Darifenacin Aristo 15mg tableta sa produženim oslobađanjem

Simptomatska terapija urgentne inkontinencije i/ili učestalog mokrenja, kao i pojačane hitnosti za mokrenjem, koji se mogu javiti kod odraslih pacijenata sa sindromom prekomerno aktivne mokraćne bešike.

Doziranje

Odrasli

Preporučena početna doza iznosi 7,5 mg dnevno. Nakon 2 nedelje od početka lečenja, pacijenta treba ponovo pregledati. Pacijentima kojima je potrebno izrazitije ublažavanje simptoma, doza se može povećati na 15 mg dnevno, u zavisnosti od individualnog odgovora.

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Preporučena početna doza za starije pacijente iznosi 7,5 mg dnevno. Nakon 2 nedelje od početka lečenja, pacijenta treba ponovo pregledati radi procene dejstva i bezbednosti primene leka. Kod pacijenata sa prihvatljivim profilom podnošljivosti i kod kojih je potrebno izrazitije ublažavanje simptoma, doza se može povećati na 15 mg dnevno, u zavisnosti od individualnog odgovora (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lek Darifenacin Aristo se ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 18 godina zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, prilikom lečenja ove grupe pacijenata, potreban je oprez (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, kod ove grupe pacijenata postoji rizik od povećane izloženosti (videti odeljak 5.2).

Pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B) treba lečiti samo kada je korist veća od rizika, a dozu treba ograničiti na maksimalno 7,5 mg dnevno (videti odeljak 5.2). Lek Darifenacin Aristo je kontraindikovan za primenu kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) (videti odeljak 4.3).

Pacijenti koji se istovremeno leče lekovima koje su snažni inhibitori CYP2D6 ili umereni inhibitori CYP3A4

Kod pacijenata koji uzimaju lekove koje su snažni inhibitori CYP2D6, npr. paroksetin, terbinafin, hinidin i cimetidin, terapiju treba započeti dozom od 7,5 mg. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg dnevno, pod uslovom da se lek u toj dozi dobro podnosi. Oprez je, međutim, neophodan.

Kod pacijenata koji uzimaju lekove koje su umereni inhibitori CYP3A4, npr. flukonazol, eritromicin a takvo dejstvo ima i sok od grejpfruta, preporučena početna doza je 7,5 mg dnevno. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg dnevno, pod uslovom da se lek u toj dozi dobro podnosi. Oprez je, međutim, neophodan.

Način primene

Lek Darifenacin Aristo se upotrebljava oralno. Tablete se uzimaju jednom dnevno sa odgovarajućom količinom tečnosti. Mogu se uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Tablete moraju da se progutaju cele i ne smeju se žvakati, lomiti ili drobiti.

Lek Darifenacin Aristo je kontraindikovan kod pacijenata koji imaju:

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
• retenciju urina;
• retenciju sadržaja želuca;

–glaukom uskog ugla koji nije pod kontrolom;

• miasteniju gravis;
• teži oblik oštećenja funkcije jetre (Child Pugh C);
• teži oblik ulceroznog kolitisa;
• toksični megakolon;
• istovremeno lečenje jakim inhibitorima CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Lek Darifenacin Aristo treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa neuropatijom autonomnog nervnog sistema, hijatus hernijom, klinički značajnom opstrukcijom pražnjenja mokraćne bešike, rizikom od retencije urina, teškom konstipacijom ili opstruktivnim poremećajima gastrointestinalnog trakta, kao što je stenoza pilorusa.

Lek Darifenacin Aristo treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata koji koriste lekove za lečenje glaukoma uskog ugla (videti odeljak 4.3).

Pre početka lečenja lekom Darifenacin Aristo treba proveriti ostale moguće uzroke učestalog mokrenja (srčana ili bubrežna insuficijencija). Ukoliko postoji infekcija urinarnog sistema, potrebno je započeti odgovarajuće antibakterijsko lečenje.

Lek Darifenacin Aristo treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa rizikom od smanjenog gastrointestinalnog motiliteta, gastroezofagealnog refluksa i/ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove koji mogu izazvati ili pogoršati ezofagitis (npr. oralni bifosfonati).

Sigurnost i efikasnost kod pacijenata sa neurogenim uzrokom prekomerne aktivnosti detrusora nisu još ispitani.

Neophodan je oprez prilikom propisivanja antimuskarinskih lekova pacijentima sa već postojećim srčanim bolestima.

Kao i kod drugih antimuskarinskih lekova, pacijente treba savetovati da prekinu primenu leka Darifenacin Aristo i potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko se pojave edem jezika ili laringofarinksa ili ukoliko otežano dišu (videti odeljak 4.8).

Dejstvo drugih lekova na darifenacin

U metabolizmu darifenacina prvenstveno učestvuju enzimi citohroma P450 CYP2D6 i CYP3A4. Zbog toga inhibitori ovih enzima mogu povećati izloženost darifenacinu.

CYP2D6 inhibitori

Kod pacijenata koji primaju lekove koje su snažni inhibitori CYP2D6 (npr. paroksetin, terbinafin, cimetidin i hinidin) preporučena početna doza treba da bude 7,5 mg dnevno. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg dnevno, pod uslovom da pacijent dobro podnosi lek u toj dozi. Istovremeno lečenje snažnim inhibitorima CYP2D6 dovodi do povećanja izloženosti (npr. za 33% pri dozi od 30 mg darifenacina uz 20 mg paroksetina).

CYP3A4 inhibitori

Darifenacin se ne sme primenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što su inhibitori proteaze (npr. ritonavir), ketokonazol i itrakonazol videti odeljak 4.3). Snažne inhibitore P-glikoproteina, kao što su ciklosporin i verapamil, takođe treba izbegavati. Pri istovremenoj primeni 7,5 mg darifenacina i 400 mg snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola, PIK vrednost darifenacina u stanju dinamičke ravnoteže povećala se 5 puta. Kod ispitanika koji ga slabo metabolišu, izloženost darifenacinu povećala se otprilike 10 puta. Zbog izrazitijeg doprinosa CYP3A4 nakon primene većih doza darifenacina, očekuje se da taj efekat bude i izraženiji ako se ketokonazol kombinuje sa 15 mg darifenacina.

Pri istovremenoj primeni sa umereno snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što su eritromicin, klaritromicin, telitromicin, flukonazol i sok od grejpfruta, preporučena početna doza darifenacina treba da bude 7,5 mg dnevno. Radi postizanja boljeg kliničkog odgovora, doza se može povećati do 15 mg dnevno, pod uslovom da se pacijent dobro podnosi lek u toj dozi. Kod ispitanika koji

darifenacin brzo metabolšu, vrednosti PIK24 i Cmax darifenacina pri dozi od 30 mg jednom dnevno bile su za 95%, odnosno za 128% veće kada se uz darifenacin primenjivao i eritromicin (umereno snažan inhibitor CYP3A4), nego kada se darifenacin primenjivao sam.

Induktori enzima

Lekovi koje indukuju CYP3A4, kao što su rifampicin, karbamazepin, barbiturati i proizvodi koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) verovatno će smanjiti koncentraciju darifenacina u plazmi.

Dejstvo darifenacina na druge lekove

Supstrati CYP2D6

Darifenacin je umereni inhibtor enzima CYP2D6. Neophodan je oprez kada se darifenacin primenjuje istovremeno sa lekovima uskog terapijskog opsega, koji se pretežno metabolišu putem CYP2D6, kao što su flekainid, tioridazin ili triciklični antidepresivi, npr. imipramin. Uticaji darifenacina na metabolizam supstrata CYP2D6 su uglavnom klinički značajni kada je reč o supstratima CYP2D6 čije se doze individualno prilagođavaju.

Supstrati CYP3A4

Lečenje darifenacinom dovelo je do umerenog povećanja izloženosti supstratu CYP3A4 midazolamu. Međutim, dostupni podaci ne ukazuju da darifenacin menja klirens niti bioraspoloživost midazolama. Zato se može zaključiti da primena darifenacina ne menja farmakokinetiku supstrata CYP3A4 in vivo. Interakcija sa midazolamom nije klinički značajna, zbog toga nije potrebno prilagođavanje doze za CYP3A4 supstrate.

Varfarin

U slučaju primene varfarina treba nastaviti sa standardnim praćenjem protrombinskog vremena. Uticaj varfarina na protrombinsko vreme nije se promenilo u slučaju istovremene primene darifenacina.

Digoksin

Na početku i na kraju lečenja darifenacinom, kao i pri promeni doze darifenacina, neophodno je terapijsko praćenje digoksina. Darifenacin u dozi od 30 mg jednom dnevno (dvostruko veća doza od preporučene dnevne), primenjen istovremeno sa digoksinom, u stanju dinamičke ravnoteže je malo povećao izloženost digoksinu (PIK: 16% i Cmax: 20%). Povećana izloženost digoksinu mogla bi biti posledica nadmetanja između darifenacina i digoksina za P-glikoprotein. Ne mogu se isključiti ni druge interakcije povezane s transporterima.

Antimuskarinski agensi

Kao i kod svih drugih antimuskarinskih agenasa, istovremena primena sa lekovima koji poseduju antimuskarinska svojstva, poput oksibutinina, tolterodina i flavoksata može dovesti do izraženijeg terapijskog efekta, ali i neželjenih dejstava. Do pojačanja antiholinergičkih efekata može doći i kada se antimuskarinski agensi primene zajedno sa lekovima za lečenje Parkinsonove bolesti i tricikličkim antidepresivima. Međutim, nisu urađena ispitivanja interakcija sa lekovima za lečenje parkinsonizma i tricikličkim antidepresivima.

Trudnoća

Podaci o primeni darifenacina kod trudnica su ograničeni. Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su toksičnost na potomstvo (za detaljnije podatke videti odeljak 5.3). Primena leka Darifenacin Aristo za vreme trudnoće se ne preporučuje.

Dojenje

Darifenacin se izlučuje u mleko pacova. Nije poznato da li se darifenacin izlučuje u majčino mleko. Rizik za odojče ne može se isključiti. Odluku o tome da li izbegavati dojenje ili se

suzdržati od terapije lekom Darifenacin Aristo tokom dojenja treba da se zasniva na odnosu koristi i rizika.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu darifenacina na plodnost kod ljudi. Darifenacin nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova niti bilo kakav učinak na reproduktivne organe oba pola kod pacova i pasa (za detaljnije podatke videti odeljak 5.3). Ženama u reproduktivnom periodu treba ukazati na nedostatak podataka o uticaju na plodnost, a lek Darifenacin Aristo treba propisivati samo nakon razmatranja individualnih rizika i koristi.

Kao i drugi antimuskarinski agensi, lek Darifenacin Aristo može izazvati dejstva kao što su vrtoglavica, zamućen vid, nesanica i pospanost. Pacijenti koji osećaju navedena neželjena dejstva ne bi trebalo da upravljaju vozilima niti rukuju mašinama. Ova neželjena dejstva su za darifenacin prijavljena kao povremena.

Sažetak bezbednosnog profila

U skladu s farmakološkim profilom, najčešće prijavljivana neželjena dejstva bila su: suva usta (20,2% i 35% pri dozi od 7,5 mg, odnosno 15 mg, 18,7% nakon fleksibilne titracije doze i 8%-9% za placebo) i konstipacija (14,8% i 21% pri dozi od 7,5 mg, odnosno 15 mg, 20,9% nakon fleksibilne titracije doze, i 5,4%-7,9% za placebo). Antiholinergička dejstva u principu zavise od doze.

Međutim, stope prekida lečenja pacijenata zbog tih neželjenih dejstava bile su male (suva usta: 0%-0,9% i konstipacija: 0,6%-2,2% za darifenacin, u zavisnosti od doze; kao i 0% za suva usta i 0,3% za konstipaciju za placebo).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstava su navedena prema učestalosti koristeći sledeće kategorije: veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek); česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek); povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek); retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek); veoma retka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjena dejstva darifenacina primenjenog u dozama od 7,5 mg i 15 mg, u obliku tableta sa produženim oslobađanjem

Opis odabranih neželjenih reakcija

U prethodnoj tabeli navedena su neželjena dejstva prijavljena u glavnim kliničkim ispitivanjima darifenacina u dozama od 7,5 i 15 mg. Većina neželjenih dejstava bila su blaga ili umerena i kod većine pacijenata nisu prouzrokovala prekid lečenja.

Lečenje lekom Darifenacin Aristo može potencijalno prikriti simptome povezane s bolešću žučne kese. Međutim, kod pacijenata lečenih darifenacinom nije uočena veza između pojave neželjenih dejstava koja se odnose na žučni sistem i povećanog starenja.

Incidencija neželjenih dejstava pri dozama darifenacina od 7,5 mg i 15 mg smanjila se tokom perioda lečenja od 6 meseci. Sličan trend uočen je i u stopama prekida lečenja.

Postmarketinška iskustva

Sledeći neželjeni događaji povezani sa primenom darifenacina prijavljeni su nakon stavljanja darifenacina u promet u celom svetu: generalizovane reakcije preosetljivosti uključujući angioedem, depresivno raspoloženje/promene raspoloženja, halucinacije. Budući da su te spontane prijave dobijene nakon stavljanja leka u promet u celom svetu, učestalost tih događaja se ne može proceniti iz dostupnih podataka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Darifenacin se u kliničkim ispitivanjima primjenjivao u dozama do 75 mg (pet puta većim od najveće terapijske doze). Najčešće uočena neželjena dejstva bila su suva usta, konstipacija, glavobolja, dispepsija i suvoća nosa. Mađutim, predoziranje darifenacinom može dovesti do ozbiljnih antiholinergičkih dejstava koje treba na odgovarajući način lečiti. Lečenje treba usmeriti na ublažavanje antiholinergičkih simptoma, uz pažljiv medicinski nadzor. U ublažavanju ovih simptoma može pomoći primena lekova kao što je fizostigmin.

Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi, Lekovi za lečenje učestalog mokrenja i inkontinencije

ATC šifra: G04BD10 Mehanizam dejstva

Darifenacin je selektivni antagonist muskarinskog receptora M3 (M3-SRA) in vitro. Receptor M3 je glavna podvrsta muskarinskih receptora koji kontroliše kontrakcije mišića mokraćne bešike. Nije poznato da li selektivnost za receptor M3 predstavlja ikakvu kliničku prednost pri lečenju simptoma sindroma prekomerno aktivne bešike.

Klinička efikasnost i bezbednost

Cistometrijska ispitivanja darifenacina sprovedena kod pacijenata s nevoljnim kontrakcijama bešike pokazala su povećanje kapaciteta bešike, povećanje praga popunjenosti bešike pri nestabilnim kontrakcijama i smanjenje učestalosti nestabilnih kontrakcija detrusora.

Lečenje darifenacinom u dozama od 7,5 mg i 15 mg dnevno ispitivano je u četiri dvostruko slepa, randomizovana, kontrolisana klinička ispitivanja faze III kod muškaraca i žena sa simptomima prekomerno aktivne mokraćne bešike. Kao što se vidi u tabeli 2 u nastavku, zajednička analiza rezultata tri ispitivanja pokazala je da se lečenjem darifenacinom u dozi od 7,5 mg i 15 mg postiglo statistički značajno poboljšanje primarnog parametra praćenja, tj. smanjenje broja epizoda inkontinencije u odnosu na placebo.

Tabela 2: Objedinjena analiza rezultata tri klinička ispitivanja faze III koja su procenjivala fiksne doze od 7,5 mg i 15 mg darifenacina

1 Procena prema Hodges-Lehmann-u: medijana razlike u odnosu na placebo u poređenju sa početnom vrednošću

2 Stratifikovani Wilcoxon test za razliku u odnosu na placebo

Darifenacin je u dozama od 7,5 mg i 15 mg značajno smanjio i težinu i broj epizoda u kojima se javljala hitnost za mokrenjem, kao i broj mokrenja, a znatno je povećao srednju vrednost izmokrenog volumena u odnosu na početnu vrednost.

Prema proceni Kingsovog upitnika o zdravstvenom stanju (engl. Kings Health Questionnaire), primena darifenacina u dozama od 7,5 mg i 15 mg su u odnosu na placebo je bila povezana sa statistički značajnim poboljšanjem određenih pokazatelja kvaliteta života, uključujući uticaj inkontinencije, ograničenja u aktivnostima, ograničenja u društvenom životu i težine stanja.

Za obe doze od 7,5 mg i 15 mg, medijana udela smanjenja broja epizoda inkontinencije nedeljno u odnosu na početne vrednosti bila je slična kod muškaraca i žena. Uočene razlike u odnosu na placebo, u smislu smanjenja udela i ukupnog broja epizoda inkontinencije bile su kod muškaraca manje nego kod žena.

Dejstvo lečenja darifenacinom u dozama od 15 mg i 75 mg na QT/QTc interval procenjeno je u ispitivanju sprovedenom kod 179 zdravih odraslih osoba (44% muškaraca: 56% žena) starosti od 18 do 65 godina, tokom 6 dana (do stanja dinamičke ravnoteže). Terapijske i supraterapijske doze darifenacina nisu rezultirale produžavanjem QT/QTc intervala u odnosu na početno stanje, pri najvećoj izloženosti darifenacinu u poređenju sa placebom.

Darifenacin se metaboliše preko CYP3A4 i CYP2D6. Usled genetskih razlika, enzim CYP2D6 nedostaje kod otprilike 7% pripadnika bele rase, zbog čega se nazivaju osobama koje su spori metabolizeri. Nekoliko procenata populacije ima povećanu vrednost enzima CYP2D6 (ultrabrzi metabolizeri). Podaci navedeni u nastavku se odnose na ispitanike sa normalnom aktivnošću CYP2D6 (ekstenzivni metabolizeri), osim ako nije drugačije navedeno.

Resorpcija

Zbog obimnog metabolizma prvog prolaza, bioraspoloživost darifenacina u stanju dinamičke ravnoteže iznosi otprilike 15% nakon dnevne doze od 7,5 mg, a oko 19% nakon dnevne doze od 15 mg. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se otprilike 7 sati nakon primene tableta sa produženim oslobađanjem, a stanje dinamičke ravnoteže u plazmi postiže se do šestog dana nakon primene. U stanju dinamičke ravnoteže kolebanja između najveće i najmanje koncentracije (engl. peak-to-trough fluctuations, PTF) su mala (PTF: 0,87 za 7,5 mg i 0,76 za 15 mg), zbog čega se terapijske vrednosti u plazmi održavaju tokom intervala doziranja. Hrana nema dejstvo na farmakokinetiku darifenacina u slučaju primene višestrukih doza tableta sa produženim oslobađanjem

Distribucija

Darifenacin je lipofilna baza i 98% je vezan za proteine plazme (prvenstveno za alfa-1-kiseli glikoprotein). Volumen distribucije (Vss) u stanju dinamičke ravnoteže procenjen je na 163 litra.

Biotransformacija

Darifenacin se nakon oralne primene intenzivno metaboliše u jetri.

Darifenacin se u velikoj meri metaboliše u jetri preko citohroma CYP3A4 i CYP2D6, a u zidovima creva preko CYP3A4. Postoje tri glavna metabolička puta:

• monohidroksilacija u dihidrobenzofuranskom prstenu;
• otvaranje dihidrobenzofuranskog prstena i
• N-dealkilacija pirolidinskog azota.

Početni proizvodi metaboličkih procesa hidroksilacije i N-dealkilacije su glavni cirkulišući metaboliti. Međutim, nijedan od njih značajno ne doprinosi sveukupnom kliničkom dejstvu darifenacina.

Farmakokinetika darifenacina u stanju dinamičke ravnoteže zavisi od doze, zbog zasićenja enzima CYP2D6.

Ako se udvostruči doza darifenacina sa 7,5 mg na 15 mg, izloženost u stanju dinamičke ravnoteže povećava se za 150%. Ova zavisnost od doze verovatno je uzrokovana zasićenjem metabolizma posredovanog enzimom CYP2D6, verovatno u kombinaciji sa zasićenjem metabolizma posredovanog enzimom CYP3A4 u zidu creva.

Eliminacija

Nakon oralne primene 14C-darifenacin rastvora kod zdravih dobrovoljaca, približno 60% radioaktivnosti nađeno je u urinu, a oko 40% u stolici. Samo mali procenat darifenacina izlučio se u nepromenjenom obliku (3%). Procenjeni klirens darifenacina iznosi 40 litara/sat. Poluvreme eliminacije darifenacina nakon dugotrajnog doziranja iznosi približno 13-19 sati.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Farmakokinetička analiza u populaciji pacijenata pokazala je da je izloženost darifenacinu kod muškaraca bila 23% manja nego kod žena (videti odeljak 5.1).

Stariji pacijenti

Farmakokinetička analiza u populaciji pacijenata pokazala je trend smanjenja klirensa sa povećanjem starosti (za 19% na svakih 10 godina, na osnovu faze III farmakokinetičke analize u populaciji pacijenata starosti 60 do 89 godina), videti odeljak 4.2.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darifenacina nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji.

Spori metabolizatori CYP2D6

Metabolizam darifenacina kod osoba koje su spori CYP2D6 metabolizeri, uglavnom je posredovan enzimom CYP3A4. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju, izloženost darifenacinu u stanju dinamičke ravnoteže kod osoba koje su spori metabolizeri bila je 164% veća tokom lečenja sa 7,5 mg, odnosno 99% tokom lečenja sa 15 mg jednom dnevno. Međutim, farmakokinetička analiza faze III ispitivanja u populaciji, pokazala je da je izloženost u stanju dinamičke ravnoteže kod osoba koje su spori metabolizeri u proseku 66% veća nego kod osoba koje su ekstenzivni metabolizeri. Rasponi izloženosti te dve grupe značajno su se preklapali (videti odeljak 4.2).

Bubrežna insuficijencija

Ispitivanje s malim brojem ispitanika (n=24) s različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina od 10 mL/min do 136 mL/min), koji su uzimali 15 mg darifenacina jednom dnevno do postizanja stanja dinamičke ravnoteže, pokazalo je da nema povezanosti između klirensa darifenacina i funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika darifenacina ispitana je kod ispitanika sa blagim (Child Pugh A) ili umerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre, koji su uzimali 15 mg darifenacina jednom dnevno do postizanja stanja dinamičke ravnoteže. Blago oštećenje funkcije jetre nije uticalo na farmakokinetiku darifenacina. Međutim, umereno oštećenje funkcije jetre uticalo je na vezivanje darifenacina za proteine. Procenjeno je da je izloženost nevezanom darifenacinu kod osoba sa umerenim oštećenjem jetre bila 4,7 puta veća nego kod osoba sa očuvanom funkcijom jetre (videti odeljak 4.2).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Nije bilo dejstva na plodnost kod mužjaka i ženki pacova koji su primali oralne doze do 50 mg/kg/dan (što je 78 puta više od PIK0-24h koncentracije slobodnog leka u plazmi pri najvećoj preporučenoj dozi za ljude [engl. maximum recommended human dose, MRHD]). Nije bilo dejstva na reproduktivne organe oba pola kod pasa koji su 1 godinu primali oralne doze do 6 mg/kg/dan (što je 82 puta više od PIK0-24h koncentracije slobodnog leka u plazmi u slučaju najveće preporučene doze za ljude). Darifenacin nije bio teratogen kod pacova i kunića pri dozama do 50, odnosno 30 mg/kg/dan. Pri dozi od 50 mg/kg/dan kod pacova (što je 59 puta više od PIK0-24h koncentracije slobodnog leka u plazmi u slučaju najveće preporučene doze za ljude), uočen je zastoj u okoštavanju sakralnog i kaudalnog dela kičme. Pri dozi od 30 mg/kg/dan kod kunića (što je 28 puta više od PIK0-24h koncentracije slobodnog leka u plazmi u slučaju najveće preporučene doze za ljude), uočene su maternalna toksičnost i fetotoksičnost (povećani postimplantacijski gubitak i smanjen broj vitalnih fetusa po leglu). U ispitivanjima dejstava na perinatalni i postnatalni razvoj kod pacova, pri vrednostima sistemske izloženosti do 11 puta većim od PIK0-24h koncentracije slobodnog leka u plazmi u slučaju najveće preporučene doze za ljude, uočeni su distocija, povećana smrtnost fetusa u materici i toksičnost tokom postnatalnog razvoja (telesna masa mladunčadi i pokazatelji razvoja).

Darifenacin Aristo, 7,5 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Jezgro tablete

Kalcijum hidrogenfosfat Hipromeloza Magnezijum stearat

Film (obloga) tablete Hipromeloza

Titan-dioksid (E 171) Makrogol 4000

Talk

Darifenacin Aristo, 15 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Jezgro tablete

Kalcijum hidrogenfosfat Hipromeloza Magnezijum stearat

Film (obloga) tablete Hipromeloza

Titan-dioksid (E 171) Makrogol 6000

Talk

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172) Gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172)

Nije primenljivo.

4 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Aluminijumski blister u kome se nalazi 14 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Darifenacin Aristo sadrži aktivnu supstancu darifenacin i koristi se za smanjenje prekomerne aktivnosti mokraćne bešike. To vam omogućava da ređe odlazite u toalet i povećava količinu urina koji mokraćna bešika može da zadrži.

Lek Darifenacin Aristo pripada grupi lekova koji opuštaju mišiće mokraćne bešike. Koristi se kod odraslih za lečenje simptoma prekomerno aktivne bešike koji se ispoljava kao iznenadna potreba za mokrenjem, potreba za čestim mokrenjem, a kada se ne stigne u toalet na vreme, dolazi do pražnjenja bešike koje se ne može zadržati (urgentna inkontinencija).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na darifenacin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko bolujete od zadržavanja urina (nemogućnost potpunog pražnjenja mokraće bešike);
• ukoliko bolujete od zadržavanja sadržaja želuca (problemi s pražnjenjem sadržaja želuca);
• ukoliko imate nekontrolisani glaukom uskog ugla (visok očni pritisak koji se ne leči na odgovarajući način);
• ukoliko imate miasteniju gravis (bolest koju karakteriše neuobičajen umor i slabost određenih mišića);

‒ ukoliko imate težak ulcerozni kolitis ili toksični megakolon (akutno proširenje debelog creva zbog komplikacija infekcije ili upale);

• ako imate teško oboljenje jetre;
• ako uzimate lekove koji značajno smanjuju aktivnost nekih enzima jetre, npr. ciklosporin (lek koji se koristi pri transplantaciji radi sprečavanja odbacivanja organa ili za druga oboljenja, npr. reumatoidni artritis ili atopijski dermatitis), verapamil (lek koji se koristi za snižavanje krvnog pritiska, za korekciju srčanog ritma ili lečenje angine pektoris), lekova protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol i itrakonazol) i nekih antivirusnih lekova (npr. ritonavir) (vidite odeljak „Drugi lekovi i lek Darifenacin Aristo“).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Darifenacin Aristo ukoliko:

–imate neuropatiju autonomnog nervnog sistema (oštećenje nerava koji prenose impulse između mozga i unutrašnjih organa, mišića, kože i krvnih sudova radi održavanja životnih funkcija, uključujući otkucaje srca, krvni pritisak i funkciju creva) – vaš lekar će Vas obavestiti da li je to kod Vas slučaj;

• imate hijatus herniju - stanje u kom se jedan ili više organa iz Vašeg stomaka pomeraju prema grudnom košu kroz otvor u dijafragmi, pritom često uzrokujući gorušicu i podrigivanje;
• imate otežano pražnjenje bešike i slab mlaz urina;
• imate otežano pražnjenje creva (imate stolicu 2 puta nedeljno ili ređe);
• imate poremećaj pokretljivosti creva (poremećaj motiliteta);
• imate opstruktivni poremećaj gastrointestinalnog trakta (bilo kakvo začepljenje prolaza crevnog ili želudačnog sadržaja, kao što je suženje pilorusa, donjeg dela želuca) – lekar će Vas obavestit da li je to kod Vas slučaj;
• uzimate lekove koji mogu izazvati ili pogoršati zapaljenje jednjaka, kao što su oralni bifosfonati (lekovi koji se koriste za sprečavanje gubitka koštane mase i za lečenje osteoporoze);
• uzimate lekove za lečenje glaukoma uskog ugla;
• imate poremećaj funkcije jetre;
• imate infekciju mokraćnih puteva ili druge probleme sa bubrezima;
• imate prekomerno aktivan mišić koji kontroliše pražnjenje bešike i time izaziva nevoljno curenje urina (stanje poznato kao hiperrefleksija detruzora) – lekar će Vas obavestit da li je to kod Vas slučaj;
• imate oboljenje srca.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite o tome svog lekara pre uzimanja leka Darifenacin Aristo.

Ako tokom lečenja lekom Darifenacin Aristo osetite oticanje lica, usana, jezika i/ili grla (znaci angioedema), odmah obavestite svog lekara i prestanite sa uzimanjem leka Darifenacin Aristo.

Deca i adolescenti

Primena leka Darifenacin Aristo se ne preporučuje kod dece i adolescenata (<18 godina).

Drugi lekovi i lek Darifenacin Aristo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo je posebno važno ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, jer će Vaš lekar možda morati da prilagodi dozu leka Darifenacin Aristo i/ili dozu drugog leka:

• neki antibiotici (npr. eritromicin, klaritromicin, telitromicin i rifampicin);
• lekovi za lečenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol i itrakonazol – vidite odeljak „Lek Darifenacin Aristo ne smete uzimati“, flukonazol, terbinafin);
• lekovi za smanjenje aktivnosti imunog sistema, koji se koriste npr. posle transplantacije organa (npr. ciklosporin – vidite odeljak „Lek Darifenacin Aristo ne smete uzimati“);
• anrtivirusni lekovi (npr. ritonavir – vidite odeljak „Lek Darifenacin Aristo ne smete uzimati“);
• antipsihotici (npr. tioridazin);
• određeni antidepresivi (npr. imipramin i paroksetin);
• neki lekovi koji se koriste za lečenje ili sprečavanje epileptičkih napada (karbamazepin, barbiturati)
• lekovi za lečenje oboljenja srca (npr. verapramil – vidite odeljak „ Lek Darifenacin Aristo ne smete uzimati“, flekainid, digoksin i hinidin)
• neki lekovi za lečenje oboljenja želuca (npr. cimetidin)
• drugi antimuskarinski lekovi (npr. tolterodin, oksibutinin i flavoksat)

Molimo Vas takođe da obavestite svog lekara ako uzimate proizvode koji sadrže kantarion.

Uzimanje leka Darifenacin Aristo sa hranom i pićima

Konzumacija hrane nema uticaja na lek Darifenacin Aristo. Sok od grejpfruta može stupiti u interakciju sa lekom Darifenacin Aristo. Informišite svog lekara ukoliko redovno konzumirate sok od grejpfruta.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Uzimanje leka Darifenacin Aristo ne preporučuje se tokom trudnoće. Lek Darifenacin Aristo tokom dojenja treba uzimati sa oprezom.

Upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lek Darifenacin Aristo može izazvati vrtoglavicu, zamućen vid, nesanicu ili pospanost. Ako imate bilo koji od tih simptoma dok uzimate lek Darifenacin Aristo, posavetujte se sa svojim lekarom o promeni doze ili razmatranju druge terapije. Zbog toga ne bi trebalo da upravljate vozilom ili rukujete mašinama kada osetite neki od ovih simptoma. Ova neželjena dejstva su za darifenacin prijavljena kao povremena (vidite odeljak 4. „Moguća neželjena dejstva”).

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom. Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ukoliko imate utisak da je dejstvo leka Darifenacin Aristo suviše jako ili suviše slabo.

Preporučena početna doza je 7,5 mg dnevno, što se odnosi i na pacijente starije od 65 godina. U zavisnosti od toga kako reagujete na lek Darifenacin Aristo, dve nedelje nakon početka lečenja, lekar može da Vam poveća dozu na 15 mg dnevno.

Navedene doze su pogodne i za pacijente sa lakšim oblikom oboljenja jetre ili bubrega.

Način primene

Lek Darifenacin Aristo, tablete sa produženim oslobađanjem uzimaju se jednom dnevno sa odgovarajućom količinom tečnosti, svakog dana otprilike u isto vreme.

Tablete se mogu uzeti uz obrok ili nezavisno od njega. Tabletu progutajte celu. Tableta ne treba žvakati, lomiti ili drobiti.

Ako ste uzeli više leka Darifenacin Aristo nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što je trebalo ili ako vaše tablete slučajno uzme neko drugi, odmah se obratite lekaru ili najbližoj bolnici. Prilikom traženja medicinske pomoći, obavezno ponesite ovo uputstvo

i ostatak tableta sa sobom kao biste ih pokazali lekaru. Osobe koje su se predozirale mogu imati suva usta, otežano pražnjenje creva, glavobolju, otežano varenje i suvoću nosa. Predoziranje lekom Darifenacin Aristo može dovesti do teških simptoma koji zahtevaju hitno lečenje u bolnici.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Darifenacin Aristo

Ako ste zaboravili da uzmete lek Darifenacin Aristo u uobičajeno vreme, uzmite ga čim se setite, osim ako je već blizu vreme za uzimanje sledeće doze. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Darifenacin Aristo

Lekar će Vam reći koliko dugo će trajati lečenje lekom Darifenacin Aristo. Lečenje nemojte prekidati u slučaju da odmah ne uočite delovanje leka. Vašoj bešici je potrebno neko vreme da se prilagodi. Završite ciklus lečenja koji Vam je lekar propisao. Ako do tada ne uočite nikakvo dejstvo, obratite se svom lekaru.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neželjena dejstva izazvana lekom Darifenacin Aristo uglavnom su blaga i privremena.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna: teške alergijske reakcije, uključujući otoke, pre svega lica i grla (angioedem). Njihova učestalost ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka (nepoznata učestalost).

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• suva usta
• otežano pražnjenje creva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• bol u stomaku, probavne smetnje, mučnina
• suve oči, suv nos

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• slabost
• povrede izazvane nezgodom
• oticanje lica
• povišen krvni pritisak
• proliv
• nadimanje
• ulceracija sluzokože usne duplje
• povećane vrednosti enzima jetre (pokazuju neuobičajenu funkciju jetre)
• oticanje, uključujući oticanje ruku, članaka i stopala
• vrtoglavica
• nesanica
• pospanost
• neuobičajeni tokovi misli
• curenje nosa (rinitis)
• kašalj
• nedostatak vazduha
• suva koža
• svrab
• osip na koži
• znojenje
• poremećaj vida, uključujući zamućen vid
• poremećaj čula ukusa
• oboljenje ili infekcija mokraćnih puteva
• impotencija
• sekret iz vagine i svrab u vagini
• bol u bešici
• nesposobnost pražnjenja bešike.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• depresivno raspoloženje/promene raspoloženja, halucinacije

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Darifenacin Aristo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon oznake „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži Darifenacin Aristo

Darifenacin Aristo, 7,5 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

• Aktivna supstanca je darifenacin-hidrobromid.

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 7,5 mg darifenacina (u obliku darifenacin- hidrobromida).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum-hidrogenfosfat , hipromeloza, magnezijum stearat Film (obloga) tablete: hipromeloza, titan-dioksid (E171), makrogol 4000, talk

Darifenacin Aristo, 15 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

• Aktivna supstanca je darifenacin-hidrobromid.

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 15 mg darifenacina (u obliku darifenacin-hidrobromida).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: kalcijum-hidrogenfosfat, hipromeloza, magnezijum stearat

Film (obloga) tablete: hipromeloza, titan-dioksid (E171), makrogol 6000, talk, gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Kako izgleda Darifenacin Aristo i sadržaj pakovanja

Tableta sa produženim oslobađanjem.

Darifenacin Aristo, 7,5 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Bele do skoro bele, okrugle, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom „7.5“ na jednoj strani prečnika 8 mm.

Darifenacin Aristo,15 mg, tablete sa produženim oslobađanjem

Svetlonarandžaste, okrugle, bikonveksne film tablete prečnika 8 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC-Aluminijumski blister u kome se nalazi 14 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 tableta sa produženim oslobađanjem (ukupno 28 tableta sa produženim oslobađanjem) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ARISTO PHARMA GMBH NIŠ-MEDIJANA

Dimitrija Dragovića 47, Niš - Medijana

Proizvođač:

ARISTO PHARMA GMbH, Wallenroder Strasse 8-10, Berlin, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno u

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Darifenacin Aristo, 7,5 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-04488-21-001 od 22.05.2023.

Darifenacin Aristo,15 mg, tablete sa produženim oslobađanjem: 515-01-04489-21-001 od 22.05.2023.