Dasatinib Pharmascience 20mg film tableta

Lek Dasatinib Pharmascience je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa:

• novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML) sa pozitivnim Filadelfija hromozom (Ph+) u hroničnoj fazi.
• hroničnom fazom, fazom ubrzanja ili fazom blastne krize HML koji su otporni ili intolerantni na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.
• Ph+ akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) i limfo-blastnom HML koji su otporni ili intolerantni na prethodnu terapiju.

Lek Dasatinib Pharmascience je indikovan u terapiji pedijatrijskih pacijenata sa:

• nedavno dijagnostikovanom Ph+ HML u hroničnoj fazi (Ph+ HML-HF) ili Ph+ HML-HF koji su otporni ili intolerantni na prethodnu terapiju koja uključuje imatinib
• novodijagnostikovana Ph+ ALL u kombinaciji sa hemoterapijom.

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju pacijenata sa leukemijom.

Način primene

Odrasli pacijenti

Preporučena početna doza za pacijente sa hroničnom fazom HML je 100 mg dasatiniba jednom dnevno.

Preporučena početna doza za pacijente sa ubrzanom, mijeloidnom ili limfo-blastnom fazom (uznapredovala faza) HML ili Ph+ ALL je 140 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ HML-HF)

Doziranje kod dece i adolescenata se određuje na osnovu telesne mase (videti Tabelu 1). Dasatinib se primenjuje oralno jednom dnevno ili u obliku Dasatinib Pharmascience film tableta ili dasatiniba za oralnu suspenziju. Dozu treba ponovo određivati na svaka 3 meseca na osnovu promena u telesnoj masi, ili češće ukoliko je potrebno. Primena tableta se ne preporučuje kod pacijenata čija je telesna masa manja od 10 kg; kod ovih pacijenata treba primeniti prašak za oralnu suspenziju. Povećanje ili smanjenje doze se preporučuje na osnovu individualnog odgovora i tolerancije pacijenta. Ne postoji iskustvo u terapiji dasatinibom kod dece mlađe od godinu dana.

Dasatinib Pharmascience film tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Pacijenti koji mogu da progutaju tablete i koji žele da pređu sa Dasatinib praška za oralnu suspenziju na Dasatinib Pharmascience tablete ili pacijenti koji ne mogu da progutaju tablete i koji žele da pređu sa tableta na oralnu suspenziju, mogu to da učine, pod uslovom da se prate tačne preporuke za taj oblik doziranja.

Preporučena početna dnevna doza Dasatinib Pharmascience tableta kod pedijatrijskih pacijenata je prikazana u Tabeli 1.

TABELA 1: DOZIRANJE DASATINIB PHARMASCIENCE TABLETA KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA SA PH+ HML-HF ILI PH+ALL

Telesna masa (kg)a Dnevna doza (mg)

10 do manje od 20 kg 40 mg

20 do manje od 30 kg 60 mg

30 do manje od 45 kg 70 mg

minimum 45 kg 100 mg

a Ove tablete se ne preporučuju kod pacijenata čija je telesna masa manja od 10 kg; kod ovih pacijenata treba primenjivati prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje terapije

U kliničkim studijama, lečenje lekom Dasatinib Pharmascience kod odraslih sa Ph+HML-HF, sa ubrzanom, mijeloidnom ili limfo-blastnom fazom (uznapredovala faza) HML, ili sa Ph+ ALL i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML-HF nastavljeno je do napredovanja bolesti ili pojave netolerancije na lek. Efekat prekida terapije na dugoročni ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpuni citogenetski odgovor (CCyR), glavni molekulski odgovor (MMR) i MR4.5] nije ispitivan.

U kliničkim studijama, lečenje dasatinibom kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL je bilo kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne hemoterapije, tokom maksimalnog trajanja od 2 godine. Kod pacijenata koji se zatim podvrgnu transplataciji matičnih ćelija, dasatinib se može primenjivati još jednu godinu nakon transplatacije.

Da bi se postigla preporučena doza, lek Dasatinib Pharmascience je dostupan u film tabletama od 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg. Povećanje ili smanjenje doze se preporučuje na osnovu odgovora i tolerancije pacijenta na lek.

Postepeno povećanje doze

U kliničkim studijama koje su sprovedene kod odraslih pacijenata sa HML i Ph+ ALL, postepeno povećanje doze do 140 mg jednom dnevno (hronična faza HML) ili do 180 mg jednom dnevno (uznapredovala faza HML ili Ph+ ALL) dozvoljena je kod pacijenata kod kojih nije postignut hematološki ili citogenetski odgovor pri preporučenoj početnoj dozi.

Sledeća postepena povećanja doze prikazana u Tabeli 2 preporučuju se kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+HML-HF koji ne postižu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim tačkama, po važećim terapijskim smernicama, i koji tolerišu lečenje.

TABELA 2: POSTEPENO POVEĆANJE DOZE KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA SA PH+ HML-HF

Doza (maksimalna doza na dan) Početna doza Povećanje

Tablete 40 mg 50 mg

60 mg 70 mg

70 mg 90 mg

100 mg 120 mg

Postepeno povećanje doze se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL, jer se kod tih bolesnika lek Dasatinib Pharmascience primenjuje u kombinaciji sa hemoterapijom.

Prilagođavanje doza kod neželjenih reakcija Mijelosupresija

U kliničkim studijama, mijelosupresija je korigovana (obuzdavana) prekidom doziranja, smanjenjem doze ili prekidom primene terapije. Po potrebi korišćena je transfuzija trombocita ili eritrocita.

Hematopoetski faktor rasta je korišćen kod pacijenata sa rezistentnom mijelosupresijom.

Vodiči (Preporuke) za prilagođavanje doze kod odraslih su sumirane u Tabeli 3. i kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+HML-HF u Tabeli 4. Vodiči za pedijatrijske pacijente sa Ph+ALL koji su lečeni u kombinaciji sa hemoterapijom su u posebnim pasusima sledećih tebela.

TABELA 3: PRILAGOĐAVANJE DOZE KOD NEUTROPENIJE I TROMBOCITOPENIJE KOD ODRASLIH PACIJENATA

*ABN: apsolutni broj neutrofila

TABELA 4: PRILAGOĐAVANJE DOZE KOD NEUTROPENIJE I TROMBOCITOPENIJE KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA SA PH+ HML-HF

ABN: apsolutan broj neutrofila

*manja doza u obliku tableta nije dostupna

Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph + HML-HF, ako se neutropenija stepena ≥3 ili trombocitopenija ponavlja tokom potpunog hematološkog odgovora (CHR), lek Dasatinib Pharmascience treba prekinuti, a kasnije se može nastaviti sa smanjenom dozom. Privremeno smanjenje doze kod srednjeg nivoa citopenije i odgovora bolesti treba sprovesti po potrebi.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL, ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1.-4. stepena. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sledeći blok terapije mora odložiti za više od 14 dana, primenu leka Dasatinib Pharmascience potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti sa primenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija potraju i sledeći blok terapije odloži za još 7 dana, potrebno je napraviti procenu koštane srži kako bi se odredili celularnost i procenat blasta. Ako je celularnost koštane srži <10%, lečenje lekom Dasatinib Pharmascience je potrebno privremeno prekinuti dok ABN ne bude > 500/μL (0,5 x 109/L), kada se lečenje može nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srži >10%, može se razmotriti nastavak lečenja lekom Dasatinib Pharmascience.

Nehematološka neželjena dejstva

Ako se javi umereno, nehematološko neželjeno dejstvo 2. stepena na dasatinib, obustaviti lečenje sve do povlačenja neželjenog dejstva ili povratka na početno stanje. Ako se neželjeno dejstvo pojavilo prvi put, nastaviti lečenje istom dozom, a ako se radilo o ponovnom nastupu neželjenog dejstva, lečenje nastaviti smanjenom dozom. Ako se uz lečenje dasatinibom razvije teško nehematološko neželjeno dejstvo 3. ili 4. stepena, lečenje se mora obustaviti sve dok se neželjeno dejstvo ne povuče. Nakon toga, može se nastaviti sa lečenjem na odgovarajući način uz manju dozu, u zavisnosti od početne težine neželjenog dejstva. Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su primali 100 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 80 mg jednom dnevno uz daljnje smanjenje doze od 80 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ukoliko je preporučeno. Kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL koji primaju 140 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 100 mg jednom dnevno uz daljnje smanjenje sa 100 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ukoliko je potrebno. Kod pedijatrijskih pacijenata sa HML-HF sa nehematološkim neželjenim reakcijama treba poštovati preporuke za smanjenje doze za hematološke neželjene reakcije koje su gore opisane.

Pleuralni izliv

Ako je dijagnostikovan pleuralni izliv, prekinuti primenu dasatiniba sve do pregleda pacijenta, povlačenja simptoma ili povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno nedelju dana, razmotriti primenu diuretika ili kortikosteroida ili oba istovremeno (videti odeljke 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, ponovno uvesti dasatinib u dozi nižoj za jedan nivo. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stepen) epizode, lečenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, u zavisnosti od početne težine neželjene reakcije.

Smanjenje doze kod istovremene primene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpfruta zajedno sa lekom Dasatinib Pharmascience (videti odeljak 4.5). Ako je moguće, za istovremenu primenu treba odabrati neki drugi lek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se lek Dasatinib Pharmascience mora primenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

• 40 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju DASATINIB tablete u dozi od 140 mg dnevno
• 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju DASATINIB tablete u dozi od 100 mg dnevno
• 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju DASATINIB tablete u dozi od 70 mg dnevno

Kod pacijenata koji uzimaju lek Dasatinib Pharmascience u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno, potrebno je razmotriti privremeni prekid primene leka Dasatinib Pharmascience do prestanka lečenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na nižu dozu primenom praška za oralnu suspenziju (videti Sažetak karakteristika leka za Dasatinib Pharmascience prašak za oralnu suspenziju). Potreban je period ispiranja od približno 1 nedelje između prekida primene inhibitora i ponovnog uvođenja leka Dasatinib Pharmasacience.

Predviđa se da će tako smanjenje doze leka Dasatinib Pharmascience prilagoditi površinu ispod krive (PIK) do raspona zabeleženog bez inhibitora CYP3A4; međutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagođene doze kod bolesnika koji primaju snažne inhibitore CYP3A4. Ako bolesnik ne podnosi lek Dasatinib Pharmascience nakon smanjenja doze, treba prekinuti primenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primenu leka Dasatinib Pharmascience do prestanka lečenja inhibitorom. Nakon prekida lečenja inhibitorom, potreban je period čišćenja od približno 1 nedelje pre nego što se poveća doza leka Dasatinib Pharmascience.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod starijih pacijenata nisu primećene klinički važne razlike u farmakokinetici povezane sa starošću. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, lek Dasatinib Pharmascience se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena klinička ispitivanja leka Dasatinib Pharmascience kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi isključilo je pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila > 3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom isključila su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita

< 4%, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz tela.

Način primene

Lek Dasatinib Pharmascience se mora primenjivati oralno.

Filmom obložene tablete se ne smeju drobiti, seći ili žvakati, već se moraju progutati cele, u cilju održavanja dozne konzistencije i smanjenja rizika od dermalne izloženosti. Film tablete ne smeju se dispergovati, jer je izloženost kod pacijenata koji primaju dispergovanu tabletu manja nego kod onih koji gutaju čitavu tabletu.

Za pedijatrijske pacijente sa Ph+HML-HF i Ph+ALL, kao i za odrasle pacijente sa HML-HF koji ne mogu gutati tablete raspoloživ je Dasatinib prašak za oralnu suspenziju.

Lek Dasatinib Pharmascience se može uzeti uz obrok ili bez njega, ali uvek u isto vreme, bilo uveče ili ujutro. Lek Dasatinib Pharmascience ne uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Dasatinib u obliku praška za oralnu suspenziju nije dostupan na tržištu Srbije. Nije moguće uvesti terapiju lekom Dasatinib Pharmascience kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4. Stoga, postoji mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primenjenim lekovima koji se metabolišu primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i lekova koji potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se kod pacijenata koji primaju dasatinib ne preporučuje istovremena primena potentnih inhibitora CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, takođe poznatu pod imenom „kantarion“) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspeha terapije. Stoga je kod pacijenata koji primaju dasatinib potrebno odabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Stoga je potreban oprez kada se dasatinib primenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijum hidroksida/magnezijum hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se preparati sa aluminijum hidroksidom ili magnezijum hidroksidom moraju primeniti najmanje 2 sata pre ili 2 sata posle primene dasatiniba (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja jednokratne doze, pacijenti sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (videti odeljak 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, potreban je oprez pri primeni dasatiniba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Važne neželjene reakcije

Mijelosupresija

Terapija dasatinibom povezana je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova pojava je češća kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML ili Ph+ ALL nego kod onih u hroničnoj fazi HML. Tokom prva 2 meseca lečenja pacijenata u uznapredovaloj fazi HML ili Ph+ ALL, potrebno je svake nedelje uraditi kompletnu krvnu sliku; nakon tog perioda kompletna krvna slika može se raditi jedanput mesečno ili prema kliničkoj indikaciji. Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, kompletnu krvnu sliku treba raditi svake 2 nedelje tokom prvih 12 nedelja, a zatim svaka 3 meseca ili prema kliničkoj indikaciji. Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL lečenih dasatinibom u kombinaciji sa hemoterapijom, kompletnu krvnu sliku treba napraviti pre početka svakog bloka hemoterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tokom konsolidacijskih blokova hemoterapije, kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (videti odeljke 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično obuzdana privremenim prekidom primene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (n=548), 5 pacijenata (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stepen krvarenja. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu leka Dasatinib Pharmascience (n=304), krvarenje u centralnom nervnom sistemu (CNS) nastupilo je kod 1% pacijenata. Jedan slučaj je imao smrtni ishod i povezan je sa trombocitopenijom 4. stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC). Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stepena nastupilo je kod 6% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i uglavnom je zahtevalo prekid lečenja i primenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stepena javila su se kod 2% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi. U većini tih slučajeva, krvarenja su bila povezana sa trombocitopenijom 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.8). Pored toga, određivanje trombocita in vitro i in vivo sugeriše da lečenje lekom Dasatinib Pharmascience reverzibilno utiče na aktivaciju trombocita.

Treba biti na oprezu ukoliko se od pacijenata traži da uzimaju lekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tečnosti

Dasatinib je povezan sa zadržavanjem tečnosti. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, prijavljeno je zadržavanje tečnosti 3. ili 4. stepena kod 13 pacijenata (5%) u grupi koja je dobijala dasatinib i kod 2 pacijenta (1%) u grupi koja je dobijala imatinib nakon najmanje 60 meseci praćenja (videti odeljak 4.8). Kod svih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi i koji su lečeni lekom Dasatinib Pharmascience, došlo je do ozbiljnog zadržavanja tečnosti kod 32 pacijenta (6%) koji su primali preporučenu dozu leka Dasatinib Pharmascience (n=548). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL koji su primali preporučenu dozu leka Dasatinib Pharmascience (n=304), zabeleženo je zadržavanje tečnosti 3. i 4. stepena kod 8% pacijenata, uključujući pleuralni i perikardijalni izliv 3. i 4. stepena koji su prijavljeni kod 7%, odnosno 1% pacijenata. Kod ovih pacijenata prijavljeni su edem pluća 3. i 4. stepena i hipertenzija pluća kod 1% pacijenata.

Kod pacijenata koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izliv, kao što su dispneja ili suvi kašalj, mora da se uradi rendgenski snimak pluća. Pleuralni izliv 3. i 4. stepena može zahtevati izvođenje torakocenteze i terapiju kiseonikom. Slučajevi zadržavanja tečnosti uglavnom su bili zbrinuti uvođenjem podržavajućih mera koje su uključivale primenu diuretika i kratkotrajnu primenu steroida (videti odeljke 4.2 i 4.8). Kod pacijenata starosti od 65 godina ili više veća je verovatnoća zadržavanja tečnosti, dispneje, kašlja, perikardijalnog izliva i kongestivnog otkazivanja srca u odnosu na mlađe pacijente, pa stoga starije pacijente treba pažljivo pratiti.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana je sa lečenjem dasatinibom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima PAH je bila zabeležena nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više od jedne godine lečenja.

Pre početka lečenja dasatinibom pacijente treba pregledati na znakove i simptome eventualnih postojećih bolesti srca ili pluća. Na početku terapije mora da se uradi elektrokardiografija srca svakog pacijenta kod kojeg postoje simptomi bolesti srca, kao i da se razmotri potreba za elektrokardiografijom srca kod pacijenata kod kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili pluća. Kod pacijenata koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izliv, edem pluća, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu sa preporukama za lečenje nehematoloških neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2), za vreme ove evaluacije mora se smanjiti doza dasatiniba ili prekinuti njegova primena. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnoza PAH-a. Dijagnostička obrada mora slediti i biti u skladu sa standardnim smernicama. Ako se potvrdi PAH, primena dasatiniba se mora trajno prekinuti. Praćenje pacijenta mora biti u skladu sa standardnim smernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom kod pacijenata sa PAH-om koji su primali dasatinib opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane komore (QT interval) (videti odeljak 5.3). Od 258 pacijenata lečenih dasatinibom i 258 pacijenata lečenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnostikovane HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 meseci praćenja, po 1 pacijenat (<1%) u svakoj grupi je imao produženje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao neželjena reakcija. Medijana promene QTcF u odnosu na početnu vrednost iznosila je 3,0 msek kod pacijenata lečenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msek kod pacijenata lečenih imatinibom. Po jedan pacijent (<1%) u svakoj grupi imao je QTcF >500 msek. Kod 865 pacijenata sa leukemijom koji su bili lečeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosečne promene od početnih vrednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msek; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosečne promene u odnosu na početne vrednosti bile su <7 msek (videti odeljak 4.8).

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao neželjene reakcije kod 15 (1%) od 2182 pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. Kod dvadeset jednog pacijenta (<1%) zabeležen je QTcF >500 msek.

Dasatinib se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje pacijente sa hipokalemijom ili hipomagnezemijom, pacijente sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijente koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, kao i pacijente na kumulativno visokoj dozi terapije antraciklinima. Hipokalemija ili hipomagnezemija se moraju korigovati pre primene dasatiniba.

Kardiološka neželjena dejstva

Dasatinib je ispitivan u randomizovanoj kliničkoj studiji koja je obuhvatala 519 pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi u koju su bili uključeni i pacijenti sa postojećom srčanom bolešću. Srčane nuspojave kao što je kongestivno otkazivanje srca/srčana disfunkcija, perikardijalni izliv, aritmije, palpitacije, produženje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući onaj sa smrtnim ishodom) bile su zabeležene kod pacijenata koji su uzimali dasatinib. Srčane nuspojave bile su češće kod kod pacijenata sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi. Pacijente sa faktorima rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) treba pažljivo nadzirati zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u grudima, nedostatak vazduha, kao i dijaforeza.

Ako se razviju takvi klinički znakovi ili simptomi, lekarima se savetuje da obustave primenu dasatiniba i razmotre potrebu za nekom drugom HML-specifičnom terapijom. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a pre nastavka lečenja dasatinibom, mora da se izvrši procena srčane funkcije. Može se nastaviti sa primenom dasatiniba u prethodnoj dozi u slučaju da su promene bile blage/umerene (≤2 stepena) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških neželjenih reakcija (≥3 stepena) (videti odeljak 4.2). Pacijente koji nastavljaju sa terapijom treba periodično kontrolisati.

Pacijenti sa nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su sa trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primene leka dasatinib (videti odeljak 4.8). Ako laboratorijski ili klinički nalazi kod bolesnika koji prima lek Dasatinib Pharmascience upućuju na TMA, potrebno je prekinuti lečenje lekom Dasatinib Pharmascience i sprovesti detaljnu procenu radi utvrđivanja TMA, uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti antitela na ADAMTS13. Ako je nivo antitela na ADAMTS13 povećan, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, lečenje lekom Dasatinib Pharmascience ne sme se nastaviti.

Reaktivacija hepatitisa B

Do reaktivacije hepatitisa B kod pacijenata koji su hronični nosioci ovog virusa došlo je nakon što su ovi pacijenti primili BCR-ABL inhibitore tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutnog otkazivanja jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente treba testirati na HBV infekciju pre započinjanja terapije lekom Dasatinib Pharmascience. Pre nego što se započne lečenje pacijenata sa pozitivnim serološkim testom na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom bolešću) i pacijenata koji su pozitivni na HBV infekciju tokom lečenja, potrebno je konsultovati stručnjake za bolesti jetre i za lečenje hepatitisa B. Nosioce HBV kojima je potrebno lečenje lekom Dasatinib Pharmascience treba pažljivo nadgledati zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom terapije i nekoliko meseci nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.8).

Efekti na rast i razvoj kod pedijatrijskih pacijenata

U ispitivanjima leka Dasatinib Pharmascience kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML-HF koji su rezistentni/intolerantni na imatinib i kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML-HF koji nikada nisu primali terapiju, posle najmanje 2 godine lečenja, neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju

prijavljeni su kod 6 (4,6%) pacijenata, od kojih je jedan slučaj bio jakog intenziteta (stepen zaostajanja u rastu 3). Ovih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasne fuzije epifize, osteopeniju, usporavanje rasta i ginekomastiju (videti odeljak 5.1). Te je rezultate teško interpretirati u kontekstu hroničnih bolesti kao što je HML i zahtevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima leka Dasatinib Pharmascience u kombinaciji sa hemoterapijom kod pedijatrijskih bolesnika s novodijagnostikovanom Ph+ALL, lekom uzrokovani neželjeni događaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine lečenja prijavljeni kod 1 (0,6%) pacijenta. Radilo se o osteopeniji 1. stepena.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po tableti, tako da se može reći da je suštinski ,,bez natrijuma”.

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istovremena primena dasatiniba i lekova ili supstanci koji su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se ne preporučuje sistemska primena jakih inhibitora enzima CYP3A4 kod pacijenata koji uzimaju dasatinib (videti odeljak 4.2).

Na osnovu ispitivanja in vitro, vezivanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi mogle da se utvrde interakcije dasatiniba sa lekovima koji se vezuju za proteine. Nije poznato u kojoj meri dasatinib može da istisne druge lekove iz veze sa proteinima i koliki to ima klinički značaj.

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kada se dasatinib primenio nakon 8 dana svakodnevne večernje primene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, PIK dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi lekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, poznatu i kao „kantarion“) takođe mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Stoga se ne preporučuje istovremena primena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti drugi lekovi koji slabije indukuju taj enzim. Istovremena primena leka Dasatinib Pharmascience sa deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4 je dozvoljena; kod istovremene primene sa deksametazonom očekuje se smanjenje PIK dasatiniba za približno 25%, što verovatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želudačne kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) verovatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze kod zdravih ispitanika, primenom famotidina 10 sati pre pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, jednokratna primena doze dasatiniba od 100 mg 22 sata nakon četvorodnevne primene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteže, smanjila je PIK dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. Kod pacijenata koji primaju terapiju lekom Dasatinib Pharmascience mora se razmotriti primena antacida umesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (videti odeljak 4.4).

Antacidi

Neklinički podaci pokazuju da rastvorljivost dasatiniba zavisi od pH. Kod zdravih ispitanika istovremena primena antacida od aluminijum hidroksida ili magnezijum hidroksida i dasatiniba smanjila je PIK leka Dasatinib Pharmascience nakon pojedinačne doze za 55%, a Cmax za 58%. Međutim, kad su antacidi bili primenjeni 2 sata pre pojedinačne doze leka Dasatinib Pharmascience, nisu bile opažene nikakve značajne promene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Stoga se antacidi mogu primeniti najmanje 2 sata pre ili 2 sata posle primene leka Dasatinib Pharmascience (videti odeljak 4.4).

Aktivne supstance čije su koncentracije u plazmi promenjene zbog dasatiniba

Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povisiti izloženost supstratu CYP3A4. U ispitivanju kod zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je PIK i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takvi efekti još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrati CYP3A4 za koje se zna da imaju uski terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) moraju primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primaju dasatinib (videti odeljak 4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja o interakciji su sprovedena samo kod odraslih ispitanika.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Seksualno aktivne žene i muškarci u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne metode kontracepcije tokom lečenja.

Trudnoća

Iskustva kod ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje nervne cevi i štetno farmakološko delovanje na plod ako se primenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek Dasatinib Pharmascience se ne sme uzimati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahteva lečenje dasatinibom. U slučaju da se lek Dasatinib Pharmascience primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinja se mora informisati o potencijalnim rizicima za plod.

Dojenje

Nema dovoljno informacija, ili su one ograničene, o izlučivanju dasatiniba u majčino mleko kod ljudi ili životinja. Fizičko-hemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib kod ljudi izlučuje u majčino mleko i ne može se isključiti rizik za odojče.

Za vreme lečenja lekom Dasatinib Pharmascience dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama, lečenje dasatinibom nije uticalo na plodnost ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Lekari i drugi medicinski stručnjaci treba da informišu muške pacijente odgovarajuće starosti o mogućim efektima leka Dasatinib Pharmascience na plodnost, što može uključivati razmatranje čuvanja sperme.

Lek Dasatinib Pharmascience ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da se jave neželjene reakcije kao što su vrtoglavica ili zamagljen vid tokom terapije sa dasatinibom. Zbog toga im treba preporučiti oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Ispod opisani podaci pokazuju izloženost dasatinibu pri svim dozama koje su testirane u kliničkim studijama (N=2,900), uključujući 324 odrasla pacijenta sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, 2,388 odrasla pacijenta sa HML u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi koj su rezistentni ili intolerantni na imatinib ili imaju Ph+ ALL, kao i 188 pedijatrijskih pacijenata.

Kod 2712 odraslih pacijenata bilo sa HML u hroničnoj fazi, sa HML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL, prosečno trajanje terapije je bilo 19,2 meseca (opseg od 0 do 93,2 meseca). U jednom randomizovanom ispitivanju kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, prosečno trajanje terapije je bilo približno 60 meseci. Prosečno trajanje terapije kod 1618 odraslih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi bilo je 29 meseci (opseg od 0 do 92,9 meseci). Prosečno trajanje terapije kod 1094 odraslih pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL bilo je 6,2 meseca (opseg od 0,1 do 93,2 meseca). Među 188 pacijenata u pedijatrijskim studijama, prosečno trajanje terapije je bilo 26,3 meseca (opseg od 0 do 99,6 meseci). U podgrupi od 130 pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su primali dasatinib, prosečno trajanje terapije bilo je 42,3 meseca (opseg od 0,1 do 99,6 meseci).

Većina pacijenata koji su primali dasatinib u nekom trenutku tokom lečenja je razvila neželjene reakcije. U ukupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika lečenih dasatinibom, 520 (19%) je doživelo neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja.

Ukupni bezbednosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji sa Ph+HML-HF bio je sličan onome kod odrasle populacije, bez obzira na formulaciju, osim što među pedijatrijskom populacijom nije prijavljen perikardijalni izliv, pleuralni izliv, edem pluća ili hipertenzija pluća. Od 130 pedijatrijskih ispitanika lečenih dasatinibom sa HML-HF, 2 ispitanika (1,5%) su doživela neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, osim promena u laboratorijskim nalazima, bile su prijavljene kod pacijenata lečenih dasatinibom kao monoterapijom, uključenih u klinička ispitivanja dasatiniba i iskustvo nakon stavljanja leka u promet (Tabela 5). Neželjene reakcije prikazane su prema sistemu organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 5: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

a Uključuje smanjen apetit, prevremenu sitost, pojačan apetit.

b Uključuje krvarenje u centralnom nervnom sistemu, hematom na mozgu, krvarenje u mozgu, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidno krvarenje, subduralni hematom, kao i subduralno krvarenje.

c Uključuje povećan nivo moždanog natriuretskog peptida, ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju leve komore, disfunkciju desne komore, srčani zastoj, akutni srčani zastoj, hronični srčani zastoj, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i ventrikularna insuficijencija, zatajenje leve komore, zatajenje desne komore i ventrikularnu hipokineziju.

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u centralnom nervnom sistemu; ove neželjene reakcije su prijavljene prema sistemu organa pod gastrointestinalnim poremećajima, odnosno poremećajima centralnog nervnog sistema.

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizovani eritem, genitalni osip, toplotni osip, miliju, miliariju, pustularnu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, vezikularnu urtikariju, kao i vaskulitni osip.

f Nakon puštanja leka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma. Ne može se utvrditi da li su ove mukokutane neželjene reakcije direktno povezane sa dasatinibom ili sa istovremenom primenom nekog drugog leka.

g Učestalost koja je prijavljena kao česta u pedijatrijskim studijama.

h Gravitacijski edem, lokalizovani edem, periferni edem.

i Edem konjuktiva, edem oka, otečenost oka, edem kapka, edem lica, edem usana, oticanje genitalne regije, gravitacijski edem, edem na mjestu incizije, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, oticanje lica.

j Nakupljanje tečnosti, zadržavanje tečnosti, gastrointestinalni edem, generalizovani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog srčane bolesti, perineferni izliv, postproceduralni edem, visceralni edem.

k Oticanje genitalija, edem na mestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije videti odeljak "Opis odabranih neželjenih reakcija"

Opis odabranih neželjenih reakcija

Mijelosupresija

Lečenje dasatinibom povezano je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Ove promene se ranije i češće javljaju kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i kod pacijenata sa Ph+ ALL nego kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (videti odeljak 4.4).

Krvarenje

Neželjene reakcije u vidu krvarenja koje su povezane sa lekom, u rasponu od petehije i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja 3. ili 4. stepena i krvarenja u CNS-u, prijavljene su kod pacijenata koji uzimaju dasatinib (videti odeljak 4.4).

Zadržavanje tečnosti

Razne neželjene reakcije poput pleuralnog izliva, ascitesa, edema pluća i perikardijalnog izliva sa površinskim edemom ili bez njega mogu se zajednički opisati kao „zadržavanje tečnosti”. U ispitivanju pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi nakon najmanje 60 meseci praćenja, neželjene reakcije u vidu zadržavanja tečnosti vezanog za dasatinib su uključivale pleuralni izliv (28%), površinski edem (14%), hipertenziju pluća (5%), generalizovani edem (4%), kao i perikardijalni izliv (4%). Kongestivno otkazivanje srca/srčana disfunkcija i edem pluća prijavljeni su kod < 2% pacijenata.

Kumulativna stopa pleuralnih izliva (svih stepena) vezanih za uzimanje dasatiniba tokom vremena bila je 10% posle 12 meseci, 14% posle 24 meseca, 19% posle 36 meseci, 24% posle 48 meseci i 28% posle 60 meseci. Ukupno 46 pacijenata koji su lečeni dasatinibom je imalo ponavljajuće pleuralne izlive. Sedamnaest pacijenata je imalo 2 odvojene neželjene reakcije, 6 je imalo 3 neželjene reakcije, 18 je imalo od 4 do 8 neželjenih reakcija i 5 je imalo > 8 epizoda pleuralnih izliva.

Medijana vremena do pojave prvog pleuralnog izliva 1. ili 2. stepena vezanog za dasatinib bila je 114 nedelja (opseg: od 4 do 299 nedelja). Manje od 10% pacijenata sa pleuralnim izlivom je imalo teške (3. ili 4. stepen) pleuralne izlive vezane za dasatinib. Medijana vremena do prve pojave pleuralnog izliva stepena ≥ 3 vezanog za dasatinib bila je 175 nedelja (opseg: od 114 do 274 nedelje). Medijana trajanja pleuralnih izliva (svih stepena) vezanih za dasatinib bila je 283 dana (~ 40 nedelja).

Pleuralni izliv je obično bio reverzibilan i mogao se rešiti prekidom lečenja dasatinibom i primenom diuretika ili drugih odgovarajućih podržavajućih mera nege (videti odeljak 4.2 i 4.4). Među pacijentima lečenim dasatinibom koji su imali pleuralni izliv vezan za uzimanje ovog leka (n=73), kod 45 pacijenata (62%) je došlo do prekida doze, a kod 30 pacijenata (41%) je doza smanjena. Pored toga, 34 pacijenta (47%) je dobijalo diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet pacijenata (12%) je bilo podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest procenata pacijenata lečenih dasatinibom prekinulo je lečenje zbog pleuralnog izliva vezanog za primenu leka. Pleuralni izliv nije umanjio sposobnost pacijenata da postignu odgovor. Među pacijentima sa pleuralnim izlivom koji su lečeni dasatinibom, 96% je postiglo cCCyR, 82% je postiglo MMR, a 50% je postiglo MR 4,5 uprkos prekidu doze ili prilagođavanju doze.

Za detaljnije informacije o pacijentima sa HML u hroničnoj fazi ili u uznapredovaloj fazi, kao i o pacijentima sa Ph+ ALL videti odeljak 4.4.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

U izveštajima je prijavljena PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana sa izloženošću dasatinibu. U tim slučajevima PAH je bila zabeležena nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godinu dana lečenja. Pacijenti sa PAH prijavljenom tokom lečenja dasatinibom često su istovremeno uzimali druge lekove ili su imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primene dasatiniba kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

U fazi III ispitivanja kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 meseci praćenja (videti odeljak 4.4), jedan pacijent (<1%) u grupi lečenoj dasatinibom je imao QTcF

> 500 msek. Nakon najmanje 60 meseci praćenja nije bilo dodatnih pacijenata sa QTcF > 500 msek.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II kod pacijenata koji su intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib urađeni su EKG pregledi pre početka i za vreme trajanja lečenja u unapred određenim vremenskim tačkama, uz centralno očitavanje nalaza, kod svih 865 pacijenata koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. QT interval je bio korigovan za srčanu frekvenciju metodom prema Fridericiji. U svim vremenskim tačkama nakon doze 8. dana, prosečna promena u dužini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 - 6 msek, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od < 7 msek. Od 2182 pacijenta koji su intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib i primali su dasatinib u kliničkim ispitivanjima, 15 pacijenata (1%) je imalo produženje QTc intervala koje je zabeleženo kao nepoželjna reakcija. Dvadeset jedan pacijent (1%) imao je QTcF > 500 msek (videti odeljak 4.4).

Srčane neželjene reakcije

Pacijente sa faktorima rizika ili sa istorijom srčane bolesti treba pažljivo pratiti na znakove ili simptome poremećaja srčane funkcije i njihovo stanje treba proceniti i lečiti ih na adekvatan način (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitis B

Reaktivacija hepatitisa B je prijavljena u vezi sa BCR-ABL TKI. U nekim slučajevima je došlo do akutnog otkazivanja jetre ili do fulminantnog hepatitisa koji je doveo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su intolerantni ili rezistentni na prethodnu terapiju imatinibom (medijana trajanja lečenja bila je 30 meseci), učestalost pleuralnog izliva i kongestivnog otkazivanja srca/srčane disfunkcije bila je manja u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jednom dnevno nego u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno.

Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je pri dozi od 100 mg jednom dnevno (videti u nastavku teksta pod Laboratorijski poremećaji). Medijana trajanja terapije u grupi koja je primala 100 mg jednom dnevno bila je 37 meseci (opseg od 1 do 91 meseca). Kumulativne stope odabranih neželjenih reakcija koje su prijavljene pri preporučenoj početnoj dozi od 100 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6a.

Table 6a: Odabrane neželjene reakcije prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III (imatinib-intolerantni/-rezistentni pacijenti sa HML u hroničnoj fazi)a

a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 u populaciji sa preporučenom dnevnom dozom od 100 mg jednom dnevno (n=165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML i Ph+ ALL, medijana trajanja lečenja bila je 14 meseci za fazu ubrzanja HML, 3 meseca za mijeloidnu blastnu krizu HML, 4 meseca za limfoidnu blastnu krizu HML i 3 meseca za Ph+ ALL. Odabrane neželjene reakcije prijavljene pri preporučenoj početnoj dozi od 140 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6b. Takođe je ispitivan režim doziranja od 70 mg dva puta dnevno. Režim doziranja od 140 mg jednom dnevno pokazao je uporediv profil efikasnosti sa režimom od 70 mg dva puta dnevno, ali povoljniji bezbednosni profil.

Tabela 6b: Odabrane neželjene reakcije prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III: Uznapredovala faza HML i Ph+ ALLa

Preporučeni naziv

Svi gradusi

Iskustva sa predoziranjem tokom kliničkih studija su ograničena na pojedinačne slučajeve. Najveća prekomerna doza od 280 mg dnevno tokom nedelju dana je prijavljena kod dva pacijenta kod kojih se javio značajni pad u broju trombocita. Obzirom da se dasatinib dovodi u vezu sa pojavom mijelosupresije gradusa 3 ili 4 (videti odeljak 4.4), neophodno je pažljivo nadgledati pacijente koji su uzeli više od preporučene doze zbog moguće pojave mijelosupresije i primeniti odgovarajuće suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitor protein kinaze

ATC šifra: L01EA02 Farmakodinamika

Dasatinib inhira aktivnost BCR-ABL kinaze i SRC porodice kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentni, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze sa delotvornošću već pri koncentraciji od samo 0,6- 0,8 nM. Dasatinib se veže i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam delovanja

Dasatinib in vitro deluje na leukemijske ćelijske linije koje predstavljaju varijante bolesti osetljive i otporne na imatinib. Ova neklinička ispitivanja pokazuju da dasatinib može da nadvlada otpornost na imatinib koja proizilazi iz prekomerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domenu BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju SRC porodicu kinaza (LYN, HCK) i prekomerne ekspresije gena za otpornost na više. Pored toga, dasatinib inhibira SRC porodicu kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u posebnim eksperimentima na mišjim modelima HML, dasatinib je zaustavio progresiju hronične HML do blastne krize i produžio preživljavanje miša u kom su uzgojene kulture ćelija HML-a pacijenta u različitim organima, uključujući i centralni nervni sistem.

Klinička efikasnost i bezbednost

U ispitivanju faze I zabeležen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama HML i Ph+ ALL kod prva 84 lečena pacijenta, koji su bili praćeni do 27 meseci. Odgovor je trajao tokom svih faza HML i Ph+ ALL.

Sprovedena su četiri nekontrolisaana otvorena klinička ispitivanja faze II sa jednom grupom ispitanika da bi se utvrdile efikasnost i bezbednost primene dasatiniba kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Jedno randomizovano nekomparativno ispitivanje sprovedeno je kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi kod kojih prethodno lečenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspešno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg

dva puta dnevno. Bila su dopuštena prilagođavanja doze radi poboljšanja efikasnosti i smanjenja toksičnosti (videti odeljak 4.2).

Sprovedena su dva randomizovana, otvorena ispitivanja faze III za procenu efikasnosti dasatiniba kad se primenjuje jednom dnevno u poređenju sa primenom dasatiniba dva puta dnevno. Uz to je sprovedeno i jedno otvoreno, randomizovano, komparativno ispitivanje faze III kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi.

Efikasnost dasatiniba određuje se na osnovu stopa hematoloških i citogenetskih odgovora.

Trajanje odgovora i procena stope preživljavanja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog delovanja dasatiniba.

Klinička ispitivanja su uključila ukupno 2712 pacijenata, od kojih je 23% bilo starosti od ≥ 65 godina, a 5% starosti od ≥ 75 godina.

Hronična faza HML - novodijagnostikovana

Međunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizovano, komparativno ispitivanje faze III sprovedeno je kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi. Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala dasatinib 100 mg jednom dnevno ili imatinib 400 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bila je stopa potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) u periodu od 12 meseci. Sekundarni parametri praćenja uključivali su vreme cCCyR (mera trajanja odgovora), vreme do nastupa cCCyR, stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR), vreme do MMR, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Ostali važni rezultati merenja efikasnosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Ispitivanje je u toku.

Ukupno je 519 pacijenata bilo randomizovano u dve terapijske grupe: 259 u grupu koja je primala dasatinib i 260 u grupu koja je primala imatinib. Pacijenti u dve terapijske grupe bili su slični prema osnovnim karakteristikama kao što su: starost (medijana starosti iznosila je 46 godina u grupi koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% pacijenata bilo starosti od 65 ili više godina, a 49 godina u grupi koja je primala imatinib, u kojoj je 11% pacijenata bilo starosti od 65 ili više godina); pol (44% žena u grupi koja je primala dasatinib i 37% u grupi koja je primala imatinib); i rasa (51% belaca i 42% Azijata u grupi koja je primala dasatinib i 55% belaca i 37% Azijata u grupi koja je primala imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je slična u obe terapijske grupe (nizak rizik: 33% u grupi koja je primala dasatinib i 34% u grupi koja je primala imatinib; umereni rizik: 48% u grupi koja je primala dasatinib i 47% u grupi koja je primala imatinib; visok rizik: 19% u grupi koja je primala dasatinib i 19% u grupi koja je primala imatinib).

Uz najmanje 12 meseci praćenja, 85% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala dasatinib i 81% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid lečenja u periodu od 12 meseci zbog napredovanja bolesti dogodio se kod 3% pacijenata lečenih dasatinibom i 5% pacijenata lečenih imatinibom.

Uz najmanje 60 meseci praćenja pacijenata, 60% pacijenata randomizovanih u dasatinib grupu i 63% pacijenata randomizovanih u imatinib grupu primalo je prvu terapijsku liniju. Prekid u periodu od 60 meseci zbog napredovanja bolesti javilo se kod 11% pacijenata lečenih dasatinibom i kod 14% pacijenata lečenih imatinibom.

Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 9. Udeo bolesnika koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib u prvih 12 meseci lečenja. Efikasnost dasatiniba dosledno je pokazana u svim podgrupama, uključujući starost, pol, i početni nivo rizika po Hasfordu.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja faze 3 novodijagnostikovanih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi

Dasatinib n= 259

Imatinib n= 260

p-vrednost

Citogenetski odgovor u periodu od 12 meseci

Stopa odgovora (95% CI)

Trajanje cCCyR 0,79 (0,55-1,13) p=0,1983

a Potvrđen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definiše se kao odgovor zabeležen na dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana).

b Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) zasniva se na samo jednoj citogenetskoj proceni koštane srži.

c Značajan molekularni odgovor (u bilo kom trenutku) definisao se kao BCR ABL razmer ≤ 0.1% na RQ PCR u uzorcima periferne krvi standardizovan prema Međunarodnoj skali. Ovo su kumulativne vrednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni zadani rok.

* Prilagođeno prema rezultatu po Hasfordu i navedeni statistički značaj prema unapred određenom nominalnom nivou značaja. CI = interval pouzdanosti

Nakon 60 meseci praćenja, medijana vremena do cCCyR bila je 3,1 meseci u dasatinib grupi i 5,8 meseci u imatinib grupi kod pacijenata sa potvrđenim CCyR. Medijana vremena do MMR nakon 60 meseci praćenja bila je 9,3 meseci u dasatinib grupi i 15,0 meseci u imatinib grupi kod pacijenata sa MMR. Ovi rezultati su dosledni onima koji su viđeni nakon 12, 24 i 36 meseci.

Vreme do MMR je grafički prikazano na Slici 1. Vreme do MMR je bilo dosledno kraće kod pacijenata koji su lečeni dasatinibom u odnosu na one koji su lečeni imatinibom.

Slika 1: Procena vremena po Kaplan-Majeru do značajnog molekularnog vremena (MMR)

Dasatinib Imatinib

Cenzurisano Cenzurisano

GRUPA # PACIJENTI SA ODGOVOROM / # RANDOMIZOVANI

Dasatinib 198/259

Imatinib 167/260

MESECI

FAKTOR RIZIKA (95% CI)

Dasatinib prema imatinibu 1,54 (1,25 – 1,89)

Stope cCCyR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib, odnosno u terapijskoj grupi koja je primala imatinib, nakon 3 meseca (54% i 30%), 6 meseci (70% i 56%), 9 meseci (75% i 63%), 24 meseca (80% i

74%), 36 meseci (83% i 77%), 48 meseci (83% i 79%) i 60 meseci (83% i 79%) bile su dosledne primarnom parametru praćenja. Stope MMR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib, odnosno u terapijskoj grupi koja je primala imatinib, nakon 3 meseca (8% i 0,4%), 6 meseci (27% i 8%), 9 meseci

(39% i 18%), 12 meseci (46% i 28%), 24 meseca (64% i 46%), 36 meseci (67% i 55%), 48 meseci (73% i 60%) i 60 meseci (76% i 64%) takođe su bile dosledne primarnom parametru praćenja.

Stope MMR u određenom vremenskom trenutku su grafički prikazane na Slici 2. Stope MMR bile su dosledno više kod pacijenata koji su lečeni dasatinibom u odnosu na pacijente koji su lečeni imatinibom.

Slika 2: Stope MMR tokom vremena – svi randomizovani pacijenti u ispitivanju faze 3 novodijagnostikovanih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi

Do 2 godine

64%, p<.0001

Do 3 godine

67%, p<.0055

Do 4 godine

73%, p<.0021

Do 5 godina

76%, p<.0022

Do 1 godine

46%, p<.0001

Meseci od randomizacije

N

Dasatinib 100 mg jednom dnevno 259

--------- Imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Udeo pacijenata koji su postigli BCR-ABL stopu od ≤0,01% (4-log redukcija) u bilo kom trenutku bio je veći u grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib (54,1% prema 45%). Udeo pacijenata koji su postigli BCR-ABL stopu od ≤0,0032% (4.5-log redukcija) u bilo kom trenutku bio je veći u grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib (44% prema 34%).

Stope MR4.5 tokom vremena prikazane su grafički na Slici 3. Stope MR4.5 tokom vremena bile su dosledno više kod pacijenata lečenih dasatinibom nego kod pacijenata lečenih imatinibom.

Slika 3: Stope MR4.5 tokom vremena – svi randomizovani pacijenti u ispitivanju studije 3 novodijagnostikovanih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi

Meseci od randomizacije

N

Dasatinib 100 mg jednom dnevno 259

--------- Imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Stopa MMR u bilo kom trenutku u svakoj rizičnoj grupi bila je određena Hasford rezultatom koji je bio veći u grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok rizik: 67% i 54%).

U dodatnoj analizi, rani molekularni odgovor (definisan kao nivoi BCR-ABL ≤ 10% u 3. mesecu) postigao je veći broj ispitanika lečenih dasatinibom (84%) nego ispitanika lečenih imatinibom (64%). Kod pacijenata koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preživljavanje (OS), kao što je prikazano u Tabeli 10.

Tabela 10: Pacijenti lečeni dasatinibom sa BCR-ABL ≤ 10% i > 10% nakon 3 meseca

Stopa OS u određenoj vremenskoj tački prikazana je grafički na Slici 4. Stopa OS je bila dosledno viša kod pacijenata lečenih dasatinibom koji su postigli BCR-ABL nivo ≤ 10% posle 3 meseca nego kod pacijenata koji nisu.

Slika 4: Grafikon ukupnog preživljavanja za dasatinib prema BCR-ABL stepenu (≤ 10% ili > 10%) nakon 3 meseca u ispitivanju faze 3 novodijagnostikovanih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi

MESECI

Rizični pacijenti

<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0

>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

≤10% >10%

Cenzurisano Cenzurisano

GRUPA BROJ SMRTI / BROJ PACIJENATA

MEDIJANA (95% CI)

FAKTOR RIZIKA (95% CI)

≤10% 14/198 .(. - .)

>10% 8/37 .(. - .)

0,29 (0,12 – 0,69)

Progresija bolesti bila je definisana kao povećanje broja belih krvnih zrnaca uprkos odgovarajućem terapijskom lečenju, gubitak CHR, delimični CyR ili CCyR, napredovanje u ubrzanu fazu ili blastnu fazu ili smrt. Procenjena 60-mesečna stopa PFS bila je 88,9% (CI: 84% - 92,4%) i u grupi lečenoj dasatinibom i u grupi lečenoj imatinibom. Nakon 60 meseci, transformacija u ubrzanu ili blastnu fazu javila se kod manje pacijenata lečenih dasatinibom (n=8; 3%) u poređenju sa pacijentima lečenim imatinibom (n=15; 5,8%). Procenjena 60-mesečna stopa preživljavanja za pacijente lečene dasatinibom i imatinibom bila je 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) odnosno 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%). Nije bilo razlike u OS (HR 1,01, 95%

CI: 0,58-1,73, p=0,9800) i PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58-1,72, p = 0,9998) između dasatiniba i imatiniba.

Kod pacijenata koji prijavljuju pogoršanje bolesti ili prekid lečenja dasatinibom ili imatinibom, sprovedeno je BCR-ABL sekvencioniranje na uzorcima krvi pacijenata gde su uzorci bili dostupni. Zabeležene su slične stope mutacija kod obe grupe pacijenata. Mutacije T315I, F317I/L i V299L otkrivene su među pacijentima lečenim dasatinibom dok je u grupi pacijenata lečenih imatinibom otkriven drugačiji spektar mutacija. Na osnovu in vitro podataka, čini se da dasatinib nije aktivan protiv T315I mutacija.

Hronična faza HML – Rezistentnost ili intolerancija na prethodnu terapiju imatinibom

Sprovedena su dva klinička ispitivanja kod pacijenata koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib; primarni parametar praćenja efikasnosti u ovim ispitivanjima bio je značajan citogenetski odgovor (MCyR).

Ispitivanje 1

Randomizovano, multicentrično, nekomparativno ispitivanje otvorenog tipa sprovedeno je kod pacijenata kod kojih početno lečenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspešno. Pacijenti su bili randomizovani (2:1) u dve grupe, jednu koja je primala dasatinib (70 mg dva puta dnevno) i drugu koja je primala imatinib (400 mg dva puta dnevno). Prelazak iz jedne u drugu terapijsku grupu bio je dopušten u slučaju znakova progresije bolesti ili intolerancije na lek koja se nije mogla rešiti prilagođavanjem doze. Primarni parametar praćenja bio je značajan citogenetski odgovor (MCyR) nakon 12 nedelja lečenja. Rezultati su dostupni za 150 pacijenata: 101 pacijent u grupi koja je primala dasatinib i 49 pacijenata u grupi koja je primala imatinib (svi rezistentni na imatinib).

Medijana vremena od dijagnoze do randomizacije iznosila je 64 meseca u grupi koja je primala dasatinib, a 52 meseca u grupi koja je primala imatinib. Svi pacijenti su prethodno bili opsežno lečeni. Potpuni hematološki odgovor (CHR - engl. complete haematologic response) na prethodno lečenje imatinibom postiglo je 93% svih pacijenata. Značajan citogenetski odgovor na prethodno lečenje imatinibom postiglo je 28% pacijenata u grupi koja je primala dasatinib i 29% pacijenata u grupi koja je primala imatinib. Medijana trajanja lečenja iznosila je 23 meseca za dasatinib (s tim da je do tada 44% pacijenata bilo lečeno > 24 meseca), a 3 meseca za imatinib (s tim da je do tada 10% pacijenata bilo lečeno > 24 meseca). Pre prelaska u suprotnu grupu, 93% pacijenata koji su primali dasatinib i 82% pacijenta koji su primali imatinib postiglo je potpuni hematološki odgovor.

Nakon 3 meseca, značajan citogenetski odgovor je bio češći u grupi koja je primala dasatinib (36%) nego u grupi koja je primala imatinib (29%). Naročito treba istaći da je potpuni citogenetski odgovor zabeležen kod 22% pacijenta u grupi na dasatinibu, a samo kod 8% pacijenata u grupi na imatinibu. Nakon dugotrajnijeg lečenja i praćenja (medijana trajanja 24 meseca), značajan citogenetski odgovor postiglo je 53% pacijenta lečenih dasatinibom (potpuni citogenetski odgovor kod 44%), a 33% pacijenata lečenih imatinibom (potpuni citogenetski odgovor kod 18%) pre prelaska u suprotnu grupu. Među pacijentima koji su primali imatinib u dozi od 400 mg pre uključenja u ispitivanje, značajan citogenetski odgovor postiglo je 61% pacijenata u grupi na dasatinibu, a 50% pacijenata u grupi na imatinibu.

Na osnovu procene po Kaplan-Majeru, udeo pacijenata kod kojih se održao značajan citogenetski odgovor tokom 1 godine iznosio je 92% (95% CI: [85%-100%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor 97%;

95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%). Udeo pacijenata kod kojih se održao značajan citogenetski odgovor tokom 18 meseci iznosio je 90% (95% CI: [82%-98%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 94%; 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor 100%).

Na osnovu procene preživljavanja po Kaplan-Majeru, PFS tokom 1 godine iznosilo je 91% (95% CI: [85%-97%]) za dasatinib, a 73% (95% CI: [54%-91%]) za imatinib. PFS nakon 2 godine iznosilo je 86%

(95% CI: [78%-93%]) za dasatinib i 65% (95% CI: [43%-87%]) za imatinib.

Lečenje nije uspelo kod 43% pacijenata u grupi koja je primala dasatinib i kod 82% u grupi koja je primala imatinib, a neuspeh lečenja definisao se kao progresija bolesti ili prelazak u drugu terapijsku grupu (izostanak odgovora, intolerancija na ispitivani lek itd.)

Stopa značajnog molekularnog odgovora (definisanog kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤ 0,1% po RQ- PCR u uzorcima periferne krvi) pre prelaska u drugu terapijsku grupu iznosila je 29% za dasatinib i 12% za imatinib.

Ispitivanje 2

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi sprovedeno je kod pacijenata koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib (tj. pacijenti kod kojih su značajna toksična dejstva nastala tokom lečenja imatinibom onemogućila daljnje lečenje).

Ukupno 387 pacijenata je primilo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (288 sa rezistencijom i 99 sa intolerancijom). Medijana vremena od dijagnoze do početka lečenja iznosila je 61 mesec. Većina pacijenata (53%) prethodno je primala imatinib duže od 3 godine. Većina pacijenata sa rezistencijom (72%) primala je > 600 mg imatiniba. Uz imatinib, 35% pacijenata prethodno je primilo citotoksičnu hemioterapiju, 65% interferon, a 10% transplantaciju matičnih ćelija. Trideset osam posto pacijenata imalo je osnovne mutacije za koje se zna da uzrokuju rezistenciju na imatinib. Medijana trajanja lečenja dasatinibom iznosila je 24 meseca, s tim da je do tada 51% pacijenata bilo lečeno > 24 meseca. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11. Značajan citogenetski odgovor postignut je kod 55% pacijenata rezistentnih na imatinib i 82% pacijenata koji su bili intolerantni na imatinib. Nakon najmanje 24 meseca praćenja, progresija bolesti nastupila je kod 21 od 240 pacijenata koji su postigli značajan citogenetski odgovor (MCyR) i kod njih medijana trajanja MCyR nije dostignuta.

Na osnovu procene preživljavanja po Kaplan-Majeru, 95% (95% CI: [92%-98%]) pacijenata održalo je MCyR tokom 1 godine, dok je 88% (95% CI: [83%-93%]) održalo MCyR tokom 2 godine. Potpuni

citogenetski odgovor (CCyR) tokom 1 godine održalo je 97% pacijenata (95% CI: [94%-99%]), a tokom 2 godine 90% pacijenata (95% CI: [86%-95%]). Četrdeset dva posto pacijenata koji su rezistentni na imatinib koji prethodno nisu postigli MCyR na imatinib (n=188) postigli su MCyR na dasatinib.

Pronađeno je 45 različitih BCR-ABL mutacija kod 38% pacijenata uključenih u ovo ispitivanje. Potpuni hematološki odgovor ili MCyR postignut je kod pacijenataa koji su imali niz raznih BCR-ABL mutacija povezanih sa otpornošću na imatinib, osim T315I. Stope MCyR nakon 2 godine bile su slične bez obzira na to da li su pacijenti imali osnovnu BCR-ABL mutaciju (63%), mutaciju P-petlje (61%) ili nisu imali mutaciju (62%).

Među pacijentima koji su bili rezistentni na imatinib, procenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 88% (95% CI: [84%-92%]) nakon 1 godine i 75% (95% CI: [69%-81%]) nakon 2 godine. Kod pacijenata koji su bili intolerantni na imatinib, procenjena stopa PFS iznosila je 98% (95% CI: [95%-100%]) nakon 1 godine i 94% (95% CI: [88%-99%]) nakon 2 godine.

Stopa značajnog molekularnog odgovora nakon 24 meseca bila je 45% (35% za pacijente koji su rezistentni na imatinib i 74% za pacijente koji su intolerantni na imatinib).

Faza ubrzanja HML

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi sprovedeno je kod pacijenata koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Ukupno 174 pacijenta je primilo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (161 sa rezistencijom i 13 sa intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka lečenja iznosila je 82 meseca. Medijana trajanja lečenja dasatinibom iznosila je 14 meseci sa 31% pacijenata lečenih > 24 meseca do tada. Stopa značajnog molekularnog odgovora (određenog kod 41 pacijenta sa CCyR) iznosila je 46% nakon 24 meseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11.

Mijeloidna blastna kriza HML

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi sprovedeno je kod pacijenata koji su intolerantni ili rezistentni na imatinib. Ukupno 109 pacijenata je primilo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (99 sa rezistencijom i 10 sa intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka lečenja iznosila je 48 meseci. Medijana trajanja lečenja dasatinibom iznosila je 3,5 meseci, s tim da je 12% pacijenata do tada bilo lečeno > 24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) (određenog kod 19 pacijenata sa CCyR) bila je 68% nakon 24 meseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11.

Limfoidna blastna kriza HML i Ph+ ALL

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi sprovedeno je kod pacijenata u limfoidnoj blastnoj krizi HML ili Ph+ ALL koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Ukupno 48 pacijenata u limfoidnoj blastnoj fazi HML primilo je dasatinib u dozi 70 mg dva puta dnevno (42 sa rezistencijom na imatinib i 6 sa intolerancijom). Medijana vremena od dijagnoze do početka lečenja iznosila je 28 meseci. Medijana trajanja lečenja dasatinibom iznosila je 3 meseca, s tim da je do tada 2% pacijenata bilo lečeno > 24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (sva 22 lečena pacijenta sa potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 50% nakon 24 meseca. Takođe, 46 pacijenata sa Ph+ ALL primilo je dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (44 sa rezistencijom i 2 sa intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka lečenja iznosila je 18 meseci. Medijana trajanja lečenja dasatinibom iznosila je 3 meseca, s tim da je do tada 7% pacijenata bilo lečeno > 24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (svih 25 lečenih pacijenata sa potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 52% nakon 24 meseca. Dalji rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11. Valja napomenuti da se značajan hematološki odgovor (engl. major hematologic response, MaHR) brzo dostigao (uglavnom u periodu od 35 dana od prve primene dasatiniba kod pacijenata sa HML u limfocitnoj blastnoj krizi, a u periodu od 55 dana kod pacijenata sa Ph+ ALL).

Tabela 11: Efikasnost dasatiniba u kliničkim ispitivanjima faze II sa jednom grupoma

Ubrzana

Hronična

(n= 387) (n= 174)

Mijeloidna blastna (n= 109)

Limfoidna blastna (n= 48)

Ph+ ALL (n= 46)

Stopa hematološkog odgovorab (%)

Preživljavanje (%; procene po Kaplan- Majeru)

Bez progresije

1 godina 91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)

2 godine 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)

Ukupno

Podaci prikazani u ovoj tabeli su iz ispitivanja u kojima se kao početna doza koristilo 70 mg dva puta dnevno. Videti odeljak

4.2 za preporučenu početnu dozu.

a Brojevi ispisani masnim slovima predstavljaju rezultate primarnih parametara praćenja.

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedelje): Značajan hematološki odgovor = potpun hematološki odgovor + NEL (nema dokaza leukemije).

CHR (hronična HML): broj leukocita ≤ GGN za laboratoriju, trombociti < 450 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi

< 20%, i bez ekstramedularne infiltracije.

NEL: isti kriterijum kao za HHR ali ABN ≥ 500/mm3 i < 1,000/mm3, ili trombociti ≥ 20,000/mm3 i ≤ 100,000/mm3.

c Kriterijum citogenetskog odgovora: potpuni (0% Ph+ metafaze) ili delimični (> 0%-35%). MCyR (0%-35%) obuhvata i potpuni i delimični odgovor.

n/p = nije primenljivo; CI = interval pouzdanosti; GGN = gornja granica normalnog raspona.

Ishod pacijenata sa transplantacijom koštane srži nakon lečenja dasatinibom nije još u potpunosti ocenjen.

Klinička ispitivanja faze III kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, uznapredovaloj fazi ili fazi mijeloidne blastne krize i Ph+ ALL koji su intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib Sprovedena su dva randomizovana ispitivanja otvorenog tipa da bi se ispitala efikasnost primene dasatiniba jednom dnevno u poređenju sa primenom dva puta dnevno. Ispod navedeni rezultati temelje se na podacima nakon najmanje 2 godine i 7 godina praćenja od početka terapije dasatinibom.

Ispitivanje 1

U ispitivanju HML u hroničnoj fazi, za primarni parametar praćenja odabran je značajan citogenetski odgovor kod pacijenata koji su rezistentni na imatinib. Glavni sekundarni parametar praćenja je bio MCyR prema nivou ukupne dnevne doze kod pacijenata koji su rezistentni na imatinib. Drugi sekundarni parametri praćenja su uključivali trajanje MCyR, PFS, kao i ukupno preživljavanje. Ukupno je bilo randomizovano 670 pacijenata, od kojih je 497 bilo rezistentno na imatinib, u četiri grupe koji su primali sledeće doze dasatiniba: 100 mg jednom dnevno, 140 mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 70 mg dva puta dnevno. Medijana trajanja terapije kod svih pacijenata koji su i dalje primali terapiju sa najmanje 5 godina praćenja (n=205) bila je 59 meseci (raspon 28-66 meseci). Medijana trajanja terapije kod svih pacijenata sa najmanje 7 godina praćenja bila je 29,8 meseci (raspon < 1-92,9 meseci).

Efikasnost je postignuta u svim grupama koje su dobijale dasatinib jednom dnevno, s tim da je njegova efikasnost s obzirom na primarni parametar praćenja (razlika u značajnom citogenetskom odgovoru 1,9%; 95% interval pouzdanosti [-6,8% - 10,6%]) bila uporediva (nije bila inferiorna) sa efikasnošću kada se dozirao dva puta dnevno; međutim, režim doziranja 100 mg jednom dnevno je pokazao poboljšanu bezbednost i toleranciju. Rezultati efikasnosti su prikazani u Tabelama 12 i 13.

Tabela 12: Efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze III: imatinib-rezistentna ili intolerantna HML u hroničnoj fazi (2-godišnji rezultati)a

Svi pacijenti

Imatinib-rezistentni pacijenti

Stopa hematološkog odgovorab (%) (95% CI)

n=167 n=124

CHR 92% (86–95)

Citogenetski odgovorc (%) (95% CI)

MCyR

Svi pacijenti 63% (56–71)

Imatinib-rezistentni pacijenti 59% (50–68)

CCyR

Svi pacijenti 50% (42–58)

Imatinib-rezistentni pacijenti 44% (35–53)

Značajan molekularni odgovor kod pacijenata koji su postigli CCyRd (%) (95% CI)

Svi pacijenti 69% (58-79)

Imatinib-rezistentni pacijenti 72% (58-83)

a Rezultati prijavljeni za preporučenu početnu dozu od 100 mg jednom dnevno.

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedelje): Potpuni hematološki odgovor (CHR)

(hronična HML): broj leukocita ≤ GGN za laboratoriju, trombociti < 450,000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, <5% mijelociti plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne infiltracije.

c Kriterijumi citogenetskog odgovora: potpuni (0% Ph+ metafaze) ili delimični (> 0%–35%). MCyR (0%–35%) obuhvata i potpuni i delimični odgovor.

d Kriterijumi značajnog molekularnog odgovora: definisan kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤ 0.1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi.

Tabela 13: Dugoročna efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze 3: imatinib- rezistentni ili intolerantni pacijenti sa HML u hroničnoj fazia

Najkraći period praćenja

a Rezultati prijavljeni za preporučenu početnu dozu od 100 mg jednom dnevno.

b Progresija je bila definisana kao povećanje broja leukocita, gubitka CHR ili MCyR, ≥ 30% povećanja u Ph+ metafazi, potvrđena AP/BP bolest ili smrt. PFS je bio analiziran na osnovu broja pacijenata uključenih u studiju sa ciljem lečenja i kod pacijenata su praćeni događaji uključujuću kasniju terapiju.

Na osnovu procena po Kaplan-Majeru, udeo pacijenata lečenih dasatinibom u dozi od 100 mg jednom dnevno koji su zadržali MCyR tokom 18 meseci bio je 93% (95% CI: [88%-98%]).

Efikasnost je takođe bila procenjena kod pacijenata koji su bili intolerantni na imatinib. U ovoj populaciji pacijenata koji su primali 100 mg jednom dnevno, MCyR je postignut kod 77%, a CCyR kod 67%.

Ispitivanje 2

U ispitivanju uznapredovale faze HML i Ph+ ALL, primarni parametar procene bio je značajan hematološki odgovor. Ukupno je randomizovano 611 pacijenata u dve grupe, jednu koja je primala 140 mg dasatiniba jednom dnevno i drugu koja je primala 70 mg dasatiniba dva puta dnevno. Medijana trajanja lečenja iznosila je oko 6 meseci (raspon 0,03-31 meseca).

Raspored doziranja jednom dnevno imao je uporedivu efikasnost (nije bio inferioran) sa doziranjem dva puta dnevno s obzirom na primarni parametar praćenja efikasnosti (razlika u značajnom hematološkom odgovoru 0,8%; 95% interval pouzdanosti [-7,1% - 8,7%]). Stope odgovora prikazane su u Tabeli 14.

Tabela 14: Efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza HML i Ph+ ALL (2-godišnji rezultati)a

a Rezultati prijavljeni za preporučenu početnu dozu od 140 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

b Kriterijum hematoliškog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 nedelje): Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpuni hematološki odgovor (CHR) + nema znakova leukemije (NEL).

CHR: broj leukocita ≤ GGN za laboratoriju, ABN ≥ 1,000/mm3, trombociti ≥ 100,000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelociti plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i neekstramedularne infiltracije.

NEL: isti kriterijum kao za CHR samo ABN ≥ 500/mm3 i < 1,000/mm3, ili trombociti ≥ 20,000/mm3 i ≤ 100,000/mm3.

c MCyR obuhvata i potpune (0% Ph+ metafaze) i delimične (> 0%-35%) odgovore.

d CI = interval pouzdanosti; GGN = gornja granica normalnog raspona.

Kod pacijenata sa HML u ubrzanoj fazi koji su dobijali 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR i medijana ukupnog preživljavanja nije dostignuta, a medijana PFS je bila 25 meseci.

Kod pacijenata sa HML u mijeloidnoj blastnoj krizi koji su primali 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR bila je 8 meseci, medijana PFS je bila 4 meseca, a medijana ukupnog preživljavanja je bila 8 meseci. Kod pacijenata sa HML u limfoidnoj blastnoj fazi koji su primali 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR je bila 5 meseci, medijana PFS je takođe bila 5 meseci, a medijana ukupnog preživljavanja je bila 11 meseci.

Kod pacijenata Ph+ ALL koji su dobijali 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR bila je 5 meseci, medijana PFS je bila 4 meseca, a medijana ukupnog preživljavanja je bila 7 meseci.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa HML

Među 130 pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (HML-HF) koji su učestvovali u dve pedijatrijske studije: otvoreno nerandomizovano ispitivanje raspona doze faze I, i otvoreno, nerandomizovano ispitivanje faze II, kod 84 pacijenta (isključivo iz ispitivanja faze II) je bila novodijagnostikovana HML-HF, a 46 pacijenata (17 iz ispitivanja faze I i 29 iz ispitivanja faze II) je bilo rezistentno ili intolerantno na prethodno lečenje imatinibom. Devedeset sedam od 130 pedijatrijskih pacijenata sa HML-HF je lečeno dasatinibom u obliku tableta u dozi od 60 mg/m2 jednom dnevno (maksimalna doza od 100 mg jednom dnevno za pacijente sa većom površinom tela). Pacijenti su lečeni do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ključni parametri praćenja efikasnosti su bili: potpun citogenetski odgovor (CCyR), značajan citogenetski odgovor (MCyR) i značajan molekularni odgovor (MMR). Rezultati su prikazani u Tabeli 15.

Tabela 15: Efikasnost dasatiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa HML-HF kumulativnim odgovorom tokom vremena prema minimalnom periodu praćenja

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je kod 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 pacijenta. Apsorpcija

Dasatinib se brzo apsorbuje kod pacijenata nakon peroralne primene, a maksimalnu koncentraciju postiže između 0,5-3 sata. Nakon peroralne primene, povećanje prosečne izloženosti (PIKτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dva puta dnevno. Ukupni prosečni terminalni poluživot dasatiniba kod pacijenata iznosi oko 5-6 sati.

Podaci prikupljeni od zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka bogatog masnoćama ukazuju na povećanje prosečne PIK dasatiniba od 14%. Obrok siromašan mastima 30 minuta pre primene dasatiniba rezultirao je povećanjem prosečne PIK dasatiniba od 21%.

Opaženi uticaji hrane ne izazivaju klinički važne promene u izloženosti. Varijabilnost u izloženosti dasatinibu je izraženija nakon primene natašte (47% CV), nego nakon primene uz obrok s malim udelom masnoća (39% CV) ili obrok bogat masnoćama (32% CV).

Prema analizi populacijske farmakokinetike u populaciji pacijenata, procenjeno je da je varijabilnost u izloženosti dasatinibu prvenstveno posledica interindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti u pojedinim vremenskim tačkama (44% CV) te u manjoj meri interindividulane varijabilnosti u bioraspoloživosti i interindividualne varijabilnosti u klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična interindividualna varijabilnost u izloženosti u pojedinim vremenskim tačkama uticati na kumulativnu izloženost te efikasnosti ili bezbednosti.

Distribucija

Dasatinib kod pacijenata ima veliki volumen distribucije (2505 l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što znači da se lek široko raspodeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na osnovu in vitro ispitivanja, vezivanje dasatiniba u klinički značajnim koncentracijama za proteine plazme iznosilo je oko 96%.

Biotransformacija

Dasatinib se kod ljudi obimno metaboliše, sa mnogim enzimima uključenim u stvaranje njegovih metabolita. Kod zdravih pacijenata koji su primili 100 mg dasatiniba obeleženog izotopom ugljenika [14C], neizmenjen dasatinib činio je 29% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najverovatnije ne igraju veliku ulogu u opaženoj farmakologiji leka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba kreće se u rasponu od 3 sata do 5 sati. Srednja vrednost prividnog klirensa nakon peroralne primene iznosi 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Dasatinib se pretežno eliminiše putem stolice, uglavnom u obliku metabolita. Nakon peroralne primene pojedinačne doze dasatiniba obeleženog sa [14C], oko 89% doze eliminisalo se u roku od 10 dana, s tim da je 4% radioaktivnosti bilo otkriveno u mokraći, a 85% u stolici. Neizmenjeni dasatinib činio je 0,1% doze u mokraći i 19% doze u stolici, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Efekat na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procenjivan je kod 8 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji su primali dozu od 50 mg i kod 5 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednja vrednost Cmax i PIK dasatiniba prilagođena za dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na 8% kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, srednja vrednost Cmax i PIK prilagođena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre, kod kojih je smanjenje bilo 28% (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dasatinib i njegovi metaboliti se minimalno izlučuju putem bubrega. Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba procenjivana je kod 104 pedijatrijska pacijenta sa leukemijom ili čvrstim tumorima (od kojih je 72 pacijenta primalo formulaciju u vidu tablete, a 32 pacijenta je primalo prašak za oralnu suspenziju).

U ispitivanjima farmakokinetike kod pedijatrijskih pacijenata, izloženost dasatinibu normalizirana za dozu (Cavg, Cmin i Cmax) činila se sličnom kod 21 pacijenta sa HML u hroničnoj fazi i 16 pacijenata sa Ph+ALL.

Farmakokinetika formulacije u vidu tableta dasatiniba je procenjivana kod 72 pedijatrijska pacijenta sa recidivom ili refraktornom leukemijom ili čvrstim tumorima u oralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jednom dnevno i 50 do 110 mg/m2 dva puta dnevno. Podaci su objedinjeni tokom dve studije i pokazali su da se dasatinib brzo apsorbuje. Prosečno Tmaks primećeno je između 0,5 i 6 sati, a prosečni poluživot je bio u rasponu od 2 do 5 sati za sve nivoe doze i starosne grupe. Farmakokinetika dasatiniba je pokazala proporcionalnost doze sa povećanim izlaganjem vezanim za dozu kod pedijatrijskih pacijenata. Nije bilo značajne razlike između farmakokinetike dasatiniba kod dece i adolescenata. Geometrijska sredina doza-normalizovanog Cmax, PIK (0-T) i PIK (INF) dasatiniba činila se sličnom između dece i adolescenata u različitim nivoima doze. Simulacija zasnovana na PPK modelu predviđala je da se očekuje da će preporučena doza telesne mase za tabletu, u odeljku 4.2, pružiti sličnu izloženost dozi tableta od 60 mg/m2. Ove podatke treba uzeti u obzir ako pacijenti treba da pređu sa tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.

Neklinički bezbednosni profil dasatiniba ocenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo kod miševa, pacova, majmuna i kunića.

Primarna toksična dejstva nastupila su u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu. Toksična dejstva na probavni sistem ograničavaju doziranje kod pacova i majmuna, budući da je crevo redovno bilo

ciljni organ. Kod pacova su minimalna do umerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promenama u koštanoj srži; slične promene nastupile su kod majmuna, ali uz nižu učestalost. Limfoidna toksičnost kod pacova sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezeni i timusu, kao i smanjene težine limfnih organa. Promene u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka lečenja.

Bubrežne promene kod majmuna lečenih do 9 meseci bile su ograničene na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u koži zabeležena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze kod majmuna, ali nisu zabeležena u ispitivanjima ponovljene doze ni kod majmuna ni kod pacova. Kod pacova je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produžio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Delovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produženja faze repolarizacije srčanih komora (QT interval). Međutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne doze kod budnih majmuna nije bilo promena u QT intervalu ili obliku EKG talasa.

Dasatinib nije pokazao mutageno dejstvo na bakterijske kulture in vitro (Ames test) niti je imao genotoksična dejstva u in vivo sprovedenom mikronukleusnom testu kod pacova. Dasatinib je in vitro imao klastogeno dejstvo na deobu jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO ćelije).

Dasatinib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj kod pacova, ali je izazvao embrioletalna dejstva pri dozama sličnim kliničkim dozama kod ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalna dejstva sa posledičnim smanjenjem veličine legla kod pacova i izazvao promene u fetalnom skeletu kako pacova, tako i kunića. Ta dejstva su se javila pri dozama koje nisu imale toksična dejstva na majku, što znači da dasatinib ima selektivna toksična dejstva na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze.

Kod miševa dasatinib je izazivao imunosupresiju, koja je zavisila od doze i efikasno se rešavala smanjenjem doze i/ili promenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primene pojedinačne doze kod ženki bezdlakog miša, pri čemu je njihova izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi nakon primene preporučene terapijske doze (na osnovu PIK).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, pacovi su dobijali oralne doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi nivo izloženosti leku u plazmi (PIK) generalno je odgovarao izloženosti čoveka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Zabeleženo je statistički značajno povećanje kombinovane učestalosti planocelularnog karcinoma i papiloma maternice i cerviksa kod ženki koje su dobijale visoke doze i adenoma prostate kod mužjaka koji su primali niske doze. Značaj ovih nalaza dobijenih u ispitivanjima kancerogenosti na pacovima za ljude nije poznata.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat Hidroksipropilceluloza Celuloza, mikrokristalna (E460)

Metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:2) Talk

Karmeloza-natrijum Magnezijum-stearat (E572)

Film tablete (Opadry white 05U180001):

Hipromeloza (E464) Titan-dioksid (E171)

Trigliceridi srednje dužine lanca

Nije primenljivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Dasatinib Pharmacience 20 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je A/Al blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Al/PVC- aluminijumski blister) koji sadrži 10 film tableta.

Pakovanje 60 film tableta (6 x (10 x 1)).

Dasatinib Pharmacience 100 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je A/Al blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Al/PVC- aluminijumski blister) koji sadrži 10 film tableta.

Pakovanje 30 film tableta (3 x (10 x 1)).

Film tablete se sastoje od jezgra koje je obloženo filmom kako bi se izbeglo izlaganje medicinskog osoblja aktivnoj supstanci. Preporučuje se korišćenje lateks rukavica pri rukovanju tabletama koje su slučajno smrskane ili polomljene u cilju minimizacije rizika dermalne izloženosti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Dasatinib Pharmascience sadrži aktivnu supstancu dasatinib. Ovaj lek se koristi za lečenje hronične mijeloidne leukemije (HML) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od najmanje godinu dana. Leukemija je rak belih krvnih zrnaca. Te bele ćelije obično pomažu telu da se izbori sa infekcijom. Kod ljudi sa HML, bele ćelije, zvane granulociti, počinju da rastu van kontrole. Lek Dasatinib Pharmascience sprečava rast ovih leukemijskih ćelija.

Lek Dasatinib Pharmascience se takođe koristi za lečenje akutne limfoblastne leukemije (ALL) sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph +), kao i limfoidne blastne HML kod odraslih kojima prethodne terapije nisu pomogle. Kod osoba sa ALL, bele ćelije koje se nazivaju limfociti razmnožavaju se prebrzo i žive predugo. Lek Dasatinib Pharmascience sprečava rast ovih leukemijskih ćelija.

Ako imate dodatnih pitanja o načinu delovanja leka Dasatinib Pharmascience ili razlogu zašto Vam je propisan ovaj lek, obratite se Vašem lekaru.

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dasatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako sumnjate da ste alergični, potražite savet od Vašeg lekara.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Dasatinib Pharmascience.

• ako koristite lekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka (videti "Drugi lekovi i lek Dasatinib Pharmascience")
• ako imate ili ste imali problem sa jetrom ili srcem
• ako počnete otežano da dišete, osetite bol u grudima ili počnete da kašljete dok uzimate lek Dasatinib Pharmascience: to može biti znak zadržavanja tečnosti u plućima ili grudima (koje može biti češće kod pacijenata starijih od 65 godina), ili znak promena u krvnim sudovima koji snabdevaju pluća
• ako ste ikada imali ili imate infekciju virusom hepatitis B zato što bi lek Dasatinib Pharmascience tablete mogle prouzrokovati da hepatitis B ponovo postane aktivan, što u nekim slučajevima može biti sa smrtnim ishodom. Lekar će pažljivo pregledati svoje pacijente i proveriti da li ima znakova ove infekcije pre početka lečenja.

Vaš lekar će redovno pratiti Vaše zdravstveno stanje da proveri da li lek Dasatinib Pharmascience ima željeno dejstvo. Takođe će Vam se redovno raditi analize krvi dok uzimate lek Dasatinib Pharmascience.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci mlađoj od godinu dana. Kod dece koja uzimaju lek Dasatinib Pharmascience će se pažljivo pratiti rast i razvoj kostiju.

Drugi lekovi i lek Dasatinib Pharmascience

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Dasatinib Pharmascience se uglavnom razgrađuje u jetri. Određeni lekovi mogu uticati na dejstvo leka Dasatinib Pharmascience ako se uzimaju istovremeno.

Sledeći lekovi se ne smeju uzimati zajedno sa lekom Dasatinib Pharmascience:

• ketokonazol, itrakonazol – to su lekovi protiv gljivica
• eritromicin, klaritromicin, telitromicin – to su antibiotici
• ritonavir – to je takođe antivirusni lek
• deksametazon – to je kortikosteroid
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – to su lekovi za epilepsiju
• rifampicin – to je lek za tuberkulozu
• famotidin, omeprazol – to su lekovi koji blokiraju kiselinu u želucu
• kantarion – biljni preparat koji se dobija bez recepta, a koristi se za lečenje depresije i drugih stanja (biljka poznata i pod imenom Hypericum Perforatum)

Ne uzimajte lekove koji neutrališu kiselinu u želucu (antacidi poput aluminijum hidroksida ili magnezijum hidroksida) 2 sata pre ili 2 sata posle uzimanja leka Dasatinib Pharmascience.

Ako uzimate lekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, obavestite o tome svog lekara.

Primena leka Dasatinib Pharmascience sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Dasatinib Pharmascience sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Dasatinib Pharmascience se ne sme uzimati tokom trudnoće osim ako to nije jasno neophodno. Lekar će Vas obavestiti o mogućim rizicima uzimanja leka Dasatinib Pharmascience tokom trudnoće.

Muškarcima i ženama koji uzimaju lek Dasatinib Pharmascience savetuje se da tokom lečenja koriste efikasnu kontracepciju.

Ako dojite, obavestite o tome Vašeg lekara. Morate da prestanete da dojite ako uzimate lek Dasatinib Pharmascience.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite posebno oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama u slučaju da dobijete nuspojave poput nesvestice ili zamagljenog vida.

Lek Dasatinib Pharmascience sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Dasatinib Pharmascience će Vam uvek propisati lekar koji ima iskustva u lečenju leukemije. Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Lek Dasatinib Pharmascience se propisuje odraslim osobama i deci staroj najmanje godinu dana.

Početna doza koja se preporučuje za odrasle pacijente sa HML u hroničnoj fazi je 100 mg jednom dnevno.

Početna doza koja se preporučuje za odrasle pacijente sa HML u fazi ubrzanja ili blastnoj krizi ili sa Ph+ ALL je 140 mg jednom dnevno.

Doziranje kod dece sa HML u hroničnoj fazi se zasniva na telesnoj težini. Dasatinib se daje oralno jednom dnevno u obliku tableta Dasatinib Pharmascience ili dasatinib praška za oralnu suspenziju. Lek Dasatinib Pharmascience tablete se ne preporučuju pacijentima težine manje od 10 kg. Prašak za oralnu suspenziju treba koristiti kod pacijenata težine manje od 10 kg i pacijenata koji ne mogu da gutaju tablete. Prilikom promene formulacija (tj. tableta i praška za oralnu suspenziju) može doći do promene doze, tako da ne bi trebalo prelaziti sa jedne na drugu formulaciju. Lekar Vašeg deteta će odlučiti o

pravoj formulaciji i dozi u zavisnosti od težine Vašeg deteta. Doza leka Dasatinib Pharmascience za decu izračunava se prema telesnoj težini kao što je prikazano u nastavku:

Telesna težina (kg)a Dnevna doza (mg)

10 do manje od 20 kg 40 mg

20 do manje od 30 kg 60 mg

30 do manje od 45 kg 70 mg

najmanje 45 kg 100 mg

a Tableta se ne preporučuje kod pacijenata čija je telesna težina manja od 10 kg; kod ovih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Za decu mlađu od godinu dana ne postoji preporučena doza leka Dasatinib Pharmascience.

U zavisnosti od toga kakav je Vaš odgovor na terapiju, Vaš lekar može preporučiti manju ili veću dozu, ili čak može predložiti da na kratko prekinete lečenje. Za veće ili manje doze možda ćete morati da uzimate kombinacije tableta različite jačine.

Kako se uzima lek Dasatinib Pharmascience

Uzimajte Vaše tablete u isto vreme svakog dana. Progutajte celu tabletu. Nemojte je drobiti, seći ili žvakati. Ne uzimajte rastvorene tablete. Ne možete biti sigurni da ćete dobiti odgovarajuću dozu ako tablete drobite, sečete, žvaćete ili rastvarate. Dasatinib Pharmascience tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Posebna uputstva za rukovanje lekom Dasatinib Pharmascience

Malo je verovatno da se Dasatinib Pharmascience tablete izlome. Međutim, ako do toga dođe, osobe koje dolaze u dodir sa njima, a nisu pacijenti, moraju nositi rukavice kada rukuju lekom Dasatinib Pharmascience.

Koliko dugo treba primenjivati lek Dasatinib Pharmascience

Uzimajte lek Dasatinib Pharmascience svakodnevno dok Vam Vaš lekar ne kaže da prestanete. Uzimajte lek Dasatinib Pharmascience onoliko dugo koliko Vam je propisano.

Ako ste uzeli više leka Dasatinib Pharmascience nego što treba

Ako ste slučajno uzeli više tableta nego što je propisano, odmah o tome obavestite Vašeg lekara. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Dasatinib Pharmascience

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

U nastavku su navedeni znakovi koji mogu ukazivati na ozbiljna neželjena dejstva:

• bol u grudima, otežano disanje, kašalj ili nesvestica
• neočekivano krvarenje ili pojava modrica, a da se niste povredili
• krv u povraćenom sadržaju, u stolici ili mokraći, ili crna stolica
• znakovi infekcije kao što su groznica i jaka drhtavica
• povišena temperatura, bol u ustima ili grlu, pojava plikova ili ljuspanje kože i/ili sluzokože

Odmah se javite lekaru ako primetite bilo koji od navedenih simptoma.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• Infekcije (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu infekciju)
• Srce i pluća: nedostatak daha
• Problemi organa za varenje: proliv, osećaj da ste bolesni (mučnina, povraćanje)
• Koža, kosa, oči, uopšteno: osip na koži, groznica, oticanje lica, šaka i stopala, glavobolja, osećaj umora ili slabosti, krvarenje
• Bol: bol u mišićima, stomaku (abdominalna bol)
• Analize mogu pokazati: nizak broj krvnih pločica, nizak broj belih krvnih zrnaca (neutropenija), anemija, tečnost oko pluća

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata)

• Infekcije: zapaljenje pluća, infekcija virusom herpesa (uključujući citomegalovirus - CMV), infekcije gornjih disajnih puteva, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući povremene slučajeve sa smrtnim ishodom)
• Srce i pluća: palpitacije (jako lupanje srca), nepravilno kucanje srca, kongestivno otkazivanje srca, slabost srčanog mišića, visok krvni pritisak, povišen krvni pritisak u plućima, kašalj
• Problemi organa za varenje: poremećaj apetita, poremećaj čula ukusa, nadutost ili nadimanje stomaka (abdomena), zapaljenje debelog creva, zatvor, gorušica, čir u ustima, povećanje telesne težine, gubitak telesne težine, gastritis
• Koža, kosa, oči, uopšteno: trnci u koži, svrab, suva koža, akne, zapaljenski procesi kože, neprekidan šum u ušima, opadanje kose, preterano znojenje, poremećaji vida (uključujući zamagljen vid i poremećen vid), suve oči, pojava modrica, depresija, nesanica, crvenilo kože uz osećaj užarenosti, nesvestica, nagnječenja (modrice), anoreksija, pospanost, generalizovani edem
• Bol: bol u zglobovima, slabost mišića, bol u grudima, bol u šakama i stopalima, drhtavica, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića
• Analize mogu pokazati: tečnost oko srca, tečnost u plućima, aritmija (poremećaj srčanog ritma), febrilna neutropenija, krvarenje u probavnom sistemu, visok nivo mokraćne kiseline u krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• Srce i pluća: srčani udar (uključujući smrtni ishod), zapaljenje srčane maramice, nepravilni otkucaji srca, bol u grudima kao posledica slabog snabdevanja srčanog mišića krvlju (angina), nizak krvni pritisak, suženje disajnih puteva koje može dovesti do poteškoća u disanju, astma, povišen krvni pritisak u plućnim arterijama (krvnim sudovima)
• Problemi organa za varenje: zapaljenje pankreasa (gušterače), peptički ulkus, zapaljenje jednjaka, otečenost stomaka (abdomena), rascep kože na analnom kanalu, otežano gutanje, zapaljenje žučne kese, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje u kojem se želudačni sadržaj i kiselina vraćaju u grlo)
• Koža, kosa, oči, uopšteno: alergijska reakcija, uključujući blage, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, malaksalost, tremor, zapaljenje oka koja uzrokuje crvenilo i bol, kožna bolest koju karakteriše mekan, crveni, dobro definisani plak sa iznenadnim nastupom groznice i povećanim brojem belih krvnih zrnaca (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osetljivost na svetlo, pogoršanje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj u boji kože, zapaljenje potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plikovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaji šaka i stopala, otkazivanje bubrega, često mokrenje, povećanje dojki kod muškaraca, poremećaj menstrualnog ciklusa, generalna slabost i nelagoda, smanjena funkcija štitaste žlezde, gubitak ravnoteže pri hodanju, osteonekroza (oboljenje koje karakteriše smanjen protok krvi do kostiju, a koje može dovesti do gubitka i odumiranja koštanog tkiva), artritis, oticanje kože na bilo kom delu tela
• Bol: zapaljenje vena koje može uzrokovati crvenilo, osetljivost i oticanje, zapaljenje tetiva
• Mozak: gubitak pamćenja
• Analize mogu pokazati: abnormalne rezultate analiza krvi i moguću oslabljenu funkciju bubrega uzrokovanu otpadnim proizvodima umirućeg tumora (sindrom lize tumora), sniženi nivoi albumina u krvi, sniženi nivoi limfocita (vrsta belih krvnih zrnaca) u krvi, visok nivo holesterola u krvi, otečenost limfnih

čvorova, krvarenje u mozgu, nepravilnu električnu aktivnost srca, prošireno srce, zapaljenje jetre, proteine u urinu, povećanu kreatin fosfokinazu (enzim koji se većinom nalazi u mozgu, srcu i skeletnim mišićima), povećan troponin (enzim koji se većinom nalazi u srcu i skeletnim mišićima), povećanu gama- glutamiltransferazu (enzim koji se većinom nalazi u jetri)

Retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Srce i pluća: povećanje desne srčane komore, zapaljenje srčanog mišića, skup stanja koja proizilaze iz blokade snabdevanja srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prestanak toka krvi iz srca), koronarna (srčana) arterijska bolest, zapaljenje tkiva koje prekriva srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima
• Problemi organa za varenje: gubitak vitalnih hranljivih supstanci kao što su proteini iz probavnog trakta, začepljenje creva, analna fistula (abnormalni otvor od anusa do kože oko anusa), oslabljena funkcija bubrega, šećerna bolest (dijabetes)
• Koža, kosa, oči, uopšteno: grčevi, zapaljenje očnog živca koja može prouzrokovati potpuni ili delimični gubitak vida, plavoljubičaste mrlje na koži, abnormalno pojačana funkcija štitaste žlezde, zapaljenje štitaste žlezde, ataksija (stanje povezano sa nedostatkom koordinacije mišića), teškoće pri hodanju, spontani pobačaj, zapaljenje krvnih sudova kože, fibroza kože
• Mozak: moždani udar, privremena epizoda neurološke funkcije uzrokovana gubitkom krvi, paraliza nerva lica, demencija
• Imunski sistem: teška alergijska reakcija
• Mišićno-koštano i vezivno tkivo: kasno srastanje zaobljenih krajeva koji formiraju zglobove (koštane epifize); usporen ili zakasneli rast

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)

• Zapaljenje pluća
• Krvarenje u želucu i crevima koje može dovesti do smrti
• Vraćanje (reaktivacija) infekcije virusom hepatitis B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekcija jetre)
• Reakcija praćena groznicom, plikovima na koži i čirevima na sluzokoži
• Bolest bubrega sa simptomima koji uključuju edem i abnormalne rezultate laboratorijskih analiza kao što su proteini u urinu i nizak nivo proteina u krvi

Vaš lekar će proveriti da li ste imali neke od navedenih neželjenih reakcija tokom terapije. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvajte lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici, blisteru ili kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Jedna film tableta leka Dasatinib Pharmascience od 20 mg sadrži 20 mg dasatiniba, bezvodnog. Jedna film tableta leka Dasatinib Pharmascience od 100 mg sadrži 100 mg dasatiniba, bezvodnog.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza monohidrat; hidroksipropilceluloza; celuloza, mikrokristalna (E460); metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:2); talk; karmeloza-natrijum; magnezijum stearat (E572).

Film tablete (Opadry white 05U180001):

Hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); trigliceridi srednje dužine lanca.

Kako izgleda lek Dasatinib Pharmascience i sadržaj pakovanja

20 mg:

Bele do skoro bele, okrugle, film tablete prečnika 5,6 mm, na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka

„DAS“, a sa druge strane oznaka „20“.

100 mg:

Bele do skoro bele, ovalne, film tablete, dimenzija 7,1 x 14,5 mm na kojima je sa jedne strane utisnuto

„DAS“, a sa druge „100“.

Dasatinib Pharmascience 20 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je A/Al blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Al/PVC-aluminijumski blister) koji sadrži 10 film tableta.

Pakovanje 60 film tableta (6 x (10 x 1)).

Dasatinib Pharmascience 100 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je A/Al blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Al/PVC-aluminijumski blister) koji sadrži 10 film tableta.

Pakovanje 30 film tableta (3 x (10 x 1)).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD, Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač

PHARMASCIENCE INTERNATIONAL LIMITED,

81-83 Griva Digeni Avenue, 1st Floor Iacovides Tower, Nikozija, Kipar

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Dasatinib Pharmascience 20 mg film tablete: 515-01-03845-19-001 od 09.05.2023.

Dasatinib Pharmascience 100 mg film tablete: 515-01-03846-19-001 od 09.05.2023.