DARZALEX® 20mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju

DARZALEX je indikovan:

u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom ili sa bortezomibom, melfalanom i prednizonom za terapiju odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nisu podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija.

u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom za terapiju odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija.

1 od 35

u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom za terapiju odraslih pacijenata sa multiplim mijelomom, koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju.

kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom, čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteazoma i imunomodulator i kod kojih je bolest progredirala tokom poslednje terapije.

Lek DARZALEX treba da primenjuje zdravstveni radnik, u okruženju u kojem je dostupna oprema za reanimaciju.

Potrebno je da se pre i posle infuzije primenjuju lekovi koji smanjuju rizik od reakcija povezanih sa infuzijom (engl. Infusion-related reactions, IRR) daratumumaba. Videti u nastavku „Preporučeni lekovi za istovremenu primenu”, „Lečenjereakcija povezanih sa infuzijom” i odeljak4.4.

Doziranje

Raspored doziranja u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (4-nedeljni ciklus) i kao monoterapija:

Preporučena doza leka DARZALEX je 16 mg/kg i primenjuje se kao intravenska infuzija u skladu sa sledećim rasporedomdoziranja u tabeli 1.

Tabela1: Raspored doziranja leka DARZALEX u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom (Rd) (4-nedeljni ciklus) i kao monoterapija

a: Prva doza tokom rasporeda doziranja na svake dve nedelje se primenjuje u 9. nedelji

b: Prva doza tokom rasporeda doziranja na svake četriri nedelje se primenjuje u 25. nedelji

Deksametazon treba primenjivati u dozi od 40 mg nedeljno (ili u smanjenoj dozi od 20 mg nedeljno za pacijente starije od 75 godina).

Za informacije o dozi i rasporedu doziranja lekova koji se primenjuju sa lekom DARZALEX, videti odeljak 5.1, i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Raspored doziranja u kombinaciji sa bortezomibom, melfalanom i prednizonom (6-nedeljni ciklusi)

Preporučena doza leka DARZALEX iznosi 16 mg/kg telesne mase i primenjuje se kao intravenska infuzija u skladu sa sledećim rasporedomdoziranja u tabeli 2:

Tabela2: Raspored doziranja leka DARZALEX u kombinaciji sa bortezomibom, melfalanom i prednizonom ([VMP]; 6-nedeljni ciklus)

a: Prva doza tokom rasporeda doziranja na svake tri nedelje se primenjuje u 7. nedelji

b: Prva doza tokom rasporeda doziranja na svake četriri nedelje se primenjuje u 55. nedelji

2 od 35

Bortezomib se primenjuje dva puta nedeljno u 1, 2, 4. i 5. nedelji tokom prvog 6-nedeljnog ciklusa, a nakon toga jednom nedeljno u 1, 2, 4. i 5. nedelji tokom osam narednih 6-nedeljnih ciklusa. Za informaciju o dozi VMP i rasporedu doziranja kada se primenjuju sa lekom DARZALEX, videti odeljak 5.1,

Raspored doziranja u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (4-nedeljni ciklusi) za terapiju novodijagnostikovanih pacijenata koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplant -ASCT)

Preporučena doza leka DARZALEX je 16 mg/kg telesne mase i primenjuje se kao intravenska infuzija u skladu sa sledećim rasporedomdoziranja u tabeli 3.

Tabela3: Raspored doziranja leka DARZALEX u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom ([VTd]; 4-nedeljni ciklus doziranja)

a: Prva doza tokom rasporeda doziranja na svake dve nedelje se primenjuje u 9. nedelji

b: Prva doza tokom rasporeda doziranja na svake dve nedelje se primenjuje u 1. nedelji nakon ponovnog započinjanja lečenja posle ASCT

Deksametazon treba primenjivati u dozi od 40 mg 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22. i 23. dana 1. i 2. ciklusa, odnosno u dozi od 40 mg 1. i 2. dana, a 20 mg svih narednih dana ( 8, 9, 15, 16. dan) 3. i 4. ciklusa. Deksametazon u dozi od 20 mg treba primenjivati1, 2, 8, 9, 15, 16. dana 5. i 6. ciklusa.

Za informacije o dozi i rasporedu doziranja lekova koji se primenjuju sa lekom DARZALEX, videti odeljak 5.1, i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Rasporeddoziranja u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (režim doziranja tokom ciklusa od 3 nedelje)

Preporučena doza leka DARZALEX iznosi 16 mg/kg telesne mase primenjena kao intravenska infuzija u skladu sa sledećim rasporedomdoziranja u Tabeli 4:

Tabela4: Raspored doziranja leka DARZALEX u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (Vd) (3-nedeljni ciklus):

a:Prva doza tokom rasporeda doziranja na svake tri nedelje se primenjuje u 10. nedelji b:Prva doza tokom rasporeda doziranja na svake četiri nedelje se primenjuje u 25. nedelji

Deksametazon treba primenjivati u dozi od 20 mg 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana u prvih 8 terapijskih ciklusa primene bortezomiba ili u smanjenoj dozi od 20 mg nedeljno za pacijente starije od 75 godina, nedovoljne telesne mase (indeks telesne mase (ITM) <18,5), kod kojih se loše kontroliše dijabetes melitus ili kod koji seranije ispoljilološe podnošenje terapije steroidima.

Za informacije o dozi i rasporedu doziranja lekova koji se primenjuju sa lekom DARZALEX, videti odeljak5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

3 od 35

Brzina infuzije:

Nakon razblaživanja, infuziju leka DARZALEX treba primeniti intravenski početnom brzinom infuzije, kako je prikazanou Tabeli 5 u nastavku. Postepeno povećanje brzine infuzije treba razmotriti samo u odsustvu reakcije na infuziju.

Kako bi se olakšala primena, prva propisana doza od 16 mg/kg u prvoj nedelji se može podeliti na dva uzastopna dana, tj. po 8 mg/kg prvog i drugog dana, videti Tabelu 5 u nastavku.

Tabela5: Brzine infuzije leka DARZALEX (16 mg/kg)

a Postepeno povećanje brzine infuzije treba razmotriti samo u odsustvu reakcije na infuziju

b Zapreminu razblaženja od 500 mL za dozu od 16 mg/kg treba primeniti samo u odsustvu IRR tokom prethodne nedelje. U suprotnom, primeniti zapreminu razblaženja od 1000 mL

c Izmenjenu početnu brzinu (100 mL/sat) naredne infuzije (tj. od treće nedelje pa nadalje) treba primeniti samo u odsustvu IRR tokom prethodnih infuzija. U suprotnom, nastaviti sa primenom prema uputstvima navedenim u tabeli za brzinu primene u drugoj nedelji.

Lečenje reakcija povezanih sa infuzijom

Potrebno je primeniti lekove koji se primenjuju pre infuzije kojima će se smanjiti rizik od reakcija povezanih sa infuzijom (IRR) pre primene leka DARZALEX.

Čim se pojavi IRR bilo kog stepena/težine, odmah prekinuti primenu infuzije leka DARZALEX i simptome staviti pod kontrolu.

Kontrolisanje IRR može dodatno da iziskuje smanjenje brzine infuzije ili obustavu terapije lekom DARZALEX kako je navedeno u nastavku (videti odeljak4.4).

Stepen1-2 (blag do umeren): Kada se simptomi reakcije povuku, treba nastaviti infuziju, ali brzina infuzije ne sme da bude veća od polovine brzine pri kojoj je došlo do pojave IRR. Ako se kod pacijenta ne pojavebilo koji novi simptomi IRR, može se nastaviti sa povećanjem brzine infuzije, sa povećanjima i u intervalima u skladu sa kliničkim potrebama do maksimalne brzine infuzije od 200 mL/sat (tabela 5).

Stepen3 (težak): Kada se simptomi reakcije povuku, može se razmotriti ponovno započinjanje infuzije, ali brzina infuzije ne sme da bude veća od polovine brzine pri kojoj je došlo do pojave reakcije. Ako se kod pacijenta ne pojave dodatni simptomi, povećanje brzine infuzije se može nastaviti u odgovarajućim intervalima (tabela 5). Prethodno opisani postupak treba ponoviti u slučaju ponovne pojave simptoma stepena 3. Lek DARZALEX se mora trajno obustaviti nakon treće pojave reakcije na infuziju stepena 3 ili veće.

Stepen 4 (životno ugrožavajuće): Trajno obustaviti terapiju lekom DARZALEX.

4 od 35

Propuštena doza

Ako se propusti primena planirane doze leka DARZALEX, tu dozu treba primeniti što je pre moguće, a rasporeddoziranja treba prilagoditi na odgovarajući način, održavajući interval između doza.

Prilagođavanje doze

Ne preporučuje se smanjenje doze leka DARZALEX. Odlaganje doze može biti potrebno da bi se omogućilo obnavljanje krvnih ćelija u slučaju hematološke toksičnosti (videti odeljak 4.4). Za informacije o upotrebi lekova primenjenjih u kombinaciji sa lekom DARZALEX, pogledati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Preporučeni lekovi za istovremenu primenu Lekovi koji se primenjujupre infuzije

Lekove koji se primenjuju pre infuzije treba primeniti da bi se smanjio rizik od pojave IRR kod svih pacijenata 1-3 sata pre svake infuzije leka DARZALEX na sledeći način:

Kortikosteroidi (dugog dejstva ilisrednje dugog dejstva) - Monoterapija:

Metilprednizolon 100 mg ili ekvivalent, primenjen intravenski. Nakon primene druge infuzije, doza kortikosteroida može biti smanjena (metilprednizolon, oralno ili intravenski u dozi od 60 mg)

- Kombinovana terapija:

Deksametazon 20 mg (ili ekvivalentno), primenjen pre primene svake infuzije leka DARZALEX. Kada se deksametazon primenjuje kao specifični dodatni režim terapije kortikosteroidima, terapijska doza deksametazona će imati ulogu leka koji se primenjuje pre infuzije u danima kada se primenjuje infuzija leka DARZALEX (videti odeljak 5.1).

Deksametazom se primenjuje intravenski pre primene prve infuzije leka DARZALEX, a oralna upotreba može biti razmotrena pre primene narednih infuzija. Specifični dodatni režim terapije kortikosteroidima (npr. prednizon) se ne sme primenjivati u danima kada se prima infuzija lekom DARZALEX kada su pacijenti primili deksametazon kao lek koji se primenjujepre infuzije.

Antipiretici (paracetamol oralno 650 mg do 1000 mg)

Antihistaminik (difenhidramin u dozi od 25 mg do 50 mg ili ekvivalent, oralno ili intravenski).

Lekovi koji se primenjujuposle infuzije

Lekovi koji se primenjuju posle infuzije se primenjuju kako bi se smanjio rizik od zakasnelih IRR kako sledi:

- Monoterapija:

Oralni kortikosteroid (20 mg metilprednizolona ili ekvivalentna doza kortikosteroida srednje dugog dejstva ili dugog dejstva, u skladu sa važećim propisima) treba primeniti prvog i drugog dana nakon svake infuzije (počevši sa danom nakon infuzije).

- Kombinovana terapija:

Razmotriti primenu male doze oralnog metilprednizolona (≤20 mg) ili ekvivalenta, dan nakon primene infuzije leka DARZALEX. Međutim, ako je kao pomoćna terapija u okviru specifičnog režima primenjen kortikosteroid (npr. deksametazon, prednizon) jedan dan nakon primene infuzije leka DARZALEX, moguće je da nije potrebna primena dodatnih lekova nakon primene infuzije (videti odeljak 5.1).

5 od 35

Dodatno, za pacijente sa istorijom hronične opstruktivne bolesti pluća, treba razmotriti upotrebu lekova posle infuzije uključujuči kratkodelujuće i dugodelujuće bronhodilatatore i inhalacione kortikosteroide. Ako se kod pacijenta ne pojave teže IRR posle prve četiri infuzije, ovi inhalacioni lekovi koji se primenjuju posle infuzije mogu i da se obustavepo odluci lekara.

Profilaksa reaktivacije herpes zoster virusa

Treba razmotriti antivirusnu profilaksu radi prevencije reaktivacije herpes zoster virusa.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije(videti odeljak5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize nisu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak5.2).

Pacijenti starijeg životnog doba

Nije potrebno prilagođavanjedoze (videti odeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka DARZALEX kod dece mlađe od 18 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnihpodataka.

Način primene

Lek DARZALEX, koncentrat za rastvor za infuziju je namenjen za intravensku primenu. Primenjuje se u vidu intravenske infuzije nakon razblaživanja rastvorom natrijum-hlorida za injekcije u koncentraciji od 9 mg/mL (0,9%). Pre primene treba izvršitirazblaživanje ovog leka, videti uputstvo u odeljku 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka se mora tačno zabeležiti (ili navesti) u kartonu pacijenta.

6 od 35

Reakcije povezane sa infuzijom

Lek DARZALEX može izazvati ozbiljne IRR, uključujući anafilaktičke reakcije (videti odeljak 4.8). Ove reakcije mogu biti životno ugrožavajuće i prijavljivani su smrtni ishodi.

Sve pacijente treba pratiti tokom primene infuzije zbog moguće pojave reakcija povezanih sa infuzijom (IRR). Nakon primene infuzije nastaviti sa praćenjem pacijenata kod kojih se pojave IRR bilo kog stepena, dok se simptomi ne povuku.

U kliničkim studijama IRR su zabeležene kod približno polovine svih pacijenata lečenih lekom DARZALEX.

Većina IRR javila se pri prvoj infuziji i bile su stepena 1-2 (videti odeljak 4.8). Četiri procenta svih pacijenata imali su IRR na više od jedne infuzije. Pojavile su se ozbiljne neželjene reakcije uključujući bronhospazam, hipoksiju, dispneju, hipertenziju, edem larinksa, pulmonalni edem, i neželjene reakcije na oku (uključujući horoidalni izliv, akutnu miopiju i akutni glaukom zatvorenog ugla). Simptomi su pretežno uključivali kongestiju nosa, kašalj, iritaciju grla, jezu, povraćanje i mučninu. Manje uobičajeni simptomi su bili zviždanje u grudima, alergijski rinitis, pireksija, nelagodnost u grudima, svrab, hipotenzija i zamagljen vid (videti odeljak4.8).

Potrebna je premedikacija antihistaminicima, antipireticima i kortikosteroidima radi smanjenja rizika od IRR pre lečenja lekom DARZALEX. Infuziju leka DARZALEX treba prekinuti ako se pojave IRR, bilo koje težine i ukoliko je potrebno treba uveasti lekove za lečenje IRR/suportivnu terapiju. Kod pacijenata sa IRR stepena 1, 2 ili 3 kada se infuzija ponovo započinje, potrebno je da se smanji brzina infuzije. Ukoliko se pojave anafilaktičke reakcije ili životno ugrožavajuće reakcije (stepena 4), treba odmah započeti odgovarajuće mere reanimacije. Terapiju lekom DARZALEX treba odmah i trajno prekinuti (videti odeljke4.2 i 4.3).

Da bi se smanjio rizik od odloženih IRR, potrebno je primenjivati oralne kortikosteroide svim pacijentima nakon infuzije lekom DARZALEX. Pored toga, kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća u anamnezi potrebno je razmotriti primenu lekova posle infuzije (npr. kortikosteroidi za primenu putem inhalacije, kratkodelujući i dugodelujući bronhodilatatori) radi lečenja respiratornih komplikacija, ako se pojave. Ukoliko se pojave simptomi na oku, treba prekinuti sa infuzijom leka DARZALEX i odmah potražiti hitnu oftalmološku procenu pre ponovnog započinjanja terapije lekom DARZALEX (videti odeljak4.2).

Neutropenija/trobmocitopenija

Lek DARZALEX može pogoršati neutropeniju i trobmocitopeniju izazvanu primenom terapije koju pacijent već uzima (osnovneterapije) (videti odeljak 4.8)

Potrebno je periodično praćenje kompletne krvne slike tokom terapije u skladu sa uputstvom za primenu lekova koji se koriste kao osnovna terapija. Potrebno je pratiti stanje pacijenata sa neutropenijom zbog moguće pojave znakova infekcije. Može biti potrebno odlaganje primene leka DARZALEX da bi se omogućilo obnavljanje broja krvnih ćelija. Ne preporučuje se smanjenje doze leka DARZALEX. Razmotriti suportivne mere putem transfuzije ili faktorima rasta.

Međusobni uticajsa indirektnim antiglobulinskim testom (Indirektni Coombsov test)

Daratumumab se vezuje za CD38 koji se u malim količinama nalazi na eritrocitima (ER) i to može da ima za posledicu pozitivan rezultat indirektnog Coombs-ovog testa. Ovaj pozitivan rezultat indirektnog Coombs-ovog testa posredovan daratumumabom može da potraje i do 6 meseci nakon poslednje infuzije daratumumaba. Treba imati u vidu i da daratumumab vezan za ER može da maskira detekciju antitela na manje antigene u serumu pacijenta. Nema uticaja na određivanja krvne grupe (ABO) i Rh faktora pacijenta.

7 od 35

Tipizaciju i preglede pacijenata treba obaviti pre početka lečenja daratumumabom. Može se uzeti u obzir određivanje fenotipa pacijenta pre početka lečenja daratumumabom, u skladu sa lokalnom praksom. Daratumumab ne utiče na genotipiziranje eritrocita, i to se može raditi u bilo kom trenutku.

U slučaju da se planira transfuzija, centri za transfuziju treba da budu obavešteni o ovoj interferenciji sa indirektnim antiglobulinskim testovima (videti odeljak4.5). Ako je potrebna hitna transfuzija, u skladu sa lokalnom transfuzijskom praksom, mogu se dati ABO/RhD-kompatibilni ER za koje nije urađena proba unakrsne reakcije(crossmatch).

Interferencija sa određivanjemkompletnog odgovora

Daratumumab je humano IgG kapa monoklonsko antitelo koje se može otkriti sa oba testa, i elektroforezom proteina seruma (engl. serum protein electrophoresis, SPE) i testovima imunofiksacije (IFE) koji se koriste za klinički monitoring endogenog M-proteina (videti odeljak 4.5). Ovaj interferencija može da ima uticaja na određivanje kompletnog odgovora i progresije bolesti kod nekih pacijenata sa IgG kapa proteinom mijeloma.

Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)

Kod pacijenata lečenih lekom DARZALEX (daratumumab), prijavljena je reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV), u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Pre početka lečenja lekom DARZALEX sve pacijente treba testirati na HBV.

Pacijente sa pozitivnim serološkim nalazom na HBV treba pratiti zbog moguće pojave kliničkih i laboratorijskih znakova reaktivacije HBV-a tokom lečenja lekom DARZALEX i još najmanje 6 meseci nakon završetka lečenja. Pacijente treba lečiti u skladu sa trenutno važećim kliničkim smernicama. Ukoliko je klinički indikovano, razmotriti potrebu za kosultacijom sa specijalistom za lečenje hepatitisa.

Kod pacijenata kod kojih je došlo do reaktivacije HBV-a, tokom lečenja lekom DARZALEX treba prekinuti lečenje lekom DARZALEX i započeti odgovarajuću terapiju. O nastavku lečenja lekom DARZALEX kod pacijenata kod kojih je reaktivacija HBV-a adekvatno kontrolisana treba razgovaratisa lekarima specijalizovanimza lečenjeHBV-a.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži sorbitol (E420) (videti odeljak 2). Pacijentima sa naslednom intolerancijom na fruktozu (engl. hereditary fructose intolerance, HFI) se ovaj lek ne sme primenjivati osim ako je to strogo neophodno.

Detaljna anamneza u vezi sa simptomima HFI mora se uzeti u obzir za svakog pacijenta pre nego što mu se da ovaj lek.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.

Budući da je daratumumab IgG1қ monoklonsko antitelo, malo je verovatno da su renalna ekskrecija i metabolizam posredovan enzimima jetre glavni putevi eliminacije nepromenjenog daratumumaba. Prema tome, ne očekuje se da varijacije enzima za metabolizam leka utiču na eliminaciju daratumumaba. Zbog velikog afiniteta za jedinstveni epitop na CD38, ne očekuje se da daratumumab menja enzime koji metabolišu lek.

Kliničke procene farmakokinetike daratumumaba u kombinaciji sa lenalidomidom, pomalidomidom, talidomidom, bortezomibom i deksametazonom ne ukazuju na klinički relevantu interakciju lekova, između daratumumaba i ovih lekova male molekulske mase.

8 od 35

Interferencija s indirektnim antiglobulinskim testom (indirektni Coombs-ov test)

Daratumumab se vezuje za CD38 na eritrocitima i tako utiče na testove kompatibilnosti, uključujući i skrining na antitela i unakrsne reakcije (crossmatch) (videti odeljak4.4). U metode za ublažavanje interferencije daratumumaba spadaju i tretiranje eritrocita reagensima sa ditiotreitolom (DTT) da se prekine vezivanje daratumumaba ili druge metode koje su lokalno potvrđene. Budući da je Kell-ov sistem krvnih grupa takođe osetljiv na tretman ditiotreitolom, pošto se isključe ili identifikuju aloantitela korišćenjem eritrocita tretiranih DTT-em, treba obezbediti Kell-negativne jedinice. Alternativno se može razmotriti fenotipizacija ili genotipizacija (videti odeljak 4.4).

Interferencija s elektroforezom proteina u serumu i testovima imunofiksacije

Daratumumab može da se otkrije elektroforezom proteina u serumu (engl. serum protein electrophoresis, SPE) i testovima imunofiksacije (IFE) koji se koriste za praćenje monoklonskih immunoglobulina (M proteina) ove bolesti. Ovo može da dovede do lažno pozitivnih rezultata testova SPE i IFE kod pacijenata koji imaju IgG kapa protein mijeloma koji utiče na inicijalnu procenu kompletnih odgovora po kriterijumima Internacionalne radne grupe za mijelom (engl. international myeloma working group, IMWG). Kod pacijenata kod kojih se dobija trajno veoma dobar parcijalni odgovor, a kada se sumnja na interferenciju daratumumaba, razmotriti upotrebu validiranog IFE testa specifičnog za daratumumab, da bi se daratumumab odvojio od bilo kojeg preostalog endogenog M proteina u serumu pacijenta, u cilju lakšeg određivanja potpunog odgovora.

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju za vreme i još 3 meseca posle prekida terapije daratumumabom.

Trudnoća

Podataka o upotrebi daratumumaba kod trudnica nema ili su oni ograničeni. Studije na životinjama su nedovoljne da bi se procenila reproduktivna toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek DARZALEX se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se daratumumab izlučuje u majčino mleko.

Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Odluka o tome da li da se prekine sa dojenjem ili da se obustavi/zaustavi terapija lekom DARZALEX mora da se donese uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka kojima bi se mogla odrediti potencijalna dejstva daratumumaba na plodnost muškaraca ili žena (videti odeljak5.3).

Lek DARZALEX nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijenti koji su primali daratumumab žalili su se na zamor, pa to treba uzeti u obzir kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

9 od 35

Sažetakbezbednosnogprofila

Najčešća neželjena dejstva bilo kog stepena (kod ≥20% pacijenata) su IRR, zamor, mučnina, dijareja, konstipacija, pireksija, dispneja, kašalj, neutropenija, trombocitopenija, anemija, periferni edem, astenija, periferna senzorna neuropatija i infekcije gornjih disajnih puteva. Ozbiljne neželjene reakcije su bile sepsa, pneumonija, bronhitis, infekcije gornjih disajnih puteva, plućni edem, influenca, pireksija, dehidratacija, dijareja iatrijalna fibrilacija.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli6 sažeto su prikazane neželjene reakcije koje su uočene kod pacijenata koji su primali lek DARZALEX. Podaci prikazuju izloženost leku DARZALEX (16 mg/kg) kod 2066 pacijenata sa multiplim mijelomom uključujući 1910 pacijenata koji su primali lek DARZALEX u kombinaciji sa dodatnim režimima i 156 pacijenata koji su primali lek DARZALEX kao monoterapiju. Takođe su uključene postmarketinški zabeležene neželjene reakcije.

U ispitivanju MMY3006, prinos CD34+ ćelija je brojčano bio manji u grupi koja je primala D-VTd u poređenju sa grupom koja je primala VTd (Medijana: D-VTd: 6,3 x 106/kg; VTd 8,9 x 106/kg) i među onima koji su završili mobilizaciju, više pacijenata u D-VTd grupi je primilo pleriksafor u poređenju sa onima u VTd grupi (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). Stepen prihvatanja (engl. engraftment) i hematopoetske rekonstitucije je bio sličan među ispitanicima koji su se podvrgli transplantaciji u D-VTd i VTd grupama (D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; mereno oporavkom neutrofila > 0,5x 109/L, leukocita > 1,0x 109/L, i trombocita >50 x109/L bez transfuzije).

Učestalosti se definišu kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do <1/100), retko (≥1/10.000 do <1/1.000) i veoma retko (<1/10.000). U svakoj grupi učestalosti, neželjenereakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela6: Neželjene reakcije kod pacijanata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lekom DARZALEX u dozi od 16 mg/kg

10od 35

* Nema stepena 4

a Prikazuje grupu termina

b Neželjene reakcije iz postmarketinoškog perioda

c Izraz “reakcije povezane s infuzijom” uključuje sve ono što istraživači smatraju povezanim sa infuzijom, videti u nastavku

d Incidenca je zasnovana na podgrupi pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka 1. februara 2020. ili nakon toga (početak pandemije COVID-19) iz ispitivanja MMY3003, MMY3006, MMY3008 and MMY3013.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije povezane sa infuzijom(IRR)

U kliničkim ispitivanjima (monoterapija i kombinovana terapija; N=2066) učestalost IRR bilo kog stepena bila je 37% kod primene prve (16 mg/kg, u prvoj nedelji) infuzije leka DARZALEX, 2% sa infuzijom u drugoj nedelji i kumulativno 6% sa narednim infuzijama. Manje od 1% pacijenata je imalo stepen3/4 IRRsa primenom u drugoj nedelji ili sa narednim infuzijama.

Medijana vremena do početka reakcije je iznosila 1,5 sati(raspon: 0 do 72,8 sati). Učestalost izmena u infuziji usled reakcija je iznosila 36%. Medijana trajanja infuzija od 16 mg/kg u prvoj nedelji bila je približno 7,0 sati, u drugoj nedelji 4 sata, a narednih infuzija 3 sata.

Ozbiljne IRR uključuju bronhospazam, dispneju, edem laringsa, pulmonalni edem, očne neželjene reakcije (uključujući horoidalni izliv, akutnu miopiju i akutni glaukom zatvorenog ugla), hipoksiju i hipertenziju. Druge neželjene IRR su uključivale nazalnu kongestiju, kašalj, drhtavicu, iritaciju grla, zamagljen vid, povraćanje i mučninu (videti odeljak 4.4).

11od 35

Kada je doziranje leka DARZALEX prekinuto radi ASCT (ispitivanje MMY3006), a medijana trajanja prekida je iznosila 3,75 meseci (opseg: 2,4; 6,9), incidenca IRR nakon ponovnog uvođenja leka DARZALEX je iznosila 11% prilikom prve infuzije nakon ASCT. Brzina infuzije/zapremina razblaženja korišćena prilikom ponovnog započinjanja je bila ista kao kod poslednje infuzije leka DARZALEX pre prekida radi ASCT. IRR koje su se dogodile prilikom ponovnog uvođenja leka DARZALEX nakon ASCT su bile ujednačene u pogledu simptoma i ozbiljnosti (stepen 3/4: <1%) sa onima koje su prijavljene u prethodnim ispitivanjima u 2. nedelji ili prilikom sledećih infuzija.

U studiji MMYY1001 je pacijentima koji su primali daratumumab u kombinovanoj terapiji (n=97) primenjena prva doza daratumumaba od 16 mg/kg u prvoj nedelji podeljena tokom dva dana tj. po 8 mg/kg prvog i drugog dana. Učestalost IRR bilo kog stepena je iznosila 42%, a kod 36% pacijenata su se IRR javile prvog dana prve nedelje, kod 4% drugog dana prve nedelje, a kod 8% pri narednim infuzijama. Medijana vremena do pojave reakcije iznosila je 1,8 sati (opseg: 0,1 do 5,4 sati). Učestalost prekida infuzije zbog reakcija je iznosila 30%. Medijane trajanja infuzija su iznosile 4,2 sata za prvi dan prve nedelje, 4,2 sata za drugi dan prve nedelje i 3,4 sata za naredne infuzije.

Infekcije

Kod pacijenata koji primaju lek DARZALEX u kombinovanoj terapiji, prijavljene su sledeće infekcije stepena 3 ili 4:

Ispitivanja sa relapsnim/refraktornim pacijentima: DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%

Ispitivanja kod pacijenata sa novodijagnostikovanim oboljenjem: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%; D-VTd: 22%, VTd: 20%.

Tokom kliničkih ispitivanja, pneumonija je bila najčešće prijavljivana ozbiljna (stepen 3 ili 4) infekcija. U ispitivanjima sa aktivnom kontrolom prekidi terapije usled infekcija su se dogodili kod 1-4% pacijenata.Infekcije sa smrtnim ishodnomnastupalesu prvenstveno usled pneumonije i sepse.

Kod pacijenata koji primaju lek DARZALEX u kombinovanoj terapiji, prijavljene su sledeće infekcije sa smrtnim ishodom (stepen5):

Ispitivanja sa relapsnim/refraktornim pacijentima: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% Ispitivanja kod pacijenata sa novodijagnostikovanim oboljenjem: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

Legenda: D=daratumumab; Vd=bortezomib-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; Pd=pomalidomid-deksametazon; VMP=bortezomib-melfalan-prednizon; VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon.

Hemoliza

Postoji teorijski rizik od hemolize. Kontinuirani monitoring radi uočavanja ovog bezbednosnog signala sprovodiće se u kliničkim ispitivanjima i u praćenjem postmarketinških podataka o bezbednosti.

Ostaleposebne populacije

U studiji faze III MMY3007, kojom je upoređivano lečenje D-VMP režimom u odnosu na VMP režim, kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nisu podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija, analiza bezbednosti kod podgrupe pacijenata sa ECOG performans statusom 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84) bila je u skladu sa ukupnom populacijom (videti odeljak 5.1).

12od 35

Pacijenti starijeg životnog doba

Od 2459 pacijenata koji su primali lek DARZALEX u preporučenoj dozi, 38% je bilo starosti od 65 do 75 godina, a 15% je bilo starosti 75 godina ili starije. Nisu uočene uopštene razlike u efektivnosti zasnovane na starosti. Incidenca ozbiljnih neželjenih reakcija je bila veća kod starijih nego kod mlađih pacijenata. Među pacijentima sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom (n=1213), najčešće ozbiljne neželjene reakcije koje su se javile češće kod pacijenata starijeg životnog doba (≥65 godina starosti) su bile pneumonija i sepsa. Među pacijentima sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji nisu bili podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija (n=710), najčešća ozbiljna neželjena reakcija koja se češće javila kod pacijenata starijeg životnog doba (≥75 godina starosti) je bila pneumonija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci

U kliničkim ispitivanjima nije bilo nikakvog iskustva sa predoziranjima. U kliničkom ispitivanju primenjivane su intravenski doze do 24 mg/kg.

Terapija

Nema poznatog specifičnog antidota za predoziranje daratumumabom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti zbog moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i odmah uvesti odgovarajuću simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; monoklonska antitela i konjugati antitela; inhibitori CD38 (Clusters of Differentiation38).

ATC kod: L01FC01

Mehanizam dejstva

Daratumumab je IgG1κ humano monoklonsko antitelo (mAt) koje se vezuje za CD38 protein eksprimiran u velikoj meri na površini tumorskih ćelija multiplog mijeloma, kao i drugim vrstama ćelija i tkiva u različitoj meri. CD38 protein ima brojne funkcije kao što su receptorski posredovana adhezija, signalizacija i enzimska aktivnost.

13od 35

Pokazano je da daratumumab snažno inhibira in vivo rast tumorskih ćelija koje eksprimiraju CD38. Na osnovu ispitivanja in vitro, daratumumab može da koristi multiple funkcije efektora, što ima za rezultat imunski posredovanu smrt tumorskih ćelija. Ova ispitivanja ukazuju da daratumumab može da indukuje razgradnju tumorskih ćelija preko komplement-zavisne citotoksičnosti, zatim antitelo-zavisne citotoksičnosti posredovane ćelijama i antitelo-zavisne fagocitoze ćelija kod maligniteta koji eksprimiraju CD38. Podgrupe supresorskih ćelija mijeloidnog porekla (CD38+MDSCs), regulatorneT ćelije (CD38+Tregs) i B ćelije (CD38+Bregs) se smanjuju usled ćelijske razgradnje posredovane daratumumabom. Takodje je poznato da T ćelije (CD3+, CD4+, i CD8+) eksprimiraju CD38 zavisno od stadijuma razvoja i nivoa aktivacije. Tokom terapije daratumumabom je zabeleženo značajno povećanje apsolutnog broja CD4+ i CD8+ T ćelija, i udela limfocita u perifernoj punoj krvi i koštanoj srži. Uz to, sekvenciranjem DNK receptora T-ćelija je potvrdjeno da se tokom terapije daratumumabom povećava klonalnost T-ćelija, što ukazuje na imuno-modulatorno dejstvo koje može da doprinese kliničkom odgovoru.

Daratumumab je indukovao apoptozu in vitro posle unakrsnog povezivanja posredstvom Fc fragmenta. Pored toga, daratumumab je modulirao CD38 enzimsku aktivnost, inhibirajući aktivnost enzima ciklaze i stimulišućiaktivnost hidrolaze. Značaj ovih dejstava in vitro u kliničkom okruženju i njihove implikacije na rast tumora još uvek nisu dovoljno objašnjene.

Farmakodinamska dejstva

Broj ćelija ubica (engl. natural killer, NK) i broj T ćelija

Poznato je da NK ćelije eksprimiraju CD38 u velikoj meri i podložne su ćelijskoj razgradnji posredstvom daratumumaba. Kod terapije daratumumabom je zabeleženo smanjenje apsolutnog broja i procenta ukupnih NK ćelija (CD16+CD56+) i aktiviranih (CD16+CD56dim) NK ćelija u perifernoj punoj krvi i koštanoj srži. Međutim, početne količineNK ćelija nisu pokazalepovezanost sa kliničkim odgovorom.

Imunogenost

Kod manje od 1% pacijenata kod kojih je daratumumab primenjivan intravenski u kliničkim ispitivanjima došlo je do razvoja anti-daratumumab antitela koja su se javila usled terapije.

14od 35

Klinička efikasnost i bezbednost

Novodijagnostikovan multipli mijelom

Kombinovana terapija sa lenalidomidom i deksametazonom kod pacijenata koji nisu podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija

U studiji MMY3008, otvorenom, randomizovanom, aktivno-kontrolisanom ispitivanju faze III, je poređena terapija lekom DARZALEX 16 mg/kg u kombinaciji sa lenalidomidom i malom dozom deksametazona (DRd) u odnosu na terapiju lenalidomidom i malom dozom deksametazona (Rd) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom. Lenalidomid (u dozi od 25 mg jednom dnevno oralnim putem u danima 1-21 u okviru 28-dnevnih [4 nedelje] ciklusa) je primenjivan sa malom dozom oralno ili intravenski primenjenog deksametazona u dozi od 40 mg/nedeljno (ili sa smanjenom dozom od 20 mg/nedeljno kod pacijenata starosti >75 godina ili sa indeksom telesne mase [engl. body mass index - BMI] < 18,5). U danima u kojima se primenjuje infuzija leka DARZALEX, doza deksametazona je bila primenjena kao lek koji se primenjuje pre infuzije. Doze lenalidomida i deksametazona su prilagođene u skladu sa informacijama koje su propisali proizvođači. Terapija je nastavljena u obe grupe do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno 737 pacijenata je randomizovano: 368 u DRd grupu i 369 u Rd grupi. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su bile slične u obe grupe. Medijana starosti je iznosila 73 (opseg: 45-90) godina, sa 44% pacijenata starosti ≥ 75 godina. Većina su bili pripadnici bele rase (92%), muškog pola (52%), 34% je imalo ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) performans status 0, 49. Pet procenata (5%) je imalo ECOG performans status 1 i 17% je imalo ECOG performans status ≥ 2. Dvadeset i sedam procenata je imalo ISS (engl. International Staging System) stepen I, 43% je imalo ISS stepen II i 29% je imalo ISS stepen III bolesti. Efikasnost se procenjivala po preživljavanju bez progresije (engl. Progression Free Survival -PFS) na osnovu kriterijuma Internacionalne radne grupe za mijelom (International Myeloma Working Group -IMWG) i ukupunog preživljavanja (engl. overall survival –OS).

Sa medijanom praćenja od 28 meseci, primarna analiza PFS u ispitivanju MMY3008 je pokazala poboljšanje u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom; medijana PFS nije dostignuta u DRd grupi i iznosila je 31,9 meseci u Rd grupi (hazard ratio [HR]=0.56; 95% CI: 0.43, 0.73; p<0.0001), što predstavlja 44% smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata lečenih sa DRd. Rezultati ažurirane analize PFS nakon medijane praćenja od 64 meseca, nastavili su da pokazuju poboljšanje u PFS kod pacijenata u DRd grupi u odnosu na Rd grupu. Medijana PFS je bila 61,9 meseci u DRd grupi i 34,4 meseca u Rd grupi ( HR=0.55; 95% CI: 0.45, 0.67).

15od 35

Slika1: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u studiji MMY3008

Medijana preživaljavanja bez progresije – u mesecima

Hazard ratio za D-Rd u poređenju sa Rd (95% CI)

Meseci

Broj pod rizikom

Sa medijanom praćenja od 56 meseci, DRd je pokazala prednost OS u odnosu na Rd grupu (HR=0.68; 95% CI: 0.53, 0.86; p=0.0013). Rezultati izmenjene OS analize nakon medijane od 64 meseca nastavili su da pokazuju poboljšanje u OS kod pacijenata u DRd grupi u odnosu na Rd grupu. Medijana OS nije dostignuta u DRd grupi dok je u Rd grupi bila 65,5 meseci (HR= 0.66; 95% CI: 0.53, 0.83).

16od 35

Slika 2: Kaplan-Majer-ova kriva OS u kliničkom ispitivanju MMY3008

Medijana preživaljavanja –u mesecima

Hazard ratioza D-Rd u poređenju sa Rd (95% CI)

Meseci Broj pod rizikom

Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3008 su prikazani u tabeli 7 u nastavku.

Tabela 7: Dodatni rezultati efikasnosti iz ispitivanja MMY3008a

DRd=daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalni ostatak bolesti; CI=interval pouzdanosti

a Zasnovano na populaciji namenjenoj za lečenje (intent-to-treat)

17od 35

b p-vrednost iz Cochran Mantel-Haenszel Chi-Squared testa. c Zasnovano na pragu od 10-5

d Korišćena je Mantel-Haenszel procena odnosa verovatnoća za slojevite tabele. Odnos verovatnoća >1 pokazuje prednost DRd

e p-vrednost iz Fisher-ovog testa tačnosti.

Kod pacijenata koji su imali terapijski odgovor na lečenje, medijana vremena do odgovora je iznosila 1,05 meseci (opseg: 0,2 do 12,1 meseci) u DRd grupi i 1,05 meseci (opseg: 0,3 do 15,3 meseci) u Rd grupi. Medijana trajanja odgovora nije distugnuta u DRd grupi i iznosila je 34,7 meseci (95%CI: 30,8, ne može se proceniti) u Rd grupi.

Kombinovana terapija sa bortezomibom, melfalanom i prednizonom (VMP) kod pacijenata koji nisu podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija

Studijom MMY3007, otvorenim, randomizovanim, aktivno-kontrolisanim ispitivanjem faze III, terapija lekom DARZALEX u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji sa bortezomibom, melfalanom i prednizonom (D-VMP), poređena je sa terapijom VMP kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom. Bortezomib je primenjivan supkutanom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno u 1, 2, 4. i 5. nedelji tokom prvog 6-nedeljnog ciklusa (ciklus 1; 8 doza), a nakon toga primenom jednom nedeljno u 1, 2, 4. i 5. nedelji tokom narednih osam 6-nedeljnih ciklusa (ciklusi 2-9; 4 doze po ciklusu). Melfalan u dozi od 9 mg/m2, i prednizon u dozi od 60 mg/m2 su bili primenjeni oralno od 1. do 4. dana tokom devet 6-nedeljnih ciklusa (ciklusi 1-9). Terapija lekom DARZALEX je nastavljena do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Randomizovano je ukupno 706 pacijenata: 350 pacijenata je bilo u D-VMP grupi, a 356 pacijenata u VMP grupi. Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su bile slične između dve terapijske grupe. Medijana starosti je iznosila 71 (opseg: 40-93) godinu, dok je 30% pacijenata bilo starosti ≥75 godina. Većina su bili pripadnici bele rase (85%), ženskog pola (54%), 25% je imalo ECOG perfomans status 0, 50% je imalo ECOG performans status 1 i 25% je imalo ECOG performans status 2. Pacijenti su imali mijelom IgG/IgA/lakog lanca u 64%/22%/10% slučajeva, 19% je imalo ISS stepen I, 42% je imalo ISS stepen II, 38% je imalo ISS stepen III bolesti i 84% je imalo standardni citogenetski rizik. Efikasnost je procenjivana po preživljavanju bez progresije (PFS) na osnovu kriterijuma IMWG i ukupunog preživljavanja (engl. overall survival– OS).

Sa medijanom praćenja od 16,5 meseci, primarnom analizom podataka preživljavanja bez progresije (PFS) u studiji MMY3007, pokazano je poboljšanje u grupi sa D-VMP u poređenju sa VMP grupom; medijana preživljavanja bez progresije (PFS) nije bila dostignuta u D-VMP grupi dok je bila 18,1 mesec u VMP grupi (HR=0,5; 95% CI: 0,38, 0,65; p<0,0001) Rezultati ažurirane analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon medijane praćenja od 40 meseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u PFS kod pacijenata u D-VMP grupi u poređenju sa VMP grupom. Medijana PFS je iznosila 36,4 meseci u D-VMP grupi i 19,3 meseci u VMP grupi (HR=0,42; 95% CI: 0,34, 0,51; p<0,0001), što predstavlja 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata lečenih D-VMP.

18od 35

Slika3: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u studiji MMY3007

Hazard ratio

U D-VMP grupi je nakon medijane praćenja od 40 meseci pokazana prednost u OS u odnosu na VMP grupu (HR=0,60; 95% CI: 0,46; 0,80; p=0,0003), što predstavlja 40%-tno smanjenje rizika od smrti kod pacijenata lečenih D-VMP. Medijana OS nije dostignuta ni u jednoj grupi.

19od 35

Slika4: Kaplan-Meier-ova kriva OS u studiji MMY3007

Hazard

Dodatni rezultati efikasnosti iz studije MMY3007 su prikazani u tabeli 8 u nastavku.

20od 35

Tabela8: Dodatni rezultati efikasnosti iz studije MMY3007a

D-VMP =daratumumab-bortezomib-melfalan-prednizon; VMP = bortezomib-melfalan-prednizon; MRD =minimalni ostatak bolesti; CI = interval pouzdanosti

a Zasnovano na populaciji namenjenoj za lečenje (intent-to-treat) b p-vrednost iz Cochran Mantel-HaenszelChi-Squared testa.

c Zasnovano na pragu od 10-5

d Korišćena je Mantel-Haenszel procena uobičajenog odnosa verovatnoća za slojevite tabele. Odnos verovatnoća >1 pokazuje prednost D-VMP.

e p-vrednost iz Fisher-ovog testa tačnosti.

Kod osoba koje su imale odgovor na lečenje, medijana vremena do odgovora je iznosila 0,79 meseci (opseg: 0,4 do 15,5 meseci) u D-VMP grupi, a 0,82 meseca (opseg: 0,7 do 12,6 meseci) u VMP grupi. Medijana trajanja odgovora nije bila dostignuta u D-VMP grupi i iznosila je 21,3 meseci (opseg: 18,4, nije moguće proceniti) u VMP grupi.

Urađena je analiza podgrupe na pacijentima starosti najmanje 70 godina, ili onima starosti 65-69 godina sa ECOG performans statusom 2, ili mlađim od 65 godina sa značajnim komorbiditetom ili ECOG performans statusom 2 (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Rezultati efikasnosti u ovoj podgrupi su bili u skladu sa ukupnom populacijom. U ovoj podgrupi, medijana ukupnog preživljavanja bez progresije (PFS) nije bila dostignuta u D-VMP grupi, dok je grupi VMP iznosila 17,9 meseci.(HR=0,56; 95% CI: 0,42, 0,75; p<0,0001). Stepen ukupnog odgovora je iznosio 90% u D-VMP grupi i 74% u VMP grupi (VGPR stepen: 29% u D-VMP grupi i 26% u VMP grupi; CR: 22% u D-VMP grupi i 18% u VMP grupi; sCR stepen: 20% u D-VMP grupi i 7% u VMP grupi). Rezultati bezbednosti u ovog podgrupi su bili u skladu sa ukupnom populacijom. Dodatno, analiza bezbednosti podgrupe pacijenata sa ECOG performans skorom 2 (D-VMP: n=89, VMP: n=84), su takođe bili u skladu sa ukupnom populacijom.

Kombinovana terapija sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) kod pacijenata koji su podobni za presađivanje autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplant -ASCT) Studija MMY3006 je iz dva dela otvoreno, randomizovano, aktivno kontrolisano ispitivanje faze III. U delu 1, upoređivana je indukciona i konsolidovana terapija lekom DARZALEX u dozi od 16 mg/kg u kombinaciji sa bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (D-VTd) u odnosu na terapiju bortezomibom, talidomidom i deksametazonom (VTd) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su podobni za ASCT. Konsolidovana faza lečenja je započeta najmanje 30 dana nakon ASCT, kada se pacijent dovoljno oporavio, i kada je usađivanje (engl. engraftment) bilo potpuno. U delu 2, ispitanicikoji su imali najmanje parcijalan odgovor (engl. partial response, PR) do 100 dana. nakon presađivanja bili su ponovo randomizovani u odnosu 1:1 na održavanje daratumumabom ili samo na posmatranje. U nastavku su opisani samo rezultati iz dela 1.

21od 35

Bortezomib je primenjivan u vidu supkutane ili intravenske injekcije u dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (dan 1, 4, 8. i 11.) u ponavljanim indukcionim terapijskim ciklusima (ciklusi 1-4) od 28 dana (4-nedelje) i dva ciklusa konsolidacije (ciklusi 5 i 6) nakon ASCT posle ciklusa 4. Talidomid je primenjivan oralno u dozi od 100 mg dnevno tokom 6 ciklusa bortezomiba. Deksametazon (oralno ili intravenski) je primenjivan u dozi od 40 mg u danima 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22. i 23 ciklusa 1 i 2, i u dozi od 40 mg u danima 1-2 i 20 mg u narednim danima doziranja (dani 8, 9, 15, 16) ciklusa 3-4. Deksametazon u dozi od 20 mg je bio primenjivan u danima 1, 2, 8, 9, 15, 16. u ciklusima 5 i 6. U danima kada je primenjivana infuzija leka DARZALEX, doza deksametazona je bila primenjena intravenski kao lek koji se primenjuje pre infuzije. Doze bortezomiba, talidomida i deksametazona su prilagođene u skladu sa informacijama koje su propisali proizvođači.

Randomizovano je ukupno 1085 pacijenata: 543 u D-VTd grupu i 542 u VTd grupu. Početne demografske karakteristike i karakterisitke bolesti su bile slične u obe grupe. Medijana starosti je iznosila 58 (opseg: 22 do 65) godina. Svi pacijenti su imali ≤ 65 godina starosti: 43% je bilo u starosnoj grupi ≥ 60-65 godina, 41% je bilo u starosnoj grupi ≥ 50-60 godina i 16% je imalo manje od 50 godina.

Većina je bila muškog pola (59%), 48% je imalo ECOG performans status 0, 42% je imalo ECOG performans status 1 i 10% je imalo ECOG performans status 2. Četrdeset procenata je imalo ISS (engl. International Staging System) stepen I, 45% je imalo ISS stepen II i 15% je imalo ISS stepen III.

Efikasnost je bila procenjena na osnovu stepena striktnog kompletnog odgovora (sCR) u 100. danu nakon presađivanja i na osnovu PFS.

22od 35

Tabela9: Rezultati efikasnosti iz ispitivanjaMMY3006a

D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomid-deksametazon; VTd=bortezomib-talidomid-deksametazon; MRD=minimalni ostatak bolesti; CI=interval pouzdanosti

a Zasnovano na populaciji namenjenoj za lečenje (intent-to-treat) b p-vrednost iz Cochran Mantel-HaenszelChi-Squaredtesta.

c Zasnovano na pragu od 10-5

d Bez obzira na odgovor po IMWG

e Korišćena je Mantel-Haenszel procena uobičajenog odnosa verovatnoća za slojevite tabele.

Sa medijanom praćenja od 18,8 meseci, primarna analiza PFS, dobijena isključivanjempacijenata koji su bili randomizovani na održavanje daratumumabom u drugoj randomizaciji, u trenutku druge randomizacije je pokazala HR=0.50; 95% CI: 0,34; 0,75; p=0,0005. Rezultati ažurirane analize PFS sa medijanom praćenja od 44,5 meseci, koji su dobijeni isključivanjem pacijenata koji su bili randomizovani na održavanje daratumumabom u drugoj randomizaciji, su u vreme druge randomizacije pokazali HR=0.43; 95% CI: 0.33, 0.55; p<0.0001. Medijana PFS nije bila dostignuta u grupi koja je primala D-VTd dok je u grupi koja je primala VTd bila 37,8 meseci.

23od 35

Slika 5: Kaplan-Meier-ova kriva PFS u ispitivanju MMY3006

Hazard ratio

Relapsni/refraktorni multipli mijelom Monoterapija:

Klinička efikasnost i bezbednost leka DARZALEX u monotrepiji terapiji odraslih pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom čija je prethodna terapija uključivala inhibitor proteazoma i imunomodulator i kojima je bolest progredirala tokom poslednje terapije, pokazana je u dva ispitivanja otvorenog tipa.

U studiji MMY2002, 106 pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom primali su lek DARZALEX u dozi od 16 mg/kg sve do progresije bolesti. Medijana starosti ovih pacijenata bila je 63,5 godina (raspon od 31 do 84 godina), 11% pacijenata su bili ≥ 75 godina starosti, 49% su bili muškarci, i 79% su bili pripadnici bele rase. Medijana prethodnih terapijskih linija koje su pacijenti primili bila je 5. Osamdeset procenata (80%) pacijenata je prethodno podvrgnuto presađivanju autolognih matičnih ćelija (ASCT). Prethodne terapije uključile su bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) i karfilzomib (50%). Na početku ispitivanja, 97% pacijenata su bili refraktorni na poslednju liniju terapije, 95% su bili refraktorni na obe, i na inhibitor proteazoma (PI) i na imunomodulator (IMiD), 77% su bili refraktorni na alkilirajuće lekove, 63% su bili refraktorni na pomalidomid i 48% pacijenata su bili refraktorni na karfilzomib.

Rezultati efikasnosti unapred planirane interim-analize na osnovu procene Nezavisnog nadzornog odbora (engl. independent Rewiew Committee, IRC) prikazani su u tabeli10 u nastavku.

24od 35

Tabela10: Rezultati efikasnosti prema oceni IRC za studiju MMY2002

1 Primarni parametar praćenja efikasnosti (po kriterijumima Međunarodne radne grupe za mijelom)

CI = interval pouzdanosti; CR =kompletni odgovor; NP= ne može se proceniti; MR = minimalni odgovor (engl. minimal response); ORR=stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate); PR=delimičanodgovor; sCR=striktan kompletni odgovor; VGPR=veoma dobar parcijalni odgovor

Sveukupna stopa odgovora (ORR) u studiji MMY2002 bila je slična bez obzira na prethodnu terapiju protiv mijeloma.

Ažurirani podaci o preživljavanju sa medijanom trajanja perioda kontrolnog praćenja od 14,7 meseci, pokazali su da je medijana OS iznosila 17,5meseci (95% CI:13,7, ne može se proceniti).

U studiji GEN501, 42 pacijenta sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom primali su lek DARZALEX u dozi od 16 mg/kg sve do progresije bolesti. Medijana starosti ovih pacijenata bila je 64 godine (raspon od 44 do 76 godina), 64% su bili muškarci i 76% pripadnici bele rase. Medijana prethodnih terapijskih linija koje su pacijenti primili je bila 4. Sedamdeset četiri procenta (74%) ovih pacijenata prethodno je podrvgnuto ASCT-u. Prethodne terapije uključivale su bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) i karfilzomib (19%). Na početku ispitivanja, 76% su bili refraktorni na poslednju liniju terapije, 64% su bili refraktorni i na PI i IMiD, 60% su bili refraktorni na alkilirajuće lekove, 36% su bili refraktorni na pomalidomid i 17% pacijenata su bili refraktorni na karfilzomib.

Unapred planirana interim-analiza pokazala je da terapija daratumumabom u dozi od 16 mg/kg dovodi do 36% ORR uz 5% CR i 5% VGPR. Medijana vremena do odgovora bila je 1 (raspon od 0,5 do 3,2) mesec. Medijana trajanja odgovora nije dostignuta (95% CI: 5,6meseci, ne može se proceniti).

Ažurirani podaci o preživljavanju sa medijanom trajanja perioda kontrolnog praćenja od 15,2 meseci, pokazali su da medijana sveukupnog preživljavanja (OS) nije dostignuta (95% CI:19.9 meseci, ne može se proceniti), a 74% ispitanika su još uvek živi.

Kombinovana terapija sa lenalidomidom

U otvorenoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj studiji MMY3003 faze III, poređena je terapija lekom DARZALEX 16mg/kg u kombinaciji sa lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (DRd) sa terapijom lenalidomidom i niskom dozom deksametazona (Rd) kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju. Lenalidomid (u dozi od 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana tokom ponavljanih ciklusa od 28 dana [4-nedelje]) je primenjen sa malom dozom deksametazona u dozi od 40 mg/nedeljno (ili redukovanom dozom od 20 mg/nedeljno kod pacijenata > 75 godina ili BMI <18,5). U danima kada se primenjivala infuzija leka DARZALEX, doza od 20 mg deksametazona je primenjena kao lek koji se primenjuje pre infuzije, a ostatak je primenjen jedan dan nakon infuzije. Terapija je nastavljena u obe grupe do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

25od 35

Ukupno je randomizovano 569 pacijenata; 286 u DRd grupu 283 u Rd grupu. Osnovne demografske i karakteristike oboljenja su bile slične između grupe pacijenata koja je primala lek DARZALEX i kontrolne grupe. Medijana starosti pacijenata je bila 65 godina (raspon od 34 do 89 godina) a 11% pacijenata je bilo ≥ 75 godina. Većina pacijenata (86%) je prethodno primila PI, 55% pacijenata je prethodno primilo IMiD, uključujući 18% pacijenata koji su prethodno primili lenalidomid; i 44% pacijenata je prethodno primilo i PI i IMiD. Na početku, 27% pacijenata je bilo refraktorno na poslednju liniju terapije. Osamnaest procenata (18%) pacijenata je bilo refraktorno samo na PI, a 21% je bilo refraktorno na bortezomib. Pacijenti koji su bili refraktorni na lenalidomid su isključeni iz studije.

Sa medijanom praćenja od 13,5 meseci, primarna analiza PFS u studiji MMY3003 je pokazala poboljšanje u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom; medijana PFS nije dostignuta u DRd grupi, a u Rd grupi je iznosila 18,4 meseca (HR=0,37; 95% CI: 0,27 , 0,52 p<0,0001). Rezultati ažurirane analize preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nakon medijane praćenja od 55 meseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u PFS kod pacijenata u DRd grupi u poređenju sa Rd grupom. Medijana PFS je iznosila 45,0 meseci u Drd grupi i 17,5 meseci u Rd grupi (HR=0,44; 95% CI: 0,35; 0,54; p<0,0001), što predstavlja 56%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata lečenih DRd(pogledati sliku 6).

Slika 6: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u studiji MMY3003

Hazard ratio

26od 35

Nakon medijane praćenja od 80 meseci, DRd je pokazao prednost u ukupnom preživljavanju (OS) u odnosu na Rd (HR=0,73; 95% CI: 0,58, 0,91; p=0,0044). Medijana OS je bila 67,6 meseci u DRd grupii 51,8 meseci u Rd grupi.

Slika 7: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (OS) u studiji MMY3003

Hazard ratio

Dodatni rezultati efikasnosti iz studije MMY3003 su prikazani u tabeli 11 u nastavku.

Tabela11: Dodatni rezultati efikasnosti iz Studije MMY3003

27od 35

DRd= daratumumab-lenalidomid-deksametazon; Rd=lenalidomid-deksametazon; MRD=minimalno rezidualno oboljenje;

CI = interval pouzdanosti; NP= ne može se proceniti;

a p- vrednost dobijena iz Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Squared testa b na osnovu Intent-to-treat populacije i praga od 10-4

c korišćena je Mantel-Haenszel procena uobičajenih Odd odnosa. Odd odnos >1 pokazuje prednost za DRd

d p-vrednost iz Fisher-ovogtesta tačnosti.

Kombinovana terapija sa bortezomibom

U otvorenoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj MMY3004 studiji faze III, poređena je terapija lekom DARZALEX 16mg/kg u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (DVd) sa terapijom bortezomibom i deksametazonom (Vd) kod pacijenata sa relapsnim ili refraktornim multiplim mijelomom koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju. Bortezomib je primenjivan supkutanom injekcijom ili intravenskom injekcijom u dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine dva puta nedeljno tokom dve nedelje (dan 1, 4, 8. i 11.) u ponavljanim ciklusima od 21 dan (3-nedelje), tokom ukupno 8 ciklusa. Deksametazon je primenjen oralno u dozi od 20 mg dana 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. tokom svakog od 8 bortezomib ciklusa (80mg/nedeljno tokom dve od tri nedelje trajanja bortezomib ciklusa) ili u redukovanoj dozi od 20mg/nedeljno kod pacijenata > 75 godina, BMI<18,5, sa slabo kontrolisanim dijabetes melitus-omili sa prethodnomintolerancijom na terapiju steroidima. U danima kada je primenjivana infuzija leka DARZALEX, doza od 20 mg deksametazona je primenjena kao lek koji se primenjuje pre infuzije. Terapija lekom DARZALEX je nastavljena do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ukupno je randomizovano 498 pacijenata; 251 u DVd grupu i 247 u Vd grupu. Osnovne demografske i karakteriste oboljenja su bile slične između leka DARZALEX i kontrolne grupe. Medijana starosti pacijenata je bila 64 godina (raspon od 30 do 88 godina), a 12% pacijenata je imalo ≥ 75 godina. Šezdesetdevet procenata (69%) pacijenata je prethodno primilo PI (66% je primilo bortezomib), a 76% pacijenata je prethodno primilo IMiD (42% je primilo lenalidomid). Na početku, 32% pacijenata je bilo refraktorno na poslednju liniju terapije. Tridesettri procenta (33%) pacijenata je bilo refraktorno samo na ImiD, a 28% je bilo refraktorno na lenalidomid. Pacijenti koji su bili refraktorni na bortezomib su isključeni iz studije.

Sa medijanom praćenja od 7,4 meseci, primarna analiza PFS u studiji MMY3004 je pokazala poboljšanje u DVd grupi u poređenju sa Vd grupom; medijana PFS nije dostignuta u DVd grupi, a u Vd grupi je iznosila 7,2 meseca (HR [95% CI]:0,39 [0,28; 0,53]; p-vrednost <0,0001). Rezultati ažurirane analize preživljavanja bez progresijebolesti(PFS) nakon medijane praćenja od 50 meseci su nastavili da pokazuju poboljšanje u PFS kod pacijenata u DVd grupi u poređenju sa Vd grupom. Medijana PFS je iznosila 16,7 meseci u DVd grupi i 7,1 meseci u Vd grupi (HR [95% CI]: 0,31 [0,24; 0,39]; p vrednost<0,0001), što predstavlja 59%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti kod pacijenata lečenih DVd u poređenju sa Vd(pogledati sliku 8).

28od 35

Slika 8: Kaplan-Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u studiji MMY3004

Hazard ratio

Nakon medijane praćenja od 73 meseca, DVd je pokazao prednost u ukupnom preživljavanju (OS) u odnosu na Vd (HR=0,74; 95% CI: 0,59, 0,92; p=0,0075). Medijana OS je bila 49,6 meseci u DVd grupii 38,5 meseci u Vd grupi.

29od 35

Slika 9: Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (OS) u studiji MMY3004

Hazard ratio

Dodatni rezultati efikasnosti iz studije MMY3004 su prikazani u tabeli 12 u nastavku.

Tabela12: Dodatni rezultati efikasnosti iz studije MMY3004

DVd= daratumumab-bortezomib-deksametazon; Vd=bortezomib-deksametazon; MRD=minimalno rezidualno oboljenje;

CI = interval pouzdanosti; NP= ne može se proceniti;

a p- vrednost dobijena iz Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Squared testa b na osnovu Intent-to-treat populacije i praga od 10-4

c korišćena je Mantel-Haenszel procena uobičajenih Odd odnosa. Odd odnos >1 pokazuje prednost za DVd

d p-vrednost iz Fisher-ovogtesta tačnosti.

30od 35

Elektrofiziologija srca

Budući da je daratumumab veliki protein, verovatnoća za direktne interakcije sa jonskim kanalima je mala. Dejstvo daratumumaba na QTc interval procenjivano je u jednom ispitivanju otvorenog tipa sprovedenom kod 83 pacijenta (studija GEN501) sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom posle infuzije daratumumaba (u dozi od 4 do 24 mg/kg). Linearno mešovite analize PK-PD nisu ukazale na veći porast srednjeg QTcF intervala (t.j., više od 20ms) pri maksimalnoj koncentraciji (Cmax) daratumumaba.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka DARZALEX u svim podgrupama pedijatrijske populacije za multipli mijelom (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika (PK) daratumumaba nakon intravenske primene daratumumaba u monoterapiji procenjivana je kod pacijenata sa relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom u dozama od 0,1 mg/kg do 24 mg/kg.

U podgrupama koje su primale 1 do 24 mg/kg maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) posle prve doze povećavale su se približno proporcionalno dozi, a volumen distribucije bio je u skladu sa inicijalnom raspodelom u prostor plazme. Posle poslednje infuzije primljene jednom nedeljno vrednost Cmax je povećana više nego proporcionalno dozi, što je u skladu sa dispozicijom leka zavisnom od vezivanja za ciljno mesto. Povećanja vrednosti PIK bila su veća nego proporcionalna dozi, a klirens (CL) se smanjivao s povećanjem doze. Ova opažanja sugerišu da CD38 može da postane zasićen pri većim dozama, posle čega se uticaj klirensa povezivanja za ciljno mesto svodi na minimum, i klirens daratumumaba se približava linearnom klirensu endogenog IgG1. Klirens se takođe smanjuje i sa ponavljanjem doza, što može da bude povezano sa smanjenjem tumorskog opterećenja.

Terminalno poluvreme eliminacije se povećava s povećanjem doze i sa ponavljanjem doziranja. Srednja procenjena vrednost terminalnog poluvremena eliminacije (standardna devijacija [SD]) daratumumaba posle prve doze od 16 mg/kg iznosila je 9 (4,3) dana. Procenjeno terminalno poluvreme eliminacije daratumumaba posle poslednje doze od 16 mg/kg je povećano, ali nema dovoljno podataka za pouzdanu procenu. Na osnovu analize populacione PK, srednja vrednost (SD) poluvremena eliminacije povezana sa nespecifičnom linearnom eliminacijom iznosila je približno 18 (9) dana; ovo je terminalno poluvreme eliminacije koje se može očekivati nakon potpunog zasićenja klirensa posredovanog vezivanjem za ciljno mesto i primene ponovljenih doza daratumumaba.

Na kraju jednonedeljnog doziranja po preporučenom rasporedu za monoterapiju sa dozom od 16 mg/kg, srednja vrednost (SD) Cmax u serumu iznosila je 915 (410,3) mikrograma/mL, što je približno 2,9 puta više nego posle prve infuzije. Srednje (SD) predozne (najmanje) koncentracije u serumu na kraju nedeljnog doziranja iznosile su 573 (331,5) mikrograma/mL.

Četiri analize populacione PK su urađene kako bi se opisale PK karakteristike daratumumaba i kako bi se procenio uticaj ko-varijabli na dispoziciju daratumumaba kod pacijenata sa multiplim mijelomom; analiza 1 (n=223) kod pacijenata koji primaju lek DARZALEX kao monoterapiju dok su Analiza 2 (n=694), analiza 3 (n=352) i analiza 4 (n=355) sprovedene kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primali daratumumab u kombinovanim terapijama. Analiza 2 je uključivala 694 pacijenata (n=326 za lenalidomid-deksametazon; n=246 za bortezomib-deksametazon; n=99 za pomalidomid-deksametazon; n=11 za bortezomib-melfalan-prednizon; i n=12 za bortezomib-talidomid-deksametazon), analiza 3 je uključivala 352 pacijenata (bortzeomib-melfalan-prednizon) a analiza 4 je uključivala 355 pacijenata (lenalidomid-deksametazon).

31od 35

Na osnovu analize populacione PK daratumumaba u monoterapiji (analiza 1), stanje ravnoteže za daratumumab postiže se približno 5 meseci posle svakog perioda doziranja kada se lek primenjuje jednom na 4 nedelje (do 21. infuzije), a srednji (SD) odnos Cmax u stanju ravnoteže i Cmax posle prve doze iznosio je 1,6 (0,5). Srednji (SD) centralni volumen distribucije iznosi 56,98 (18,07) mL/kg.

Tri dodatne analize populacione PK (analiza 2, analiza 3 i analiza 4) su urađene kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primili daratumumab u kombinovanim terapijama. Profili dartumimaba u pogledu odnosa koncentracija-vreme bili su slični i u monoterapiji i u kombinovanoj terapiji. Srednja procenjena vrednost terminalnog poluvremena eliminacije povezana sa lineranim klirensom u kombinovanoj terapiji je priblično 15-23 dana.

Na osnovu četiri analize populacione PK (analize 1-4) telesna masa je prepoznata kao statistički značajna ko-varijabla za klirens daratumumaba. Prema tome, doziranje na osnovu telesne mase predstavlja odgovarajuću strategiju doziranja za pacijente sa multiplim mijelomom.

Simulacija farmakokinetike daratumumaba je sprovedena za sve preporučene šeme doziranja kod 1309 pacijenata sa multiplim mijelomom. Rezultati simulacije su potvrdili da podeljeno i pojedinačno doziranje prve doze pokazuju sličnu farmakokinetiku, osim farmakokinetičkog profila tokom prvog dana terapije.

Posebne populacije Starost i pol

Na osnovu četiri pojedinačne analize populacione PK (analize 1-4) kod pacijenata koji su primali daratumumab u monoterapiji ili različite kombinovane terapije (analize 1-4), starost (raspon 31-93 godina) nije imala klinički značajnog uticaja na PK daratumumaba, a izloženost daratumumabu bila je slična kod mlađih (starost < 65godina, n= 518) i starijih (starosti ≥65 do <75 godina n=761; starosti ≥75 godina, n=334) pacijenata.

Pol nije uticao na izloženost daratumumabu u klinički značajnoj meri u populacionim PK analizama.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Obavljene su četiri pojedinačne analize populacione PK na osnovu podataka o prethodnoj funkciji bubrega kod pacijenata koji su primali daratumumab u monoterapiji, ili različite kombinovane terapije (Analize 1-4), i uključivale su ukupno 441 pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega (klirens kreatinina [CRCL] ≥90 mL/min), 621 sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CRCL <90 i ≥60 mL/min), 523 sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CRCL <60 i ≥30 mL/min), i 27 sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (CRCL<30mL/min).Nisu zabeležene nikakve klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu između pacijenata koji su imali oštećenje funkcije bubrega i onih sa očuvanomfunkcijombubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nisu sprovedena formalna ispitivanja daratumumaba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Malo je verovatno da će promene u funkciji jetre imati bilo kakvog uticaja na eliminaciju daratumumaba budući da se molekuli IgG1 kao što je daratumumab ne metabolišu hepatičkim putevima.

Obavljene su četiri pojedinačne analize populacione PK kod pacijenata koji su primali daratumumab u monoterapiji, ili različite kombinovane terapije (Analize 1-4), i uključivale su ukupno 1404 pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre (ukupni bilirubin [UB] i aspartat aminotransferaza [AST]≤gornja granica normalnih vrednosti [GGN]), 189 pacijenta sa blagim oštećenjem funkcije jetre (UB 1,0 x do 1,5 xGGN ili AST >GGN) i 8 pacijenata sa umerenim (UB > 1,5 x do 3 x GGN; n=7) ili teškim (UB > 3 xGGN, n=1) oštećenjem funkcije jetre. Nisu primećene klinički značajne razlike u izloženosti daratumumabu izmedju pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i onih sa očuvanomfunkcijom jetre.

32od 35

Rasa

Na osnovu četiri pojedinačne analize populacione PK kod pacijenata koji su primali ili daratumumab u monoterapiji, ili različite kombinovane terapije (analize 1-4), izloženost daratumumabu je bila slična između ispitanika-pripadnika bele rase (n=1371) i ispitanika koji nisu pripadnici bele rase (n=242).

Toksikološki podaci dobijeni su iz ispitivanja sa daratumumabom kod šimpanzi i sa surogatom anti-CD38 antitela kod cinomolgus majmuna. Nisu sprovedena nikakva ispitivanja hronične toksičnosti.

Karcinogenost i mutagenost

Nisu sprovedena nikakva ispitivanja na životinjama da bi se utvrdio karcinogeni potencijal daratumumaba.

Reproduktivna toksikologija

Nisu sprovedena nikakva ispitivanja na životinjama da bi se procenilo potencijalno dejstvo daratumumaba na reprodukciju ili razvoj.

Plodnost

Nisu sprovedena nikakva ispitivanja na životinjama da bi se procenilo potencijalno dejstvo na plodnost muškaraca ili žena.

L-histidin

L-histidin hidrohlorid, monohidrat L-metionin

Polisorbat 20 Sorbitol (E420) Voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice 2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanja

Sa mikrobiološke tačke gledišta, osim u slučaju da metoda otvaranja/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, ovaj lek treba iskoristiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, korisnik je odgovoran i za vreme, i za uslove čuvanja razblaženog leka koje ne sme da bude duže od 24 sata u frižideru (2°C - 8°C), zaštićeno od svetlosti, a zatim 15 sati (uključujući i vreme primene infuzije) na sobnoj temperaturi (15°C - 25°C) i pri sobnom osvetljenju. Ukoliko se čuva u frižideru, pre primene leka, omogućiti da rastvor dostigne sobnu temperaturu.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C).

33od 35

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak6.3.

DARZALEX, 20mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 5mL

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla hidrolitičkeotpornosti tip I u kojojse nalazi5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sa 100 mg daratumumaba, zatvorena gumenim čepom od brombutil gume, aluminijumskompertlom i flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju (1 x 5 mL) i Uputstvo za lek.

DARZALEX, 20mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20mL

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I u kojoj se nalazi 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju sa 400 mg daratumumaba, zatvorena gumenim čepom od brombutil gume, aluminijumskom pertlom i flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju (1 x 20 mL) i Uputstvo za lek.

Ovaj lek služi samo za jednokratnu upotrebu.

Pripremiti rastvor za infuziju primenom aseptične tehnike na sledeći način:

Izračunati dozu (mg), ukupnu zapreminu (mL) potrebnog rastvora leka DARZALEX i potrebni broj bočica leka DARZALEX na osnovu telesne mase pacijenta.

Proveriti da li je rastvor leka DARZALEX bezbojan do žut. Ne sme se koristiti u slučaju pojave vidljivih čestica, promene bojeili prisustva čestica nepoznatog porekla.

Korišćenjem aseptične tehnike, izvući zapreminu rastvora za injekciju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%) iz infuzione kese/kontejnera koja je jednaka potrebnoj zapremini rastvora leka DARZALEX.

Izvući neophodnu količinu rastvora leka DARZALEX i razblažiti je do odgovarajuće zapremine tako što se dodaje u infuzionu kesu/kontejner sa sadržajem rastvora za injekciju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%) (videti odeljak4.2). Ove infuzione kese/kontejneri moraju da budu napravljene od polivinilhlorida (PVC), polipropilena (PP), polietilena (PE) ili poliolefinske smeše (PP+PE). Razblažiti pod primerenim aseptičnim uslovima. Svu neiskorišćenu količinu leka u bočici odbaciti.

Blago okrenuti infuzonu kesu/kontejner da se rastvor izmeša. Ne sme se mućkati.

Pre primene treba pregledati parenteralne lekove da bi se uočilo eventualno prisustvo čestica i promenu boje. U razblaženom rastvoru se mogu pojaviti veoma male, prozirne do bele belančevinaste čestice, budući da je daratumumab protein. Ne sme se koristiti ako se pojave vidljivo neprovidne čestice, promena boje ili čestice nepoznatog porekla.

Budući da lek DARZALEX ne sadrži konzervans, razblažene rastvore treba primenitiu roku od 15 sati (uključujući i trajanje same primene infuzije) na sobnoj temperaturi (15°C - 25°C) i pri sobnom osvetljenju.

Ako se ne upotrebi odmah, razblaženi rastvor može da se čuva pre primene do 24 sata u frižideru (2°C - 8°C) i zaštićen od svetla. Ne sme se zamrzavati. Ukoliko se čuva u frižideru, pre primene leka, omogućiti da rastvor dostigne sobnu temperaturu.

34od 35

Razblaženi rastvor primeniti u obliku intravenske infuzije koristeći infuzioni set koji ima regulator protoka i ugrađeni sterilni, apirogeni, filter od polietersulfona (PES) koji se slabo vezuje za belančevine (veličina pore 0,22 ili 0,2 mikrometara). Moraju se koristiti infuzioni setovi od poliuretana (PU), polibutadiena (PBD), PVC, PPili PE.

Infuzija leka DARZALEX se ne sme mešati u istoj intravenskoj liniji sa drugim lekovima.

Neiskorišćena količina infuzionog rastvora se ne sme čuvati za ponovnu upotrebu. Sva neiskorišćena količina leka ili otpadni materijal moraju se ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek DARZALEX

Lek DARZALEX je lek koji se koristi za lečenje kancera (raka), koji sadrži aktivnu supstancu daratumumab. Pripada grupi lekova koji se nazivaju “monoklonska antitela”. Monoklonska antitela su belančevine koje su osmišljene da prepoznaju određen cilj u telu i da se spajaju sa njim. Daratumumab je osmišljen da se spaja sa određenim ćelijama raka u Vašem organizmu, da bi Vaš imunski sistem mogao da uništava ove ćelije raka.

Čemu je namenjen lek DARZALEX

Lek DARZALEX se koristi kod odraslih osoba starih 18 ili više godina koji imaju vrstu maligne bolesti koja se zove “multipli mijelom”. Ovo je rak koštane srži.

LekDARZALEX ne smete primati:

- ukoliko ste alergični(preosetljivi) na daratumumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Nemojte koristiti lek DARZALEX ako se prethodno navedeno odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što Vam primenelek DARZALEX.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što Vam primene lek DARZALEX.

Reakcije povezane sa infuzijom

Lek DARZALEX se primenjuje infuzijom u venu (kap po kap). Pre i posle svake infuzije leka DARZALEX, dobićete lekove koji će Vam pomoći da se smanji verovatnoća od razvoja reakcija povezanih sa infuzijom (videti “Lekovi koji se daju tokom lečenja lekom DARZALEX” u odeljku 3). Ove reakcije mogu da se jave tokom primene infuzije ili u tri dana pošto ste primili infuziju.

U nekim slučajevima, možete dobiti ozbiljnu alergijsku reakciju koja može da uključuje otok lica, usana, usta, jezika ili grla, poteškoće u gutanju i disanju ili osip koji svrbi (koprivnjača). Neke ozbiljne alergijske reakcije i druge teške reakcije povezane sa infuzijom imale su za posledicu smrtni ishod.

Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako dobijete bilo koju od reakcija ili simptoma povezanih sa infuzijom navedenih na početku odeljka 4.

Ako Vam se razviju reakcije povezane s infuzijom, možda će Vam biti potrebi drugi lekovi ili se infuzija mora usporiti ili potpuno obustaviti. Kada se ove reakcije povuku ili se stanje poboljša, primena infuzije može da se započne ponovo.

Najverovatnije je da se ove reakcije pojave kod prve primene infuzije. Ako Vam se jednom pojavi reakcija na infuziju, manje je verovatno da će se javiti ponovo. Ako ste imali jaku reakciju na infuziju, Vaš lekar možeda odluči da Vam ne primenjuje lek DARZALEX.

Smanjenjebroja krvnih ćelija

Lek DARZALEX može smanjiti broj belih krvnih zrnaca koji pomažu u borbi protiv infekcija i krvnih zrnaca koji se nazivaju trombociti, koji pomažu u zgrušavanju krvi. Recite svom lekaru ukoliko Vam

2 od 9

se razvije bilo koji od simptoma infekcije kao što je povišena telesna temperatura ili bilo koji od simptoma smanjenog broja krvnih pločica kao što su podliviili krvarenja.

Transfuzije krvi

Ako Vam je potrebna transfuzija krvi, prvo se radi test da se utvrdi kojoj krvnoj grupi pripadate. Lek DARZALEX može da utiče na rezultate ovog testa krvi. Lice koje radi ovaj test obavestite da primate lek DARZALEX.

Hepatitis B

Obavestite svog lekara ako ste ikada imali ili možda trenutno imate infekciju virusom hepatitisa B, zato što lek DARZALEX može da dovede do ponovne aktivacije virusa hepatitisa B. Vaš lekar će pre, tokom i neko vreme nakon lečenja lekom DARZALEX proveravati postoje li znaci ove infekcije. Odmah obavestitesvog lekara ukoliko se pojave znaci umora koji se pogoršavaju ili Vam požute koža ili beonjače.

Deca i adolescenti

Lek DARZALEX se ne primenjuje kod dece ili adolescenata mlađih od 18 godina jer se ne zna kako ovaj lek deluje na njih.

Drugi lekovi i lek DARZALEX

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uljučuje lekove koji se dobijaju bez lekarskog recepta i biljne lekove.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego štoprimite ovaj lek.

Ako zatrudnite dok ste na terapiji ovim lekom, odmah o tome obavestite Vašem lekara ili medicinsku sestru. Vaš lekar će zajedno sa Vama odlučiti da li je korist od leka veća od rizika po Vašu bebu.

Kontracepcija

Žene koje su na terapiji lekom DARZALEX treba da koriste efikasnu zaštitu od trudnoće tokom ove terapije i još 3 meseca nakon završetka terapije.

Dojenje

Vaš lekar će zajedno sa Vama odlučiti da li je korist od dojenja veća od rizika po Vašu bebu. Naime, ovaj lek može proći u majčino mleko, a ne zna se kako može da utiče na bebu.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nakon primene leka DARZALEX možete osetiti umor što može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek DARZALEX sadržisorbitol

Sorbitol je izvor fruktoze. Ako imate naslednu netoleranciju na fruktozu (engl. hereditary fructose intolerance, HFI), redak genetski poremećaj, ne smete da primate ovaj lek. Pacijenti sa HFI ne mogu da razgrade fruktozu, što može izazvati ozbiljne neželjene efekte.

Morate obavestiti svog lekara pre nego što primite ovaj lek ako imate HFI.

Koliko se primenjuje

Vaš lekar će da izračuna dozu i raspored primene leka DARZALEX. Doza leka DARZALEX će zavisiti od Vaše telesne mase.

3 od 9

Uobičajena početna doza leka DARZALEX iznosi 16 mg po kilogramu telesne mase. Lek DARZALEX se može primeniti samostalno ili zajedno sa drugim lekovima koji se koriste za lečenje multiplog mijeloma.

Kada se primenjuje samostalno, lek DARZALEX se primenjuje na sledeći način: jednom nedeljno tokom prvih 8 nedelja

potom ćete ga primatijednom u 2 nedelje narednih 16 nedelja

posle toga ćete lek primatijednom na svake 4 nedeljedok se Vaše stanje ne pogorša.

Kada se lek DARZALEX daje u kombinaciji sa drugim lekovima, Vaš lekar može promeniti vreme između doza kao i broj terapija koje ćete primati.

Vaš lekar Vam u prvoj nedelji može dozu leka DARZALEX primeniti podeljeno u dva uzastopna dana.

Kako se ovaj lek daje

Lek DARZALEX će Vam primeniti lekar ili medicinska sestra. Primenjuje se metodom kap po kap u venu (“intravenska infuzija”) tokom nekoliko sati.

Lekovi koji se daju tokom lečenjalekom DARZALEX

Možda ćete primitilekove da se smanji verovatnoća od razvoja herpes zostera.

Pre svake infuzije leka DARZALEX primićete lekove koji će pomoći da se smanji verovatnoća od razvoja reakcije povezane sa infuzijom. To mogu da budu neki od sledećih lekova:

lekovi koji se koristeza lečenjealergijskih reakcija (antihistaminici); lekovi koji se koriste za lečenjezapaljenja (kortikosteroidi);

lekovi koji se koriste za lečenjepovišene telesne temperature(kao što je paracetamol).

Posle svake infuzije leka DARZALEX dobićete lekove (kao što su kortikosteroidi) da se smanji verovatnoća od razvoja reakcija povezanih sa infuzijom.

Osobe koje imaju problema sa disanjem

Ako imate probleme sa disanjem kao što su astma ili hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), dobićete lekove koje ćete primati putem inhalacijeda Vam pomognu kod problema sa disanjem:

lekovi koji pomažu da disajni putevi u Vašim plućima ostanu otvoreni (bronhodilatatori) lekovi koji smanjuju otok i iritaciju Vaših pluća (kortikosteroidi).

Ako ste primili više leka DARZALEX nego što je trebalo

Ovaj lek će Vam primeniti Vaš lekar ili medicinska sestra. Malo je verovatno da ćete ga dobiti previše (biti predozirani). Vaš lekar će Vas kontrolisati kako bi uočio moguću pojavu neželjenih dejstava.

Ako ste zaboravili da dođete kada Vam je zakazano da primite lek DARZALEX

Veoma je važno da odete kod lekara svaki put kada Vam je zakazano da bi Vaša terapija mogla da deluje. Ako propustite da dođetekada Vam je zakazano, zakažite novi termin što pre.

Ako imate dodatnihpitanja o primeniovog leka, obratite se svomlekaru ili medicinskoj sestri.

4 od 9

Kao i svi lekovi, i ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svihpacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Reakcije povezane sa infuzijom

Odmah obavestite Vašeglekara ili medicinsku sestru ako Vam se pojavi bilo koji od sledećih znakova reakcije povezane sa infuzijom tokom primene ili 3 sata nakon primene infuzije. Možda će Vam biti potrebni drugi lekovi, ili se primena infuzije možda mora usporiti, ili sasvim obustaviti.

Ove reakcije uključuju sledeće simptome:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek) drhtavica

gušobolja, kašalj mučnina

povraćanje

svrab u nosu, zapušen nos ili curenje iz nosa

osećaj otežanog disanja („nedostatak vazduha“) ili drugi problemi s disanjem.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kodnajviše1 od 10 pacijenata koji primaju lek) nelagodnost u grudima

vrtoglavica ili nesvestica (hipotenzija) svrab

zviždanje u plućima (vizing).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 od 1000 pacijenata koji primaju lek)

ozbiljna alergijska reakcija koja može da uključuje otok lica, usana, usta, jezika ili grla, poteškoće u gutanju i disanju ili osip koji svrbi (koprivnjača)Videti odeljak 2.

bol u oku

zamagljen vid.

Ako Vam se pojavi bilo koji od gore navedenih reakcija povezanih sa infuzijom, odmah obavestite Vašeglekara ili medicinsku sestru.

Druga neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek): groznica

osećaj jakog zamora proliv

otežano pražnjenje creva smanjenje apetita

glavobolja

oštećenje nerava koje može izazvati peckanje, ukočenost ili bol visok krvni pritisak

grčenje mišića (mišićni spazam) oticanje ruku, zglobova ili stopala osećaj slabosti

bol u leđima drhtavica

infekcija pluća (pneumonija) bronhitis

infekcija disajnih puteva – kao što su nos, sinusi ili grlo

5 od 9

smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koja nose kiseonik u krvi (anemija)

smanjen broj belih krvnih zrnaca koja pomažu u borbi protiv infekcija (neutropenija, limfopenija, leukopenija)

smanjen broj krvnih zrnaca koja se zovu krvne pločice koje pomažu u zgrušavanju krvi (trombocitopenija)

neuobičajen osećaj u koži (poput peckanja ili osećaja mravinjanja).

Česta neželjena dejstva(mogu se javiti kod najviše 1 do 10 pacijenata koji primaju lek)

nepravilan srčani rad (atrijalna fibrilacija)

nagomilavanje tečnosti u plućima čineći da otežano dišete grip

infekcije mokraćnih puteva

teška infekcija čitavog tela (sepsa) dehidratacija

nesvestica

velika vrednost šećera u krvi

mala vrednost kalcijuma u krvi

mala vrednost antitela koji se zovu ‘’imunoglobulini’’ u krvi; ona pomažu u odbrani od infekcija (hipogamaglobulinemija)

zapaljenje pankreasa (gušterače)

infekcija tipom herpes virusa (cytomegalovirus) COVID-19.

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): zapaljenje jetre (hepatitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja ne navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbe (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbe Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Lek DARZALEX se čuva u bolnici ili klinici.

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek DARZALEX posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i bočici nakon oznake “Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

6 od 9

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljeni lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Vaš zdravstveni radnik će odložiti sve lekove koji se više ne koriste. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek DARZALEX

Aktivna supstanca je daratumumab. Jedan mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg daratumumaba.

DARZALEX, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 5 mL

Jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100 mg daratumumaba.

DARZALEX, 20 mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 20 mL

Jedna bočica sa 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 400mg daratumumaba.

Pomoćne supstance: L-histidin, L-histidin hidrohlorid, monohidrat, L-metionin, polisorbat 20, sorbitol (E420) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek DARZALEX i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju. Rastvor je bezbojna do žuta tečnost.

DARZALEX, 20mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju,1 x 5mL

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I u kojoj se nalazi 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju sa 100 mg daratumumaba, zatvorena gumenim čepom od brombutil gume, aluminijumskom pertlom i flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju (1 x 5 mL) i Uputstvo za lek.

DARZALEX, 20mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju,1 x 20mL

Unutrašnje pakovanje je bočica od providnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, u kojoj se nalazi 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju sa 400 mg daratumumaba, zatvorena gumenim čepom od brombutil gume, aluminijumskom pertlom i flip-off zatvaračem.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 20 mL koncentrata za rastvor za infuziju (1 x 20 mL)i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za lek

PREDSTAVNIŠTVO JANSSEN-CILAG KFT BEOGRAD Omladinskih brigada 88B, Beograd- Novi Beograd

Proizvođač

JANSSEN BIOLOGICS B.V., Einsteinweg 101, Leiden, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

7 od 9

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

DARZALEX, 20mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju,1 x 5mL: 515-01-02049-22-001 od 03.05.2023.

DARZALEX, 20mg/mL, koncentrat za rastvor za infuziju,1 x 20mL: 515-01-02051-22-001 od 03.05.2023.

Sledeće informacije namenjene su isključivo zdravstvenim radnicima:

Ovaj lek namenjen je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Pripremiti rastvor za infuziju primenom aseptične tehnike na sledeći način:

Izračunati dozu (mg), ukupnu zapreminu (mL) potrebnog rastvora leka DARZALEX i potrebni broj bočica leka DARZALEX na osnovu telesne mase pacijenta.

Proveriti da li je rastvor leka DARZALEX bezbojan do žut. Ne sme se koristiti u slučaju pojave neprozirnih čestica, promene bojeili prisustva čestica nepoznatogporekla.

Korišćenjem aseptične tehnike, izvući zapreminu rastvora za injekciju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) iz infuzione kese/kontejnera koja je jednaka potrebnoj zapremini rastvora leka DARZALEX.

Izvući neophodnu zapreminu rastvora leka DARZALEX i razblažiti je do odgovarajuće zapremine tako što se dodaje u infuzionu kesu/kontejner sa sadržajem rastvora za injekciju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9%). Ove kese/posude za infuziju moraju da budu napravljene od polivinilhlorida (PVC), polipropilena (PP), polietilena (PE) ili poliolefinske smeše (PP+PE). Razblažiti pod primerenim aseptičnim uslovima. Svu neiskorišćenu količinu u bočici odložiti.

Blago okrenuti infuzionu kesu/kontejner da se rastvor izmeša. Ne sme se mućkati.

Pre primene treba pregledati parenteralne lekove da bi se uočilo eventualno prisustvo čestica i promena boje. U razblaženom rastvoru se mogu pojaviti veoma male, prozirne do bele belančevinaste čestice, budući da je daratumumab protein. Ne sme se koristiti ako se pojave vidljivo neprozirne čestice, promena boje ili čestice nepoznatog porekla.

Budući da lek DARZALEX ne sadrži konzervans, razblažene rastvore treba primenitiu roku od 15 sati (uključujući i trajanje same primene infuzije) na sobnoj temperaturi (15°C - 25°C) i pri sobnom osvetljenju.

Ako se ne upotrebi odmah, razblaženi rastvor može da se čuva pre primene do 24 sata u frižideru (2°C - 8°C) i zaštićen od svetlosti. Ne sme se zamrzavati. Ukoliko se čuva u frižideru, pre primene leka, omogućiti da rastvor dostigne sobnu temperaturu.

Razblaženi rastvor primeniti u obliku intravenske infuzije koristeći infuzioni set koji ima regulator protoka i ugrađeni sterilni, apirogeni, filter od polietersulfona (PES) koji se slabo vezuje za belančevine (veličina pore 0,22 ili 0,2 mikrometara). Moraju se koristiti infuzioni setovi od poliuretana (PU), polibutadiena (PBD), PVC, PP ili PE.

Infuzija leka DARZALEX se ne sme mešati u istoj intravenskoj liniji sa drugim agensima.

Neiskorišćena količina infuzionog rastvora se ne sme čuvati za ponovnu upotrebu. Sva neiskorišćena količina ili otpadni materijal trebaju se ukloniti u skladu sa važećim propisima.

8 od 9

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka se mora tačno zabeležiti (ili navesti) u kartonu pacijenta.

9 od 9