do 12 godina [56% ženskog pola, 44% muškog pola, uzrast pri prvoj dozi (SD): 6,3 (3,31) godina] bio je randomizovan za burosumab (n = 29) ili aktivnu kontrolu (n = 32; peroralno fosfat i aktivni vitamin D). Pri uključivanju u studiju svi pacijenti su morali da budu najmanje 6 meseci lečeni peroralnim fosfatom i aktivnim oblikom vitamina D. Svi pacijenti su imali radiografski dokazanu bolest kostiju zbog XLH (rezultat za težinu rahitisa ≥ 2). Primena burosumaba je počela u dozi od 0,8 mg/kg svake 2 nedelje, a ako odgovor na osnovu merenja fosfata u serumu natašte nije bio odgovarajući, doza je povećavana na 1,2 mg/kg.

Pacijenti randomizovani u grupu lečenu aktivnim komparatorom primali su višestruke dnevne doze peroralnog fosfata i aktivnog vitamina D.

Primarni parametar praćenja bila je promena u težini rahitisa u 40. nedelji, procenjena na osnovu skora radiografskog opšteg utiska (engl. Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) upoređena između grupe koja je primala burosumab i grupe koja je primala aktivni komparator.

RGI-C je relativna skala za ocenjivanje koja poredi rahitis pacijenta pre i nakon terapije primenom ordinalne skale sa 7 tačaka u cilju procene promene istih abnormalnosti ocenjenih u RSS (kako je opisano u nastavku teksta). Rezultati se kreću u rasponu od -3 (pokazuje teško pogoršanje rahitisa) do

+3 (pokazuje potpuno izlečenje rahitisa).

Težina rahitisa kod pedijatrijskih pacijenata izmerena je uz primenu RSS, radiografske metode bodovanja na osnovu stepena trošenja metafize, njene konkavnosti i udela zahvaćene ploče rasta. U studiji UX023-CL301, bodovanje težine rahitisa zasnivalo se na unapred definisanoj lestvici usmerenoj na ručne zglobove i kolena.

Svi pacijenti (n = 61) završili su period randomizovane terapije u trajanju od 64 nedelje. Ni kod jednog pacijenta nije smanjena doza, a kod 8 (28%) pacijenata koji su primali burosumab doza je povećana na 1,2 mg/kg. U period produžetka terapije uključen je ukupno 51 pacijent, od toga je 26 pacijenata bilo u grupi aktivni komparator→burosumab, a 25 pacijenata u grupi burosumab→burosumab, i lečeni su burosumabom do 124 nedelje.

Rezultati primarne efikasnosti

U 40. nedelji veći stepen izlečenja rahitisa zabeležen je uz terapiju burosumabom nego uz aktivni komparator i taj efekat se održao i u 64. nedelji, kao što je prikazano na slici 1. Navedeni rezultati održali su se do 88. nedelje (n = 21).

Slika 1: RGI-C globalni skor (srednja vrednost ± SE) – Primarni parametar praćenja efikasnosti u 40. i 64. nedelji (kompletni skup za analizu)

Rezultati sekundarne efikasnosti

Ključni sekundarni parametri praćenja efikasnosti za 40. i 64. nedelju prikazani su u tabeli 3. Navedeni rezultati održali su se do 88. nedelje (n = 21).

Tabela 3: Rezultati sekundarnog parametra praćenja efikasnosti

a: promena vrednosti od početne do vrednosti u 40. nedelji prema modelu ANCOVA. b: promena vrednosti od početne do vrednosti u 64. nedelji prema modelu GEE.

Fosfat u serumu

Na svakom pregledu u okviru studije na kome se koncentracija fosfata u serumu procenjivao u obe grupe, promene fosfata u serumu bile su veće u grupi koja je primala burosumab nego u grupi koja je primala aktivni komparator (p < 0,0001; model GEE) (slika 2).

Slika 2: Koncentracija fosfata u serumu i promena od početnih vrednosti (mgdL) (srednja vrednost ± SE) po terapijskoj grupi (PD skup podataka za analizu)

Napomena: Isprekidana linija na slici označava donju granicu normalnog raspona vrednosti fosfata u serumu, 3,2 mg/dL(1,03 mmol/L)

Tokom perioda produžetka terapije (od 66. nedelje do 140. nedelje) rezultati produžene terapije burosumabom održali su se u obe grupe [burosumab→burosumab (n = 25) i aktivni komparator→burosumab (n = 26)).

Studija UX023-CL201

U pedijatrijskoj studiji UX023-CL201, 52 pedijatrijska pacijenta sa XLH uzrasta od 5 do 12 godina (srednja vrednost 8,5 godina; SD 1,87) lečena su tokom početnog perioda od 64 nedelje i primala su dozu svake 2 nedelje ili svake 4 nedelje. Nakon toga usledila su dva perioda produžetka primene u kojima se doza primenjivala svake 2 nedelje kod svih pacijenata; prvi period trajao je do 96 nedelja (ukupno 160 nedelja), a sledeći period u trajanju do 56 nedelja služio je za analizu bezbednosti.

Skoro svi pacijenti imali su na početku radiološki dokazan rahitis, a pre su primali peroralni fosfat i analoge vitamina D u trajanju srednje vrednosti (SD) 7 (2,4) godina. Ta konvencionalna terapija prekinuta je 2‒4 nedelje pre uvođenja burosumaba. Doza burosumaba bila je prilagođena ciljnoj vrednosti koncentracije fosfata u serumu natašte od 3,50 do 5,02 mg/dL (od 1,13 do 1,62 mmol/L). U prve 64 nedelje, 26 od 52 pacijenta primalo je burosumab svake 4 nedelje. Drugih 26 od 52 pacijenta primalo je burosumab svake 2 nedelje u prosečnoj dozi (minimum, maksimum) od 0,73 (0,3; 1,5), 0,98 (0,4; 2,0) i 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg u 16. odnosno 40. i 64. nedelji, do najveće doze od 2,0 mg/kg.

Burosumab je povećao koncentraciju fosfata u serumu i povećao TmP/GFR. U grupi koja je primala burosumab svake 2 nedelje, srednja vrednost (SD) koncentracije fosfata u serumu povećala se sa 2,38 (0,405) mg/dL [0,77 (0,131) mmol/L] na početku do 3,3 (0,396) mg/dL [1,07 (0,128) mmol/L] u 40.

nedelji i održala se do 64. nedelje na vrednosti od 3,35 (0,445) mg/dL [1,08 (0,144) mmol/L]. Povećana koncentracija fosfata u serumu održala se do 160. nedelje (n = 52).

Aktivnost alkalne fosfataze

Srednja vrednost (SD) aktivnosti ukupne alkalne fosfataze u serumu iznosila je na početku 459 (105) U/L i smanjila se na 369 (76) U/L u 64. nedelji (-19,6%, p < 0,0001); smanjenja su u obe dozne grupe bila slična. Ukupno gledano, smanjena koncentracija ALP održala se do 160. nedelje.

Sadržaj alkalne fosfataze iz kosti u serumu bio je na početku 165 (52) mikrogram/L [srednja vrednost (SD)], a 115 (31) mikrogram/Lu 64. nedelji (srednja vrednost promene: -28,5%); smanjenja su u obe dozne grupe bila slična. Ukupno gledano, smanjena koncentracija BALP održala se do 160. nedelje.

U studiji UX023-CL201, težina rahitisa kod pedijatrijskih pacijenata merena je na osnovu RSS, kako je prethodno opisano, pri čemu se bodovanje zasnivalo na unapred definisanoj lestvici usmerenoj na specifične abnormalnosti ručnih zglobova i kolena. Kao dodatak u proceni RSS korišćena je lestvica ocena RGI-C. Rezultati su sažeto prikazani u tabeli 4.

Tabela 4: Odgovor rahitisa kod dece uzrasta od 5 do 12 godina koja su primala burosumab u Studiji UX023-CL201

a) Procene srednjih vrednosti LS i p-vrednosti uzete su iz modela generalizovane jednačine za procenu koja uključuje početni RSS, posete i režim i njegovu interakciju.

Studija UX023-CL205

U pedijatrijskoj studiji UX023-CL205, burosumab je procenjivan kod 13 pacijenata sa XLH u uzrastu od 1 do 4 godine (srednja vrednost 2,9 godina; SD 1,1) tokom perioda terapije od 64 nedelje. Dvanaest pacijenata nastavilo je da prima burosumab dodatnih 96 nedelja tokom perioda produžetka, u maksimalnom trajanju od 160 nedelja. Svi pacijenti imali su na početku radiološki dokazan rahitis, a 12 pacijenata je ranije primalo peroralni fosfat i analoge vitamina D u trajanju srednje vrednosti (SD) 16,7 (14,4) meseci. Ta konvencionalna terapija prekinuta je 2‒6 nedelja pre uvođenja burosumaba.

Pacijenti su primali burosumab u dozi od 0,8 mg/kg svake dve nedelje.

Srednja vrednost (SD) koncentracije fosfata u serumu natašte povećala se sa 2,51 (0,284) mg/dL [0,81 (0,092) mmol/L] na početku na 3,47 (0,485) mg/dL [1,12 (0,158) mmol/L] u 40. nedelji i održala se do

160. nedelje.

Aktivnost alkalne fosfataze u serumu

Srednja vrednost (SD) aktivnosti ukupne alkalne fosfataze u serumu iznosila je na početku 549 (193,8) U/L i smanjila se na 335 (87,6) U/L u 40. nedelji (srednja vrednost promene: -36,3%). Smanjena aktivnost ukupne alkalne fosfataze u serumu održala se uz dugotrajnu terapiju do 160. nedelje.

Skor težine rahitisa (RSS)

Srednja vrednost ukupnog RSS poboljšala se od 2,92 (1,367) na početku do 1,19 (0,522) u 40. nedelji, što u odnosu na početnu vrednost odgovara srednjoj vrednosti promene LS (SE) od -1,73 (0,132) (p < 0,0001). Vrednost RSS održala se do 64, 112. i 160. nedelje.

Skor radiografskog opšteg utiska (RGI-C)

Nakon 40 nedelja terapije burosumabom, srednja vrednost LS (SE) za globalni skor RGI-C bila je

+2,21 (0,071) kod svih 13 pacijenata (p < 0,0001) što je dokazalo poboljšanje lečenja rahitisa. Na osnovu globalnog skora RGI-C ≥ +2,0, smatralo se da je kod svih 13 pacijenata u RGI-C postignut odgovor. Globalni skor RGI-C održao se do 64, 112. i 160. nedelje.

Evropska agencija je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa burosumabom u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju X-vezane hipofosfatemije. Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.

Klinička efikasnost kod odraslih sa XLH

Studija UX023-CL303

Studija UX023-CL303 predstavlja randomizovanu, dvostruko slepu, placebom kontrolisanu studiju sa 134 odrasla pacijenta sa XLH. Studija se sastojala od faze placebom kontrolisane terapije koja je trajala 24 nedelje i nakon toga otvorenog perioda od 24 nedelje u kome su svi pacijenti primali burosumab. Tokom studije nisu bili dozvoljeni peroralni fosfat i aktivni analozi vitamina D. Burosumab se davao u dozi od 1 mg/kg svake 4 nedelje. Primarni parametar praćenja ove studije bila je normalizacija fosfata u serumu tokom dvostruko slepog perioda od 24 nedelje. Ključni sekundarni parametri praćenja uključivali su najgori bol zabeležen na skali Kratkog upitnika za procenu bola (BPI) i ukočenost i fizičko funkcioniranje na osnovu indeksa za osteoartritis WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis). Eksploratorni parametar praćenja uključivao je zaceljivanje frakture i pseudofrakture, entezopatiju, šestominutni test hoda, interferenciju bola prema BPI, najjači umor i ukupni rezultat za umor prema Kratkom upitniku za procenu umora (BFI).

Pri ulasku u studiju, srednja starost pacijenata bila je 40 godina (raspon od 19 do 66 godina), a 35% pacijenata bilo je muškog pola. Za placebo je bilo randomizovano 66 pacijenata, za lečenje burosumabom 68 pacijenata; srednja vrednost (SD) fosfata u serumu iznosila je na početku 0,62 (0,10) mmol/L [1,92 (0,32) mg/dL] u grupi koja je primala placebo i 0,66 (0,1 mmol/L) [2,03 (0,30) mg/dL] u grupi lečenoj burosumabom.

Za primarni parametar praćenja efikasnosti veći procenat pacijenata lečenih burosumabom postigao je srednju koncentraciju fosfata u serumu iznad donje granice normale (LLN) u poređenju sa grupom koja je primala placebo do kraja 24. nedelje (tabela 5 i slika 3).

Tabela 5: Procenat odraslih pacijenata koji su postigli srednju vrednost koncentracije fosfata u serumu iznad LLN u sredini intervala doziranja u Studiji UX023-CL303 (period dvostruko slepe terapije)

Metodom Vilsonovog skora izračunati su 95% CI.

a P-vrednost dobijena je na osnovu Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testiranja povezanosti između postizanja primarnog parametar praćenja i terapijske grupe, prilagođeno za stratifikaciju randomizacije.

Slika 3: Srednja vrednost (± SE) vršnih koncentracija fosfata u serumu (mg/dL [mmol/L])

Bol, fizička funkcija i ukočenost koje prijavljuju pacijenti

Promena u 24. nedelji u odnosu na početnu vrednost pokazala je veću razliku za burosumab u poređenju sa placebom u bolu (BPI), fizičkoj funkciji (WOMAC indeks) i ukočenosti (WOMAC indeks) koje prijavljuju pacijenti. Srednja vrednost (SE) razlike između terapijskih grupa (burosumab-placebo) dostigla je statistički značaj za ukočenost na WOMAC indeksu u 24. nedelji. Detalji su prikazani u tabeli 6

Tabela 6: Promene skorova bola, fizičke funkcije i ukočenosti koje prijavljuju pacijenti od početne vrednosti do 24. nedelje i analiza razlike u 24. nedelji

Šestominutni test hoda

Ovaj test fizičke aktivnosti sproveden je kod svih pacijenata na početku, u 12, 24, 36. i 48. nedelji (srednja vrednost LS razlike u promeni u odnosu na početnu vrednost, burosumab→placebo, tabela 7). Poboljšanja su se nastavila do kraja 48. nedelje, pa se razdaljina pređena hodanjem povećala sa početnih 357 m na 393 m u 48. nedelji. Pacijenti koji su prešli sa placeba na burosumab postigli su slična poboljšanja nakon 24 nedelje lečenja.

Tabela 7: Razdaljina (SD) pređena na početku i u 24. nedelji izmerena šestominutnim testom hoda; srednja vrednost razlike najmanjih kvadrata (SE)

Radiografska evaluacija fraktura i pseudofraktura

U Studiji UX023-CL303 na početku je izvršeno ispitivanje skeleta kako bi se ustanovile frakture i pseudofrakture povezane sa osteomalacijom. Na početku je bilo 52% (70/134) pacijenata ili sa aktivnim frakturama (12%, 16/134) ili sa aktivnim pseudofrakturama (47%, 63/134). Nakon terapije burosumabom kod više pacijenata javilo se zaceljivanje fraktura i pseudofraktura u poređenju sa grupom koja je primala placebo (slika 4). Tokom perioda terapije kontrolisane placebom u trajanju do 24 nedelje, ukupno 6 novih fraktura ili pseudofraktura javilo se kod 68 pacijenata koji su primali burosumab u poređenju sa 8 novih abnormalnosti kod 66 pacijenata koji su primali placebo. Među tim

novim frakturama do kojih je došlo pre 48. nedelje većina (10/18) fraktura zacelila je ili delimično zacelila na kraju studije.

Slika 4: Procenat aktivnih fraktura i pseudofraktura koje su zacelile u Studiji UX023-CL303

Na početku, srednja vrednost (SD) ukupnog opterećenja kalkanealnom entezopatijom (zbir gornjih i donjih kalkanealnih entezofita) bila je 5,64 (3,12) cm u grupi koja je primala burosumab i 5,54 (3,1) cm u grupi koja je primala placebo. U 24. nedelji srednja vrednost (SD) ukupnog opterećenja kalkanealnom entezopatijom bila je 5,90 (3,56) cm u grupi burosumab→burosumab i 4,07 (2,38) cm u grupi placebo→burosumab.

Za eksploratorne parametre praćenja interferencije bola prema BPI, najgoreg umora prema BFI i globalnog skora umora prema BFI nije zabeležena značajna razlika među terapijskim grupama.

Histomorfometrija kostiju kod odraslih

Studija UX023-CL304

Studija UX023-CL304 predstavlja otvorenu studiju od 48 nedelja sa jednom grupom odraslih pacijenata sa XLH za procenu dejstava burosumaba na poboljšanje osteomalacije, prema histološkoj i histomorfometrijskoj proceni biopsija bočnog grebena. Pacijenti su primali 1,0 mg/kg burosumaba svake 4 nedelje. Tokom studije nisu bili dozvoljeni peroralni fosfat i aktivni analozi vitamina D.

Bilo je uključeno 14 pacijenata i pri ulasku u studiju, srednja starost pacijenata bila je 40 godina (raspon od 25 do 52 godine), a 43% pacijenata bilo je muškog pola. Nakon 48 nedelja terapije u Studiji UX023-CL304 bile su dostupne uparene biopsije 11 pacijenata; zaceljivanje osteomalacije

zabeleženo je kod deset pacijenata koji su mogli da budu procenjeni, a pokazalo se kao smanjenje odnosa volumena osteoidnog/koštanog tkiva (OV/BV) od srednje vrednosti (SD) rezultata od 26,1% (12,4) na početku do 11,9% (6,6). Debljina osteoidnog tkiva smanjila se kod 11 pacijenata koji su mogli da budu procenjeni od srednje vrednosti (SD) od 17,2 (4,1) mikrometra do 11,6 (3,1) mikrometara.

Klinička efikasnost kod odraslih pacijenata sa tumorom indukovanom osteomalacijom

Burosumab je procenjen u dve otvorene studije sa jednom grupom od ukupno 27 odraslih pacijenata sa TIO. Primena peroralnog fosfata i aktivnih analoga vitamina D bila je prekinuta od 2 do 10 nedelja pre uvođenja terapije burosumabom. Pacijenti su primali burosumab svake 4 nedelje u početnoj dozi od 0,3 mg/kg određenoj na osnovu telesne mase, kako bi dostigli koncentraciju fosfata u serumu natašte od 2,5 do 4,0 mg/dL [od 0,81 do 1,29 mmol/L].

U Studiji UX023T-CL201 je bilo 14 odraslih pacijenata sa potvrđenom dijagnozom hipofosfatemije povezane sa FGF23 indukovane osnovnim tumorom koji nije bilo moguće odstraniti hirurškim putem ili locirati. Osam pacijenata su bili muškarci, a raspon godina života svih pacijenata iznosio je od 33 do 68 godina (medijana 59,5 godina). Srednja vrednost (SD) doze burosumaba iznosila je 0,83 (0,41) mg/kg u 20. nedelji, 0,87 (0,49) mg/kg u 48. nedelji, 0,77 (0,52) mg/kg u 96. nedelji i 0,67 (0,54) mg/kg u 144. nedelji.

U Studiju KRN23-002 bilo je uključeno 13 odraslih pacijenata iz Japana i Južne Koreje sa potvrđenom dijagnozom TIO. Šest pacijenata su bili muškarci, a raspon godina života svih pacijenata iznosio je od 41 do 73 godine (medijana 58,0 godina). Srednja vrednost (SD) doze burosumaba iznosila je 0,91 (0,59) mg/kg u 48. nedelji i 0,96 (0,70) mg/kg u 88. nedelji.

Fosfat u serumu

Burosumab je u obe studije povećao srednju vrednost koncentracije fosfata u serumu i ona je ostala stabilna tokom celog perioda studije, kao što je prikazano na slikama 5 odnosno 6.

Slika 5: Koncentracija fosfata u serumu (mg/dL) u Studiji UX023T-CL201 (srednja vrednost ± SD)

Napomena: Isprekidana linija na slici označava donju granicu referentnog raspona vrednosti fosfata u serumu, 2,5 mg/dL (0,81 mmol/L)

• Pre povlačenja peroralnog fosfata / vitamina D; ove vrednosti uzete su pre uključivanja u studiju

Slika 6: Koncentracija fosfata u serumu (mg/dL) u Studiji KRN23-002 (srednja vrednost ± SD) Napomena: Isprekidana linija na slici označava donju granicu referentnog raspona vrednosti fosfata u serumu, 2,5 mg/dL (0,81 mmol/L)

• Pre povlačenja peroralnog fosfata / vitamina D; ove vrednosti uzete su pre uključivanja u studiju

U Studiji UX023T-CL201 srazmera TmP/GFR povećala se kod tih pacijenata sa srednje vrednosti (SD) od 1,12 (0,54) mg/dL [0,36 (0,17) mmol/L] na početku na 2,12 (0,64) mg/dL [0,68 (0,21) mmol/L] u 48. nedelji i ostala je stabilna do 144. nedelje. U Studiji KRN23-002 srazmera TmP/GFR povećala se sa srednje vrednosti (SD) od 1,15 (0,43) mg/dL [0,46 (0,17) mmol/L] na početku na 2,30 mg/dL (0,48) mg/dL [0,92 (0,19) mmol/L] u 48. nedelji.

Histomorfometrija kostiju

U Studiji UX023T-CL201 11 pacijenata je imalo uparene biopsije kostiju, a promene su procenjene nakon 48 nedelja terapije. Histomorfološki parametri prikazani su u tabeli 8 u nastavku teksta, prvo kao srednje vrednosti grupnih rezultata merenja na početku i u 48. nedelji, a zatim kao srednja vrednost relativnih promena pojedinačnih merenja.

Tabela 8: Promene u histomorfološkim parametrima u Studiji UX023T-CL201

Radiografska procena

Scintigrafija skeleta pomoću 99mtehnicijuma i radiografski snimci skeleta izvršeni su na početku i nakon terapije do 144. nedelje kako bi se procenio broj fraktura i pseudofraktura. Smanjenje broja fraktura i pseudofraktura zabeleženo je i na scintigrafskim i na radiografskim snimcima skeleta.

Pedijatrijski pacijenti sa TIO

Nisu sprovedena klinička ispitivanja sa burosumabom kod pedijatrijskih pacijenata bilo kog uzrasta sa TIO. Doziranje burosumaba kod pedijatrijskih pacijenata sa TIO određeno je na osnovu farmakokinetičkog modelovanja i simulacije (videti odeljak 5.2).

Evropska agencija je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa burosumabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u lečenju tumorom indukovane osteomalacije. Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.

Resorpcija

Burosumab se sa mesta primene supkutane injekcije skoro potpuno resorbuje u krvotok. Nakon supkutane primene medijana vremena potrebnog da burosumab dostigne maksimalne koncentracije u serumu (Tmax) iznosi približno 7‒13 dana. Vršna koncentracija u serumu (Cmax) i oblast ispod krive koncentracija–vreme (PIK) za burosumab u serumu su proporcionalni dozi u rasponu doza od 0,1 do 2,0 mg/kg.

Distribucija

Kod pacijenata sa XLH zabeleženi volumen distribucije burosumaba približava se volumenu plazme, što ukazuje na ograničenu ekstravaskularnu distribuciju.

Biotransformacija

Kao nativni imunoglobulin, burosumab je sastavljen samo od aminokiselina i ugljenih hidrata i nije verovatno da će se eliminisati putem hepatičkih metaboličkih mehanizama. Očekuje se da će metabolizam i eliminacija slediti puteve klirensa imunoglobulina, što rezultuje razgradnjom na male peptide i pojedinačne aminokiseline.

Eliminacija

Ne očekuje se direktno izlučivanje burosumaba zbog veličine njegovih molekula. Klirens burosumaba zavisi od telesne mase i procenjuje se da kod tipičnog odraslog pacijenta (70 kg) iznosi 0,290 l na dan, a kod pedijatrijskog pacijenta (30 kg) sa XLH 0,136 l na dan, što odgovara poluvremenu dispozicje (t1/2) u serumu u rasponu od približno 16 do 19 dana. Prema procenama vrednosti za t1/2, procenjeno vreme za postizanje platoa izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 67 dana. Nakon primene višestrukih doza kod pedijatrijskih osoba zabeležene najniže koncentracije u serumu dostigle su plato 8 nedelja nakon uvođenja terapije.

Linearnost/nelinearnost

Burosumab pokazuje vremenski nepromenljivu farmakokinetiku koja je linearna sa dozom u rasponu supkutano primenjene doze od 0,1 do 2,0 mg/kg.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)

Kod supkutanog puta primene kod osoba sa XLH i TIO, beleži se direktan farmakokinetičko- farmakodinamski odnos između koncentracija burosumaba u serumu i povećanja koncentracija fosfata u serumu i dobro ga opisuje model Emax/EC50. Koncentracije burosumaba i fosfata u serumu, kao i TmP/GFR, paralelno su se povećavale i smanjivale, a maksimalne koncentracije postignute su u približno istoj vremenskoj tački nakon svake doze, što potkrepljuje direktni farmakokinetičko- farmakodinamski odnos. PIK promene fosfata u serumu u odnosu na početnu vrednost i vrednosti TmP/GFR i 1,25(OH)2D povećavale su se linearno sa povećanjem PIK burosumaba.

Pedijatrijska farmakokinetika/farmakodinamika

Kod pedijatrijskih pacijenata nije zabeležena značajna razlika u farmakokinetici ili farmakodinamici u poređenju sa onom kod odrasle populacije. Klirens burosumaba i volumen distribucije zavise od telesne mase.

Pedijatrijski pacijenti sa TIO

Početna doza burosumaba za pedijatrijske pacijente sa TIO zasniva se na populacionom farmakokinetičkom/farmakodinamskom modelovanju i simulacijama koje pokazuju da se za primenu početne doze od 0,4 mg/kg svake 2 nedelje za decu uzrasta 1–12 godina i 0,3 mg/kg svake 2 nedelje za adolescente uzrasta 13–17 godina predviđa da će određeni udeo pedijatrijskih pacijenata sa TIO postići normalne koncentracije fosfata u serumu. One se mogu titrirati do maksimalne vrednosti od 2,0 mg/kg svake 2 nedelje (najviša simulirana doza).

Posebne populacije

Analiza populacione farmakokinetike na podacima pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa XLH i odraslih osoba sa TIO pokazala je da uzrast, pol, rasa, etnička pripadnost, albumin u serumu na početku, alkalna fosfataza u serumu na početku, alanin aminotransferaza u serumu na početku i klirens kreatinina ≥ 49,9 mL/min na početku nisu bili značajni prediktori farmakokinetike burosumaba. Prema analizi populacione farmakokinetike, burosumab je pokazao slične farmakokinetičke karakteristike kod pacijenata sa XLH i TIO.

Postprandijalno dejstvo na fosfat i kalcijum u serumu

Dejstvo burosumaba na koncentracije fosfata i kalcijuma u serumu nakon uzimanja hrane ispitano je u dve podstudije (Studija UX023-CL301 i UX023-CL303) sa 13 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta > 3 godine) i 26 odraslih pacijenata (starosti 24‒65 godina). Fosfat i kalcijum u serumu izmereni su na kraju intervala lečenja kod pedijatrijskih pacijenata i u sredini intervala kod odraslih pacijenata. Uzorci krvi uzeti su natašte i ponovo sat-dva nakon standardizovanog obroka.

U ovim podstudijama lečenje burosumabom nije dovelo do postprandijalnih odstupanja u vrednostima fosfata ili kalcijuma u serumu iznad gornjih granica normale prilagođenih za godine života ni kod pedijatrijskih ni kod odraslih osoba.

U nekliničkim studijama na normalnim životinjama zabeležene su neželjene reakcije pri izloženostima koje su dovele do koncentracije fosfata u serumu iznad normalnih granica. Ta dejstva su bila u skladu sa preteranim odgovorom na inhibiciju normalnih koncentracija FGF23 koje su za posledicu imale suprafiziološki porast fosfata u serumu iznad gornje granice normale.

Studije na kunićima i odraslim i mladim makaki majmunima pokazale su povećanja fosfata u serumu i 1,25 (OH)2D zavisno od doze, što potvrđuje farmakološka dejstva burosumaba u tim vrstama.

Ektopična mineralizacija više tkiva i organa (npr. bubrega, srca, pluća i aorte) i u nekim slučajevima povezane sekundarne posledice (npr. nefrokalcinoza) zbog hiperfosfatemije, zabeležene su kod normalnih životinja pri dozama burosumaba koje su dovele do koncentracija fosfata u serumu životinja većim od približno 8 mg/dL (2,6 mmol/L). Na mišjem modelu XLH, značajno smanjenje učestalosti ektopične mineralizacije zabeleženo je pri jednakim koncentracijama fosfata u serumu, što upućuje na zaključak da je rizik od mineralizacije manji u prisustvu viška FGF23.

Dejstva na kosti zabeležena kod odraslih i mladih majmuna uključivala su promene markera koštanog metabolizma, povećanja debljine i gustine kortikalne kosti, veću ukupnu koštanu gustinu i zadebljanje duge kosti. Te promene bile su posledica viših koncentracija fosfata u serumu od normalnih, što je ubrzalo pregrađivanje kosti, a takođe su dovele do periostalne hiperostoze i smanjenja čvrstoće kosti kod odraslih, ali ne i mladih životinja pri testiranim dozama. Burosumab nije podstakao abnormalni

razvoj kostiju jer kod mladunčadi nisu uočene promene u dužini femoralne kosti ili čvrstoći kostiju. Promene kostiju bile su u skladu sa farmakologijom burosumaba i ulogom fosfata u mineralizaciji kostiju, njihovom metabolizmu i pregrađivanju.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u trajanju do 40 nedelja izvršenim na makaki majmunima, kod mužjaka je zabeležena mineralizacija rete testisa / semenskih tubula; međutim, u analizi semena nisu zabeležene promene. U tim ispitivanjima nisu ustanovljena neželjena dejstva na reproduktivne organe ženki.

U studiji reproduktivne i razvojne toksikologije izvršenoj na skotnim makaki majmunicama, kod skotnih životinja koje su primile 30 mg/kg burosumaba zabeležena je umerena mineralizacija placente, a razvila se kod životinja sa vršnom koncentracijom fosfata u serumu većom od približno 8 mg/dL (2,6 mmol/L). Skraćeni period gestacije i sa tim povezana veća učestalost prevremenih okota zabeleženi su kod skotnih majmunica pri dozama ≥ 0,3 mg/kg, što odgovara izloženostima burosumabu koje su ≥ 0,875 do 1,39 puta veće od očekivanih kliničkih koncentracija. Buroumab je otkriven u serumu ploda, što pokazuje da je burosumab prolazio kroz placentu do ploda. Nisu nađeni dokazi teratogenih dejstava. Ektopična mineralizacija nije zabeležena u fetusima ili mladuncima i burosumab nije uticao na prenatalni i postnatalni rast uključujući sposobnost preživljavanja mladunaca.

U pretkliničkim studijama ektopična mineralizacija zabeležena je kod normalnih životinja, najčešće u bubregu, pri dozama burosumaba koje su dovele do koncentracija fosfata u serumu većih od 8 mg/dL (2,6 mmol/L). U kliničkim ispitivanjima sa pacijentima sa XLH lečenih burosumabom kako bi se postigle normalne koncentracije fosfata u serumu, nisu zabeležena nova ili klinički značajna pogoršanja nefrokalcinoze ili ektopične mineralizacije.

L-histidin

D-sorbitol E420 Polisorbat 80

L-metionin

Hlorovodonična kiselina, 10% (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

3 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I (providno borsilikatno staklo) sa obloženim butilnim gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem sa 1 mL rastvora za injekciju..

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa rastvorom za injekciju i Uputstvo za lek.

Jedna bočica namenjena je samo za jednokratnu upotrebu. Ne mućkati bočicu pre upotrebe.

Burosumab treba davati uz primenu aseptične tehnike i sterilnih špriceva i igala za injekciju.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.

Šta je lek CRYSVITA

Lek CRYSVITA sadrži aktivnu supstancu burosumab. To je vrsta leka pod nazivom humano monoklonsko antitelo.

Za šta se lek CRYSVITA koristi

Lek CRYSVITA se koristi za lečenje X-vezane hipofosfatemije (XLH). Koristi se kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina i kod odraslih.

Lek CRYSVITA se koristi za lečenje tumorom indukovane osteomalacije (TIO) kada se tumor koji izaziva to stanje ne može uspešno ukloniti ili pronaći, kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina i kod odraslih.

Šta je X-vezana hipofosfatemija (XLH)

X-vezana hipofosfatemija (XLH) je genetska bolest.

• Osobe sa XLH imaju više nivoe hormona koji se naziva faktor rasta fibroblasta 23 (FGF23).
• FGF23 snižava količinu fosfata u krvi.
• Nizak nivo fosfata može:
• dovesti do toga da kosti ne postaju čvrste koliko je potrebno, a kod dece i adolescenata da ne mogu pravilno da rastu;
• za posledicu imati bol i ukočenost u kostima i zglobovima.

Šta je tumorom indukovana osteomalacija (TIO)

• Osobe sa TIO imaju više nivoe hormona koji se naziva FGF23 a koji proizvode određeni tipovi tumora.
• FGF23 snižava količinu fosfata u krvi.
• Nizak nivo fosfata može dovesti do omekšavanja kostiju, mišićne slabosti, umora, bolova u kostima i fraktura.

Kako deluje lek CRYSVITA

Lek CRYSVITA se vezuje na FGF23 u krvi, što zaustavlja delovanje FGF23 i povećava nivoe fosfata u krvi tako da se mogu postići normalni nivoi fosfata.

Lek CRYSVITA ne smete primenjivati ukoliko:

• ste alergični (preosetljivi) na burosumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• uzimate suplemente fosfata ili određene suplemente vitamina D (koji sadrže tzv. aktivni oblik vitamina D, recimo kalcitriol);
• već imate visok nivo fosfata u krvi („hiperfosfatemija”);
• imate tešku bolest bubrega ili zatajenje bubrega.

Alergijske reakcije

Odmah prestanite da uzimate lek CRYSVITA i obratite se svom lekaru ako imate bilo koje od sledećih neželjenih dejstava, jer to mogu biti znaci alergijske reakcije:

• osip i svrab po celom telu
• znatno oticanje kapaka, usta ili usana (angio-edem)
• otežano disanje
• ubrzan rad srca
• znojenje.

Ne uzimajte lek CRYSVITA ako se bilo šta od gorenavedenog odnosi na vas. Ako niste sigurni, obratite se svom lekaru pre upotrebe leka CRYSVITA.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što primenite lek CRYSVITA. Kožne reakcije

Na mestu primene injekcije mogu vam se pojaviti kožne reakcije, pogledajte dodatne informacije u odeljku 4. Ako su te reakcije teške, obratite se lekaru.

Testovi i provere

Kako bi se smanjio rizik od hiperfosfatemije (previše fosfata u krvi) i ektopične mineralizacije (nakupljanje kalcijuma u tkivima kao što su bubrezi), lekar će Vam tokom lečenja proveravati nivoe fosfata i kalcijuma u krvi i mokraći, a možda će vam obaviti i pregled bubrega ultrazvukom. S vremena na vreme proveravaće se i nivo hormona paratiroidnih žlezda u serumu.

Deca mlađa od godinu dana

Lek CRYSVITA ne bi trebalo davati deci mlađoj od godinu dana jer bezbednost i dejstva leka nisu ispitivani u toj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i lek CRYSVITA

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Nemojte da uzimate lek CRYSVITA i obavestite svog lekara ako uzimate:

• suplemente fosfata;
• određene suplemente vitamina D (koji sadrže tzv. aktivni oblik vitamina D, recimo kalcitriol). Postoje neki suplementi vitamina D koje možete nastaviti da uzimate ili ih možete početi uzimati, a lekar će vam reći koji su to suplementi.

Obratite se svom lekaru pre nego što primite lek CRYSVITA:

• ako uzimate lekove koji deluju na isti način kao kalcijum u telu („kalcimimetici”). Primenjeni zajedno, oni mogu da snize kalcijum u krvi.
• ako ste pacijent koji ima TIO i treba da primite terapiju za osnovni tumor (npr. terapiju zračenjem ili hirurško uklanjanje). U tom slučaju će lečenje lekom CRYSVITA početi tek kad se završi lečenje postojećeg tumora i ako nivoi fosfata u serumu budu niski.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. To je zbog toga što nije poznato da li će CRYSVITA uticati na bebu.

CRYSVITA se ne preporučuje u trudnoći.

Ukoliko možete da ostanete u drugom stanju, morate da koristite delotvornu metodu kontracepcije (zaštitu od trudnoće) dok primate lek CRYSVITA. O tome bi trebalo da razgovarate sa svojim lekarom.

Nije poznato da li CRYSVITA prolazi u majčino mleko, te se rizik za novorođenčad ili odojčad ne može isključiti. O tome bi trebalo da razgovarate sa svojim lekarom.

Upravljanje vozilima, vožnja bicikla i rukovanje mašinama

Lek CRYSVITA bi mogao da dovede do vrtoglavice i da utiče na vašu sposobnost vožnje bicikla, upotrebe alata ili mašina ili upravljanja vozilima. Ako mislite da lek utiče na vas, nemojte da vozite bicikl, rukujete alatima ili mašinama ili vozite, a o tome obavestite lekara.

Lek CRYSVITA sadrži sorbitol

Ovaj lek sadrži 45,91 mg sorbitola u jednoj bočici, što odgovara 45,91 mg/mL.

Lek CRYSVITA se primenjuje injekcijom ispod kože (potkožna primena) u nadlakticu, stomak, zadnjicu ili butinu. Ovaj lek će Vama ili Vašem detetu dati zdravstveni radnik. Kao drugu mogućnost, lekar vam može predložiti da injekciju sebi ili svom detetu dajete vi sami. Zdravstveni radnik će vam pokazati kako se to radi. Nakon početka lečenja ili nakon svake promene doze, prvu injekciju daćete pod njegovim nadzorom. Odeljak sa detaljnim uputstvima za upotrebu nalazi se na kraju ovog Uputstva. Uvek kad sebi ili svom detetu dajete injekciju leka CRYSVITA, pažljivo se pridržavajte svih uputstava.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako su Vam to objasnili vaš lekar, medicinska sestra ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom, medicinskom sestrom ili farmaceutom.

Koliko leka CRYSVITA će vam biti potrebno

Doza se zasniva na Vašoj telesnoj masi. Vaš lekar će izračunati pravu dozu za Vas.

Doza za XLH i TIO

Svoju dozu leka CRYSVITA primaćete u injekciji:

• svake dve nedelje kod dece i adolescenata uzrasta od 1 do 17 godina
• svake četiri nedelje kod odraslih

Lekar će Vam obaviti testove kako bi proverio da li primate odgovarajuću dozu, a možda će i promeniti dozu ili učestalost primene ako bude potrebno.

Maksimalna doza za pacijente sa XLH

Maksimalna doza koju ćete primiti za lečenje X-vezane hipofosfatemije iznosi 90 mg.

Maksimalna doza za pacijente sa TIO

Maksimalna doza koju ćete primiti za lečenje TIO:

• za decu uzrasta od 1 do 12 godina iznosi 90 mg
• za adolescente uzrasta od 13 do 17 godina iznosi 180 mg

Pacijenti sa TIO

Ako ste pacijent koji ima TIO i kome je neophodno lečenje osnovnog tumora (npr. terapija zračenjem ili hirurško uklanjanje), vaš lekar će zaustaviti lečenje lekom CRYSVITA. Kada završite lečenje postojećeg tumora, lekar će vam proveriti nivoe fosfata i ako nivoi fosfata u serumu budu niski, nastavićete lečenje lekom CRYSVITA.

Ako ste primili više leka CRYSVITA nego što je trebalo

Ako mislite da ste primili previše leka CRYSVITA, odmah to recite svom lekaru.

Ako ste zaboravili da primite lek CRYSVITA

Ukoliko zaboravite da primite dozu, odmah se obratite svom lekaru. Propuštenu dozu treba primiti što pre i vaš lekar će shodno tome prerasporediti i naredne doze.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata sa XLH

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 dece i adolescenata)

• Apsces zuba (infekcija)
• Kašalj
• Glavobolja
• Vrtoglavica
• Povraćanje
• Mučnina
• Dijareja
• Otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• Kvarenje zuba ili karijes
• Osip
• Bol u mišićima (mialgija) i rukama i nogama
• Reakcije na mestu u koje je data injekcija koje mogu uključivati:
• crvenilo ili osip
• bol ili svrab
• oticanje
• krvarenje ili pojavu modrica

Te reakcije na mestu primene injekcije obično su blage, pojave se u roku od jednog dana posle injekcije i najčešće se poboljšaju nakon otprilike 1 do 3 dana.

• Povišena temperatura
• Nizak nivo vitamina D u krvi

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• Povišen nivo fosfata u krvi

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata sa TIO

Neželjena dejstva kod dece i adolescenata nisu poznata jer nisu obavljene kliničke studije.

Neželjena dejstva kod odraslih sa XLH i TIO

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 od 10 odraslih)

• Apsces zuba (infekcija)
• Glavobolja
• Vrtoglavica
• Sindrom nemirnih nogu (neodoljiva potreba za pomeranjem nogu kako bi prestali neugodni, bolni ili neobični osećaji u nogama, posebno pre spavanja ili noću)
• Otežano pražnjenje creva (konstipacija)
• Bol u leđima
• Grčevi u mišićima
• Reakcije na mestu u koje je data injekcija koje mogu uključivati bol ili otok.
• Nizak nivo vitamina D u krvi

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 odraslih)

• Osip
• Povišen nivo fosfata u krvi

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek CRYSVITA posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i nalepnici nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnoj kutiji radi zaštite od svetlosti. Ne koristiti lek CRYSVITA ukoliko sadrži vidljive čestice.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljeni lekovi od građana. Neupotrebljeni lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Ako sebi ili detetu injekciju dajete Vi sami, uputstva o odlaganju neupotrebljenih lekova i pribora pogledajte u 5. koraku uputstva za upotrebu na kraju Uputstva za lek. Ako imate pitanja o tome kako se odbacuju lekovi koje više ne koristite, obratite se svom zdravstvenom radniku ili farmaceutu.

Šta sadrži lek CRYSVITA?

Aktivna supstanca je burosumab. CRYSVITA, 10 mg, rastvor za injekciju

Jedan mL rastvora za injekciju sadrži 10 mg burosumaba*. Jedna bočica sadrži 10 mg burosumaba u 1 mL rastvora.

CRYSVITA, 20 mg, rastvor za injekciju

Jedan mL rastvora za injekciju sadrži 20 mg burosumaba*. Jedna bočica sadrži 20 mg burosumaba u 1 mL rastvora.

CRYSVITA, 30 mg, rastvor za injekciju

Jedan mL rastvora za injekciju sadrži 30 mg burosumaba*. Jedna bočica sadrži 30 mg burosumaba u 1 mL rastvora.

Pomoćne supstance su: L-histidin, D-sorbitol (E420), polisorbat 80, L-metionin, hlorovodonična kiselina, 10% rastvor (za podešavanje pH vrednosti), voda za injekcije. (Za više informacija pogledajte deo „CRYSVITA sadrži sorbitol” u odeljku 2).

Kako izgleda lek CRYSVITA i sadržaj pakovanja

Lek CRYSVITA je bistar do blago opalescentan, bezbojan do bledo žućkasto-smeđi rastvor za injekcije u staklenoj bočici.

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tipa I (providno borsilikatno staklo) sa obloženim butilnim gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off poklopcem sa 1 mL rastvora za injekciju..

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica sa rastvorom za injekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole AMICUS SRB D.O.O.,

Milorada Jovanovića 9, Beograd

Proizvođač

ALLPHAMED PHARBIL ARZNEIMITTEL GMBH,

Hildebrandstrasse 10-12, Goettingen, Lower Saxony, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

CRYSVITA, 10 mg, rastvor za injekciju: 515-01-01382-23-001 od 19.12.2023.

CRYSVITA, 20 mg, rastvor za injekciju: 515-01-01384-23-001 od 19.12.2023.

CRYSVITA, 30 mg, rastvor za injekciju: 515-01-01385-23-001 od 19.12.2023.

UPUTSTVO ZA UPOTREBU

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo za upotrebu pre nego što primite lek CRYSVITA:

• Injekciju ćete dati sebi ili svom detetu samo ako Vam je tako preporučio lekar.
• Injekciju smete da primenite samo nakon što su Vas obučili u tehnici davanja injekcije. Prvu injekciju nakon početka lečenja ili nakon svake promene doze morate sebi dati pred zdravstvenim radnikom.
• Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako su Vam to objasnili Vaš lekar, medicinska sestra ili farmaceut (zdravstveni radnik). Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim zdravstvenim radnikom.
• Vaš lekar će vam propisati tačnu dozu. Vaša doza meri se u miligramima (mg). Lek CRYSVITA dostupan je u bočicama u tri različite jačine: od 10 mg, 20 mg i 30 mg. Svaka bočica namenjena je samo za jednokratnu upotrebu. Za svaku injekciju uvek uzmite novu bočicu leka CRYSVITA, a za to kako odložiti upotrebljene bočice i drugi pribor pogledajte 5. korak.
• Vaš zdravstveni radnik će vam reći koliko ćete leka CRYSVITA dati sebi ili detetu. Možda će za Vašu tačnu dozu ili dozu Vašeg deteta biti potrebno više od jedne bočice.
• Ako vam zdravstveni radnik kaže da je za dozu potrebno više od jedne injekcije, morate da ponovite postupke od 2. do 5. koraka za svaku injekciju. Upotrebite novi pribor i odaberite drugo mesto na telu za primenu svake injekcije.
• Koristite samo one špriceve i igle koje vam je propisao ili dao Vaš zdravstveni radnik.
• Za izvlačenje tečnosti uvek koristite veliku iglu i nemojte da zaboravite da za davanje injekcije tu iglu treba da zamenite malom iglom.
• Upotreba pogrešnog šprica ili igle može dovesti do greške u dozi ili učiniti davanje injekcije bolnijim.
• Kada lek CRYSVITA dajete malom detetu, prisustvo još neke osobe moglo bi vam olakšati tu primenu.
• Nemojte da primite lek CRYSVITA ako ste alergični na neki od sastojaka tog leka. Prestanite sa primenom leka CRYSVITA ako ste imali bilo kakvu alergijsku reakciju tokom ili posle primene injekcije i odmah se obratite svom zdravstvenom radniku. Pogledajte odeljak 2 uputstva za lek za više informacija.