Darunavir Krka 800mg film tableta

Lek Darunavir Krka, primenjen zajedno sa malom dozom ritonavira indikovan je u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima za lečenje pacijenata sa infekcijom izazvanom virusom humane imunodeficijencije (HIV-1).

Lek Darunavir Krka 800 mg tablete može se koristiti da bi se obezbedili odgovarajući režimi doziranja u terapiji HIV-1 infekcije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 godine i najmanje 40 kg telesne mase i to:

- pacijenti koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju (ART naïve) (videti odeljak 4.2).

- pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pacijenti) kod kojih ne postoje mutacije povezane sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs) i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/L. Prilikom odlučivanja o započinjanju terapije kod pacijenata koji su prethodno bili na ART terapiji, testiranje na genotip mora prethoditi primeni leka darunavir (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Lečenje mora da započne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Kada se započne terapija darunavirom, pacijente treba savetovati da ne menjaju dozu, oblik doze i da ne prekidaju terapiju bez konsultovanja sa lekarom.

Profil interakcija darunavira zavisi od toga da li se ritonavir koristi kao se farmakokinetički pojačivač. Zbog toga lek Darunavir Krka može da ima različite kontraindikacije i preporuke za lekove koji se primenjuju istovremeno, u zavisnosti od toga da li je dejstvo ovog leka pojačano ritonavirom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5).

Doziranje

Lek Darunavir Krka se uvek mora davati oralno sa niskom dozom ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Mora se, po potrebi, proučiti sažetak karakteristika leka za ritonavir pre uvođenja terapije darunavirom.

1 od 40

Ovaj lek je dostupan samo u obliku film tableta i stoga nije pogodan za pacijente koji ne mogu da progutaju cele tablete, npr. za mlađu decu. Za upotrebu kod ovih pacijenata, treba proveriti dostupnost odgovarajućih formulacija koje sadrže darunavir.

Odrasli pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pacijenti) Preporučeni režim doziranja je 800 mg jednom dnevno uz ritonavir 100 mg, jednom dnevno, uz obrok.

Odrasli pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pacijenti) Preporučeni režimi doziranja su sledeći:

- Kod ART pacijenata bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/L (videti tačku 4.1) može se koristiti režim sa 800 mg jednom dnevno sa ritonavirom od 100 mg jednom dnevno, uz obrok.

- Kod svih drugih ART pacijenta ili ako nije dostupno testiranje na HIV-1 genotip, preporučeni režim doziranja je 600 mg dva puta dnevno, zajedno sa 100 mg ritonavira dva puta dnevno, uz obrok. Pogledajte Sažetak karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Pedijatrijski pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pedijatrijski pacijenti) (od 3 do 17 godina, telesne mase najmanje 40 kg)

Preporučeni režim doziranja je 800 mg jednom dnevno uz 100 mg ritonavira, jednom dnevno, uz obrok.

Pedijatrijski pacijenti koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART pedijatrijski pacijenti) (od 3 do 17 godina, telesne mase najmanje 40 kg)

Preporučeni režimi doziranja su sledeći:

- Kod ART pacijenata bez DRV-RAMs* i koji u plazmi imaju HIV-1 RNA < 100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/L (videti odeljak 4.1) može se koristiti režim sa 800 mg jednom dnevno sa ritonavirom od 100 mg jednom dnevno, uz obrok. Doza drugog farmakokinetičkog pojačivača koji bi mogao da se koristi sa darunavirom kod dece mlađe od 12 godina nije utvrđena.

- Kod svih drugih ART pacijenta ili ako nije dostupno testiranje na HIV-1 genotip, preporučeni režim doziranja je opisan u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Savet u slučaju propuštanja doze

U slučaju da pacijent ne uzme dozu darunavira i/ili ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača u režimu jednom dnevno, a prošlo je manje od 12 sati od trenutka kada je obično uzima, pacijenta treba uputiti da propisanu dozu darunavira i ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača uzme što je pre moguće, uz hranu. Ako je prošlo više od 12 sati od trenutka kada se obično uzima lek, propuštenu dozu ne treba uzimati i pacijent treba da nastavi po uobičajenom rasporedu doziranja.

Ove smernice su zasnovane na poluživotu darunavira u prisustvu ritonavira i preporučenom intervalu doziranja od približno 24 sata.

Ako pacijent povrati unutar 4 sata nakon uzimanja leka, potrebno je što pre uzeti još jednu dozu leka darunavir sa ritonavirom sa hranom. Ako pacijent povrati nakon više od 4 sata posle uzimanja leka, ne treba uzimati drugu dozu leka darunavir sa ritonavirom do sledeće primene, prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Za ovu populaciju su dostupni ograničeni podaci, zbog toga bi trebalo darunavir oprezno koristiti u ovoj starosnoj grupi (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Poremećaj funkcije jetre

Darunavir se metaboliše u hepatičkom sistemu. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim

2 od 40

(Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre, međutim, potreban je oprez prilikom primene leka darunavir kod ovih pacijenata. Nisu dostupni farmakokinetički podaci kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem jetre. Ozbiljno oštećenje jetre može da dovede do povećanja izloženosti darunaviru i pogoršanja njegovog bezbednosnog profila. Zato se darunavir ne sme koristiti kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze darunavira/ritonavira kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Darunavir se ne sme primenjivati kod dece:

- mlađe od 3 godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljke 4.4 i 5.3), ili,

- telesne mase manje od 15 kg, jer doza za ovu populaciju nije ustanovljena na dovoljnom broju pacijenata (videti deo 5.1).

Preporuke za doziranje kod dece pogledajte u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

Trudnoća i postporođajni period

Nije neophodno prilagođavanje doze darunavira/ritonavira tokom trudnoće i nakon porođaja. Darunavir/ritonavir se tokom trudnoće sme koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik (videti odeljke 4.4, 4.6 i 5.2).

Terapija kombinacijom darunavir/kobicistat 800 mg/150 mg u periodu trudnoće dovodi do izloženosti niskim koncentracijama darunavira (videti odeljke 4.4 i 5.2). Zato se terapija kombinacijom darunavir/kobicistat ne sme započesti u periodu trudnoće, i žene koje zatrudne tokom primene terapije darunavir/kobicistat treba prebaciti na alternativnu terapijuu (videti odeljke 4.4 i 4.6). Kombinacija darunavir/ritonavir može razmotriti kao alternativna terapija.

Način primene

Pacijente treba uputiti da uzimaju darunavir sa malom dozom ritonavira u roku od 30 minuta nakon završetka obroka. Vrsta hrane ne utiče na izloženost darunaviru (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (videti odeljak 6.1).

Pacijenati sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

Istovremena primena sa bilo kojim od sledećih lekova, uzimajući u obzir očekivano smanjenje koncentracije u plazmi i mogući gubitak terapijskog dejstva darunavira, ritonavira i kobicistatat (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Odnosi se na darunavir pojačan ili ritonavirom ili kobicistatom: - kombinovani lek lopinavir/ritonavir (videti odeljak 4.5).

- jaki induktori enzima CYP3A, rifampicin i biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum). Očekuje se da njihova istovremena primena smanji koncentracije darunavira, ritonavira i kobicistata u plazmi, što može dovesti do gubitka terapijskog efekta i mogućeg razvoja rezistencije (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Odnosi se na darunavir pojačan sa kobicistatom, kada nije pojačan ritonavirom:

- darunavir pojačan sa kobicistatom osetljiviji je na indukciju CYP3A nego darunavir pojačan ritonavirom. Istovremena primena sa jakim induktorima enzima CYP3A je kontraindikovana, zato što oni mogu da smanje izloženost kobicistatu i darunaviru što dovodi do gubitka terapijskog dejstva. U jake induktore CYP3A spadaju npr. karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Darunavir pojačan ili ritonavirom ili kobicistatom inhibira eliminaciju aktivnih supstanci koja u velikom

3 od 40

meri zavisi od CYP3A, što dovodi do povećane izloženosti istovremeno primenjenom leku. Zbog toga je kontraindikovana istovremena primena sa lekovima čije je povećanje koncentracije u plazmi povezano sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim događajima (odnosi se na darunavir pojačan bilo ritonavirom bilo kobicistatom). Ove aktivne supstance su, na primer:

- alfuzosin

- amjodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, hinidin, ranolazin - astemizol, terfenadin

- kolhicin kada se primenjuje kod pacijenata sa umanjenom funkcijom bubrega i/ili jetre (videti odeljak 4.5)

- ergot derivati (npr. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin) - elbasvir/grazoprevir

- cisaprid

- dapoksetin - domperidon - naloksegol

- lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (videti odeljak 4.5)

- triazolam, midazolam za oralnu upotrebu (za mere opreza pri parenteralnoj upotrebi midazolama pogledajte odeljak 4.5)

- sildenafil kada se koristi za lečenje pulmonalne arterijske hipertenzije, avanafil - simvastatin, lovastatin i lomitapid (videti odeljak 4.5)

- tikagrelor (videti odeljak 4.5).

Savetuje se redovna procena virusološkog odgovora na primenjenu terapiju. U slučaju nedostatka ili gubitka virusološkog odgovora, potrebno je sprovesti ispitivanje na rezistenciju.

Darunavir se uvek daje oralno sa kobicistatom ili niskim dozama ritonavira kao farmakokinetičkim pojačivačem i u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak 5.2). Mora se, po potrebi, proučiti sažetak karakteristika leka za kobicistat ili ritonavir pre uvođenja terapije darunavirom.

Povećanje doze ritonavira u odnosu na dozu preporučenu u odeljku 4.2 ne utiče značajnije na koncentraciju darunavira. Ne preporučuje se promena doze ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača.

Darunavir se predominantno vezuje za α1 kiseli glikoprotein. Ovo vezivanje za proteine plazme zavisi od koncentracije, što ukazuje na mogućnost zasićenja vezivanja. Zbog toga se i međusobno istiskivanje (kompeticija) lekova koji se visokim afinitetom vezuju za α1 kiseli glikoprotein, ne može isključiti (videti odeljak 4.5)

Pacijenti koji su prethodno bili na ART terapiji – doziranje jednom dnevno

Darunavir korišćen sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira jednom dnevno ne treba primenjivati kod pacijenata koji su prethodno primali ART terapiju, sa jednom ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs) ili sa HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopija/mL ili brojem ćelija CD4+ < 100 ćelija x 106/L (videti tačku 4.2). Kombinacije sa optimizovanim osnovnim režimom (OOR) osim ≥ 2 NRTIs nisu proučavane u ovoj populaciji. Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa drugim podvrstama (kladama) virusa HIV-1 osim B (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Primena darunavira se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine i onih koji imaju manje od 15 kg telesne mase (videti odeljke 4.2 i 5.3).

Trudnoća

Darunavir/ritonavir se tokom trudnoće sme koristiti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik. Treba obratiti posebnu pažnju kod trudnica koje istovremeno dobijaju lekove koji mogu još više da smanje izloženost darunaviru (videti odeljke 4.5 i 5.2).

4 od 40

Terapija kombinacijom darunavir/kobicistat, 800 mg/150 mg, jednom dnevno tokom drugog i trećeg trimestra dovela je do niske izloženosti darunaviru, uz redukovanu koncentraciju od oko 90% u Cmin (videti odeljak 5.2). Koncentracija kobicistata se smanjuje i ne može postići dovoljnu jačinu. Značajno smanjenje izloženosti darunaviru može dovesti do virološkog neuspeha i povećanja rizika za prenos HIV infekcije sa majke na dete.

Starije osobe

Budući da su podaci o primeni darunavira kod pacijenata starosti 65 godina i starijih ograničeni, neophodan je oprez pri upotrebi darunavira kod starijih pacijenata, uzimajući u obzir povećanu učestalost oslabljene funkcije jetre, pratećih oboljenja ili uzimanja druge terapije u ovoj starosnoj grupi (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Ozbiljne reakcije na koži

Tokom programa kliničkog razvoja kombinacije darunavir/ritonavir (N=3.063) kod 0,4% pacijenata prijavljene su ozbiljne reakcije na koži koje mogu biti praćene povišenom telesnom temperaturom i/ili porastom koncentracije transaminaza. Sindrom DRESS (osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima) i Stivens-Džonsonov sindrom bili su retko zabeleženi (< 0,1%), a tokom postmarketinškog perioda zabeležena je toksična epidermalna nekroliza i akutni generalizovani pustulozni egzantem. Primenu darunavira treba odmah prekinuti ukoliko se razviju znaci ili simptomi ozbiljnih kožnih reakcija. Oni mogu da uključe (ali nisu ograničeni samo na navedene znake i simptome) ozbiljan kožni osip ili osip praćen povišenom telesnom temperaturom, opštom slabošću, umorom, bolovima u mišićima ili zglobovima, plikovima na koži, oralnim lezijama, konjunktivitisom, hepatitisom i/ili eozinofilijom.

Osip se javljao znatno češće kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni režimom koji je uključivao kombinaciju darunavir/ritonavir + raltegravir u poređenju sa pacijentima koji su dobijali darunavir/ritonavir bez raltegravira ili raltegravir bez darunavira (videti odeljak 4.8).

Darunavir sadrži sulfonamidsku grupu. Darunavir treba koristiti oprezno kod pacijenata sa poznatom alergijom na sulfonamide.

Hepatotoksičnost

Prilikom primene darunavira zabeležen je hepatitis izazvan lekom (npr. akutni hepatitis, citolitički hepatitis). Tokom kliničkog ispitivanja kombinacije darunavir/ritonavir (N=3.063), hepatitis je bio prijavljen kod 0,5% pacijenata koji su primali kombinovanu antiretrovirusnu terapiju darunavir/ritonavir. Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući aktivni hronični hepatitis B ili C, postoji povećan rizik za nastanak poremećaja funkcije jetre uključujući teške ili potencijalno fatalne hepatičke neželjene reakcije U slučaju istovremene primene antivirusnih lekova za hepatitis B ili C, pogledajte relevantne podatke o ovim lekovima.

Odgovarajuća laboratorijska ispitivanja treba sprovesti pre započinjanja terapije darunavirom u kombinaciji sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira, a pacijente treba pratiti tokom lečenja.

Učestalije praćenje AST/ALT treba uzeti u obzir, posebno tokom prvih nekoliko meseci primene darunavira u kombinaciji sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira, kod pacijenata sa već postojećim hroničnim hepatitisom, cirozom jetre, ili povišenim koncentracijama transaminaza pre početka lečenja.

Ukoliko postoje dokazi o pojavi nove ili pogoršanju postojeće disfunkcije jetre (uključujući i klinički značajno povećanje koncentracije enzima jetre i/ili pojavu simptoma kao što su umor, anoreksija, mučnina, simptoma žutice: žuta obojenost kože i beonjača oka, taman urin, kao i osetljivost jetre i hepatomegalija) kod pacijenata koji primenjuju darunavir u kombinaciji sa malom dozom ritonavira ili drugog farmakokinetičkog pojačivača, treba odmah razmotriti prekid ili prestanak terapije.

Pacijenti sa pratećim oboljenjima

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost primene darunavira kod pacijenata koji imaju teško oštećenje jetre nije utvrđena i zato je primena darunavira kod ovih pacijenata kontraindikovana. Zbog povećanja koncentracije slobodnog (nevezanog) darunavira u plazmi, darunavir treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagim i umerenim

5 od 40

oštećenjem jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze, niti posebne mere opreza pri primeni kombinacije darunavir/ritonavir kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Budući da darunavir i ritonavir imaju visok afinitet vezivanja za proteine plazme, mala je verovatnoća da će u značajnoj meri biti eliminisani hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Zbog toga nije potreban poseban oprez ni prilagođavanje doze kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2). Kobicistat nije ispitivan kod pacijenata na dijalizi i zbog toga se ne mogu dati preporuke za primenu kombinacije darunavir/kobicistat kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Kobicistat smanjuje procenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovo treba uzeti u obzir ukoliko se kombinacija darunavira sa kobicistatom primenjuje kod pacijenata kod kojih se procenjeni klirens kreatinina koristi za podešavanje doze istovremeno primenjenih lekova (vidi odeljak 4.2 i Sažetak karakteristika leka kobicistata).

Trenutno ne postoje odgovarajući podaci koji pokazuju da li je istovremena primena tenofovir-disoproksil i kobicistata povezana sa povišenim rizikom od pojave neželjenih reakcija na nivou bubrega, u poređenju sa režimom koji uključuje tenofovir-disoproksil bez kobicistata.

Pacijenti sa hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi pojačanog krvarenja, uključujući i spontane hematome kože i hemartrozu kod pacijenata sa hemofilijom tipa A i B lečenih inhibitorima proteaze (PI). Kod pojedinih pacijenata je bio primenjen dodatni faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva, lečenje lekovima PI grupe je nastavljeno ili ponovo započeto, ako je prethodno bilo prekinuto. Dostupni podaci ukazuju na uzročno posledičnu vezu između primene inhibitora proteaze i pojave ovih neželjenih reakcija, iako njihov mehanizam dejstva još uvek nije razjašnjen. Zbog toga je potrebno upozoriti pacijente sa hemofilijom na mogućnost pojačanog krvarenja.

Telesna masa i metabolički parametri

Može se javiti povećanje telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi tokom antiretrovirusne terapije. Ove promene mogu delimično biti povezane sa kontrolom bolesti i načinom života. Kada su u pitanju lipidi, u nekim slučajevima postoje dokazi o dejstvu terapije, dok za povećanje telesne težine nema čvrstih dokaza koje ga povezuju sa bilo kojom specifičnom terapijom. Za praćenje lipida i glukoze u krvi postoje reference koje su korišćene za smernice u terapiji HIV infekcije. Poremećaje lipida treba tretirati kako je klinički indikovano.

Osteonekroza

Mada se smatra da je više faktora odgovorno za nastanak ovog poremećaja (npr. upotreba kortikosteroida, upotreba alkohola, ozbiljna imunosupresija, visok indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze posebno su primećeni kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugotrajnim lečenjem kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (CART). Pacijentima treba savetovati da zatraže medicinsku pomoć u slučaju pojave nelagodnosti i bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanog kretanja.

Sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom, u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, koja može dovesti do teških kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije Obično se takve reakcije javljaju tokom prvih nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocistis jirovecii (ranije poznata kao Pneumocistis carini). Svi simptomi zapaljenja se moraju pažljivo proceniti i započeti lečenje kada je to potrebno. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima kombinovane upotrebe darunavira sa malom dozom ritonavira, primećena je i reaktivacija infekcije izazvane virusima herpes simpleks i herpes zoster.

U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis). Međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja

6 od 40

bilo je promenljivo i ovi događaji se mogu javiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8).

Interakcije sa drugim lekovima

Nekoliko studija interakcije je urađeno sa darunavirom u koncentracijama nižim od preporučenih. Uticaji na istovremeno primenjene lekove mogu se loše proceniti, stoga je potrebno kliničko praćenje bezbednosti. Za potpune informacije o interakcijama sa drugim lekovima videti odeljak 4.5.

Farmakokinetički pojačivač i istovremeno primenjeni lekovi

Darunavir ima različite profile interakcija u zavisnosti od toga da li je pojačan ritonavirom i kobicistatom:

- Darunavir pojačan sa kobicistatom je osetljiviji na indukciju CYP3A: istovremena primena darunavira sa kobicistatom i jakim induktorima CYP3A je zbog toga kontraindikovana (videti odeljak 4.3), a istovremena primena sa slabim do umerenim induktorima CYP3A se ne preporučuje (videti odeljak 4.5). Istovremena primena kombinacije darunavir/ritonavir ili darunavir/kobicistat sa kombinacijom lopinavir/ritonavir, rifampicinom i biljnim preparatima koji sadrže kantarion, Hypericum perforatum, je kontraindikovana (videti odeljak 4.5).

- Za razliku od ritonavira, kobicistat nema indukujući efekat na enzime ili transportne proteine (videti odeljak 4.5). Ukoliko se prelazi sa ritonavira na drugi farmakokinetički pojačivač, potreban je oprez tokom prve dve nedelje terapije darunavirom u kombinaciji sa kobicistatom, posebno ukoliko su doze nekog istovremeno primenjenog leka titrirane ili podešavane za vreme primene ritonavira kao pojačivača. U ovim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze istovremeno primenjenog leka.

Efavirenz u kombinaciji sa pojačanim darunavirom, može dovesti do suboptimalne koncentracije (Cmin) darunavira u plazmi. Ako se efavirenz mora koristiti u kombinaciji sa darunavirom, treba koristiti režim darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno. Pogledajte Sažetak karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete (videti odeljak 4.5).

Životno ugrožavajuće i fatalne interakcije lekova prijavljivane su kod pacijenata lečenih kolhicinom i snažnim inhibitorima CYP3A enzima i P-glikoproteina (P-gp) (videti odeljak 4.3 i 4.5).

Profil interakcija darunavira može se razlikovati u zavisnosti od toga da li se ritonavit ili kobicistat koristi kao farmakokinetički pojačivač. Preporuke date za istovremenu primenu darunavira i drugih lekova mogu se, stoga, razlikovati u zavisnosti od toga da li je darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (videti odeljke 4.3 i 4.4), a ukoliko se prelazi sa farmakokinetičkog pojačivača ritonavira na drugi farmakokinetički pojačivač, takođe je neophodan oprez tokom prve primene kobicistata (videti odeljak 4.4).

Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru (ritonavir kao pojačivač)

Darunavir i ritonavir metabolišu se pomoću enzima CYP3A. Očekuje se da lekovi koji indukuju aktivnost enzima CYP3A, povećavaju eliminaciju (metabolizam) darunavira i ritonavira, i tako smanje njihovu koncentraciju u plazmi, dovodeći do gubitka terapijskog efekta darunavira i mogućeg razvoja rezistencije (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kontraindikovani induktori ezima CYP3A enzima obuhvataju rifampicin, kantarion i lopinavir.

Istovremena primena darunavira i ritonavira sa drugim lekovima koji inhibiraju CYP3A može smanjiti eliminaciju darunavira i ritonavira, što može da dovede do povećanih koncentracija darunavira i ritonavira u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primena sa snažnim inhibitorima CYP3A enzima i, ukoliko se istovremeno primenjuju, zahteva se poseban oprez Ove interakcije su opisane u tabeli interakcija ispod (npr. indinavir, antimikotici - azoli, poput klotrimazola).

Lekovi koji utiču na izloženost darunaviru (kobicistat kao farmakokinetički pojačivač)

Darunavir i kobicistat metabolišu se pomoću enzima CYP3A i istovremena primena sa induktorima enzima CYP3A enzima može dovesti do subterapijske izloženosti darunaviru u plazmi. Darunavir pojačan sa kobicistatom osetljiviji je na CYP3A indukciju nego darunavir pojačan ritonavirom. Kontraindikovana je istovremena primena kombinacije darunavir/kobicistat sa drugim lekovima koji su snažni induktori enzima

7 od 40

CYP3A (npr. kantarion, rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton i fenitoin (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primena darunavira pojačanog farmakokinetičkim pojačivačem kao što je kobicistat (ne važi za ritonavir) sa slabim do umerenim induktorima CYP3A kao što su efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon i bosentan (videti tabelu interakcija ispod).

Za istovremenu primenu sa snažnim CYP3A inhibitorima važe iste preporuke bez obzira na to da li je darunavir pojačan ritonavirom ili kobicistatom (videti prethodni odeljak).

Lekovi na koje može uticati darunavir pojačan ritonavirom

Darunavir i ritonavir su inhibitori izoenzima CYP3A i CYP2D6 kao i P-glikoproteina. Istovremena upotreba kombinacije darunavir/ritonavir sa lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A i/ili CYP2D6 sistema u jetri ili transportuju preko P-gp, može dovesti do povećanja njihove koncentracije u plazmi, što može dovesti do pojačanja ili do produženja njihovih terapijskih i neželjenih dejstava.

Darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira ne sme se primenjivati u kombinaciji sa lekovima čiji metabolizam i eliminacija veoma zavise od sistema CYP3A i čija je povećana sistemska izloženost (koncentracija u plazmi) povezana sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim neželjenim događajima, kao npr. lekovi koji imaju malu terapijsku širinu (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena darunavira pojačanog sa lekovima čiji aktivni metaboliti nastaju putem CYP3A može dovesti do smanjenih koncentracija tih aktivnih metabolita u plazmi, što potencijalno može dovesti do gubitka njihovog terapijskog dejstva (videti tabelu interakcija u nastavku).

Ukupni efekat farmakokinetičkog pojačanja ritonavirom omogućava 14 puta veću sistemsku izloženost darunaviru, kada se oralno primeni pojedinačna doza od 600 mg darunavira zajedno sa 100 mg ritonavira, dva puta dnevno. Stoga se darunavir mora koristiti samo u kombinaciji sa farmakokinetičkim pojačivačem (videti odeljke 4.4 i 5.2).

U kliničkom ispitivanju u kome je korišćen koktel lekova koji se metabolišu preko sistema citohroma CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, pokazano je povećanje aktivnosti CYP2C9 i CYP2C19 i inhibicija aktivnosti CYP2D6 u prisustvu lekova darunavir/ritonavir, koja se može pripisati prisustvu male doze ritonavira. Istovremena primena darunavira i ritonavira sa lekovima koji se primarno metabolišu preko citohroma CYP2D6 (kao što su flekainid, propafenon, metoprolol) može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi, što može pojačati ili produžiti njihova terapijska dejstva, kao i nastanak neželjenih dejstava. Istovremena primena darunavira i ritonavira sa lekovima koji se primarno metabolišu putem CYP2C9 (kao što je varfarin) i CYP2C19 (kao što je metadon), može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihova terapijska dejstva.

Mada je uticaj na CYP2C8 ispitivan samo in vitro, istovremena primena darunavira i ritonavira i lekova koji se primarno metabolišu preko CYP2C8 (kao što je paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) može dovesti do smanjenja sistemske izloženosti ovim lekovima, što može smanjiti ili skratiti njihovo terapijsko dejstvo.

Ritonavir inhibira transportere poput P-glikoproteina, OATP1B1 i OATP1B3, pa istovremena primena sa supstratima ovih transportera može dovesti do povećanih koncentracija ovih supstanci u plazmi, kao što su dabigatran eteksilat, digoksin, statini i bosentan (videti tabelu interakcija ispod).

Lekovi na koje može uticati darunavir pojačan sa kobicistatom

Preporuke koje važe za darunavir pojačan ritonavirom odgovaraju i za darunavir pojačan sa kobicistatom, a odnose se na supstrate enzima CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 i OATP1B3 (videti kontraindikacije i preporuke opisane u prethodnom tekstu). Kobicistat 150 mg primenjen zajedno sa 800 mg darunavira jednom dnevno, pojačava farmakokinetičke parametre darunavira na način koji je komparabilan sa ritonavirom (videti odeljak 5.2).

Za razliku od ritonavira, kobicistat ne indukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili UGT1A1. Dodatne informacije o kobicistatu možete pronaći u Sažetku karakteristika leka kobicistat.

8 od 40

Tabela interakcija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo na odraslim pacijentima.

Nekoliko ispitivanja interakcija (obeležene oznakom # u tabeli ispod) sprovedene su sa dozama darunavira koje su niže od preporučenih ili sa različitim režimom doziranja (videti odeljak 4.2 Doziranje). Zbog toga je moguće da efekti istovremeno primenjenih lekova budu potcenjena i zbog toga je indikovano kliničko praćenje bezbednosti.

Profil interakcija darunavira zavisi od toga da li se ritonavir ili kobicistat koristi kao farmakokinetički pojačivač. Stoga darunavir može da ima različite preporuke za istovremeno primenjene lekove, u zavisnosti od toga da li je dejstvo ovog jedinjenja pojačano ritonavirom ili kobicistatom. Nijedna od studija interakcija koje su izložene u tabeli nije rađena sa darunavirom pojačanim kobicistatom. Važe iste preporuke, osim ako nisu posebno naznačene. Dodatne informacije o farmakokinetičkom pojačivaču možete pogledati u Sažetku karakteristika leka kobicistata.

Interakcije između darunavira/ritonavira i lekova iz grupe antiretrovirusnih i onih koji nisu antiretrovirusni lekovi navedene su u sledećoj tabeli. Smer strelice za farmakokinetički parametar zasnovan je na intervalu pouzdanosti od 90% za odnos geometrijske sredine koji je unutar (↔), ispod (↓) ili iznad (↑) opsega 80-125% (kada interakcija nije utvrđena stoji oznaka „NU“).

U sledećoj tabeli specifični farmakokinetički pojačivač naveden je kada se preporuke razlikuju.

Kada su preporuke iste za darunavir primenjen istovremeno sa malom dozom ritonavira ili kobicistata kao farmakokinetičkog pojačivača, korišćen je termin „pojačan darunavir“.

Sledeća tabela primera lek-lek interakcija nije sveobuhvatna i zato je neophodno proučiti informacije o leku, istovremeno primenjenog sa darunavirom, zbog podataka o načinu metabolizma, interakcijama, potencijalnom riziku i određenim aktivnostima koje treba preduzeti prilikom istovremene primene.

Tabela 1: Interakcije i preporučene doze sa drugim lekovima

9 od 40

10 od 40

11 od 40

12 od 40

13 od 40

14 od 40

15 od 40

16 od 40

17 od 40

18 od 40

19 od 40

20 od 40

21 od 40

22 od 40

23 od 40

# Ispitivanja su rađena pri nižim dozama darunavira ili sa promenjenim režimom doziranja (videti odeljak 4.2 Doziranje i način primene).

† Kod pacijenata obolelih od HIV-a nije utvrđena efikasnost i bezbednost primene darunavira sa 100 mg ritonavira i drugih lekova iz grupe inhibitora proteaze (HOV PI), npr. (fos)amprenavir i tipranavir. Prema trenutnim terapijskim smernicama, ne preporučuje se dvojna terapija sa inhibitorima proteaze.

‡ Ispitivanje je sprovedeno sa tenofovir-dizopiroksil fumaratom u dozi od 300 mg, jednom dnevno.

Trudnoća

Prilikom donošenja odluke o primeni antiretrovirusnih lekova za lečenje HIV infekcija kod trudnica, a posledično i smanjenje rizika od vertikalne transmisije HIV-a na novorođenče, po pravilu se uzimaju u obzir podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama i kliničko iskustvo o primeni terapije kod trudnica.

Ne postoje odgovarajuće, dobro kontrolisana ispitivanja o ishodu trudnoće prilikom upotrebe darunavira kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrio/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Darunavir u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira se sme primenjivati tokom trudnoće samo ako korist od lečenja prevazilazi potencijalni rizik.

Terapija kombinacijom darunavir/kobicistat, u dozi od 800/150 mg, u periodu trudnoće dovodi do smanjenja izloženosti darunaviru (videti odeljak 5.2), što može dovesti do povećanog rizika za terapijski neuspeh i rizika za prenošenje HIV infekcije na dete. Terapiju kombinacijom darunavir/kobicistat ne bi trebalo započeti tokom perioda trudnoće, i kod žena koje su zatrudnele tokom primene terapije darunavir/kobicistat trebalo bi prebaciti na alternativni režim (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se darunavir izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na pacovima ukazuju na to da se darunavir izlučuje u mleku i da u visokim koncentracijama (1000 mg/kg/dan) može da bude toksičan za potomstvo.

Zbog potencijalnih neželjenih dejstava koji se mogu javiti kod novorođenčadi, žene treba savetovati da ne doje bebe tokom primene darunavira.

Kako bi se izbeglo prenošenje virusa HIV na novorođenčad, preporučuje se da žene koje žive sa HIV virusom ne doje.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju darunavira na plodnost kod ljudi. Nije primećen nikakav uticaj darunavira na parenje ili plodnost kod pacova (videti odeljak 5.3).

Darunavir u kombinaciji sa kobicistatom ili ritonavirom ne utiče ili zanemarljivo utiče na psihofizičke sposobnosti za upravljanje vozilom i rukovanje mašinama. Međutim, kod nekih pacijenata koji su lečeni režimom koji je sadržao darunavir sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira, prijavljena je pojava vrtoglavice, što treba uzeti u obzir kada se procenjuje psihofizička sposobnost pacijenata za upravljanje vozilom i rukovanje mašinama (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Tokom programa kliničkog razvoja (N=2613 prethodno lečenih ispitanika koji su započeli terapiju sa kombinacijom darunavir/ritonavir u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno), kod 51,3% pacijenata došlo je do najmanje jedne neželjene reakcije. Ukupno srednje trajanje lečenja iznosilo je 95,3 nedelja. Najčešće

24 od 40

prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama i u spontanom prijavljivanju bile su dijareja, mučnina, osip, glavobolja i povraćanje. Najčešće ozbiljne neželjene reakcije bile su akutna renalna insuficijencija, infarkt miokarda, sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije, trombocitopenija, osteonekroza, dijareja, hepatitis i pireksija.

Tokom analize u trajanju od 96 nedelja, bezbednosni profil kombinacije darunavir/ritonavir primenjene u dozi od 800/100 mg jednom dnevno kod prethodno nelečenih pacijenata bio je sličan bezbednosnom profilu kombinacije darunavir/ritonavir primenjene u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno kod prethodno lečenih pacijenata, sa izuzetkom mučnine koja se češće javljala kod prethodno nelečenih pacijenata. Mučnina koja se javljala bila je blagog intenziteta. U analizi nakon 192 nedelje terapije nije bilo novih bezbednosnih nalaza kod ispitanika koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnom terapijom, a kod kojih je srednje trajanje terapije kombinacijom darunavir/ritonavir od 800/100 mg jednom dnevno iznosilo 162,5 nedelje.

Tokom III faze kliničkog ispitivanja GS-US-216-130 sa kombinacijom darunavir/kobicistat (N=313 prethodno lečenih i nelečenih pacijenata), 66,5% pacijenata imalo je barem jednu neželjenu reakciju. Prosečno trajanje terapije bilo je 58,4 nedelje. Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su dijareja (28%), mučnina (23%) i osip (16%). Ozbiljne neželjene reakcije bile su dijabetes melitus, preosetljivost (na lek), sindrom inflamatorne imunološke rekonstitucije, osip i povraćanje.

Informacije o kobicistatu možete pronaći u Sažetku karakteristika leka kobicistata.

Tabelarni spisak neželjenih reakcija

Neželjene reakcije navedene su prema sistemima organa i kategorijama učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Kategorije učestalost se definišu kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do <1/100), retko (≥1/10.000 do <1/1.000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2. Neželjene reakcije primećene za darunavir/ritonavir u kliničkim studijama i u post-marketinškom periodu

25 od 40

26 od 40

§ Neželjena reakcija je utvrđena nakon puštanja leka u promet. Prema smernicama o Sažetku karakteristika leka (2. revizija, Septembar 2009), učestalost ove neželjene reakcije nakon puštanja leka u promet utvrđena je primenom „trojnog pravila“ (razmera).

Tabela 3. Neželjene reakcije primećene za kombinaciju darunavir/kobicistat kod odraslih pacijenata

27 od 40

* ove neželjene reakcije nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima kombinacije darunavir/kobicistat već su primećene tokom tretmana kombinacijom darunavir/ritonavir i mogu se očekivati i pri primeni u kombinaciji sa kobicistatom.

§ Neželjena reakcija je utvrđena nakon puštanja leka u promet. Prema smernicama o Sažetku karakteristika leka (2. revizija, Septembar 2009.), učestalost ove neželjene reakcije nakon puštanja leka u promet utvrđena je primenom „trojnog pravila“ (razmera).

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Osip

U kliničkim ispitivanjima, osip je najčešće bio blagog do umerenog intenziteta, obično se javljao u toku prve četiri nedelje lečenja i prolazio je sa nastavkom lečenja. U slučaju ozbiljnih kožnih reakcija, treba pogledati upozorenje u odeljku 4.4. U kliničkom ispitivanju jedna grupa pacijenata je dobijala darunavir 800 mg jednom dnevno u kombinaciji sa kobicistatom 150 mg jednom dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima, kod 2,2 % pacijenata obustavljen je tretman zbog pojave osipa.

Tokom programa kliničkog razvoja raltegravira kod prethodno lečenih pacijenata, osip se češće javljao kod režima koji sadrži kombinaciju darunavir/ritonavir i raltegravir, nego kod režima koji sadrži kombinaciju darunavir/ritonavir bez raltegravira ili samo raltegravir bez kombinacije darunavir/ritonavir (nezavisno od uzroka). Osip, koji je prema mišljenju istraživača bio povezan sa primenom leka, ispoljavao se sa sličnom učestalošću. Učestalost osipa prilagođena prema izloženosti (svi uzroci) iznosila je 10,9; 4,2 i 3,8 na 100 pacijent godina i za osip povezan sa lekom 2,4; 1,1 i 2,3 na 100 pacijent godina istim redosledom. Osip zabeležen u kliničkim ispitivanjima bio je blage do umerene težine i nije dovodio do prekida terapije (videti odeljak 4.4).

Metabolički parametri

Telesna masa i koncentracija lipida i glukoze u krvi mogu da se povećaju tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).

Mišićnokoštani poremećaji

Povećana vrednost CPK, mijalgija, miozitis i u retkim slučajevima rabdomioliza primećeni su prilikom primene lekova iz grupe inhibitora proteaze (PI), posebno u kombinaciji sa lekovima NRTI grupe.

Prijavljeni su i slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, odmaklom fazom HIV oboljenja ili kod onih koji su dugoročno izloženi kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART).

Učestalost ove pojave nije poznata (videti odeljak 4.4).

Sindrom inflamatorne imunske rekonstitucije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom, u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe su prijavljeni i autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis), ali sa varijabilnim periodom od početka terapije do pojave poremećaja, te se ovi

28 od 40

događaji mogu javiti čak i mnogo meseci nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.4).

Krvarenje kod pacijenata sa hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi pojačanog spontanog krvarenja kod pacijenata sa hemofilijom koji su primili antiretrovirusne lekove iz grupe inhibitora proteaze (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Procena bezbednosti primene darunavira u kombinaciji sa ritonavirom kod pedijatrijskih pacijenata zasniva se na analizi bezbednosnih podataka iz tri klinička ispitivanja faze II, u trajanju od 48 nedelja. Sledeće populacije pacijenata su procenjivane (videti odeljak 5.1):

- 80 pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom prethodno lečenih ART-om, uzrasta 6-17 godina i telesne mase najmanje 20 kg, koji su dobijali tablete darunavira u kombinaciji sa niskom dozom ritonavira dva puta dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima.

- 21 pacijent sa HIV-1 infekcijom, prethodno lečen ART-om, uzrasta od 3 do <6 godina i telesne mase od 10 do < 20 kg (16 ispitanika od 15 do < 20 kg) koji su primali oralnu suspenziju u darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira dva puta dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima.

- 12 pacijenata sa HIV-1 infekcijom prethodno nelečenih ART-om, uzrasta 12-17 godina i telesne mase najmanje 40 kg, koji su dobijali tablete darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira jednom dnevno i drugim antiretrovirusnim lekovima (videti odeljak 5.1).

Uopšteno, bezbednosni profil leka kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom kod odrasle populacije.

Druge posebne populacije

Pacijenti sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Od 1968 pacijenata koji su primali darunavir u kombinaciji sa ritonavirom (600/100 mg dva puta dnevno), njih 236 imalo je koinfekciju virusom hepatitisa B ili C. Kod pacijenata sa ovom koinfekcijom, postojala je veća verovatnoća za bazalni i tretmanski porast transaminaza (pre početka i u toku tretmana), u odnosu na pacijente koji nemaju hronični virusni hepatitis (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ograničena su iskustva sa akutnim predoziranjem nastalim primenom darunavira u kombinaciji sa kobicistatom ili malom dozom ritonavira kod ljudi. Pojedinačne doze do 3200 mg darunavira primenjene kao oralni rastvor i do 1600 mg primenjene u obliku tableta u kombinaciji sa ritonavirom, date su zdravim dobrovoljcima bez značajnih negativnih simptoma.

Za predoziranje darunavirom ne postoji specifičan antidot. Lečenje predoziranja nastalog primenom darunavira se sastoji od opštih suportivnih mera koje uključuju praćenje vitalnih pokazatelja i posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Budući da se darunavir u visokom procentu vezuje za proteine, dijaliza nejverovatnije neće biti od velike koristi pri otklanjanju aktivne supstance.

29 od 40

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku upotrebu (inhibitori proteaze)

ATC šifra: J05AE10

Mehanizam dejstva

Darunavir je inhibitor dimerizacije i katalitičke aktivnosti HIV-1 proteaze (KD od 4,5 x 10-12M). On selektivno inhibira cepanje HIV kodiranog Gag-Pol poliproteina u ćelijama koje su inficirane virusom i na taj način sprečava formiranje zrelih infektivnih virusnih čestica.

Antivirusno dejstvo in vitro

Darunavir pokazuje dejstvo protiv laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-1 i laboratorijskih sojeva HIV-2 kod akutno inficiranih linija T-ćelija, humanih mononuklearnih ćelija periferne krvi i monocita/makrofaga sa srednjim EC50 vrednostima u opsegu od 1,2 do 8,5 nanometara (0,7 do 5,0 nanograma/mL). Darunavir pokazuje antivirusnu aktivnost in vitro protiv širokog spektra HIV-1 grupe M (A, B, C, D, E, F, G) i grupe O izolata, primarno EC50 vrednostima u rasponu od < 0,1 do 4,3 nanometara.

Ove EC50 vrednosti su znatno manje od 50% raspona koncentracije ćelijske toksičnosti od 87 mikrometara do > 100 mikrometara.

Rezistencija

In vitro selekcija virusa koji su rezistentni na darunavir iz divljeg tipa HIV-1 je trajala vrlo dugo (> 3 godine). Odabrani virusi nisu mogli da se razmnožavaju u prisustvu darunavira u koncentraciji preko 400 nanometara.

Virusi odabrani pod ovim uslovima koji pokazuju smanjenu osetljivost na darunavir (opseg: 23-50 puta) sadrže 2 do 4 supstituenta aminokiselina u genu proteaze. Smanjena osetljivost virusa koja nastaje na darunavir, u eksperimentu selekcije se ne može objasniti nastankom ovih mutacija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja sa pacijentima koji su ranije već primali ART (ispitivanje TITAN i objedinjena analiza ispitivanja POWER 1, 2 i 3 i DUET 1 i 2) pokazali su da virusološki odgovor na darunavir koji se daje sa malom dozom ritonavira opada kada je prisutno 3 ili više mutacija povezanih sa rezistencijom (RAM) na darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ili M, T74P,L76V, I84V i L89V) na početku, ili kada su se ove mutacije razvile tokom terapije.

Povećanje vrednosti EC50 (FC, fold change) darunavira u odnosu na početnu vrednost je bila udružena sa smanjenjem virusološkog odgovora. Kao kliničke granice identifikovano je povećanje od 10 puta i 40 puta. Virusni izolati sa FC ≤ 10 puta na početku ispitivanja su osetljivi; virusni izolati sa FC > 10 do 40 puta imaju smanjenu osetljivost; virusni izolati sa FC > 40 puta su rezistentni (videti Kliničke rezultate).

Virusi izolovani kod pacijenata koji su dobijali kombinaciju darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno kod kojih se beležio virusološki neuspeh zbog ponovne replikacije virusa i koji su bili osetljivi na tipranavir na početku terapije, u ogromnoj većini slučajeva ostajali su osetljivi na tipranavir i posle terapije.

Najniže učestalosti razvoja rezistentnih HIV virusa beležene su kod pacijenata koji prethodno nisu bili podvrgnuti ART terapiji i koji su prvi put lečeni darunavirom u kombinaciji sa drugim ART.

U sledećoj tabeli prikazan je razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osetljivosti na PI kod virusoloških neuspeha u krajnjim tačkama studija ARTEMIS, ODIN i TITAN.

Tablela 4. Razvoj mutacija HIV-1 proteaze i gubitak osetljivosti na IP kod virusoloških neuspehana rezultate ispitivanja ARTEMIS, ODIN i TITAN

30 od 40

a TLOVR ne-VF cenzorisani algoritam baziran na HIV-1 RNA < 50 kopija/mL, osim za TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopija/mL)

b Liste IAS-USA

Unakrsna rezistencija

Darunavir FC (fold change) je bio manji od 10 za 90% od 3309 kliničkih izolata koji su rezistentni na amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i/ili tipranavir, što pokazuje da virusi koji su rezistentni na većinu inhibitora proteaze ostaju osetljivi na darunavir.

U kliničkom ispitivanju ARTEMIS, kod pacijenata kod kojih je virus ponovo započeo replikaciju nije primećena unakrsna rezistencija sa drugim inhibitorima proteaze.

U kliničkom ispitivanju GS-US-216-130, kod pacijenata kod kojih je virus ponovo započeo replikaciju nije primećena unakrsna rezistencija sa drugim HIV inhibitorima proteaze.

Klinički rezultati

Dejstvo farmakokinetičkog pojačavanja farmakokinetičkog pojačivača koji nije ritonavir na darunavir je procenjivan u Fazi I ispitivanja sa zdravim ispitanicima koji su primali darunavir 800 mg ili sa ritonavirom 100 mg jednom dnevno ili drugim farmakokinetičkim pojačivačem jednom dnevno. Farmakokinetički parametri darunavira u ravnotežnom stanju su bili komparabilni kada je darunavir pojačan ritonavirom.

Odrasli pacijenti

Efikasnost darunavira 800 mg jednom dnevno primenjenog-sa 100 mg ritonavira jednom dnevno kod pacijenata koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima

Dokazi o efikasnosti kombinacije darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno zasnovani su na analizi podataka nakon 192 nedelje randomiziranog, kontrolisanog, otvorenog ispitivanja ARTEMIS, faza III, sa pacijentima inficiranim virusom HIV-1 koji nisu ranije dobijali antiretrovirusnu terapiju u kom je poređena

31 od 40

primena darunavira/ritonavira 800/100 mg jednom dnevno sa lopinavirom/ritonavirom 800/200 mg dnevno (davanim u režimu dva puta dnevno i jednom dnevno). U obe grupe primenjen je osnovni režim koji se sastoji od tenofovir-dizoproksil fumarata 300 mg jednom dnevno i emtricitabina 200 mg jednom dnevno.

U tabeli su prikazani podaci o efikasnosti dobijeni nakon 48 nedelja i 96 nedelja kliničkog ispitivanja ARTEMIS:

Tabela 5. Analizirani podaci efikasnosti nakon 48 i 96 nedelja iz ispitivanja ARTEMIS

a Podaci na osnovu analize u 48. nedelji a Podaci na osnovu analize u 96. nedelji

c Izračunate vrednosti prema TLOVR algoritmu

d Na osnovu normalne aproksimacije razlike u procentu odgovora

e Nedovršeno ispitivanje: pacijenti koji su prerano prekinuli ispitivanje su označeni sa promenom jednakom

Analizom nakon 48 nedelja, pokazano je da virusološki odgovor na terapiju darunavir/ritonavir, definisan kao procenat pacijenata sa plazmatskom vrednošću HIV-1 RNA < 50 kopija/mL, postojao (prethodno definisana granica neinferiornosti je bila 12%) i kod ITT (intent-to-treat) i OP (On Protocol) ispitanika. Ovi rezultati su potvrđeni i analizama podataka u 96. nedelji kliničkog ispitivanja ARTEMIS. Oni su se zadržali i

32 od 40

do 192. nedelje terapije u ispitivanju ARTEMIS.

Efikasnost darunavira 800 mg jednom dnevno primenjenog-sa 100 mg ritonavira jednom dnevno kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima

ODIN je randomizovano, otvoreno kliničko ispitivanje faze III u kojem je poređen darunavir/ritonavir 800/100 mg primenjen jednom dnevno u odnosu na darunavir/ ritonavir 600/100 mg dva puta na dan kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno lečeni antiretrovirusnom terapijom, a kod kojih skrining testiranje genotipske rezistencije nije pokazalo mutacije povezane s rezistencijom na darunavir (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, 154L, T74P, L76V, I84V i L89V) i skrining HIV-1 RNA > 1.000 kopija/mL. Analiza efikasnosti bazirana je na primeni terapije u trajanju od 48 nedelja (videti tabelu ispod). Obe grupe su koristile optimizovani osnovni režim (OBR) ≥ 2 NRTIs.

Tabela 6. Podaci efikasnosti iz ispitivanja ODIN

a Imputacija prema TLOVR algoritmu

b Na osnovu normalne aproksimacije razlike u procentu odgovora

c Podtipovi A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Razlika u srednjoj vrednosti

e Last Observation Carried Forward imputation

Virusološki odgovor u 48. nedelji, definisan kao procenat pacijenata sa koncentracijom virusa HIV-1 RNA u plazmi < 50 kopija/mL, pokazao je da terapija kombinacijom darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno nije inferiorna u poređenju sa terapijom darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dva puta dnevno za obe populacije: ITT i OP (na prethodno definisanoj 12% margini neinferiornosti).

Darunavir/ritonavir 800/100 jednom dnevno ne treba koristiti kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, a imaju jednu ili više mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-

33 od 40

RAMs) ili HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopija/mL ili broj ćelija CD4+ < 100 ćelija x 106/L (videti tačke 4.2 i 4.4). Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa drugim podvrstama (kladama) virusa HIV-1 osim B.

Pedijatrijski pacijenti

Pedijatrijski pacijenti koji prethodno nisu lečeni antiretrovirusnim lekovima (ART naïve pedijatrijski pacijenti) uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase najmanje 40 kg

DIONE je otvoreno kliničko ispitivanje faze II koje je procenjivalo farmakokinetičku, bezbednost, podnošljivost i efikasnost darunavira u kombinaciji sa malom dozom ritonavira kod 12 pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om koji prethodno nisu bili lečeni, uzrasta od 12 do manje od 18 godina i telesne mase najmanje 40 kg. Ovi pacijenti su primali darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Virusološki odgovor je definisan kao smanjenje koncentracije HIV-1 RNA virusa plazmi, najmanje 1,0 log10 u odnosu na početne vrednosti.

Tabela 7. Podaci efikasnosti iz ispitivanja DIONE.

a Izračunate vrednosti prema TLOVR algoritmu

e Nedovršeno ispitivanje: pacijenti koji su prerano prekinuli ispitivanje su označeni sa promenom jednakom 0

Dodatne rezultate iz kliničkih ispitivanja kod odraslih koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima i pedijatrijskih pacijenata pogledajte u Sažetku karakteristika leka Darunavir Krka 600 mg tablete.

Trudnoća i postporođajni period

Terapija darunavir/ritonavir (600/100 mg dva puta dnevno ili 800/100 mg jednom dnevno) u kombinaciji sa osnovnim režim procenjivana je u kliničkom ispitivanju sa 36 trudnica (po 18 u svakoj grupi) tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće i u postporođajnom periodu. Virusološki odgovor je bio očuvan tokom čitavog trajanja ispitivanja u obe grupe. Nije došlo do prenosa virusa sa majke na dete kod 31 ispitanica koje su ostale na antiretrovirusnoj terapiji tokom porođaja. Nije bilo novih klinički značajnih bezbednosnih nalaza u poređenju sa poznatim bezbednosnim profilom za darunavir/ritonavir kod odraslih pacijenta inficiranih virusom HIV 1 (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2).

Farmakokinetičke osobine darunavira, primenjenog istovremeno sa kobicistatom ili ritonavirom procenjivane su primenom kod zdravih odraslih dobrovoljaca i pacijenata sa HIV-1 infekcijom. Koncentracije darunavira su bile veće kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom nego kod zdravih ispitanika. Ova pojava povećane koncentracije darunavira kod HIV-1 pacijenata u poređenju sa zdravim ispitanicima se može objasniti time da je veća koncentracija α1-glikoproteinske kiseline (AAG) kod pacijenata sa HIV-1 infekcijom, što ima za posledicu vezivanje darunavira za AAG u višem procentu i, prema tome, višim koncentracijama leka u plazmi.

Darunavir se primarno metaboliše preko enzima CYP3A. Kobicistat i ritonavir inhibiraju CYP3A, i na taj način značajno povećavaju koncentracije darunavira u plazmi.

Informacije o farmakokinetičkim svojstvima kobicistata možete pronaći u Sažetku karakteristika leka kobicistata.

34 od 40

Resorpcija

Posle oralne primene darunavir se brzo resorbuje. Maksimalne koncentracije darunavira u plazmi u prisustvu male doze ritonavira se obično postižu u roku od 2,5 do 4,0 sata.

Apsolutna oralna bioraspoloživost jedne doze od 600 mg samog darunavira je oko 37%, a povećava se na oko 82% u prisustvu 100 mg ritonavira dva puta na dan. Ukupni efekat farmakokinetičkog pojačanja ritonavirom omogućava 14 puta veću sistemsku izloženost darunaviru, kada se oralno primeni pojedinačna doza od 600 mg darunavira zajedno sa 100 mg ritonavira, dva puta dnevno (videti odeljak 4.4).

Kada se primeni bez hrane, relativna bioraspoloživost darunavira u prisustvu kobicistata ili male doze ritonavira manja je u poređenju sa primenom doze uz obrok. Zato tablete darunavira treba uzimati sa kobicistatom ili ritonavirom uz obrok. Vrsta hrane ne utiče na izloženost darunaviru.

Distribucija

Približno 95% darunavira se vezuje za proteine plazme. Darunavir se primarno vezuje za α1 - kiseli glikoprotein u plazmi.

Nakon intravenske primene, volumen distribucije samog darunavira iznosi 88,1 ± 59,0 l (srednja vrednost ± SD) i povećava se do 131 ± 49,9 l (srednja vrednost ± SD) u prisustvu 100 mg ritonavira dva puta dnevno.

Biotransformacija

In vitro eksperimenti na mikrozomima jetre kod ljudi (human liver microsomes – HLM) pokazuju da darunavir primarno podleže oksidativnom metabolizmu. Darunavir se ekstenzivno metaboliše putem CYP sistema jetre i to gotovo isključivo uz pomoć izoenzima CYP3A4. Ispitivanje 14C-darunavira kod zdravih ispitanika pokazalo je da se većina izmerene radioaktivnosti u plazmi posle jedne doze darunavira sa ritonavirom od 400/100 mg može pripisati matičnoj aktivnoj supstanci. Najmanje 3 oksidativna metabolita darunavira su identifikovana kod ljudi; svi su pokazali da im je dejstvo na HIV virus (wild type) najmanje 10 puta manje od dejstva darunavira.

Eliminacija

Posle doze 400/100 mg 14C-darunavira uz dozu ritonavira, približno 79,5% primenjene doze 14C-darunavira moglo se naći u fecesu, a 13,9% u urinu. Neizmenjen darunavir je predstavljao oko 41,2%, odnosno date doze u fecesu i 7,7% u urinu. Krajnje poluvreme eliminacije darunavira iznosi oko 15 sati kada se daje u kombinaciji sa ritonavirom.

Intravenski klirens samog darunavira (150 mg) iznosi 32,8 l/h, a u prisustvu male doze ritonavira je 5,9 l/h.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, primenjena dva puta dnevno ispitivana je u grupi od 74 pedijatrijska pacijenta koja su već bila lečena drugim antiretrovirusnim lekovima, uzrasta od 6 do 17 godina i telesne mase najmanje 20 kg, pri čemu je pokazano da su pri primenjenim dozama darunavira/ritonavira prilagođenim prema telesnoj masi, koncentracije darunavira u plazmi komparabilne sa koncentracijama kod odraslih pacijenata koji su dobijali darunavir/ritonavir u dozi od 600/100 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, u režimu dva puta dnevno, kod 14 pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno primali terapiju, uzrasta 3 do < 6 godina i telesne mase najmanje 15 kg do < 20 kg, pokazala je da doze zasnovane na telesnoj masi dovode do izloženosti darunaviru koja je uporediva sa onom koja se postiže kod odraslih pacijenata koji primaju kombinaciju darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, u režimu jednom dnevno, kod 12 pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju, uzrasta 12 do < 18 godina i telesne mase najmanje 40 kg, pokazala je da kombinacija darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti darunaviru

35 od 40

koja je uporediva sa onom koja se postiže kod odraslih pacijenata koji dobijaju darunavir/ritonavir u dozi od 800/100 mg jednom dnevno. Zbog toga se isto doziranje, jednom dnevno, može primenjivati kod adolescenata koji su prethodno primali terapiju, uzrasta 12 do < 18 godina i težine najmanje 40 kg bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji imaju HIV-1 RNA < 100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/L (videti tačku 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Farmakokinetika darunavira u kombinaciji sa ritonavirom, u režimu jednom dnevno, kod 10 pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno primali terapiju, uzrasta 3 do < 6 godina i telesne mase najmanje 14 kg do < 20 kg, pokazala je da doze zasnovane na telesnoj masi dovode do izloženosti darunaviru koja je uporediva sa onom koja se postiže kod odraslih pacijenata koji primaju kombinaciju darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno (videti tačku 4.2). Osim toga, farmakokinetičko modeliranje i simulacija izloženosti darunaviru kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta između 3 i < 18 godina potvrđuju izloženost darunaviru koja je zabeležena u kliničkim ispitivanjima i omogućavaju identifikaciju režima doziranja darunavir/ritonavir jednom dnevno zasnovanog na telesnoj masi za pedijatrijske pacijente težine najmanje 15 kg, i kod onih koji nisu prethodno primali terapiju i kod onih koji su je primali, bez mutacija povezanih sa rezistencijom na darunavir (DRV-RAMs)* i koji imaju HIV-1 RNA < 100.000 kopija/mL i broj ćelija CD4+ ≥ 100 ćelija x 106/L (videti tačku 4.2).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Starije osobe

Populaciona analiza farmakokinetičkih podataka pokazala je da se farmakokinetika darunavira ne razlikuje značajno u posmatranom starosnom opsegu (18 do 75 godina) pacijenata sa HIV infekcijom (n=12, starost ≥65) (videti tačku 4.4.). Međutim, podaci za pacijente starije od 65 godina su ograničeni.

Pol

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da su koncentracije darunavira malo veće (16,8%) kod pacijenata ženskog pola sa HIV infekcijom u poređenju sa muškim pacijentima. Razlika nije klinički značajna.

Oštećenje funkcije bubrega

Rezultati merenja masenog bilansa sa 14C-darunavirom uz ritonavir pokazuju da se oko 7,7% date doze darunavira izlučuje urinom u nepromenjenom obliku.

Iako darunavir nije istraživan u grupi pacijenata sa oboljenjem bubrega, farmakokinetički podaci pokazuju da farmakokinetika darunavira nije značajno izmenjena kod pacijenata sa HIV infekcijom koji imaju umereno oštećenje bubrega (CrCl između 30 i 60 m/min, n=20) (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Darunavir se primarno metaboliše i eliminiše u jetri. U ispitivanju sa ponovljenim dozama darunavira u kombinaciji sa ritonavirom (600/100 mg) dva puta na dan, pokazano je da je ukupna koncentracija darunavira u plazmi kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A, n=8) i umerenim (Child-Pugh klasa B, n=8) oštećenjem jetre bila slična kao i kod zdravih dobrovoljaca.

Ipak, koncentracija nevezanog darunavira (onaj koji nije vezan za proteine plazme) bila je oko 55% veća kod Child-Pugh klase A i 100% veća kod Child-Pugh klase B. Klinički značaj ovog porasta je nepoznat, zato darunavir treba koristiti sa oprezom. Uticaj ozbiljnog oštećenja jetre na farmakokinetiku darunavira još uvek nije proučen (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Trudnoća i postporođajni period

Izloženost ukupnom darunaviru i ritonaviru nakon unosa kombinacije darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno i darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno kao dela antiretrovirusnog režima bila je uopšteno manja tokom trudnoće u poređenju sa postporođajnim periodom. Međutim, farmakokinetički parametri za nevezani (tj. aktivni) darunavir bili su manje smanjeni tokom trudnoće u poređenju sa postporođajnim periodom, zbog povećanja udela nevezanog darunavira tokom trudnoće u poređenju sa postporođajnim periodom.

36 od 40

Tabela 8. Farmakokinetički rezultati za ukupni darunavir nakon primene kombinacije darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno kao dela antiretrovirusnog režima tokom drugog tromesečja trudnoće, trećeg tromesečja trudnoće i nakon porođaja

a n=11 za PIK12h

Tabela 9. Farmakokinetički rezultati za ukupni darunavir nakon primene kombinacije darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno kao dela antiretrovirusnog režima tokom drugog tromesečja trudnoće, trećeg tromesečja trudnoće i nakon porođaja

Kod žena koje su uzimale kombinaciju darunavir/ritonavir 600/100 mg dva puta dnevno tokom drugog tromesečja trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni darunavir Cmax, PIK12h i Cmin bile su 28%, 26% i 26% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom; tokom trećeg tromesečja trudnoće vrednosti za ukupni darunavir Cmax, PIK12h i Cmin bile su 18%, 16% niže i 2% više, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom.

Kod žena koje su uzimale kombinaciju darunavir/ritonavir 800/100 mg jednom dnevno tokom drugog tromesečja trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni darunavir Cmax, PIK12h i Cmin bile su 33%, 31% i 30% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom; tokom trećeg tromesečja trudnoće vrednosti za ukupni darunavir Cmax, PIK12h i Cmin bile su 29%, 32% i 50% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom.

Terapijska primena kombinacije darunavir/kobicistat, u dozi 800/150 mg, jednom dnevno, u periodu trudnoće dovodi do smanjene izloženosti darunaviru. Kod žena koje su uzimale darunavir/kobicistat tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće, srednje intraindividualne vrednosti za ukupni darunavir Cmax, PIK24h i Cmin bile su 49%, 56% i 92% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom: tokom trećeg tromesečja trudnoće vrednosti za ukupni darunavir Cmax, PIK24h i Cmin bile su 37%, 50% i 89% niže, tim redosledom, u poređenju sa postporođajnim periodom. Slobodna frakcija je takođe bila značajno smanjenja, uključujući oko 90% smanjene koncetracije Cmin. Glavni uzrok ovako male izloženosti je izrazito smanjena izloženost kobicistatu, usled indukcije enzima tokom trudnoće (videti dole).

Tabela 10. Farmakokinetički rezultati za ukupni darunavir nakon primene kombinacije darunavir/kobicistat 800/150 mg, jednom dnevno kao dela antiretrovirusnog režima tokom drugog tromesečja trudnoće, trećeg tromesečja trudnoće i nakon porođaja

37 od 40

Izloženost kobicistatu je bila manja u periodu trudnoće, što dovodi do suboptimalnog pojačavanja darunavira. Tokom drugog trimestra u periodu trudnoće, vrednosti Cmax,PIK24h i Cmin su bile 50%, 63% i 83% niže u poređenju sa postporpđajnim periodom. Tokom trećeg trimestra u periodu trudnoće, vrednosti kobicistata Cmax,PIK24h i Cmin su bile 27%, 49% i 83% niže u poređenju sa postporpđajnim periodom.

Sprovedena su toksikološka ispitivanja na životinjama, pri izloženostima do nivoa kliničke izloženosti sa samim darunavirom, na miševima, pacovima i psima, a u kombinaciji sa ritonavirom na pacovima i psima.

U toksikološkim ispitivanjima sa ponovljenim dozama na miševima, pacovima i psima primećena su samo ograničena dejstva lečenja darunavirom. Identifikovani ciljni organi kod glodara su bili hematopoetski sistem, sistem koagulacije krvi, jetra i tiroidea. Primećeno je varijabilno ali malo smanjenje parametara koji se odnose na crvena krvna zrnca, zajedno sa povećanjem parcijalnog tromboplastinskog vremena.

Promene su primećene u jetri (hipertrofija hepatocita, vakuolizacija, povećanje koncentracije enzima jetre) i tiroidei (folikularna hipertrofija). Kod pacova je primena kombinacije darunavira sa ritonavirom dovela do malog povećanja dejstva na parametre crvenih krvnih zrnaca, jetru i tireoideu, kao i u povećanja incidence nastanka fibroznih ostrvaca u pankreasu (samo kod pacova mužjaka) u poređenju sa samim darunavirom. Kod pasa nije bilo značajnih toksikoloških nalaza niti su identifikovani ciljni organi do izloženosti koja odgovara kliničkoj izloženosti pri preporučenoj dozi.

U ispitivanjima na pacovima, broj žutih tela (corporea luetea) i implantata je bio smanjen u prisustvu toksičnih doza kod ženki. Inače, nisu zapaženi nikakva dejstva darunavira na parenje ili plodnost sa primenjenom dozom do 1.000 mg/kg/dan i pri nivoima izloženosti ispod (PIK -0,5 puta) nivoa kod ljudi sa klinički preporučenom dozom. Ispitivanjem doza do istih nivoa, nije primećen teratogeni efekat darunavira kod pacova i zečeva kojima je u terapiji dat samo darunavir, niti kod miševa kojima je dat darunavir zajedno sa ritonavirom. Nivoi izloženosti su bili niži od onih sa preporučenim kliničkim dozama kod ljudi. U prenatalnom i postnatalnom razvoju kod pacova, darunavir primenjen sa ritonavirom ili bez njega uzrokovao je prolazno smanjenje porasta telesne mase mladunaca pre odvikavanja od dojenja, a primećeno je i blago kašnjenje u otvaranju očiju i ušiju. Darunavir u kombinaciji sa ritonavirom prouzrokovao je smanjenje broja mladunaca koji su imali reakciju na iznenadni nadražaj (startle response) 15. dana laktacije, kao i smanjenje broja mladunaca koji prežive period laktacije.

Ovo mogu biti sekundarni efekti izloženosti mladunaca aktivnoj supstanci dobijenoj kroz mleko i/ili usled prisustva toksičnih doza kod majke. Terapija samim darunavirom ili u kombinaciji sa ritonavirom nije uticala na funkcije mladunaca posle odvikavanja od dojenja. Kod mladih pacova kojima je neposredno davana doza do 23-26. dana života, primećena je povećana smrtnost, a kod pojedinih životinja došlo je do konvulzija. Koncentracija u plazmi, jetri i mozgu bila je značajno veća kod pacova starih 5-11 dana nego kod odraslih pacova nakon primene komparabilnih doza leka izraženih u miligramima po kilogramu. Nakon 23. dana života, izloženost je bila slična izloženosti kod odraslih pacova. Uzrok povećane izloženosti kod mladih jedinki je najverovatnije nezrelost metaboličkog sistema enzima kod mladih životinja. Nije bilo smrtnih slučajeva kod mladunaca koji su primili dozu od 1.000 mg/kg darunavira (pojedinačna doza) 26. dana života, ili 500 mg/kg (ponavljana doza) od 23-50 dana života, a izloženosti i profil toksičnosti bili su slični kao kod odraslih pacova.

Zbog nepouzdanih podataka koji se tiču tempa razvoja hematoencefalne barijere i enzima jetre kod ljudi, darunavir u kombinaciji sa malom dozom ritonavira ne treba davati pedijatrijskim pacijentima mlađim od 3 godine.

Karcinogeni potencijal darunavira je bio procenjivan oralnom primenom leka do 104 nedelje kod miševa i pacova. Dnevne doze od 150, 450, 1000 mg/kg darunavira su primenjivane kod miševa, a doze 50, 150, 500 mg/kg kod pacova. Dozno zavisno povećanje incidence hepatocelularnih adenoma i karcinoma su primećeni kod mužjaka i ženki obe vrste. Adenomi tireoidnih folikularnih ćelija su primećeni kod mužjaka pacova. Primena darunavira nije izazvala statistički značajan porast incidence bilo kojih drugih benignih ili

38 od 40

malignih neoplazmi kod miševa ili pacova. Zabeleženi slučajevi hepatocelularnih i tiroidnih tumora kod glodara su od ograničenog značaja za ljude. Ponovljena primena darunavira kod pacova izazvala je indukciju mikrozomalnih enzima jetre i povećala je eliminaciju tiroidnih hormona, što je dovelo po veće predispozicije za tiroidne neoplazme pacova, ali ne i kod ljudi. Pri primeni najvećih ispitivanih doza, sistemska izloženost darunavir (na osnovu vrednosti PIK), bila je između 0,4 i 0,7 puta (miševi) i 0,7 i 1 puta (pacovi), u odnosu na onu koja je zabeležena kod ljudi kada se lek daje u preporučenim terapijskim dozama.

Nakon dvogodišnje primene darunavira sa izloženostima koje su iste ili manje od izloženosti kod ljudi, zabeležene su promene kod miševa (nefroza) i kod pacova (hronična progresivna nefropatija).

Darunavir nije ispoljio mutageni niti genotoksični potencijal u bateriji in vitro i in vivo ispitivanja uključujući i Amesov test bakterijske reverzne mutacije, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima i in vivo mikronukleusni test kod miševa.

Jezgro film tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460); Krospovidon, tip A; Hidroksipropilceluloza LF;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana; Magnezijum-stearat (E572).

Omotač film tablete: Polivinilalkohol; Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk (E553b);

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).

Inkompatibilije nisu poznate.

3 godine.

Rok upotrebe posle prvog otvaranja: 3 meseca.

Lek čuvati u dobro zatvorenoj boci, radi zaštite od vlage.

Uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka pogledajte u odeljku 6.3.

Unutrašnje pakovanje: plastična HDPE boca koja sadrži 30 film tableta, sa polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za decu sa navojem i desikantom.

Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sadrži 1 bocu (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu.

39 od 40

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Darunavir Krka?

Lek Darunavir Krka sadrži aktivnu supstancu darunavir. Lek Darunavir Krka je lek iz grupe antiretrovirusnih lekova koji se koriste za terapiju infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV). Spada u grupu lekova koji se nazivaju inhibitori proteaze. Lek Darunavir Krka deluje tako što smanjuje količinu HIV virusa u organizmu. Tako se poboljšava imunski sistem i smanjuje rizik za razvoj bolesti povezanih sa HIV infekcijom.

Za šta se koristi?

Lek Darunavir Krka koristi se za lečenje odraslih pacijenata i dece (3 godine i starije, sa najmanje 40 kilograma telesne mase) inficiranih HIV-om

- koji nisu ranije primenjivali antiretrovirusne lekove

- kod pojedinih pacijenata koji su prethodno koristili antiretrovirusne lekove (ovo utvrđuje lekar).

Lek Darunavir Krka se mora uzimati u kombinaciji sa malom dozom ritonavira i drugim lekovima za lečenje HIV infekcije. Lekar će razgovarati sa Vama o kombinaciji lekova koja Vam najviše odgovara.

Lek Darunavir Krka ne smete uzimati

- ako ste alergični (preosetljivi) na darunavir ili na neki drugi sastojak leka Darunavir Krka (videti u odeljku 6)

- ako imate ozbiljne probleme sa jetrom. Pitajte lekara ako niste sigurni koliko je ozbiljno Vaše oboljenje jetre. Mogu biti potrebne neke dodatne analize.

Nemojte kombinovati lek Darunavir Krka sa bilo kojim od sledećih lekova

Ako uzimate bilo koji od navedenih lekova, pitajte svog lekara da li Vam može zameniti taj lek nekim drugim lekom.

2 od 10

Nemojte kombinovati lek Darunavir Krka sa proizvodima koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Upozorenja i mere opreza

Proverite sa lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što počnete da uzimate lek Darunavir Krka.

Lek Darunavir Krka neće izlečiti HIV infekciju.

I kod osoba koje uzimaju lek Darunavir Krka mogu se razviti infekcije ili druga oboljenja povezana sa HIV infekcijom. Morate redovno odlaziti na kontrole kod svog lekara.

Kod osoba koje uzimaju lek Darunavir Krka može se razviti osip na koži. Retko, ovaj osip može da postane težak ili može ugroziti život. Obavezno se obratite lekaru kada primetite pojavu osipa na koži.

Kod pacijenta koji zajedno uzimaju lek Darunavir Krka i raltegravir (za HIV infekciju), češće se mogu javiti osipi (obično blagi ili umereni) nego kod pacijenata koji uzimaju bilo koji od ova dva leka odvojeno.

Obavezno se konsultujte sa lekarom PRE i TOKOM primene leka

Pročitajte sledeća upozorenja i recite svom lekaru ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas:

- Recite svom lekaru ako ste ranije imali probleme sa jetrom, uključujući hepatitis B ili C (zapaljenje jetre). Lekar će proceniti koliko je ozbiljno Vaše oboljenje jetre pre nego što odluči da li smete da uzimate lek Darunavir Krka.

- Obavetite svog lekara ako imate dijabetes. Lek Darunavir Krka može da poveća vrednost šećera u krvi.

- Odmah recite lekaru ako primetite bilo koji simptom infekcije (na primer, uvećane limfne čvorove i povišenu telesnu temperaturu). Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom HIV infekcijom koji su ranije imali neku upornu (oportunističku) infekciju, ubrzo nakon započinjanja terapije HIV infekcije može doći do pojave znakova i simptoma zapaljenja. Veruje se da ovi simptomi nastaju zbog poboljšanja odgovora imunskog sistema koji omogućava organizmu da se bori protiv infekcije koja je do tada bila prisutna bez uočljivih simptoma.

- Osim upornih (oportunističkih) infekcija, mogu se javiti i autoimuni poremećaji (stanja koja nastaju kada imunski sistem napadne zdravo tkivo sopstvenog organizma) kada počnete da uzimate lekove za terapiju HIV infekcije. Autoimuni poremećaji mogu se javiti čak i mesecima nakon početka lečenja. Ako primetite bilo koji simptom infekcije ili neke druge simptome, kao što su slabost mišića, slabost koja prvo počinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu, lupanje srca (palpitacije), nevoljno podrhtavanje ili pokreti mišića (tremor ili hiperaktivnost), molimo Vas da odmah o tome obavestite svog lekara i zatražite neophodan medicinski tretman

- Obavestite lekara ako imate hemofiliju. Lek Darunavir Krka može da poveća rizik od krvarenja. - Recite lekaru ako ste alergični na sulfonamide (npr. koriste se u lečenju određenih infekcija).

- Recite lekaru ako primetite neke mišićnokoštane probleme. Kod nekih pacijenata koji koriste kombinaciju antiretrovirusnih lekova može doći do pojave oboljenja kostiju koje se zove osteonekroza (propadanje koštanog tkiva uzrokovano gubitkom snabdevanja krvlju koštanog tkiva). Dužina trajanja kombinovane antiretrovirusne terapije, korišćenje kortikosteroida, uzimanje alkohola, sprečavanje normalnog imunskog odgovora organizma (teška imunosupresija), gojaznost (povećan indeks telesne mase), između ostalog, mogu biti neki od mnogih faktora rizika za razvoj ovog oboljenja. Znaci osteonekroze su ukočenost zglobova i bolovi (naročito u predelu kuka, kolena i ramena) kao i teškoće prilikom pokreta. Ako primetite bilo koji od ovih simptoma, odmah obavestite svog lekara.

Stariji pacijenti

Darunavir je korišćen samo kod malog broja pacijenata starijih od 65. Ako spadate u ovu starosnu grupu, razgovarajte sa lekarom o tome da li smete da koristite lek Darunavir Krka.

3 od 10

Deca

Lek Darunavir Krka nije namenjen za primenu kod dece mlađe od 3 godine ili sa telesnom masom manjom od 40 kilograma.

Drugi lekovi i lek Darunavir Krka

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ako ste donedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Postoje lekovi koji se ne smeju kombinovati sa lekom Darunavir Krka. Oni su nabrojani pod naslovom „Nemojte kombinovati lek Darunavir Krka sa bilo kojim od sledećih lekova“

U većini slučajeva, lek Darunavir Krka se može kombinovati sa antiretrovirusnim lekovima koji pripadaju drugoj klasi, npr. lekovi NRTI grupe (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze), NNRTI lekovi (nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze), antagonisti hemokinskih receptora (CCR5) i fuzioni inhibitori (FI). Primena leka Darunavir Krka sa kobicistatom ili ritonavirom nije ispitivana sa svim lekovima PI grupe (inhibitori proteaze) i ne sme se koristiti sa drugim HIV inhibitorima proteaze. U nekim slučajevima može biti potrebno da se izmeni doziranje drugih lekova. Zbog toga uvek recite lekaru ako uzimate druge lekove protiv HIV infekcije i pažljivo se pridržavajte uputstava lekara o tome koji lekovi mogu da se kombinuju.

Dejstvo leka Darunavir Krka može biti umanjeno ako uzimate bilo koji od sledećih lekova. Kažite lekaru ako uzimate:

- Fenobarbital, fenitoin (za sprečavanje epileptičnih napada) - Deksametazon (kortikosteroid)

- Efavirenz (kod HIV infekcije)

- Rifapentin, rifabutin (lekovi u lečenju određenih infekcija kao što je tuberkuloza) - Sakvinavir (kod HIV infekcije)

Dejstvo drugih lekova može biti izmenjeno ako ih uzimate sa lekom Darunavir Krka i Vaš lekar će možda hteti da uradi dodatne analize krvi. Kažite lekaru ako uzimate:

- Amlodipin, diltiazem, disopiramide, karvedilol, felodipin, flekainid, lidokain, metoprolol, meksiletin, nifedipin, nikardipin, propafenon, timolol, verapamil (za srčana oboljenja) zato što terapijska dejstva ili neželjena dejstva ovih lekova mogu biti povećana.

- Apiksaban, dabigatran eteksilat, edoksaban, rivaroksaban, varfarin, klopidogrel (lekovi koji se koriste za smanjivanje zgrušavanja krvi) zato što njihova terapijska dejstva ili neželjena dejstva mogu biti izmenjena.

- Hormonski kontraceptivi na bazi estrogena i hormonska supstituciona terapija. Lek Darunavir Krka može da smanji njihovu efikasnost. Kada se koristi kao zaštita od neželjene trudnoće, savetuju se druge metode nehormonske kontracepcije.

- Etinilestradiol/drospirenon. Darunavir može povećati rizik za pojavu povišene koncentracije kalijuma, nastale primenom drospirenona.

- Atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin (za snižavanje nivoa holesterola). Može biti povećan rizik od rupture mišića. Lekar će proceniti koji režim snižavanja holesterola je najbolji u datoj situaciji.

- Klaritromicin (antibiotik).

- Ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus (za supresiju imunskog sistema) zato što terapijsko dejstvo ili neželjena dejstva ovih lekova mogu biti povećana.

- Kortikosteroidi uključujući betametazon, budesonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcinolon. Ovi lekovi se koriste u terapiji alergija, astme, inflamatorne bolesti creva, inflamatornih stanja kože, oka, hrskavica i mišića kao i drugih zapaljenskih stanja. Ovi lekovi se obično uzimaju oralnim putem, u obliku inhalacija ili injekcija, ili se primenjuju na kožu. Ukoliko se alternativni lekovi ne mogu koristiti, ove lekove treba koristiti jedino u slučaju medicinske procene i pod nadzorom lekara zbog neželjenih efekata kortikosteroida.

- Buprenorfin/nalokson (lekovi za lečenje zavisnosti od opioida). - Salmeterol (kod lečenja astme).

- Artemeter/lumefantrin (kombinovani lek za lečenje malarije).

4 od 10

- Dasatinib, everolimus, irinotekan, nilotinib, vinblastin, vinkristin (koriste se u terapiji karcinoma).

- Sildenafil, tadalafil, vardenafil (u lečenju erektilne disfunkcije ili za lečenje poremećaja srca i pluća koje se zove pulmonalna arterijalna hipertenzija).

- Glekaprevir/pibrenstavir (za lečenje hepatitisa C).

- Fesoterodin, solifenacin (za terapiju uroloških poremećaja). - Fentanil,oksikodon, tramadol (za terapiju bola).

Vaš lekar će možda hteti da uradi dodatne analize krvi i možda će morati da se promeni doziranje drugih lekova zato što ova kombinacija može da utiče ili na terapijsko dejstvo leka Darunavir Krka ili na njegova neželjena dejstva.

Kažite lekaru ako uzimate:

- Dabigatran eteksilat, edoksaban, varfarin (smanjuje zgrušavanje krvi).

- Alfentanil (injekcije jakog i kratkotrajnog leka protiv bolova koji se koristi u hirurškim procedurama). - Digoksin (za lečenje određenih srčanih poremećaja).

- Klaritromicin (antibiotik).

- Itrakonazol, isavukonazol, flukonazol, posakonazol, klotrimazol (za lečenje gljivičnih infekcija). Vorikonazol se sme primenjivati samo nakon medicinske procene.

- Rifabutin (protiv bakterijskih infekcija).

- Sildenafil, vardenafil, tadalafil (za lečenje erektilne disfunkcije ili visokog krvnog pritiska u plućnoj cirkulaciji).

- Amitriptilin, desipramin, imipramin, nortriptilin, paroksetin, sertralin, trazodon (za lečenje depresije i anksioznosti).

- Maravirok (za lečenje HIV infekcije).

- Metadon (za lečenje zavisnosti od opijata).

- Karbamazepin, klonazepam (za sprečavanje epileptičnih napada ili lečenje određenih vrsta neuroloških bolova).

- Kolhicin (za lečenje gihta ili familijarne mediteranske groznice).

- Bosentan (za lečenje visokog krvnog pritiska u plućnoj cirkulaciji).

- Buspiron, klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam kada se primeni u obliku injekcije, zoldipem (sedativi).

- Perfenazin, risperidon, tioridazin (u terapiji psihijatrijskih stanja). - Metformin (za lečenje dijabetesa tipa 2).

Ovo nije sveobuhvatan spisak lekova. Obavestite medicinsko osoblje o svim lekovima koje uzimate.

Uzimanje primena leka Darunavir Krka sa hranom i pićima Pogledajte tačku 3 „Kako se uzima lek Darunavir Krka“.

Trudnoća i dojenje

Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek ako ste trudni ili planirate trudnoću. Trudnice ne smeju da uzimaju lek Darunavir Krka sa ritonavirom osim ako to lekar posebno ne odredi. Trudnice ne smiju uzimati darunavir sa kobicistatom.

Žene koje koriste lek Darunavir Krka ne smeju da doje zbog mogućih neželjenih reakcija kod dojenih novorođenčadi.

Dojenje se ne preporučuje kod žena koje žive sa HIV-om jer se infekcija HIV-om može preneti na dete kroz majčino mleko. Ako dojite ili razmišljate o dojenju, morate o tome razgovarati sa svojim lekarom što je pre moguće.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte rukovati mašinama niti upravljati vozilima ako osetite vrtoglavicu nakon uzimanja leka Darunavir Krka.

5 od 10

Lek Darunavir Krka uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Čak i ako se osećate bolje, nemojte prestajati sa uzimanjem leka Darunavir Krka i ritonavira bez konsultacija sa lekarom.

Nakon započinjanja terapije, ne smete menjati dozu, oblik doziranja niti prestajati sa uzimanjem terapije bez prethodnih uputstava lekara.

Doza za odrasle koji nisu prethodno koristili antiretrovirusne lekove (ovo utvrđuje lekar). Uobičajena doza leka Darunavir Krka je 800 miligrama jednom dnevno.

Lek Darunavir Krka morate da uzimate svaki dan i uvek u kombinaciji sa 100 miligrama ritonavira, sa hranom. Lek Darunavir Krka ne može da bude efikasan bez ritonavira i hrane. Morate da pojedete obrok ili užinu u roku od 30 minuta pre uzimanja leka Darunavir Krka i ritonavira. Vrsta hrane nije bitna. Čak i ako se osećate bolje, nemojte prestajati sa uzimanjem leka Darunavir Krka i ritonavira bez konsultacija sa lekarom.

Uputstva za odrasle

- Uzimajte jednu tabletu od 800 miligrama, jednom dnevno, svakog dana. - Lek Darunavir Krka uzimajte uvek sa 100 miligrama ritonavira.

- Lek Darunavir Krka uzimajte sa hranom.

- Tablete progutajte sa nekim pićem kao što je voda ili mleko.

- Druge lekove protiv HIV infekcije koje koristite u kombinaciji sa lekom Darunavir Krka i ritonavirom uzimajte u skladu sa uputstvima lekara.

Doza za odrasle koji su prethodno koristili antiretrovirusne lekove (ovo utvrđuje lekar). Možda će Vam biti potrebna doza leka Darunavir Krka koja se ne može postići upotrebom tableta od 800 mg. Dostupne su i druge jačine leka Darunavir Krka.

Doza je ili:

- 800 miligrama leka Darunavir Krka (1 tableta koja sadrži 800 miligrama leka Darunavir Krka) uz 100 miligrama ritonavira jednom dnevno.

ILI

- 600 miligrama leka Darunavir Krka (1 tableta koja sadrži 600 miligrama leka Darunavir Krka) uz 100 miligrama ritonavira dva puta dnevno.

Lekar će Vam reći koja doza Vam odgovara.

Upotreba leka kod dece i adolescenata

Doza za decu uzrasta od 3 godine i stariju u kombinaciji sa ritonavirom, telesne mase veće od 40 kilograma koja nisu ranije uzimala antiretrovirusne lekove (ovo utvrđuje lekar Vašeg deteta)

- Uobičajena doza leka Darunavir Krka je 800 miligrama (1 tableta koja sadrži 800 miligrama leka Darunavir Krka) uz 100 miligrama ritonavira jednom dnevno.

Doza za decu uzrasta 3 godine i starije u kombinaciji sa ritonavirom, telesne mase veće od 40 kilograma koja su ranije uzimala antiretrovirusne lekove (ovo utvrđuje lekar vašeg deteta) Doza je ili:

- 800 miligrama leka Darunavir Krka (1 tableta koja sadrži 800 miligrama leka Darunavir Krka) uz 100 miligrama ritonavira jednom dnevno.

ILI

- 600 miligrama leka Darunavir Krka (1 tableta koja sadrži 600 miligrama leka Darunavir Krka) uz 100 miligrama ritonavira dva puta dnevno.

Lekar će Vam reći koja doza Vam odgovara.

6 od 10

Uputstva za decu uzrasta od 3 godine i stariju u kombinaciji sa ritonavirom, koja imaju više od 40 kilograma

- 800 miligrama leka Darunavir Krka (1 tableta koja sadrži 800 miligrama leka Darunavir Krka) u isto vreme, jednom dnevno, svaki dan.

- Lek Darunavir Krka uzimajte uvek sa 100 miligrama ritonavira. - Lek Darunavir Krka uzimajte sa hranom.

- Tablete progutajte sa nekim pićem kao što su voda ili mleko.

- Druge lekove protiv HIV infekcije koje koristite u kombinaciji sa lekom Darunavir Krka i ritonavirom uzimajte u skladu sa uputstvima lekara.

Ako ste uzeli više leka Darunavir Krka nego što treba Odmah se obratite lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Darunavir Krka

Ako primetite u roku od 12 sati, morate odmah da uzmete tablete. Uvek ih uzimajte da ritonavirom i hranom. Ako je prošlo više od 12 sati, nemojte uzimati lek tada nego sačekajte uobičajeno vreme za sledeću dozu.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili preskočenu dozu.

Ako povraćate nakon uzimanja leka Darunavir Krka i ritonavira

Ako povratite unutra 4 sata od uzimanja leka, još jednu dozu leka Darunavir Krka i ritonavira treba uzeti sa hranom što je pre moguće. Ako povratite nakon više od 4 sata posle uzimanja leka, onda ne morate da uzimate drugu dozu leka Darunavir Krka i ritonavira, do sledećeg redovnog termina.

Obratite se svom lekaru ukoliko niste sigurni šta da radite ako propustite dozu ili povraćate.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Darunavir Krka

Nemojte da prestanete da uzimate lek Darunavir Krka pre nego što o tome razgovarate sa svojim lekarom. Primenom antiretrovirusnih lekova osećaćete se bolje. Čak i kad se osećate bolje, nemojte prestajati da uzimate lek Darunavir Krka. Prvo razgovarajte sa lekarom.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Tokom HIV terapije može doći do povećanja telesne težine i koncentracije lipida i glukoze u krvi. To je delimično povezano sa poboljšanjem zdravstvenog stanja i načina života, a kada su u pitanju lipidi u krvi, ponekad je povezano i sa samim lekovima za lečenje HIV-a. Lekar će ispitati ove promene.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Recite lekaru ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava

Prijavljeni su problemi u vezi sa jetrom koji su u nekim slučajevima bili ozbiljni. Lekar bi trebalo da uradi analize krvi pre započinjanja terapije lekom Darunavir Krka. Ako imate hronični hepatitis B ili C (hronično zapaljenje jetre), lekar bi trebalo češće da vrši analize krvi zato što je verovatnoća od razvoja problema sa jetrom povećana. Razgovarajte sa svojim lekarom o znakovima i simptomima koji ukazuju na probleme sa jetrom. Oni mogu da uključe i žutu prebojenost kože i beonjača, taman urin (boje čaja), bledu stolicu, mučninu, povraćanje, gubitak apetita, bolove ili bol i nelagodnost desne strane tela ispod rebara.

Osip na koži (češće kada se koristi u kombinaciji sa raltegravirom), svrab. Osip je obično blag do umeren. Osip na koži može da bude simptom retkog ozbiljnog stanja. Zbog toga je veoma važno da se obratite lekaru ako se javi osip. Lekar će Vam savetovati kako da ublažite simptome i da li treba prekinuti terapiju lekom Darunavir Krka.

7 od 10

Druga ozbiljna neželjena dejstva bila su dijabetes (često) i zapaljenje pankreasa (povremeno).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba) - proliv (dijareja).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave do 1 na 10 osoba)

- povraćanje, mučnina, bol i nadutost u stomaku, dispepsija, nadimanje

- glavobolja, zamor, vrtoglavica, nadutost, ukočenost, trnjenje ili bol u šakama ili stopalima, gubitak snage, nesanica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave do 1 na 100 osoba):

- bol u grudima, promene na elektrokardiogramu (EKG), ubrzan rad srca

- smanjena ili neuobičajena osetljivost na dodir, osećaj bockanja i trnjenja, poremećaj pažnje, gubitak pamćenja, problemi sa ravnotežom

- otežano disanje, kašalj, krvarenje iz nosa, iritacija grla

- zapaljenje želuca ili usne duplje, gorušica, gađenje, suva usta, nelagodnost u stomaku, zatvor, podrigivanje

- slabost bubrega, kamen u bubregu, otežano mokrenje, učestalo ili obilno mokrenje, ponekad i tokom noći

- koprivnjača, ozbiljno oticanje kože i drugih tkiva (najčešće usana ili očiju), ekcem, pojačano znojenje, noćno znojenje, opadanje kose, akne, perutanje kože, promena boje noktiju

- bol u mišićima, grčevi ili slabost u mišićima, bol u ekstremitetima, osteoporoza - smanjenje funkcije štitne žlezde (ovo se može videti u rezultatima analize krvi) - visoki krvni pritisak, pojava rumenila

- crvene ili suve oči

- povišena temperatura, oticanje nogu zbog zadržavanja tečnosti, slabost, razdražljivost, bol - simptomi infekcije, herpes simpleks

- erektilna disfunkcija, uvećanje grudi

- poremećaj sna, pospanost, depresija, uznemirenosti, neuobičajeni snovi, smanjena seksualna želja.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave do 1 na 1.000 osoba)

- reakcija koja se zove sindrom DRESS [ozbiljan osip koji može biti praćen visokom temperaturom, zamorom, oticanjem lica i limfnih žlezda, povećanjem broja eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca), dejstvima na rad jetre, bubrega ili pluća]

- srčani udar, usporen rad srca, subjektivni osećaj lupanja srca (palpitacije) - poremećaj vida

- jeza, utisak da se ne osećate dobro

- osećanje zbunjenosti ili dezorijentisanosti, izmenjeno raspoloženje, uznemirenost - nesvestica, epileptički napadi, poremećaj ili gubitak čula ukusa

- ranice u ustima (sor), povraćanje krvi, zapaljenje usana, suve usne, obložen jezik - curenje iz nosa

- lezije na koži, suva koža

- ukočenost mišića ili zglobova, bol u zglobovima sa zapaljenjem ili bez njega

- promena broja pojedinih krvnih ćelija i nekih hemijskih parametara. Ovo se može videti na rezultatima analize krvi i/ili urina. Lekar će vam ih objasniti. Primeri su: povećan broj nekih vrsta belih krvnih zrnaca (leukocita)

- kristali darunavira u bubregu koji uzrokuju bolest bubrega.

Neke neželjene reakcije karakteristične su za antiretrovirusne lekove iz iste grupe kojoj pripada i lek Darunavir Krka. To su:

- bolovi, osetljivost ili slabost mišića. U retkim slučajevima ovi poremećaji mišića su bili ozbiljni.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili

8 od 10

medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Darunavir Krka posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati u dobro zatvorenoj boci, radi zaštite od vlage. Rok upotrebe posle prvog otvaranja: 3 meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Darunavir Krka

Jedna film tableta sadrži 800 mg darunavira.

Jezgro film tablete:

Celuloza, mikrokristalna (E460) Krospovidon, tip A Hidroksipropilceluloza LF

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Celuloza, mikrokristalna, silikonizovana Magnezijum-stearat (E572)

Omotač film tablete: Polivinil alkohol Makrogol 3350 Titan-dioksid (E171) Talk (E553b)

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172)

Kako izgleda lek Darunavir Krka i sadržaj pakovanja

Darunavir Krka 800 mg film tablete: smeđecrvene, ovalne, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom S 3 na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje: plastična HDPE boca, koja sadrži 30 film tableta, sa polipropilenskim (PP) sigurnosnim zatvaračem za decu sa navojem i desikantom. Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bocu (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu.

Nosilac dozvole i proizvođač

9 od 10

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Slovenija, Novo mesto, Šmarješka cesta 6

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Februar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000454862 2023 od 06.02.2024.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 001190029 2024 59010 003000 515 052 04 001 od 30.04.2024. godine.

10 od 10