Cyclo-Progynova® 0.5mg+2mg / 2mg obložena tableta

• Hormonska supstituciona terapija (HST) za lečenje simptoma nedostatka estrogena u postmenopauzi, kod hipogonadizma, kastracije ili primarne insuficijencije ovarijuma.
• Prevencija osteoporoze kod žena u postmenopauzi koje imaju visok rizik od budućih fraktura i intoleranciju ili kontraindikacije za primenu ostalih lekova odobrenih za prevenciju osteoporoze (videti takođe odeljak 4.4).

Iskustvo u terapiji žena starijih od 65 godina je ograničeno.

• Terapija primarne ili sekundarne amenoreje.

• Postojeći ili suspektan karcionom dojke; karcinom dojke u anamnezi.
• Postojeći ili suspektni estrogen zavisni maligni tumori (npr. karcinom endometrijuma).
• Vaginalno krvarenje nepoznatog uzroka.
• Hiperplazija endometrijuma koja nije lečena.
• Ranija ili aktuelna venska tromboembolija (tromboza dubokih vena, plućna embolija).
• Poznati trombofilijski poremećaji (npr. deficijencija proteina C, proteina S, antitrombina, videti odeljak 4.4).
• Aktivna ili nedavna arterijska tromboembolija (npr. angina pektoris, infarkt miokarda).
• Akutno oboljenje jetre ili ranije oboljenje jetre, sve dok se vrednosti testova funkcije jetre ne vrate na normalne vrednosti.
• Porfirija.
• Preosetljivost na neku od aktivnih supstanci ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Trudnoća i laktacija.

U lečenju postmenopauzalnih simptoma, hormonska supstituciona terapija (HST) se sme započeti samo kod simptoma koji štetno utiču na kvalitet života. U svim slučajevima, treba pažljivo da se proceni odnos koristi i rizika, najmanje jednom godišnje, a primenu HST treba nastaviti sve dok korist za pacijentkinju prevazilazi mogući rizik.

Dokazi povezani sa rizicima udruženim sa primenom HST u terapiji prevremene menopauze, su ograničeni. Međutim, usled niskog nivoa apsolutnog rizika kod mlađih žena, odnos koristi i rizika za ove žene može biti povoljniji nego kod starijih žena.

Lekarski pregledi / praćenje

Pre početka primene hormonske supstitucione terapije (HST) ili ponovnog uvođenja HST nakon pauze, treba uzeti kompletnu ličnu i porodičnu anamnezu. Klinički pregled (uključujući ginekološki pregled i mamografiju) treba sprovesti na osnovu istorije bolesti, kontraindikacija i mera opreza vezanih za primenu. Za vreme lečenja, preporučuju se periodične kontrole, a učestalost i priroda pregleda se prilagođava svakoj ženi ponaosob. Pacijentkinje treba uputiti da svaku promenu na svojim dojkama prijave svom lekaru ili medicinskoj sestri (videti „Karcinom dojke” u daljem tekstu ovog Sažetka karakteristika leka).

Ispitivanja, uključujući i odgovarajuća snimanja kao što je mamografija, kod žena koje su dobrog zdravstvenog stanja treba sprovesti u skladu sa trenutno prihvaćenom praksom praćenja pacijentkinja i prilagoditi ih kliničkim potrebama svake osobe.

Stanja koja zahtevaju nadzor

Ako postoji bilo koje od sledećih stanja, ako se to stanje ranije pojavljivalo ili pogoršavalo tokom trudnoće ili prethodne hormonske terapije, pacijentkinju treba pažijivije pratiti. Treba uzeti u obzir da ova stanja mogu opet da se jave ili pogoršaju tokom terapije lekom Cyclo-Progynova, posebno u slučaju:

• lejomioma materice (fibroidi materice) ili endometrioze
• faktora rizika za tromboembolijske poremećaje (videti u daljem tekstu)
• faktora rizika za estrogen zavisne tumore (npr. karcinom dojke krvnih srodnika prvog kolena
• hipertenzije
• oboljenja jetre (npr. adenom jetre)
• dijabetes melitusa, sa ili bez vaskularnih simptoma
• holelitijaze
• migrene ili (teške) glavobolje
• sistemskog eritemskog lupusa
• ranijeg prisustva hiperplazije endometrijuma (videti u daljem tekstu)
• epilepsije
• astme
• otoskleroze
• Sidenhajmova horea

Razlozi za trenutni prekid terapije:

Hormonsku supstitucionu terapiju treba odmah prekinuti ako se otkrije postojanje kontraindikacija ili u sledećim situacijama:

• žutica ili pogoršanje funkcije jetre
• značajno povećanje arterijskog krvnog pritiska
• migrenozne glavobolje koje se javljaju prvi put
• trudnoća.

Hiperplazija i karcinom endometrijuma

Kod žena sa intaktnim uterusom rizik za nastanak hiperplazije endometrijuma i karcinoma je povećan ako se koriste samo estrogeni u dužem periodu. Povećan rizik za nastanak karcinoma endometrijuma, prijavljen kod korisnica estrogenih preparata, je viši 2-12 puta u poređenju sa rizikom kod žena koje ih ne koriste, a zavisi od dužine terapije i doze estrogena (videti odeljak 4.8). Nakon obustavljanja terapije, rizik ostaje povišen tokom najmanje 10 godina.

Preparati sa cikličnim kombinacijama estrogena i progestagena, najmanje 10 dana mesečno tokom 28- dnevnog ciklusa ili kontinuirana terapija lekovima koji sadrže kombinaciju estrogena i progestagena kod žena kod kojih nije izvršena histerektomija, štite od povećanog rizika udruženog sa primenom lekova koji sadrže samo estrogen.

Epizode probojnih i tačkastih krvarenja se mogu javiti tokom prvih meseci terapije. Ako se epizode probojnih i tačkastih krvarenja prvi put pojave nakon duže primene ili traju i nakon prekida terapije, treba uraditi dodatna ispitivanja. Ova ispitivanja mogu obuhvatiti biopsiju endometrijuma, kako bi se isključilo postojanje malignog tumora.

Karcinom dojke

Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na povećan rizik od karcinoma dojke kod pacijentkinja koje uzimaju kombinovanu estrogensko-progestagensku HST ili samo estrogensku HST. Ovaj rizik zavisi od dužine primene leka.

Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija

Randomizovana, placebom kontrolisana studija (nazvana Women’s Health Initiative Study - WHI), kao i meta-analiza prospektivnih epidemioloških studija, dosledno pokazuju povećan rizik od karcinoma dojke kod žena koje primenjuju kombinovanu estrogensko-progestagensku HST. Povećan rizik se javlja nakon približno 3 (1-4) godine primene (videti odeljak 4.8).

Terapija lekovima koji sadrže samo estrogen

WHI studija nije našla povećanje rizika za nastanak karcinoma dojke kod žena kod kojih je urađena histerektomija, a koje su koristile samo estrogensku HST. Opservacione studije su uglavnom pokazale

neznatno povećan rizik za dijagnostikovanje karcinoma dojke, a rizik je niži nego kod korisnica kombinacije estrogen-progestagen (videti odeljak 4.8).

Rezultati velike meta-analize pokazuju da se dodatni rizik za nastanak karcinoma dojke smanjuje nakon prestanka korišćenja HST. Vreme koje je potrebno da se dodatni rizik vrati na početnu vrednost kao pre primene terapije zavisi od dužine primene HST. Ako je HST korišćena u periodu dužem od 5 godina, povećani rizik može trajati 10 godina i duže.

Korišćenje HST, posebno estrogen-progestagen kombinacije, povećava gustinu na mamografskim prikazima, što može ometati dijagnostikovanje karcinoma dojke.

Karcinom jajnika

Karcinom jajnika se mnogo ređe javlja od karcinoma dojke. Epidemiološki podaci, prikupljeni iz velike meta analize, ukazuju na blago povećan rizik kod žena koje uzimaju samo estrogen ili kombinovanu estrogensko-progestagensku HST. Ovaj rizik postaje uočljiv nakon 5 godina korišćenja i postepeno se smanjuje nakon prekida terapije. Neke studije, uključujući WHI studiju, ukazuju da korišćenje estrogensko-progestagenske HST može biti udruženo sa istim ili malo nižim rizikom (videti odeljak 4.8).

Venska tromboembolija

Hormonska supstituciona terapija je bila povezana sa 1,3-3 puta većim rizikom za pojavu venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Ovaj rizik je viši tokom prve godine primene HST nego u narednom periodu primene (videti odeljak 4.8).

Rizik od VTE je viši u slučaju postojanja trombofilijskih poremećaja, a HST može pogoršati ovaj rizik. Iz tog razloga je upotreba HST kontraindikovana kod ovih pacijentkinja (videti odeljak 4.3).

Opšte poznati faktori rizika za VTE su: korišćenje estrogena, starije životno doba, velike hirurške intervencije, produžena imobilizacija, gojaznost (BMI >30 kg/m2), trudnoća/postpartalni period, sistemski eritemski lupus (SLE) i karcinom. Ne postoji konsenzus o mogućoj ulozi varikoznih vena kod VTE.

Kao i kod svih postoperativnih pacijenata, treba razmotriti primenu profilaktičkih mera da bi se sprečila pojava VTE nakon hirurških intervencija. U slučaju elektivnih hirurških intervencija, koje će biti praćene produženom imobilizacijom, preporučuje se obustava primene HST 4 do 6 nedelja pre operacije. Terapiju ne treba uvoditi dok pacijentkinja ne postane ponovo potpuno pokretna.

Kod pacijentkinja koje nemaju VTE u anamnezi, ali imaju rođaka u prvoj liniji srodstva koji je u mladosti imao trombozu, indikovan je skrining nakon detaljnog informisanja pacijentkinja o ograničenjima ovakve vrste skrininga (omogućava da se utvrde samo neki od poremećaja trombofilije). Primena HST je kontraindikovana ako se osim postojanja tromboze u porodici utvrdi i postojanje trombofilije, ili ako postoji „težak” poremećaj (npr. deficijencija antitrombina, proteina S ili proteina C, ili kombinacija nekoliko poremećaja).

Kod pacijentkinja koje već primaju antikoagulantnu terapiju, odnos korist/rizik za primenu HST treba pažljivo razmotriti.

Ako se tokom terapije razvije VTE, terapija se mora odmah obustaviti. Pacijentkinje treba uputiti da se odmah jave svom lekaru ako nastanu simptomi koji ukazuju na tromboembolijsko stanje (na primer: bolni otok noge, iznenadni bol u grudima, otežano disanje).

Kod žena koje imaju nekoliko faktora rizika ili veoma ozbiljan faktor rizika, treba imati na umu mogućnost sinergijskog povećanja rizika za nastanak tromboze. Ovaj povećani rizik može biti veći od zbira rizika koji se odnose na različite faktore kada se uzmu pojedinačno. HST se ne sme propisivati ako je odnos korist/rizik negativan.

Koronarna bolest

Nema dokaza iz randomizovanih, kontrolisanih studija o zaštitnom dejstvu protiv infarkta miokarda kod žena sa ili bez prethodne koronarne bolesti koje su primale estrogensko-progestagensku ili samo estrogensku HST.

Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija

Relativni rizik od koronarne bolesti je blago povišen tokom primene estrogensko-progestagenske HST. S obzirom na to da je početni apsolutni rizik od koronarne bolesti izrazito zavisan od životne dobi, broj dodatnih slučajeva koronarne bolesti usled primene estrogensko-progestagenske HST je veoma nizak kod zdravih žena koje su nedavno ušle u menopauzu. Međutim, ovaj broj raste sa starenjem.

Terapija samo estrogenom

Podaci dobijeni iz randomizovanih, kontrolisanih studija nisu ukazali na povećan rizik od koronarne bolesti kod žena kod kojih je izvršena histerektomija, a koje koriste samo estrogensku terapiju.

Ishemijski moždani udar

Kombinovana estrogensko-progestagenska i samo estrogenska terapija su udružene sa 1-1,5 puta većim rizikom od nastanka ishemijskog moždanog udara. Relativni rizik se ne menja sa godinama starosti, ili vremenom proteklim nakon menopauze. Međutim, kako je početni apsolutni rizik od moždanog udara izrazito zavisan od godina starosti, ukupni rizik od moždanog udara kod korisnica HST raste sa godinama starosti (videti odeljak 4.8).

Hepatitis C

Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentkinjama kod kojih je virusna infekcija hepatitisom C (HCV) lečena lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, sa ili bez dasabuvira, zabeležene su povišene vrednosti transaminaza (ALT), više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), koje su značajno učestalije kod žena koje primenjuju lekove koje sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi. Žene koje su koristile lekove koji sadrže estrogen u drugačijem obliku od etinilestradiola, kao što je npr. estradiol, imale su vrednosti transaminaze (ALT) koje su bile uporedive sa vrednostima kod žena koje nisu primale estrogene. Međutim, zbog ograničenog broja žena koje primaju ove druge estrogene, savetuje se oprez u slučaju istovremene primene sa kombinovanom terapijom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i sa kombinovanom terapijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5)

Ostala stanja

• Estrogeni mogu izazvati zadaržavanje vode. Zbog toga pacijentkinje sa poremećajem srčane ili bubrežne funkcije treba pažljivo pratiti.
• Žene sa postojećom hipertrigliceridemijom treba pažljivo pratiti dok uzimaju HST, jer je bilo retkih slučajeva velikog povećanja vrednosti triglicerida u plazmi, koje je vodilo do pankreatitisa kod žena koje su koristile estrogene.
• Estrogeni izazivaju povećanje koncentracije globulina koji vezuje hormone štitaste žlezde (engl. thyroid binding globulin, TBG), što dovodi do povećanja ukupne vrednosti hormona štitaste žlezde u cirkulaciji, što je izmereno jodom vezanim za proteine (engl. protein-bound iodine, PBI), koncentracije T4 (mereno metodom kolone ili radioimunološkim testom) ili koncentracije T3 (mereno radioimunološkim testom). Vezivanje T3 za smolu (jonska izmena) je smanjeno usled povećanja koncentracija TGB. Koncentracije slobodnog T3 i T4 ostaju nepromenjene. Mogu biti povišene koncentracije drugih vezujućih proteina u serumu, npr. globulina koji vezuje kortikosteroide (engl. corticoid binding globulin, CBG) što dovodi do povećanja koncentracije kortikosteroida ili globulina koji vezuje polne hormone (engl. sex-hormone-binding globulin, SHBG), što dovodi do povećanja koncentracije cirkulišućih kortikosteroida, odnosno polnih steroida. Koncentracije slobodnih, biološki aktivnih hormona ostaju nepromenjene. Ostali proteini u plazmi mogu biti povećani (angiotenzinogen/supstrat za renin, alfa-1-antitripsin, ceruloplazmin).
• Primena HST ne pobljšava kognitivne funkcije. Postoje određeni dokazi povećanog rizika za nastanak demencije kod žena koje su počele da primenjuju kontinuiranu kombinovanu HST ili samo estrogensku HST nakon 65. godine.
• Poznato je da estrogeni povećavaju sklonost ka formiranju žučnog kamena. Neke žene imaju predispoziciju da razviju poremećaje funkcije žučne kese tokom korišćenja terapije estrogenom.
• Hloazma se povremeno javlja, uglavnom kod žena koje su razvijale takav poremećaj u trudnoći. Žene koje su sklone hloazmi treba da izbegavaju izlaganje suncu i UV zračenju tokom uzimanja HST.

Cyclo-Progynova ne može pružiti kontraceptivnu zaštitu.

Žene u reproduktivnom periodu koje ne žele da rađaju treba da koriste nehormonske metode kontracepcije (što isključuje metodu računanja plodnih dana Knaus-Ogino i metodu merenja bazalne temperature).

Što je trajanje terapije duže, češći je izostanak krvarenja tokom perioda kada se ne uzimaju tablete. Ukoliko postoji rizik da je pacijentkinja trudna, terapiju treba obustaviti dok se ne isključi postojanje trudnoće.

Pre početka terapije sekundarne amenoreje lekom Cyclo-Progynova, treba isključiti adenom hipofize koji sekretuje prolaktin, jer se prema sadašnjim naučnim saznanjima ne može isključiti mogućnost razvoja makroadenoma pod uticajem relativno visokih doza estrogena.

Nakon povlačenja simptoma virusnog hepatitisa, treba dozvoliti da protekne period od oko 6 meseci pre nego što se primeni lek kao što je Cyclo-Progynova.

Egzogeni estrogeni mogu da izazovu ili pogoršaju simptome naslednog i stečenog angioedema.

Svaka obložena tableta sadrži laktozu. Pacijentkinje sa retkim naslednim oboljenjima kao što su intolerancije na galaktozu, opšti nedostatak laktaze ili glukozno-galaktozna malapsorpcija, ne smeju da koriste ovaj lek.

Svaka tableta sadrži saharozu. Pacijentkinje sa retkim naslednim oboljenjima kao što su intolerancija na fruktozu, glukozno-galaktozna malapsorpcija ili nedostatak saharoza-izomaltaze, ne smeju da koriste ovaj lek.

Napomena: Kako bi se identifikovale potencijalne interakcije potrebno je pogledati Sažetak karakteristika leka/lekova koji se primenjuju istovremeno.

• Uticaj drugih lekova na lek Cyclo-Progynova

Supstance koje povećavaju klirens polnih hormona (indukcijom enzima smanjuju efikasnost HST): Metabolizam estrogena (i progestagena) se može povećati istovremenom primenom supstanci koje indukuju enzime koji metabolišu lekove, posebno enzime citohroma P450, kao što su antiepileptici (npr. barbiturati, fenitoin, primidon, karbamazepin) i antiinfektivni lekovi (npr. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz), a verovatno i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i proizvodi koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Sa kliničke tačke gledišta, povećanje metabolizma estrogena i progestagena može dovesti do smanjenog efekta i promena profila krvarenja iz uterusa.

Indukcija enzima se može zapaziti već nakon nekoliko dana terapije. Maksimalna indukcija enzima se obično zapaža u periodu od nekoliko nedelja. Po prekidu terapije, indukcija enzima može trajati oko 4 nedelje.

Supstance koje imaju promenljiv uticaj na klirens polnih hormona:

Kada se primenjuju istovremeno sa polnim hormonima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaza i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije sa HCV inhibitorima, mogu povećati ili smanjiti koncentracije estrogena (ili progestagena ili oba) u plazmi. Ukupan efekat tih promena u nekim slučajevima može biti klinički značajan. Prema tome, kako bi se identifikovale potencijalne interakcije i preporuke u vezi sa propisivanjem istovremene terapije, potrebno je konsultovati Sažetak karakteristika leka za anti-HIV/HCV lekove.

Supstance koje smanjuju klirens polnih hormona (inhibitori enzima):

Jaki ili umereni inhibitori citohroma P3A4 kao što su antimikotici derivati azola (npr. flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidi (npr. klaritromicin, eritromicin), diltiazem i sok od grejpfruta, mogu izazvati povećanje koncentracije estrogena, progestagena ili oba u plazmi.

U retkim slučajevima, sniženje koncentracije estrogena je zabeleženo tokom istovremene primene određenih antibiotika (npr. penicilini i tetraciklin).

Supstance koje podležu značajnoj konjugaciji (npr. paracetamol) mogu povećati bioraspoloživost estradiola prilikom resorpcije, putem kompetitivne inhibicije sistema konjugacije.

U individualnim slučajevima se može promeniti potreba za oralnim antidijabeticima ili insulinom, u zavisnosti od efekta na toleranciju glukoze.

Može biti potrebno prilagođavanje doze oralnih antikoagulanasa.

• Ostale interakcije

Tokom kliničkih ispitivanja na pacijentkinjama kod kojih su virusne infekcije hepatitisom C (HCV) lečene lekovima koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, sa ili bez dasabuvira, zabeležene su povišene vrednosti transaminaza (ALT), više od 5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), koje su značajno učestalije kod žena koje primenjuju lekove koje sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani hormonski kontraceptivi. Žene koje su koristile lekove koji sadrže estrogen u drugačijem obliku od etinilestradiola, kao što je npr. estradiol, imale su vrednosti transaminaze (ALT) koje su bile uporedive sa vrednostima kod žena koje nisu primale estrogene. Međutim, zbog ograničenog broja žena koje primaju ove druge estrogene, savetuje se oprez u slučaju istovremene primene sa kombinovanom terapijom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i sa kombinovanom terapijom glekaprevir/pibrentasvir. (Videti odeljak 4.4)

Laboratorijska ispitivanja

Primena polnih hormona može uticati na rezultate određenih laboratorijskih ispitivanja, uključujući biohemijske parametre funkcije jetre, tiroidne žlezde, nadbubrežne žlezde i funkcije bubrega, koncentracije proteina (nosača) u plazmi kao što su globulin koji vezuje kortikosteroide i frakcije lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljenih hidrata i parametre koagulacije i fibrinolize. Ove promene se obično kreću u opsegu normalnih labotratorijskih vrednosti. Za više informacija videti odeljak

4.4 „Ostala stanja”.

Trudnoća

Lek Cyclo-Progynova je kontraindikovan tokom trudnoće. Ako žena zatrudni dok uzima lek Cyclo- Progynova, terapiju treba odmah obustaviti.

Dostupni klinički podaci iz ograničenog broja slučajeva izloženosti tokom trudnoće ukazuju da norgestrel nema štetno dejstvo na fetus.

Rezultati većine dosadašnjih epidemioloških studija, koji se odnose na procenu efekata kod nenamerne fetalne izloženosti kombinacijama estrogen-progestagen, ukazuju da nema teratogenih ili fetotoksičnih dejstava.

Dojenje

Lek Cyclo-Progynova je kontraindikovan tokom dojenja. Male količine polnih hormona se mogu izlučivati u majčino mleko.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan. Kod korisnica leka Cyclo-Progynova nije zapažen uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Među neželjenim dejstvima koja su udružena sa primenom HST, najozbiljnija su opisana u odeljku 4.4

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Ostala neželjena dejstva prijavljena od strane korisnica HST (postmarketinški podaci):

Za opis određenog neželjenog dejstva je korišćen najprikladniji MedDRA termin. Čak i kada to nije pomenuto, treba uzeti u obzir sinonime i slične poremećaje.

Rizik od karcinoma dojke

• Zabeleženo je da žene koje koriste kombinovanu estrogensko-progestagensku HST tokom duže od 5 godina imaju do dva puta veći rizik da im bude dijagnostikovan karcinom dojke.
• Kod korisnica samo estrogenske HST povećanje rizika je niže nego kod korisnica kombinacija estrogena i progestagena.
• Nivo rizika zavisi od dužine primene (videti odeljak 4.4).
• Apsolutni rizik procenjen na osnovu rezultata najvećeg randomizovanog, placebom kontrolisanog ispitivanja (WHI studija) i najveće meta-analize prospektivnih epidemioloških studija prikazan je u nastavku.

Najveća meta-analiza prospektivnih epidemioloških studija

Procenjeni dodatni rizik od nastanka karcinoma dojke nakon 5 godina primene HST kod žena kod kojih je BMI 27 (kg/m2)

*Dobijeno na osnovu osnovnih vrednosti incidence u Engleskoj iz 2015. godine, kod žena sa BMI od 27 (kg/m2).

Napomena: kako se incidenca karcinoma dojke razlikuje u zavisnosti od zemlje do zemlje u okviru EU, i broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke se takođe menja proporcionalno.

Procenjeni dodatni rizik za nastanak karcinoma dojke nakon 10 godina primene HST kod žena kod kojih je BMI od (27kg/m2)

*Dobijeno na osnovu osnovnih vrednosti incidence u Engleskoj iz 2015. godine, kod žena sa BMI od 27 (kg/m2).

Napomena: kako se incidenca karcinoma dojke razlikuje u zavisnosti od zemlje do zemlje u okviru EU, i broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke se takođe menja proporcionalno.

a WHI studija kod žena bez uterusa, kod kojih nije primećen povećan rizik od nastanka karcinoma dojke.

b Kada je analiza ograničena na žene koje nisu koristile HST pre studije, nije bilo očiglednog povećanja rizika tokom prvih 5 godina terapije: nakon 5 godina rizik je bio veći nego u grupi koja nije koristila terapiju.

Rizik za nastanak karcinoma endometrijuma

Žene u postmenopauzi koje imaju uterus

Rizik od nastanka karcinoma endometrijuma kod žena sa uterusom koje ne koriste HST je oko 5 na svakih 1000 žena. Kod žena koje imaju uterus, primena samo estrogenske HST se ne preporučuje jer ona povećava rizik za nastanak karcinoma endometrijuma (videti odeljak 4.4).

Zavisno od dužine primene i primenjene doze samo estrogenske HST, povećan rizik za karcinom endometrijuma u epidemiološkim studijama je rastao od 5 do 55 dodatnih slučajeva na svakih 1000 žena, starosti između 50 i 65 godina.

Dodavanje progestagena terapiji koja sadrži samo estrogen tokom najmanje 10 dana u ciklusu može sprečiti ovaj povećan rizik. U MWS studiji (Million Women Study) pet godina korišćenja kombinovane (sekvencijelne ili kontinuirane) HST nije povećavalo rizik od pojave karcinoma endometrijuma (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarijuma

Primena samo estrogenske ili kombinovane estrogensko-progestagenske HST bila je povezana sa blago povećanim rizikom od diganostikovanja karcinoma ovarijuma (videti odeljak 4.4).

Meta-analiza 52 epidemiološke studije pokazala je povećani rizik od karcinoma ovarijuma kod žena koje trenutno koriste HST u poređenju sa ženama koje nikad nisu koristile HST (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56). Kod žena starosti 50-54 godine koje primaju HST tokom perioda od 5 godina, ovo dovodi do oko 1 dodatnog slučaja na 2000 korisnica. Kod žena starosti između 50 i 54 godine, a koje ne uzimaju HST, kod oko 2 na 2000 žena će biti dijagnostikovan karcinom jajnika u toku perioda od 5 godina.

Rizik od nastanka venske tromboembolije

HST je povezana sa 1,3-3 puta povećanim relativnim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE), tj. tromboze dubokih vena ili plućne embolije. Rizik od pojava ovakvih događaja je veći u prvoj godini primene HST (videti odeljak 4.4). U nastavku su prikazani rezultati WHI studije:

aStudija sprovedena na ženama bez uterusa.

Rizik od nastanka bolesti koronarnih arterija

Rizik od nastanka oboljenja koronarnih arterija je blago povećan kod korisnica kombinovane estrogensko-progestagenske HST, a koje su starije od 60 godina (videti odeljak 4.4).

Rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara

Primena samo estrogenske i kombinovane estrogensko-progestagenske terapije se povezuje sa do 1,5 puta povećanim relativnim rizikom od nastanka ishemijskog moždanog udara. Rizik pojave hemoragijskog moždanog udara nije povećan tokom primene HST.

Ovaj relativni rizik zavisi od godina starosti ili dužine primene, međutim pošto osnovni rizik veoma zavisi od godina starosti, rizik od pojave moždanog udara kod žena koje koriste HST se generalno povećava sa godinama starosti, videti odeljak 4.4.

aNije napravljena razlika između ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara.

Prijavljene su i druge neželjene reakcije povezane sa kombinovanom terapijom estrogenima i progestagenima:

• Poremećaji žučnih puteva
• Poremećaji kože i potkožnog tkiva: hloazma, multiformni eritem, nodozni eritem, vaskularna purpura.
• Moguća pojava demencije posle 65-te godine života (videti odeljak 4.4).
• Kod žena sa hereditarnim angioedemom, egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome angioedema (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje može izazvati mučninu, povraćanje, i kod nekih žena, probojno krvarenje. Nema specifičnog antidota i treba primeniti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: progestageni i estrogeni u kombinaciji

ATC kod: G03FB01

• Estradiolvalerat

Aktivna supstanca je estradiolvalerat, proizvod sinteze 17 β-estradiola, hemijski i biološki identičan endogenom humanom estradiolu. On je zamena za nedostatak stvaranja estrogena kod žena u postmenopauzi i ublažava simptome menopauze. Estrogen sprečava gubitak koštane mase usled menopauze i ooforektomije.

• Norgestrel / Levonorgestrel

Aktivna supstanca norgestrel/levonorgestrel je sintetski progestagen. Estrogeni stimulišu proliferaciju endometrijuma, povećavaju rizik od hiperplazije endometrijuma i karcinoma kada se ne kombinuju sa progestagenima. Dodatak progestagena u većoj meri smanjuje rizik izazvan estrogenima kod žena sa uterusom.

Zbog svog sastava i cikličnog režima primene, lek Cyclo-Progynova, obuhvata monofazni estrogen tokom 11 dana, kombinaciju estrogen-progestagena tokom 10 dana i period bez uzimanja leka od 7 dana, tako da se kod žena sa intaktnim uterusom koje lek uzimaju redovno uspostavlja menstrualni ciklus.

Ovulacija nije sprečena tokom korišćenja leka Cyclo-Progynova koji ima slab uticaj na endogeno stvaranje hormona. Lek se može primenjivati kod mladih žena za uspostavljanje regularnog ciklusa, a takođe i za lečenje neredovnih menstrualnih ciklusa kod žena u perimenopauzi.

Informacije dobijene iz kliničkih studija

• Ublažavanje simptoma nedostatka estrogena
• Tokom menopauze, postepena redukcija i na kraju prestanak ovarijalne sekrecije estradiola mogu dovesti do nestabilnosti u regulaciji telesne temperature, izazivajući talase vrućine zajedno sa poremećajem spavanja i prekomernim znojenjem. Povoljno se može uticati na znakove involucije kože i sluzokoža (posebno urogenitalne regije). Ostali menopauzalni simptomi, manje specifični ali često prijavljivani obuhvataju: anginozni bol, palpitacije, iritabilnost, nervozu, nedostatak energije, teškoće u koncentraciji, gubitak pamćenja, smanjen libido i bolove u zglobovima i mišićima. HST ublažava veliki broj ovih simptoma povezanih sa nedostatkom estradiola kod žena u menopauzi.
• HST ima pozitivno dejstvo na sadržaj kolagena u koži i na debljinu kože, a može usporiti i nastanak bora.
• Ublažavanje menopauzalnih simptoma se postiže već od prvih nedelja terapije.
• Kombinacija progestagena sa estrogenom u supstitucionoj terapiji tokom najmanje 10 dana po ciklusu, kao što je to u leku Cyclo-Progynova, smanjuje rizik od hiperplazije endometrijuma i udruženi rizik od nastanka adenokarcinoma kod žena sa uterusom. Nema pokazatelja da kombinacija progestagena sa estrogenom supstitucionom terapijom menja efikasnost estrogena u njegovim odobrenim indikacijama.
• Prevencija osteoporoze
• Nedostatak estrogena zapažen tokom menopauze je udružen sa povećanim remodelovanjem kosti i gubitkom koštane mase. HST smanjuje resorpciju kosti i odlaže ili zaustavlja gubitak koštane mase usled menopauze. Nema dokaza da HST obnavlja premenopauzalnu koštanu masu.
• Efekat koji proizvodi estrogen na mineralnu gustinu kosti je dozno zavistan. Zaštita traje sve dok se primenjuje terapija. Nakon obustavljanja HST, koštana masa se gubi sličnom brzinom koja je zapažena kod žena koje nisu lečene.
• Podaci dobijeni iz WHI studije i meta analiza pokazuju da korišćenje HST, samo estrogena ili kombinacije estrogen-progestagena - kada se primeni ženi koja je dobrog zdravlja – smanjuje

rizik od frakture kuka, vertebralnih fraktura i ostalih osteoporotičnih fraktura. HST može takođe sprečiti frakture kod žena sa niskom gustinom kosti i/ili postojećom osteoporozom, ali su dokazi koji podržavaju ovo dejstvo ograničeni.

Opservacione studije i WHI studija (engl. Women’s Health Initiative), sa kombinacijom konjugovanih konjskih estrogena (CEE) i medroksiprogesteron acetata (MPA), ukazuju na smanjenje morbiditeta povezanog sa karcinomom kolona kod žena u menopauzi koje koriste HST. WHI studija primene samo CEE nije zabeležila smanjenje tog rizika. Nije poznato da li bi ovi rezultati mogli da se prošire i na ostale HST lekove.

• Estradiolvalerat

Resorpcija

Estradiolvalerat se brzo i potpuno resorbuje. Tokom resorpcije i prvog prolaza kroz jetru, steroidni estar se cepa na estradiol i valerijansku kiselinu. Istovremeno, estradiol podleže obimnom metaboličkom procesu i prelazi u estron, estriol i estron-sulfat. Nakon oralno uzetog estradiolvalerata, samo oko 3 % estradiola postaje bioraspoloživo. Hrana ne utiče na bioraspoloživost estradiola.

Distribucija

Maksimalne koncentracije estradiola u serumu od oko 30 pikograma/mL se najčešće postižu između 4-9 sati po uzimanju tablete. Nivo estradiola u serumu smanjuje se na nivo od oko 15 pikograma/mL, 24 sata posle uzimanja tablete.

Estradiol se vezuje za albumine i globulin za vezivanje polnih hormona (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG). Vezivanje za SHBG je manje nego kod levonorgestrela. Slobodna frakcija estradiola u serumu iznosi 1-1,5%, a frakcija vezanog za SHBG varira između 30-40%.

Prividni volumen distribucije estradiola posle jednokratnog intravenskog davanja je oko 1 L/kg.

Biotransformacija

Posle cepanja estra egzogenog estradiolvalerata, dalji metabolizam leka prati iste metaboličke puteve kao i metabolizam endogenog estradiola. Estradiol se u najvećoj meri metaboliše u jetri ali i van nje, na primer u crevima, bubrezima, skeletnim mišićima i ciljnim organima. Ovi procesi podrazumevaju stvaranje estrona, estriola, kateholestrogena i sulfata, kao i konjugata glukuronida ovih jedinjenja, koji svi imaju manju estrogenu aktivnost ili je čak ne poseduju.

Eliminacija

Ukupni serumski klirens estradiola posle pojedinačne intravenske primene, pokazuje veliku varijabilnost u rasponu od 10-30 mL/min/kg. Jedan deo metabolita estradiola se izlučuje u žuč i podleže tzv. enterohepatičkoj cirkulaciji.

Krajnji metaboliti estradiola se uglavnom izlučuju urinom u obliku sulfata i glukuronida.

Stanje ravnoteže

U poređenju sa pojedinačnom dozom, nakon primene višestrukih doza koncentracija estradiola u serumu je otprilike dva puta viša. Uopšteno, koncentracija estradiola varira izmedju 30 (minimalni nivo) i 60 pikograma/mL (maksimalni nivo). Estron, kao metabolit manje estrogene aktivnosti, dostiže oko 8 puta više koncentracije u serumu, a estron sulfat dostiže oko 150 puta više koncentracije. Po prestanku terapije lekom Cyclo-Progynova, koncentracije estradiola i estrona se nakon 2-3 dana vraćaju na vrednosti koje su

imali pre terapije. Nema velike razlike u koncentracijama estrogena između faza terapije samo estradiolvaleratom i terapije kombinacijom estradiolvalerata sa norgestrelom.

• Norgestrel

Resorpcija

Posle oralne primene, norgestrel se brzo i potpuno resorbuje. Aktivna komponenta racemata norgestrela je levonorgestrel, koji je potpuno bioraspoloživ iz racemata i iznosi otprilike polovinu doze norgestrela.

Distribicuja

U proseku se 1-1,5 sat nakon pojedinačne oralno primenjene doze leka Cyclo-Progynova već postignu maksimalne koncentracije levonorgestrela u serumu od 7-8 nanograma/mL. Nakon toga, koncentracije levonorgestrela u plazmi opadaju dvofazno, sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 27 sati i dostižu minimalnu koncentraciju od oko 1 nanograma/mL 24 sata nakon primene.

Levonorgestrel se vezuje za albumin u serumu i SHBG. Samo oko 1-1,5% ukupne koncentracije levonorgestrela u serumu nije vezano za proteine plazme. Relativne frakcije slobodnog levonorgenstrela (koji nije vezan za albumine i SHBG) izrazito zavise od koncentracije SHBG u serumu. Posle indukcije vezijućih proteina, frakcija vezana za SHBG raste kao slobodna frakcija, a vezana za albumine opada. Koncentracije SHBG u serumu dostižu najviši nivo na kraju estrogenske monofaze u ciklusu terapije lekom Cyclo-Progynova, nakon čega, na kraju kombinovane faze, opadaju do najniže koncentracije.

Prema tome, slobodne frakcije levonorgestrela čine oko 1% na početku i oko 1,5 % na kraju kombinovane faze. Odgovarajuće frakcije levonorgestrela koje se vezuju za SHBG čine 70% i 65%.

Biotransformacija

Norgestrel se kompletno metaboliše. Biotransformacija aktivne supstance levonorgestrela se dalje odvija poznatim putevima metabolizma steroida. Nisu poznati farmakološki aktivni metaboliti.

Eliminacija

Ukupni klirens levonorgestrela iz seruma je 1 mL/min/kg.

Sa poluvremenom eliminacije od 1 dana, približno isti odnos metabolita norgestrela se izlučuje urinom i putem žuči.

Stanje ravnoteže

Na osnovu poluvremena eliminacije levonorgestrela u serumu, može se očekivati nakupljanje aktivne supstance. Stoga se nakon ponovljene primene može uočiti povećanje koncentracije od oko 1 nanogram/mL. Međutim, zbog istovremenih izmena u kapacitetu vezujućih proteina za vreme terapije (sniženje koncentracije SHBG), površina ispod krive „nivo levonorgestrela u serumu/vreme” se ne razlikuje značajno na početku i na kraju desetodnevne terapije sa kombinacijom estrogen/ progestagen. Stoga, nije primećeno nakupljanje levonorgestrela u serumu posle ponovljene primene leka Cyclo- Progynova.

• Karcinogenost

Rezultati studija toksičnosti sa ponovljenim dozama dve aktivne supstance, ne ukazuju na posebni rizik nastajanja tumora kod ljudi.

Međutim, treba imati na umu da polni hormoni mogu da izazovu rast određenih hormon-zavisnih tkiva i tumora.

• Embriotoksičnost/teratogenost

Studije reproduktivne toksičnosti sa levonorgestrelom (LNG) nisu pokazale teratogeni potencijal kao ni bilo kakav rizik virilizacije ženskih fetusa zbog delimično androgenih dejstava LNG pri terapijskim dozama. Međutim, trudnoća je kontraindikacija za upotrebu leka Cyclo-Progynova.

Pošto se uzimanjem estradiolvalerata ne postižu nefiziološke koncentracije estradiola u serumu, nema ni podataka o rizicima po fetus od strane ove komponente leka.

• Mutagenost

In vitro i in vivo studije sa 17 ß-estradiolom ili sa LNG (što je farmakološki aktivni enantiomer norgestrela) pokazale su da nema mutagenog potencijala.

Svetlosmeđa obložena tableta:

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Povidon 25;

Talk;

Magnezijum-stearat.

Obloga tablete:

Saharoza;

Povidon 90;

Makrogol 6000; Kalcijum-karbonat; Talk;

Glicerol 85%; Titan-dioksid;

Gvožđe(III)-oksid, žuti; gvožđe(III)-oksid, crveni; Montanglikol vosak.

Bela obložena tableta:

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Povidon 25;

Talk;

Magnezijum-stearat.

Obloga tablete:

Saharoza;

Povidon 90;

Makrogol 6000; Kalcijum-karbonat;

Talk;

Montanglikol vosak.

Nije primenljivo.

5 godina

Unutrašnje pakovanje je PVC-Al/PVC/PVDC blister od providne polivinil-hloridne folije sa zalepljenom aluminijumskom folijom preko koji sadrži 11 belih i 10 svetlosmeđih obloženih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 21 obložena tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Cyclo-Progynova je oblik hormonske supstitucione terapije – HST (nadoknade hormona). Sadrži dve vrste ženskih polnih hormona: estrogen i progestagen. Estrogen (estradiolvalerat) sprečava ili olakšava simptome, dok progestagen (norgestrel) sprečava zadebljavanje sluzokože koja oblaže matericu.

Lek Cyclo-Progynova se primenjuje u sledećim slučajevima:

• Za olakšavanje simptoma menopauze. U menopauzi se značajno smanjuje količina estrogena koja je prisutna u organizmu žene. Zbog toga se mogu pojaviti simptomi kao što je osećaj vrućine u predelu lica, vrata i grudi („talasi vrućine-valunzi”). Lek Cyclo-Progynova olakšava ove simptome koji nastaju usled menopauze. Lekar će Vam propisati lek Cyclo-Progynova samo ako Vam simptomi ozbiljno narušavaju svakodnevni život.
• Kao hormonska supstituciona terapija ukoliko jajnici ne funkcionišu ispravno ili ukoliko su Vam jajnici uklonjeni zbog poremećaja koji nisu izazvani prisustvom karcinoma (raka).
• Sprečavanje gubitka kalcijuma iz kosti (osteoporoza) nakon menopauze kod žena koje imaju povećan rizik za nastanak preloma kosti usled osteoporoze i koje ne mogu koristiti druge lekove u tu svrhu.

Iskustvo kod žena starijih od 65 godina je ograničeno.

• Lečenje primarne ili sekundarne amenoreje (odsustvo najmanje 3 mesečna ciklusa tokom perioda plodnosti).

Primena hormonske supstitucione terapije (HST) nosi rizike koje treba proceniti u odnosu na moguće koristi pre početka primene ovog leka ili pre odluke o daljem nastavku njegove primene. Vaš lekar će proveriti, na primer, da li imate povećan rizik za razvoj tromboze uzrokovan kombinacijom faktora rizika ili imate samo jedan veoma značajan faktor rizika. Ako imate nekoliko faktora, rizik može biti veći nego zbir dva rizika koji se uzimaju pojedinačno. Ako je rizik previsok, lekar Vam neće propisati HST.

Iskustvo je ograničeno kada je u pitanju lečenje žena sa prevremenom menopauzom (usled problema sa jajnicima ili nakon operacije). Ako ste u prevremenoj menopauzi, rizik udružen sa primenom HST se može razlikovati. Razgovarajte sa svojim lekarom o tome.

Pre nego što počnete (ili ponovno počnete) sa primenom HST, lekar će Vam postaviti brojna pitanja o Vašoj ličnoj i porodičnoj istoriji bolesti. Lekar može da donese odluku da je potrebno da uradite fizikalni pregled i, ako je potrebno, mamografiju (pregled dojki) i/ili internistički pregled (pregled unutrašnjih organa).

Dok uzimate lek Cyclo-Progynova, morate redovno da odlazite na kontrole kod svog lekara (najmanje jednom godišnje). Tokom ovih kontrola lekar će razgovarati sa Vama o koristima i rizicima nastavka primene leka Cyclo-Progynova.

Pažljiv medicinski nadzor (uključujući i povremena merenja koncentracije prolaktina) je važan u slučajevima adenoma hipofize (tumor tkiva hipofize).

• Radite mamografiju redovno, poštujući savet svog lekara.

Lek Cyclo-Progynova ne smete uzimati:

Ako se bilo koja od sledećih situacija odnosi na Vas, ne smete koristiti lek Cyclo-Progynova. Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru pre nego što započnete primenu leka.

Lek Cyclo-Progynova ne smete uzimati:

• ako imate ili ste imali rak dojke; ili ako postoji sumnja da imate rak dojke;
• ako imate maligni tumor koji je osetljiv na estrogene hormone, na primer tumor sluzokože koja oblaže matericu (endometrijum); ili ako se sumnja da imate takav tumor;
• ako imate vaginalno krvarenje čiji je uzrok nepoznat;
• ako imate abnormalni rast sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma) koji još nije lečen;
• ako imate ili ste ikada imali krvni ugrušak u veni (trombozu), na primer u nozi (tromboza dubokih vena) ili u plućima (plućna embolija);
• ako imate poremećaj koagulacije (kakav je nedostatak proteina C, proteina S ili antitrombina);
• ako imate ili ste nedavno imali problem izazvan prisustvom krvnih ugrušaka u arterijama, kakav je srčani udar, moždani udar ili angina pektoris;
• ako imate ili ste ikada kada imali oboljenje jetre i nije došlo do normalizacije funkcije jetre;
• ako imate porfiriju, retko nasledno oboljenje krvi.
• ako ste trudni ili dojite;
• ako ste alergični (preosetljivi) na estradiolvalerat ili norgestrel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako se bilo koje od navedenih stanja pojavi po prvi put tokom uzimanja leka Cyclo-Progynova, odmah prestanite sa uzimanjem i obratite se svom lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre uzimanja leka Cyclo-Progynova.

Pre početka uzimanja leka, obavestite svog lekara ako imate ili ste imali bilo koje od sledećih stanja, jer se ona mogu ponovo javiti ili se mogu pogoršati tokom uzimanja leka Cyclo-Progynova. Ako je to neophodno, morate češće da odlazite na kontrolne preglede kod svog lekara:

• ako imate benigni tumor materice (miom uterusa);
• ako imate poremećaj kod koga se sluzokoža materice (endometrijum) razvija izvan materice, na primer u karlici (endometrioza); ili ako ste ranije imali abnormalni rast sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma);
• ako imate povećan rizik za razvoj krvnih ugrušaka (videti odeljak ,,Krvni ugrušci u veni (tromboza)”);
• ako imate povećan rizik za razvoj tumora osetljivih na estrogen (na primer ako su Vaša majka, sestra ili baka imale rak dojke);
• ako imate hipertenziju (povišen krvni pritisak);
• ako imate oboljenje jetre, npr. benigni tumor jetre;
• ako imate dijabetes (šećernu bolest);
• ako imate kamen u žuči;
• ako patite od migrena ili teških glavobolja;
• ako imate specifični poremećaj imunskog sistema koji može zahvatiti ostale organe (sistemski eritemski lupus);
• ako imate epilepsiju;
• ako imate astmu;
• ako imate oboljenje koje zahvata bubnu opnu i sluh (otoskleroza);
• ako imate povišen nivo masnoća u krvi (trigliceridi);
• ako dolazi do nakupljanja vode u organizmu usled problema sa srcem ili bubrezima;
• ako imate hloazmu (gubitak ili promenu boje različitih oblasti kože) treba da izbegavate previše izlaganja sunčevoj svetlosti i UV zračenju;
• ako imate Sidenhajmovu horeu (oboljenje koje karakterišu nevoljni pokreti);
• ako imate nasledni ili stečeni angioedem (oticanje delova tela).

Odmah prekinite terapiju lekom Cyclo-Progynova i obratite se odmah svom lekaru

ako tokom primene HST nastane jedna od sledećih situacija:

• razvijete bilo koji od poremećaja navedenih u odeljku „Lek Cyclo-Progynova ne smete uzimati”
• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica). To može biti znak oboljenja jetre.
• oticanje lica, jezika i/ili grla i/ili otežano gutanje i/ili pojava osipa sa ružičastom koprivnjačom i teškim svrabom (koprivnjača ili urtikarija), praćeno otežanim disanjem zato što su ovi simptomi znaci angioedema
• Vaš krvni pritisak je veoma visok (znaci su uglavnom glavobolja, umor i nesvestica)
• dobijete glavobolju migrenskog tipa prvi put u životu
• ako zatrudnite
• ako primetite znakove tromboze, kao što su:
• bolna otečenost i crvenilo nogu
• iznenadni bol u grudima
• otežano disanje

Za više informacija videti, ,,Krvni ugrušci u veni (tromboza)”.

Napomena: Lek Cyclo-Progynova ne predstavlja metodu kontracepcije. Ako ste tokom poslednjih 12 meseci još uvek imali menstruaciju, ili ste mlađi od 50 godina, treba da nastavite da primenjujete kontracepciju kako biste izbegli trudnoću. Obratite se svom lekaru za savet.

Koji rizici su udruženi sa korišćenjem leka Cyclo-Progynova? HST i rak

Abnormalni razvoj sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma) i rak sluzokože materice (karcinom endometrijuma)

Korišćenje HST koja sadrži samo estrogen povećava rizik od abnormalnog razvoja sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma) i raka endometrijuma. Progestagen, hormon koji sadrži lek Cyclo- Progynova, štiti od ovog povećanog rizika.

U proseku kod 5 od 1000 žena koje imaju matericu, a ne koriste HST, biće dijagnostikovan rak endometrijuma u periodu između 50. i 65. godine života. Kod žena između 50. i 65. godine života koje imaju matericu, a uzimaju samo estrogensku HST, kod 10 do 60 od 1000 biće dijagnostikovan rak endometrijuma (tj. između 5 i 55 dodatnih slučajeva), u zavisnosti od doze i dužine korišćenja terapije.

Neredovna krvarenja

Tokom terapije lekom Cyclo-Progynova imaćete krvarenje jednom mesečno (krvarenje slično menstrualnom). Međutim, ako imate neredovna krvarenja pored ovog krvarenja sličnog menstruaciji, ili imate mala tzv. tačkasta krvarenja koja:

• traju i nakon prvih 6 meseci terapije
• pojavljuju se nakon što ste uzimali lek Cyclo-Progynova duže od 6 meseci
• nastavljaju se čak iako ste prekinuli uzimanje leka Cyclo-Progynova

obratite se svom lekaru što je moguće pre.

Rak dojke

Studije su pokazale da upotreba hormonske supstitucione terapije ( HST) koju čini kombinacija estrogena i progestagena ili HST sa primenom samo estrogena, povećava rizik od raka dojke. Ovaj dodatni rizik zavisi od dužine terapije. Dodatni rizik se javlja nakon 3 godine upotrebe. Nakon prestanka upotrebe HST, dodatni rizik se ponovo smanjuje, ali ako ste HST koristili u periodu dužem od 5 godina, dodatni rizik može da traje i do 10 godina, pa i duže.

Poređenje

U proseku kod 13 do 17 od 1000 žena starosti od 50 do 54 godine koje nikada nisu koristile HST, doći će do nastanka karcinoma dojke u toku perioda od 5 godina.

Kod 16 do 17 od 1000 žena starosti 50 godina koje su uzimale HST samo sa estrogenom u periodu od 5 godina, doći će do nastanka karcinoma dojke (0 do 3 dodatna slučaja)

Kod 21 od 1000 žena starosti 50 godina koje su počele da uzimaju kombinovanu estrogensko- progestagensku HST u perodu od 5 godina, doći će do nastanka karcinoma dojke (4 do 8 dodatnih slučajeva).

U proseku kod 27 od 1000 žena starosti od 50 do 59 godina koje nikada nisu koristile HST, doći će do nastanka karcinoma dojke u toku perioda od 10 godina.

Kod 34 od 1000 žena starosti 50 godina koje su uzimale HST samo sa estrogenom u periodu od 10 godina, doći će do nastanka karcinoma dojke (7 dodatnih slučajeva)

Kod 48 od 1000 žena starosti 50 godina koje su uzimale kombinovanu estrogensko-progestagensku HST u toku perioda od 10 godina, doći će do nastanka karcinoma dojke (21 dodatni slučaj).

• Redovno pregledajte dojke. Obratite se svom lekaru ako primetite neku promenu, kao što su:
• stvaranje rupica ili nabora
• promene na bradavicama
• bilo kakve kvržice koje možete videti ili napipati.

Osim toga, savetuje se i da učestvujete u programima mamografskog skrininga kada za njih dobijete poziv. Prilikom mamografskog skrininga važno je da medicinskoj sestri/zdravstvenom radniku koji radi rendgensko snimanje kažete da uzimate HST, pošto ovaj lek može da poveća gustinu tkiva dojki i tako utiče na nalaz mamografije. Ako je gustina tkiva dojke povećana, mamografija možda neće moći da otkrije sve čvoriće.

Rak jajnika

Rak jajnika je redak, mnogo ređi nego rak dojke. Upotreba HST koja sadrži samo estrogen ili kombinaciju estrogena i progestagena je povezana sa blago povećanim rizikom od raka jajnika.

Rizik od raka jajnika zavisi od godina starosti. Na primer, kod žena starosti između 50 i 54 godina koje ne uzimaju HST, rak jajnika biće dijagnostikovan kod oko 2 od 2000 žena nakon perioda od 5 godina. Kod žena koje uzimaju HST tokom 5 godina, biće oko 3 slučaja na 2000 korisnica (tj. oko 1 dodatni slučaj).

HST i dejstvo na srce i cirkulaciju

Krvni ugrušci u veni (tromboza)

Žene koje uzimaju HST imaju otprilike 1,3 do 3 puta veći rizik za nastanak krvnog ugruška u veni u odnosu na žene koje ne koriste HST, posebno tokom prve godine terapije.

Krvni ugrušci mogu biti ozbiljni, a ako krenu ka plućima mogu izazvati bol u grudima, nedostatak vazduha, nesvesticu ili čak smrtni ishod.

Rizik od tromboze se povećava sa godinama i u sledećim situacijama. Obratite se lekaru ako se nešto od sledećeg odnosi na Vas:

• nepokretni ste duži period nakon operacije, povrede ili usled bolesti (takođe pogledajte u odeljku 3 „Ako treba da idete na operaciju”.);
• imate prekomernu telesnu masu (indeks telesne mase, BMI >30 kg/m2);
• imate poremećaje koagulacije što znači da treba da uzimate lekove u dužem periodu kako bi se sprečilo stvaranje krvnog ugruška;
• neko od Vaših bliskih rođaka je već imao krvni ugrušak u nozi, plućima ili ostalim organima;
• imate sistemski eritemski lupus;
• imate rak.

Da biste pronašli više o znacima tromboze, pogledajte „Odmah prekinite terapiju lekom Cyclo-Progynova i obratite se odmah svom lekaru”.

Poređenje

Među ženama u pedesetim godinama života koje ne koriste HST, u proseku će između 4 i 7 od 1000 imati trombozu tokom perioda od 5 godina.

Među ženama u pedesetim godinama života koje koriste kombinovanu estrogensko-progestagensku HST tokom 5 godina, ovaj broj varira između 9 i 12 slučajeva na 1000 korisnica (što predstavlja 5 dodatnih slučajeva).

Srčani poremećaji (srčani udar)

Nema dokaza da HST pomaže u sprečavanju srčanog udara.

Žene starije od 60 godina koje koriste estrogensko-progestagensku HST imaju nešto viši rizik od razvoja srčanih oboljenja u odnosu na one koje ne koriste HST.

Moždani udar

Rizik od moždanog udara je oko 1,5 puta viši kod žena koje koriste HST u odnosu na one koje ne koriste. Broj dodatnih slučajeva moždanog udara usled primene HST se povećava sa godinama starosti.

Poređenje

Među ženama u pedesetim godinama života koje ne koriste HST, 8 od 1000 će u proseku imati moždani udar tokom perioda od 5 godina. Među ženama u pedesetim godinama života koje koriste HST, biće 11 slučajeva moždanog udara na 1000 korisnica tokom 5 godina (što predstavlja 3 dodatna slučaja).

Ostala oboljenja

• HST ne sprečava gubitak pamćenja. Postoje neke naznake o povećanom riziku za gubitak pamćenja kod žena koje započnu uzimanje HST nakon 65. godine. Obratite se za savet svom lekaru.
• Poznato je da estrogeni povećavaju sklonost ka stvaranju kamena u žuči. Neke žene imaju predispoziciju za razvoj poremećaja žučne kese tokom terapije estrogenima.

Dodatne informacije koje se odnose na posebne populacije

Deca i adolescenti

Primena leka Cyclo-Progynova nije indikovana kod dece i adolescenata.

Primena u starijem životnom dobu

Iskustvo vezano za primenu leka Cyclo-Progynova kod žena starijih od 65 godina je ograničeno. Recite svom lekaru ako ste stariji od 65 godina (videti odeljak „Upozorenja i mere opeza”).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lek Cyclo-Progynova nije posebno ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Lek Cyclo- Progynova je kontraindikovan kod žena sa teškim oboljenjem jetre (videti odeljak „Lek Cyclo-Progynova ne smete uzimati”).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lek Cyclo-Progynova nije posebno ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze u ovoj populaciji pacijenata.

Drugi lekovi i lek Cyclo-Progynova

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Neki lekovi smanjuju efikasnost leka Cyclo-Progynova, što takođe može dovesti do neredovnih krvarenja. To se posebno odnosi na sledeće lekove:

• lekove protiv epilepsije (antiepileptici – kao što su barbiturati, fenitoin, primidon, karbamazepin i moguće okskarbazepin, topiramat i felbamat);
• lekove protiv tuberkuloze (antituberkulotici kakvi su rifampicin, rifabutin);
• lekove za lečenje HIV infekcija i infekcije virusom hepatitisa C (nazvani inhibitori proteaza i nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze, kakvi su nevirapin, efavirenz, ritonavir i nelfinavir);
• lekovi za lečenje infekcije izazvane virusom hepatitisa C (HCV) (kao što je kombinovano lečenje lekovima ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira ili lečenje lekovima glekaprevir/pibrentasvir) mogu da izazovu povećanje vrednosti enzima jetre (ALT, test iz krvi za procenu funkcije jetre) kod žena koje koriste kombinovane hormonske kontraceptive koji sadrže etinilestradiol. Lek Cyclo-Progynova sadrži estradiol umesto etinilestradiola. Nije poznato da li se povećanje vrednosti enzima jetre ALT takođe može javiti kada se lek Cyclo- Progynova koristi istovremeno sa gore navedenom kombinacijom lekova za lečenje HCV. Vaš lekar će Vas o tome posavetovati;
• biljne lekove koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum);
• određene antibiotike (npr. penicilini i tetraciklin);
• paracetamol (za terapiju bola i sniženje povišene temperature);
• lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija (npr. grizeofulvin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol i vorikonazol);
• lekove koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin i eritromicin);
• lekove koji se koriste za lečenje određenih srčanih bolesti ili visokog krvnog pritiska (npr. verapamil i diltiazem);
• sok od grejpfruta.

Potrebna doza antidijabetesnih lekova, insulina ili oralnih antikoagulanasa (lekova koji smanjuju zgrušavanje krvi) će možda morati da se menja kada uzimate lek Cyclo-Progynova.

Laboratorijska ispitivanja

Ukoliko treba da uradite laboratorijsko ispitivanje krvi, recite svom lekaru ili laboratorijskom osoblju da uzimate lek Cyclo-Progynova jer to može imati uticaja na rezultate određenih testova.

Uzimanje leka Cyclo-Progynova sa hranom, pićima i alkoholom

Prekomerno konzumiranje alkohola tokom uzimanja HST može da utiče na delovanje leka. Posavetujte se sa Vašim lekarom.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Cyclo-Progynova je namenjen isključivo ženama u menopauzi. Ako zatrudnite, odmah prestanite sa uzimanjem leka Cyclo-Progynova i obratite se lekaru.

Ako dojite, ne smete uzimati lek Cyclo-Progynova.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Kod korisnica leka Cyclo-Progynova nisu zapaženi bilo kakvi uticaji na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Cyclo-Progynova sadrži laktozu i saharozu (dve vrste šećera)

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će Vam propisati najnižu moguću dozu, tokom najkraćeg mogućeg perioda kako bi lečio simptome. Obratite se svom lekaru ako mislite da je ova doza previše visoka ili previše niska.

Priprema blistera

Kako biste mogli da pratite uzimanje leka Cyclo-Progynova, dobićete uz svaki blister sedam nalepnica označenih sa sedam dana u nedelji.

Izaberite nalepnicu koja počinje onim danom u nedelji kada počinjete da uzimate tablete. Na primer, ako počinjete u sredu uzmite nalepnicu koja počinje sa „Sre”.

Zalepite nalepnicu sa danima u nedelji na blister leka Cyclo-Progynova, na mestu gde piše „Ovde zalepite plavu traku obeleženu danima” tako da je prvi dan iznad tablete označene sa „1”.

Iznad svake tablete se sada nalazi jedan dan. Tako možete videti da li uzimate pravu tabletu.

Uvek počnite sa tabletom pored kvadratića označenog sa „Početak” i nastavite svaki sledeći dan u pravcu strelice dok ne uzmete 21 tabletu.

Započinjete uzimanje leka Cyclo-Progynova 5. dana menstruacije, što znači od 5. dana menstrualnog ciklusa.

Pacijentkinje koje nemaju menstruacije ili imaju neredovne menstruacije, kao i žene posle menopauze mogu započeti uzimanje leka Cyclo-Progynova odmah nakon što im je lekar propisao lek, uz obavezno isključenje postojanja trudnoće (videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost”).

Tablete se uzimaju na sledeći način

Po jednu belu tabletu uzimajte svakodnevno tokom 11 dana, zatim nastavite sa uzimanjem svetlosmeđih tableta (po jednu dnevno) tokom 10 dana. Svako blister pakovanje odgovara terapiji u trajanju od 21 dan. Posle 21 dana uzimanja leka, sledi pauza od 7 dana tokom koje se ne uzimaju tablete. U ovom periodu pojavljuje se krvarenje nekoliko dana nakon uzimanja poslednje tablete. Osim ako lekar nije propisao drugačije, nakon ovih 7 dana pauze započinjete novo blister pakovanje, istog dana u nedelji kao i u slučaju prethodnog pakovanja.

Kako se upotrebljava lek Cylo-Progynova

Tabletu progutati sa malo tečnosti, ne žvakati je.

Nije važno u koje doba dana uzimate tabletu, ali kad jednom odaberete neko vreme, pridržavajte ga se svakodnevno, npr. posle doručka ili posle večere.

Ako ste uzeli više leka Cyclo-Progynova nego što treba

Predoziranje može da izazove mučninu, povraćanje ili nepravilno krvarenje. Nije neophodno specifično lečenje, ali treba da konsultujete svog lekara ukoliko ste zabrinuti.

Ako ste uzeli više leka Cyclo-Progynova, obratite se odmah svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Cyclo-Progynova

Ako ste zakasnili manje od 24 sata da popijete tabletu, uzmite je što je pre moguće. Sledeću tabletu uzmite u uobičajeno vreme. Ako ste više od 24 sata zakasnili da uzmete tabletu, ostavite zaboravljenu tabletu u blisteru. Nastavite sa redovnim uzimanjem preostalih tableta svakog dana, u uobičajeno vreme. Ako propustite uzimanje tableta na nekoliko dana, može se pojaviti neredovno krvarenje.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Cyclo-Progynova

Nije primenjivo.

Ako treba da idete na operaciju

Ako treba da idete na operaciju, obavestite hirurga da uzimate lek Cyclo-Progynova. Možda će biti potrebno da prestanete da uzimate lek Cyclo-Progynova oko 4 do 6 nedelja pre operacije, kako bi se smanjio rizik za nastanak tromboze (videti odeljak 2 ,,Krvni ugrušci u veni (tromboza)”). Obratite se svom lekaru u vezi nastavka korišćenja leka Cyclo-Progynova.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o načinu upotrebe ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeći poremećaji su češće zabeleženi kod korisnica HST nego kod onih koje ne koriste:

• rak dojke
• abnormalni rast ili rak sluzokože materice (hiperplazija endometrijuma ili rak endometrijuma)
• rak jajnika
• stvaranje krvnih ugrušaka u venama nogu ili pluća (venska tromboembolija)
• srčana oboljenja
• moždani udar
• mogući gubitak pamćenja kada se sa primenom HST počne posle 65. godine života Da biste saznali više o ovim neželjenim dejstvima, videti odeljak 2.

Sledeći simptomi su bili prijavljeni kod korisnica HST.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećanje ili smanjenje telesne mase
• glavobolje
• bol u trbuhu
• mučnina
• osip na koži
• svrab
• vaginalno krvarenje, koje obuhvata i tačkasta krvarenja (neredovna krvarenja, koje se uobičajeno smanjuju nastavkom terapije)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergije (reakcije preosetljivosti)
• depresivno raspoloženje
• vrtoglavica
• poremećaji vida
• palpitacije (brzi i neredovni otkucaji srca)
• loše varenje (dispepsija)
• kožna bolest koju karakterišu mali crveni, bolni čvorići (nodozni eritem)
• urtikarija (koprivnjača)
• bol u grudima
• osetljivost dojki
• otoci usled preteranog nakupljanja tečnosti (edem)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• anksioznost
• smanjen ili povećan libido (manje ili više izražen polni nagon)
• migrene
• nepodnošenje kontaktnih sočiva
• nadutost
• povraćanje
• preteran rast dlaka po telu (hirzutizam)
• akne
• grčevi u mišićima
• bolne mestruacije (dismenoreja)
• vaginalni sekret
• premenstrualni sindrom
• uvećanje dojki
• iscrpljenost

Kod žena koje imaju nasledni angioedem - epizode oticanja određenih delova tela, kao što su šake, stopala, lice i organi za disanje, izazvane nedostatkom gena koji kontroliše protein iz krvi nazvan C1- inhibitor - estradiolvalerat, hormon koga sadrži lek Cyclo-Progynova, može izazvati ili pogoršati simptome naslednog angioedema (videti odeljak „Upozorenja i mere opreza”).

Sledeća neželjena dejstva su bila prijavljena kod primene ostale HST:

• poremećaji žučne kese
• poremećaji kože ili potkožnog tkiva, kao što su:
• neujednačena prebojenost kože, posebno na licu i vratu, takođe nazvana „trudničkim mrljama” (hloazma)
• crveni, bolni čvorići na koži (nodozni eritem);
• osip na koži praćen crvenim kolutovima koji imaju oblik mete ili čira (multiformni eritem)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Cyclo-Progynova posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Cyclo-Progynova ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance u svetlosmeđim obloženim tabletama su estradiolvalerat i norgestrel. Jedna svetlosmeđa obložena tableta sadrži 2 mg estradiolvalerata i 0,5 mg norgestrela.

Aktivna supstanca u belim obloženim tabletama je estradiolvalerat. Jedna bela obložena tableta sadrži 2 mg estradiolvalerata.

Pomoćne susptance su:

Svetlosmeđa obložena tableta:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; povidon 25; talk; magnezijum-stearat.

Obloga tablete: saharoza; povidon 90; makrogol 6000; kalcijum-karbonat; glicerol 85%; titan-dioksid; gvožđe(III)-oksid, žuti; gvožđe(III)-oksid, crveni; montanglikol vosak.

Videti odeljak 2 „Lek Cyclo-Progynova sadrži laktozu i saharozu“.

Bela obložena tableta:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; povidon 25; talk; magnezijum-stearat. Obloga tablete: saharoza; povidon 90; makrogol 6000; kalcijum-karbonat; talk; montanglikol vosak. Videti odeljak 2 „Lek Cyclo-Progynova sadrži laktozu i saharozu“.

Kako izgleda lek Cyclo-Progynova i sadržaj pakovanja

Svetlosmeđa obložena tableta: Okrugle, bikonveksne, obložene tablete svetlosmeđe boje. Bela obložena tableta: Okrugle, bikonveksne, obložene tablete bele boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC-Al/PVC/PVDC blister od providne polivinil-hloridne folije sa zalepljenom aluminijumskom folijom preko koji sadrži 11 belih i 10 svetlosmeđih obloženih tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 21 obložena tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BAYER D.O.O. BEOGRAD

Omladinskih brigada 88b, Srbija

Proizvođač:

BAYER WEIMAR GMBH & CO.KG

Doebereinerstrasse 20, Weimar, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-00630-22-001 od 11.01.2023.