Delstrigo® 300mg+245mg+100mg film tableta

Lek Delstrigo je indikovan za lečenje odraslih osoba sa infekcijom virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez prethodnih ili trenutnih dokaza rezistencije na lekove iz grupe nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), lamivudin ili tenofovir (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Terapiju mora da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Preporučena doza leka Delstrigo je jedna tableta od 300 mg/245 mg/100 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, sa hranom ili bez nje.

Prilagođavanje doze

Ako se lek Delstrigo primenjuje istovremeno sa rifabutinom, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno. To se postiže dodavanjem jedne tablete doravirina od 100 mg (kao monoterapije), približno 12 sati nakon doze leka Delstrigo (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena doravirina sa drugim umerenim induktorima CYP3A nije se ispitivala, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istovremena primena sa drugim umerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil, etiltelotristat) ne može izbeći, potrebno

je uzimati jednu tabletu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze leka Delstrigo (videti odeljak 4.5).

Propuštena doza

Ako je pacijent propustio da uzme dozu leka Delstrigo, a od propuštene doze je prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti što je pre moguće i zatim nastaviti sa primenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu, nego treba uzeti sledeću predviđenu dozu prema uobičajenom rasporedu. Pacijent ne treba uzeti 2 doze odjednom.

Posebne populacije

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o primeni doravirina, lamivudina i tenofovirdizoproksila kod pacijenata životnog doba od 65 godina i starijih. Nema dokaza da je starijim pacijentima potrebna drugačija doza nego mlađim odraslim pacijentima (videti odeljak 5.2). U ovoj starosnoj grupi se preporučuje poseban oprez zbog promena povezanih sa starošću, kao što je smanjenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu leka Delstrigo kod odraslih osoba sa procenjenim klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min.

Lek Delstrigo se ne treba uvoditi u lečenje kod pacijenta kojima je procenjeni CrCl < 50 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2). Primenu leka Delstrigo treba prekinuti ako je vrednost procenjenog CrCl manja od 50 mL/min (videti odeljak 4.4). Pacijentima sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega potrebno je prilagođavanje intervala doziranja lamivudina i tenofovirdizoproksila koja se ne može postići kombinovanom tabletom (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) ili umerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C). Nije poznato hoće li se izloženost doravirinu povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zato se preporučuje oprez kada se doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil primenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Delstrigo nisu ustanovljene kod pacijenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Lek Delstrigo se mora uzimati oralno, jednom dnevno, sa hranom ili bez nje, a tableta se mora progutati cela (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa lekovima koji su snažni induktori enzima citohroma P450 CYP3A je kontraindikovana jer se očekuju značajna smanjenja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost leka Delstrigo (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ti lekovi uključuju, između ostalih:

• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin
• rifampicin, rifapentin
• kantarion (Hypericum perforatum)
• mitotan
• enzalutamid
• lumakaftor.

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prenosa HIV-1 seksualnim putem, rezidualni rizik se ne može isključiti. Treba preduzeti mere predostrožnosti za sprečavanje prenosa virusa, u skladu sa nacionalnim smernicama.

Supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI i primena doravirina

Doravirin nije ispitivan kod pacijenata sa izostankom virološkog odgovora tokom prethodnog lečenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom terapijom. Mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI utvrđene tokom skrininga bile su deo isključujućih kriterijuma u ispitivanjima faze IIb/III. Nije utvrđena granična vrednost za smanjenje osetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke efikasnosti (videti odeljak 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primenu doravirina kod pacijenata inficiranih HIV-1, a kod kojih je dokazana rezistencija na NNRTI.

Teška akutna egzacerbacija hepatitisa B kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom HIV-1 i HBV-om

Sve pacijente sa HIV-1 infekcijom potrebno je testirati na prisustvo virusa hepatitisa B (HBV) pre uvođenja antiretrovirusne terapije.

Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom HIV-1 i HBV-om koji su prekinuli primenu lamivudina ili tenofovirdizoproksila, dve supstance leka Delstrigo, prijavljene su teške akutne egzacerbacije hepatitisa B (npr. dekompenzacija jetre i insuficijencija jetre). Pacijente sa istovremenom infekcijom virusom HIV-1 i HBV-om treba pažljivo nadzirati kliničkim i laboratorijskim praćenjem tokom najmanje nekoliko meseci nakon prekida terapije lekom Delstrigo. Ako to bude prikladno, možda će biti potrebno uvesti terapiju za hepatitis B, posebno kod pacijenata sa uznapredovalom bolesti jetre ili cirozom, jer egzacerbacija hepatitisa nakon lečenja može dovesti do dekompenzacije jetre i insuficijencije jetre.

Razvoj ili pogoršanje oštećenja funkcije bubrega

Kod primene tenofovirdizoproksila, supstance leka Delstrigo, prijavljeno je oštećenje funkcije bubrega, uključujući slučajeve akutne insuficijencije bubrega i Fankonijevog sindroma (oštećenja tubula bubrega praćenog teškom hipofosfatemijom).

Potrebno je izbegavati primenu leka Delstrigo istovremeno ili neposredno nakon primene nefrotoksičnih lekova (npr. primena velikih doza ili više različitih nesteroidnih antiinflamatornih lekova [NSAIL] istovremeno) (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata sa HIV infekcijom i faktorima rizika za poremećaj funkcije bubrega čije se stanje činilo stabilnim uz tenofovirdizoproksil prijavljeni su slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon uvođenja velikih doza ili većeg broja NSAIL-ova. Nekim pacijentima je bila potrebna hospitalizacija i terapija zamene funkcije bubrega (engl. Renal replacement therapy). Ako je potrebno, kod pacijenata kod kojih postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega treba razmotriti primenu drugih lekove umesto NSAIL.

Bol u kostima koja perzistira ili se pogoršava, bol u ekstremitetima, prelomi i/ili bol u mišićima ili slabost mišića mogu biti manifestacije proksimalne bubrežne tubulopatije i ukazuju na potrebu ispitivanja funkcije bubrega kod rizičnih pacijenata.

Preporučuje se utvđivanje procenjenog CrCl kod svih pacijenata pre uvođenja terapije, kao i prema kliničkoj potrebi tokom lečenja lekom Delstrigo. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od poremećaja funkcije bubrega, uključujući pacijente koji su prethodno imali bubrežne događaje tokom lečenja adefovirdipivoksilom, preporučuje se pre uvođenja leka Delstrigo ispitivanje vrednosti procenjenog CrCl,

koncentracije fosfora u serumu, koncentracije glukoze u urinu i vrednosti proteina u urinu, kao i po potrebi češće kontrolisati funkciju bubrega tokom lečenja lekom Delstrigo, u skladu sa medicinskim stanjem pacijenta.

Lamivudin i tenofovirdizoproksil primarno se izlučuju putem bubrega. Primenu leka Delstrigo treba prekinuti ako je procenjena vrednost CrCl manja od 50 mL/min, jer se potrebno prilagođavanje intervala doziranja lamivudina i tenofovirdizoproksila ne može postići tabletom sa fiksnom kombinacijom doza (videti odeljak 4.2).

Gubitak kosti i poremećaji mineralizacije

Mineralna gustina kostiju

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim na odraslim osobama sa HIV-1 infekcijom, tenofovirdizoproksil bio je povezan sa nešto većim smanjenjima mineralne gustine kostiju (engl. Bone mineral density, BMD) i povećanjima vrednosti biohemijskih markera koštanog metabolizma, što ukazuje na pojačanu koštanu razgradnju u odnosu na upoređivane lekove. Vrednosti paratiroidnog hormona u serumu i vrednosti 1,25-vitamina D takođe su bile veće kod ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil. U drugim studijama (prospektivnim i studijama preseka) najizraženija smanjenja BMD-a zapažena su kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom kao delom režima lečenja koji je uključivao pojačan inhibitor proteaze.

Izmenjenosti kostiju (koje retko doprinose prelomima) mogu biti povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom.

Uticaji promena BMD-a i biohemijskih markera povezanih sa tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizik od preloma nisu poznati. Vrednost BMD-a treba razmotriti kod odraslih pacijenata sa HIV-1 infekcijom koji u anamnezi imaju patološke prelome kostiju ili druge faktore rizika za osteoporozu ili gubitak kosti. Iako se efikasnost primene suplementacije kalcijuma i vitamina D nije ispitivalo, takvi suplementi bi mogli biti korisni svim pacijentima. U slučaju sumnje na izmenjenost kostiju, potrebno je konsultovati se sa odgovarajućim specijalistom.

Poremećaji mineralizacije

Kod primene tenofovirdizoproksila prijavljeni su slučajevi osteomalacije povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom, koja se manifestovala kao bol u kostima ili bol u ekstremitetima i koja može doprineti prelomima. U slučajevima proksimalne bubrežne tubulopatije prijavljene su i artralgije, kao i bol u mišićima ili slabost mišića. Kod pacijenata pod rizikom od poremećaja funkcije bubrega kod kojih se tokom lečenja lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil razviju koštani ili mišićni simptomi koji perzistiraju ili se pogoršavaju treba razmotriti mogućnost hipofosfatemije i osteomalacije kao posledice proksimalne bubrežne tubulopatije (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa drugim antivirusnim lekovima

Doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil ne sme se primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže lamivudin, lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid ni adefovirdipivoksilom (videti odeljak 4.5). Doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil ne treba se primenjivati u kombinaciji sa doravirinom, osim u slučajevima kada je to potrebno zbog prilagođavanja doze (npr. kod primene istovremeno sa rifabutinom) (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Primena sa induktorima CYP3A

Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno sa lekovima koji mogu smanjiti izloženost doravirinu (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata lečenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom prijavljen je sindrom imunske reaktivacije. Tokom početne faze kombinovane antiretrovirusne terapije, kod pacijenata čiji imunski sistem odgovori na terapiju može se razviti inflamatorni odgovor na indolentne ili rezidualne oportunističke infekcije (kao što su infekcija izazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može zahtevati dalja ispitivanja i lečenje.

U uslovima imunske reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i Guillain-Barré-ov sindrom); međutim, vreme do pojave je različito i ovi poremećaji se mogu javiti više meseci nakon uvođenja terapije.

Laktoza

Lek Delstrigo sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Delstrigo predstavlja celokupan režim za lečenje HIV-1 infekcije; zato se lek Delstrigo ne treba primenjivati sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Ne navode se informacije o mogućim interakcijama ovog leka sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Budući da lek Delstrigo sadrži doravirin, lamivudin i tenofovirdizoproksil, sve interakcije utvrđene za svaku od tih aktivnih supstanci pojedinačno relevantne su i za lek Delstrigo pa se u skladu sa time navode u Tabeli 1.

Uticaj drugih lekova na doravirin, lamivudin i tenofovirdizoproksil

Doravirin

Budući da se doravirin primarno metaboliše putem CYP3A, očekuje se da će lekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A uticati na klirens doravirina (videti odeljak 5.2). Doravirin/lamivudin/tenofovirdizoproksil ne treba primenjivati istovremeno sa lekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A jer se očekuju značajna smanjenje koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Istovremena primena sa umerenim induktorom CYP3A rifabutinom smanjila je koncentracije doravirina (videti Tabelu 1). Kada se lek Delstrigo istovremeno primenjuje sa rifabutinom, potrebno je primeniti dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila sa drugim umerenim induktorima CYP3A nije ispitivana, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istovremena primena sa drugim umerenim induktorima CYP3A (npr. dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom, tioridazinom, nafcilinom, modafinilom, etiltelotristatom) ne može izbeći, potrebno je primeniti dozu doravirina od 100 mg na dan, približno 12 sati nakon doze doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.2).

Istovremena primena doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila i lekova koji su inhibitori CYP3A može povećati koncentracije doravirina u plazmi. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se doravirin primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A.

Lamivudin

Budući da se pretežno lamivudin eliminiše putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije (videti odeljak 5.2), istovremena primena doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila sa lekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se takmiče za aktivnu tubularnu sekreciju može povećati koncentracije lamivudina u serumu.

Tenofovirdizoproksil

Budući da se tenofovir primarno eliminiše putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije (videti odeljak 5.2), istovremena primena doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila sa lekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili se nadmeću za aktivnu tubularnu sekreciju putem transportera OAT1, OAT3 ili MRP4 može povećati koncentracije tenofovira u serumu.

Budući da lek sadrži tenofovirdizoproksil, potrebno je izbegavati primenu doravirina/lamivudina/tenofo- virdizoproksila istovremeno ili neposredno nakon primene nefrotoksičnih lekova. Neki primeri uključuju, ali

ne isključivo, aciklovir, cidofovir, ganciklovir, valaciklovir, valganciklovir, aminoglikozide (npr. gentamicin) i velike doze ili više NSAIL-ova primenjenih istovremeno (videti odeljak 4.4).

Uticaj doravirina, lamivudina i tenofovirdizoproksila na druge lekove

Doravirin

Nije verovatno da će doravirin u dozi od 100 mg jedanput na dan klinički značajno utcati na koncentracije lekova u plazmi čija resorpcija i/ili eliminacija zavise od transportnih proteina ili koji se metabolišu putem CYP enzima.

Međutim, istovremena primena doravirina i CYP3A osetljivog supstrata midazolama smanjila je izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A. Zbog toga je potreban oprez kada se doravirin primenjuje istovremeno sa lekovima koji su CYP3A osetljivi supstrati i koji uz to imaju i usku terapijsku širinu (npr. takrolimus i sirolimus).

Lamivudin

Lamivudin ne inhibira niti indukuje CYP enzime.

Tenofovir

Na osnovu rezultata ispitivanja in vitro i poznatog puta eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP enzimima između tenofovira i drugih lekova je mali.

Tabela interakcija

U Tabeli 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između pojedinačnih supstanci leka Delstrigo i drugih lekova, ali ona ne uključuje sve moguće interakcije (povećanje je označeno kao ↑, smanjenje kao ↓, a stanje bez promene kao ↔). Za moguće interakcije tenofovirdizoproksila ili lamivudina sa drugim lekovima (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Tabela 1: Interakcije između pojedinačnih supstanci leka Delstrigo i drugih lekova

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni doravirina kod trudnica ograničeni. Veliki broj podataka kod trudnica (više od 3000 ishoda trudnoća nakon izloženosti tokom prvog trimestra) lečenih lamivudinom kao zasebnom

aktivnom supstancom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima ne ukazuje na malformacijsku toksičnost. Ograničeni podaci kod trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ukazuju da tenofovirdizoproksil nema malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost.

Registar trudnica lečenih antiretrovirusnim lekovima

Radi praćenja ishoda trudnoće kod majke i fetusa kod pacijentkinja koje su tokom trudnoće bile izložene antiretrovirusnim lekovima, uspostavljen je Registar trudnica lečenih antiretrovirusnim lekovima. Pozivaju se lekari da takve pacijentkinje prijave u registar.

Studije na životinjama sa doravirinom ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Studije na životinjama sa tenofovirdizoproksilom ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva tenofovirdizoproksila u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Ispitivanja lamivudina na životinjama pokazala su porast stope rane smrti ploda kod kunića, ali ne i kod pacova (videti odeljak 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu kod ljudi. Lamivudin može inhibirati replikaciju ćelijske DNK (videti odeljak 5.3). Klinički značaj tog nalaza nije poznat.

Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu leka Delstrigo u trudnoći. Dojenje

Nije poznato da li se doravirin izlučuje u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama pokazuju da se doravirin izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3).

Lamivudin je pronađen kod novorođenčadi/odojčadi lečenih žena. Na osnovu analize više od 200 parova majka/dete lečenih zbog HIV infekcije utvrđeno je da su koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke lečene zbog HIV infekcije veoma su male (< 4% koncentracija u serumu kod majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih koncentracija kada odojčad dovrši 24 nedelje starosti. Nisu dostupni podaci o bezbednosti primene lamivudina kod dece mlađe od tri meseca.

Tenofovir se izlučuje u majčino mleko. Nema dovoljno podataka o uticaju tenofovira na novorođenčad/odojčad.

Zbog mogućeg prenosa HIV-1 i mogućnosti ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, majke je potrebno uputiti da ne doje ako se leče lekom Delstrigo.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju leka Delstrigo na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva doravirina, lamivudina ili tenofovirdizoproksila na plodnost pri koncentracijama izloženosti većim od onih koje se postižu kod ljudi kod primene preporučene kliničke doze (videti odeljak 5.3)

Lek Delstrigo može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno obavestiti o tome da su tokom terapije lekom Delstrigo prijavljeni zamor, vrtoglavica i somnolencija (videti odeljak 4.8). O tome je potrebno voditi računa kada se procenjuje sposobnost pacijenta za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje se smatraju mogućim ili verovatno povezanim sa primenom doravirina bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije kod kojih postoji sumnja na (barem moguću) povezanost sa terapijom navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (≥ 1/10000 i < 1/1000) ili veoma retko (< 10000).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa primenom doravirina/lamivudina/ tenofovirdizoproksila

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja terapije kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (engl. Combination antiretroviral therapy, CART) može nastati zapaljenska reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vreme do nastanka je jako varijabilno, pa ovi događaji mogu nastati puno meseci nakon početka lečenja (videti odeljak 4.4).

Laktoacidoza

Slučajevi laktoacidoze prijavljeni su kod primene tenofovirdizoproksila samog ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima, kao što su pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre ili pacijenti koji istovremeno primaju lekove za koje je poznato da izazivaju laktoacidozu, izloženi su povećanom riziku od pojave teške laktoacidoze tokom lečenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Doravirin

Nema dostupnih informacija o mogućim akutnim simptomima i znakovima predoziranja doravirinom. Lamivudin

Budući da je (4-satnom) hemodijalizom, kontinuiranom ambulantnom peritonealnom dijalizom i automatizovanom peritonealnom dijalizom uklonjena zanemarljiva količina lamivudina, nije poznato da li bi kontinuirana hemodijaliza bila klinički korisna u slučaju predoziranja lamivudinom.

Tenofovirdizoproksil

Tenofovirdizoproksil se efikasno uklanja hemodijalizom, uz koeficijent ekstrakcije od približno 54%. Nakon primene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg, 4-satnom hemodijalizom uklonjeno je približno 10% primenjene doze tenofovirdizoproksila.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lek za sistemsku primenu; antivirusni lekovi za terapiju HIV

infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR24 Mehanizam dejstva

Doravirin

Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1 koji inhibira replikaciju HIV-1 nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze (RT) HIV-1. Doravirin ne inhibira humane ćelijske DNK polimeraze alfa i beta ni mitohondrijsku DNK polimerazu gama.

Lamivudin

Lamivudin je nukleozidni analog. Unutar ćelije lamivudin se fosforiliše do svog aktivnog 5´-trifosfatnog metabolita, lamivudintrifosfata (3TC-TP). Osnovni mehanizam delovanja metabolita 3TC-TP je inhibicija reverzne transkriptaze prekidanjem lanca DNK nakon ugradnje nukleotidnog analoga.

Tenofovirdizoproksil

Tenofovirdizoproksil je aciklični nukleozidni fosfonatni diesterski analog adenozinfosfata. Tenofovirdizoproksilu je najpre potrebna hidroliza diestera da bi se pretvorio u tenofovir, a zatim fosforilacija delovanjem ćelijskih enzima da bi nastao tenofovirdifosfat. Tenofovirdifosfat inhibira delovanje

reverzne transkriptaze HIV-1 kompeticijom sa prirodnim supstratom deoksiadenozin 5´-trifosfatom te, nakon ugradnje u DNK, prekidanjem lanca DNK. Tenofovirdifosfat je slab inhibitor DNK polimeraza alfa i beta kod sisara, pa samim tim i mitohondrijske DNK polimeraze gama.

Antivirusna aktivnost u kulturi ćelija

Doravirin

Doravirin je pokazao vrednost EC50 od 12,0 ± 4,4 nanoM protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 divljeg tipa kada se ispitivao u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma primenom reporterskih ćelija

MT4-GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), uz vrednosti EC50 u rasponu od 1,2 nanoM do 10,0 nanoM. Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se primenjivao u kombinaciji sa lamivudinom i tenofovirdizoproksilom.

Lamivudin

Antivirusna aktivnost lamivudina protiv HIV-1 ispitivala se u nizu ćelijskih kultura, uključujući monocite i mononuklearne ćelije iz periferne krvi, korišćenjem standardnih testova osetljivosti. Vrednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,003 do 15 mikroM (1 mikroM=0,23 mikrograma/mL). Medijana vrednost EC50 za lamivudin iznosila je 60 nanoM (raspon: 20 do 70 nM), 35 nanoM (raspon: 30 do 40 nanoM), 30 nanoM

(raspon: 20 do 90 nanoM), 20 nanoM (raspon: 3 do 40 nanoM), 30 nanoM (raspon: 1 do 60 nanoM),

30 nanoM (raspon: 20 do 70 nanoM), 30 nanoM (raspon: 3 do 70 nanoM) i 30 nanoM (raspon: 20 do 90 nanoM) protiv podtipova A - G virusa HIV-1 i virusa iz grupe O (n=3, osim n=2 za podtip B). Ribavirin (50 mikroM) primenjen za lečenje hronične HCV infekcije smanjio je aktivnosti lamivudina protiv HIV-1 za 3,5 puta u MT-4 ćelijama.

Tenofovirdizoproksil

Antivirusna aktivnost tenofovirdizoproksila protiv laboratorijskih i kliničkih izolata HIV-1 testirala se u

T-limfoblastoidnim ćelijskim linijama, prvenstveno monocitima/makrofagima i limfocitima iz periferne krvi. Vrednosti EC50 za tenofovir kretale su se u rasponu od 0,04 do 8,5 mikroM. Tenofovir je u ćelijskoj kulturi pokazao antivirusnu aktivnost protiv virusa HIV-1 podtipa A, B, C, D, E, F, G i O (vrednosti EC50 kretale su se u rasponu od 0,5 do 2,2 mikroM).

Rezistencija

U kulturi ćelija Doravirin

Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u ćelijskoj kulturi, počevši od HIV-1 divljeg tipa različitog

porekla i podtipova kao i HIV-1 rezistentnog na NNRTI. Zapažene supstitucije aminokiselina u reverznoj transkriptazi koje su se pojavile tokom lečenja uključivale su sledeće: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. U in vitro studiji nisu izdvojene uobičajene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na NNRTI (K103N, Y181C). Mutacija V106A (koja je dovela do promene od približno 19 puta u odnosu na početnu vrednost) javila se kao početna supstitucija kod virusa podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga se uz supstitucije V106 javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I (dvostruke mutacije koje su dovele do promene > 100 puta u odnosu na početnu vrednost).

Lamivudin

Varijante HIV-1 rezistentne na lamivudin izdvojene su u ćelijskoj kulturi i kod ispitanika lečenih lamivudinom. Genotipska analiza pokazala je da je rezistencija uzrokovana specifičnom supstitucijom aminokiselina u reverznoj transkriptazi HIV-1 na kodonu 184, kojom je metionin zamenjen izoleucinom ili valinom (M184V/I).

Tenofovirdizoproksil

Izolati HIV-1 izdvojeni tenofovirom eksprimirali su supstituciju K65R u reverznoj transkriptazi HIV-1 te su pokazivali 2 - 4 puta smanjenu osetljivost na tenofovir. Osim toga, tenofovirom je izdvojena i supstitucija

K70E u reverznoj transkriptazi HIV-1, koja blago smanjuje osetljivost na abakavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima

Prethodno nelečeni odrasli ispitanici Doravirin

U ispitivanjima faze 3 DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD učestvovali su prethodno nelečeni pacijenti (n = 747), a sledeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI bile su deo kriterijuma za izuzeće: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

U podgrupi u kojoj je sprovedena analiza rezistencije (ispitanici kojima je vrednost HIV-1 RNK bila veća od 400 kopija/mL u trenutku izostanka virološkog odgovora ili prevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje su postojali podaci o rezistenciji) zapažena je sledeća de novo rezistencija.

Tabela 3: Razvoj rezistencije do 96. nedelje u populaciji sa izostankom virološkog odgovora definisanog planom ispitivanja i populaciji koja se prevremeno povukla iz ispitivanja

Supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane sa rezistencijom na doravirin koje su se pojavile tokom lečenja uključivale su jednu ili više sledećih supstitucija: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R i Y318Y/F.

Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija

Ispitivanje DRIVE-SHIFT uključilo je pacijente kod kojih je postignuta virološka supresija (N=670) i koji u anamnezi nemaju neuspešno lečenje (videti odeljak Kliničko iskustvo). Dokumentovana odsutnost genotipske rezistencije (pre uvođenja prve terapije) na doravirin, lamivudin i tenofovir bila je deo kriterijuma uključivanja za pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na inhibitoru proteaze ili inhibitoru integraze. Isključujuće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI bile su one prethodno navedene (ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), uz izuzetak supstitucija u reverznoj transkriptazi K103N, G190A i Y181C (prihvaćene u ispitivanju DRIVE-SHIFT). Dokumentacija o genotipizaciji rezistencije pre lečenja nije bila potrebna za pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na NNRTI.

U kliničkom ispitivanju DRIVE-SHIFT, nijedan ispitanik nije razvio genotipsku ili fenotipsku rezistenciju na DOR, 3TC ili TDF uz lečenje lekom Delstrigo tokom početnih 48 nedelja (prelazak bez odlaganja, N=447) ili tokom 24 nedelje (odloženi prelazak, N=209). Jedan ispitanik je razvio mutaciju M184M/I u reverznoj transkriptazi i fenotipsku rezistenciju na 3TC i FTC tokom lečenja početnim režimom. Ni kod jednog od 24 ispitanika (11 u grupi sa prelaskom bez odlaganja, 13 u grupi sa odloženim prelaskom) sa početnim mutacijama povezanim sa rezistencijom na NNRTI (K103N, G190A ili Y181C u reverznoj transkriptazi) nije došlo do izostanka virološkog odgovora do 48. nedelje ili u trenutku prekida lečenja.

Ukrštena rezistencija

Nije utvrđena značajna ukrštena rezistencija između varijanti HIV-1 rezistentnih na doravirin i lamivudina/emtricitabina ili tenofovira ni između varijanti rezistentnih na lamivudin ili tenofovir i doravirina.

Doravirin

Doravirin se ispitivao kod ograničenog broja pacijenata sa rezistencijom na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); svim pacijentima je vrednost HIV-1 RNK u 48. nedelji bio suprimiran na < 40 kopija/mL. Nije utvrđena granična vrednost za smanjenje osetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI, koje bi bilo povezano sa smanjenjem kliničke efikasnosti.

Laboratorijski sojevi HIV-1 koji nose česte mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI (K103N, Y181C) ili supstitucije K103N/Y181C u reverznoj transkriptazi pokazuju manje nego trostruko smanjenje osetljivosti na doravirin u odnosu na virus divljeg tipa kada su se ispitivali u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma. U ispitivanjima in vitro doravirin je u klinički značajnim koncentracijama uspeo da suprimira sledeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI: K103N, Y181C i G190A.

Kako bi se utvrdila osetljivost na doravirin u prisutnosti 10%-tnog fetalnog goveđeg seruma, ispitan je panel od 96 različitih kliničkih izolata koji su obuhvatali mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI. Klinički izolati koji su obuhvatali supstituciju Y188L ili supstitucije V106 u kombinaciji sa mutacijama A98G, H221Y, P225H, F227C ili Y318F pokazali su više od sto puta smanjenu osetljivost na doravirin. Uz ostale supstitucije zabeležena je promena 5 – 10 puta (G190S [5,7 puta], K103N/P225H [7,9 puta], V108I/Y181C [6,9 puta], Y181V [5,1 put]). Klinički značaj smanjenja osetljivosti za 5 - 10 puta nije poznat.

Supstitucije povezane sa rezistencijom na doravirin koje se javljaju tokom lečenja mogu dovesti do ukrštene rezistencije na efavirenz, rilpivirin, nevirapin i etravirin. Od 7 ispitanika kod kojih se razvila izražena rezistencija na doravirin u pivotalnim ispitivanjima, 6 je pokazivalo fenotipsku rezistenciju na efavirenz i nevirapin, 3 na rilpivirin, dok su 2 ispitanika pokazivala delimičnu rezistenciju na etravirin, što je utvrđeno testom Monogram Phenosense.

Lamivudin

Među NRTI-jima je zapažena ukrštena rezistencija. Supstitucija M184I/V, koja uzrokuje rezistenciju na lamivudin, dovodi do rezistencije na emtricitabin. Mutirani oblici HIV-1 rezistentni na lamivudin takođe su pokazali ukrštenu rezistenciju i na didanozin. Kod nekih ispitanika lečenih zidovudinom plus didanozinom pojavili su se izolati rezistentni na više inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući lamivudin.

Tenofovirdizoproksil

Među NRTI-jima je zapažena ukrštena rezistencija. Supstitucija K65R u reverznoj transkriptazi HIV-1 izdvojena tenofovirom izdvojena je i kod nekih pacijenata sa HIV-1 infekcijom lečenih abakavirom ili didanozinom. Izolati HIV-1 sa supstitucijom K65R pokazali su i smanjenu osetljivost na emtricitabin te lamivudin. Iz tog razloga je kod pacijenata zaraženih virusom koji sadrži supstituciju K65R moguća ukrštena rezistencija između tih NRTI. Supstitucija K70E klinički izdvojena tenofovirdizoproksilom smanjuje osetljivost na abakavir, didanozin, emtricitabin, lamivudin i tenofovir. Izolati HIV-1 kod pacijenata (n=20) čiji HIV-1 eksprimira srednju vrednost od 3 aminokiselinske supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane sa rezistencijom na zidovudin (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ili K219Q/E/N) pokazali su 3,1 puta smanjenu osetljivost na tenofovir. Ispitanici čiji je virus eksprimirao supstituciju L74V u reverznoj transkriptazi, bez supstitucija povezanih sa rezistencijom na zidovudin (n=8), imali su smanjen odgovor na tenofovirdizoproksil. Dostupni su ograničeni podaci za pacijente čiji je virus eksprimirao supstituciju Y115F (n=3), supstituciju Q151M (n=2) ili inserciju T69 (n=4) u reverznoj transkriptazi HIV-1, koji su svi imali smanjen odgovor u kliničkim ispitivanjima.

Kliničko iskustvo

Prethodno nelečeni odrasli ispitanici

Efikasnost doravirina zasniva se na analizama 96-nedeljnih podataka iz dveju randomizovanih, multicentričnih, dvostruko slepih, aktivnim lekom kontroliranih ispitivanja faze 3 (DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), sprovedenih kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima (n=1494). Videti odlomak „Rezistencija“ za supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI koje su bile deo isključujućih kriterijuma.

U ispitivanju DRIVE-FORWARD, randomizovano je 766 ispitanika koji su primili najmanje 1 dozu doravirina od 100 mg jedanput na dan ili darunavira + ritonavira u dozi od 800+100 mg jedanput na dan, svaki u kombinaciji sa emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (FTC/TDF) ili abakavirom/lamivudinom (ABC/3TC), prema izboru ispitivača. Medijana starosti ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 33 godine (raspon: 18 do 69 godina), 86% imalo je broj CD4+ T-ćelija veći od 200 ćelija/mm3, 84% bili su muškarci, 27% ispitanika nije bilo bele rase, 4% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B i/ili C, 10% imalo je AIDS u anamnezi, 20% imalo je vrednost HIV-1 RNK viši od 100000 kopija/mL, 13% primilo je ABC/3TC te 87% primilo je FTC/TDF; te su karakteristike bile slične u obe terapijske grupe.

U ispitivanju DRIVE-AHEAD randomizovano je 728 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (EFV/FTC/TDF) jedanput na dan. Medijana starosti ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 31 godinu (raspon: 18 - 70 godina), 85% bili su muškarci, 52% ispitanika nije bilo bele rase, 3% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B ili C, 14% imalo je AIDS u anamnezi, 21% imalo je vrednost HIV-1 RNK veću od 100000 kopija/mL a 12% ih je imalo broj CD4+ T-ćelija < 200 ćelija/mm3; u skladu sa time su karakteristike bile slične u obe lečene grupe.

Ishodi u 48. i 96. nedelji ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prikazani su u Tabeli 4. Terapijski režimi zasnovani na doravirinu pokazali su konstantnu efikasnost kod svih demografskih, kao i početnih prognostičkih faktora.

Tabela 4: Odgovor s obzirom na efikasnost (<40 kopija/mL, pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u pivotalnim ispitivanjima

*Za 96. nedelja, određeni ispitanici kojima je nedostajao HIV-1 RNK bili su isključeni iz analize.

Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija

Efikasnost prelaska na lek Delstrigo sa početnog režima koji se sastojao od dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze u kombinaciji sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom ili elvitegravirom pojačanim kobicistatom, ili od NNRTI, procenjena je u randomizovanom ispitivanju otvorenog tipa (DRIVE-SHIFT) kod odraslih ispitanika zaraženih HIV-om kod kojih je postignuta virološka supresija. Virološka supresija (HIV-1 RNK < 40 kopija/mL) morala je biti postignuta početnim režimom kod ispitanika tokom najmanje 6 meseci pre ulaska u ispitivanje, pri čemu u anamnezi nije zabeležen izostanak virološkog odgovora, uz dokumentovanu odsutnost supstitucija u reverznoj transkriptazi koje donose rezistenciju na doravirin, lamivudin i tenofovir (videti odeljak Rezistencija). Ispitanici su bili randomizovani ili na prelazak na lek Delstrigo na početku [N=447, grupa sa prelaskom bez odlaganja, engl. Immediate Switch Group (ISG)] ili su ostali pri svom početnom režimu do 24. nedelje, nakon čega su prešli na lek Delstrigo [N=223, grupa sa odloženim prelaskom, engl. Delayed Switch Group (DSG)]. Na početku ispitivanja medijana starosti ispitanika bila je 43 godine, 16% bile su žene, a 24% ispitanika nisu bili bele rase.

U ispitivanju DRIVE-SHIFT, prelazak na lek Delstrigo bez odlaganja pokazao se neinferiornim u 48. nedelji u komparaciji sa nastavkom početnog režima u 24. nedelji, što je procenjeno prema odnosu ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/mL. Rezultati lečenja prikazani su u Tabeli 5. Prilikom poređenja u 24. nedelji ispitivanja, primećeni su dosledni rezultati u obe lečene grupe.

Tabela 5: Odgovor s obzirom na efikasnost (Pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u ispitivanju DRIVE-SHIFT

Prekid lečenja zbog neželjenih događaja

U ispitivanju DRIVE-AHEAD zabeležen je manji udeo ispitanika koji su prekinuli lečenje zbog neželjenih događaja do 48. nedelje u grupi lečenoj lekom Delstrigo (3,0 %) u poređenju sa onom koja je primala EFV/FTC/TDF (6,6 %).

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Delstrigo u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju infekcije virusom humane imunodeficijencije 1 (HIV-1), u skladu sa odlukom o Planovima istraživanja u pedijatrijskoj populaciji [engl. Paediatric Investigation Plan, PIP]) za odobrenu indikaciju. Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.

Primena pojedinačne doze jedne tablete kombinacije doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila zdravim ispitanicima (N=24) natašte dovela je do uporedivih koncentracija izloženosti doravirinu, lamivudinu i tenofoviru kao i primena zasebnih tableta doravirina (100 mg) i lamivudina (300 mg) i tenofovirdizoproksila (245 mg). Primena jedne tablete leka Delstrigo uz obrok sa velikim udelom masti kod zdravih ispitanika povećala je C24 doravirina za 26%, dok na vrednost PIK i Cmax nije značajno uticala. Vrednost Cmax lamivudina se uz obrok sa velikim udelom masnoća smanjio za 19%, dok se vrednost PIK nije značajno promenila. Vrednost Cmax tenofovira se uz obrok sa velikim udelom masnoća smanjio za 12%, dok se vrednost PIK povećala za 27%. Te razlike u farmakokinetici nisu klinički značajne.

Doravirin

Farmakokinetika doravirina ispitivala se kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV-1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je kod zdravih ispitanika i onih sa HIV-1 infekcijom. Stanje ravnoteže obično se postiglo do 2. dana primene jedanput na dan, uz odnose kumulacije od 1,2 do 1,4 za PIK0-24, Cmax i C24. U nastavku se navode podaci temeljeni na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi farmakokinetike doravirina u stanju ravnoteže nakon primene doze od 100 mg jedanput na dan kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije u plazmi nakon oralne primene postižu se 2 sata nakon primene. Procenjena apsolutna bioraspoloživost doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg.

Distribucija

Na osnovu primene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen distribucije doravirina iznosi 60,5 l. Vezivanje doravirina za proteine u plazmi iznosi približno 76%.

Biotransformacija

Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metaboliše putem enzima CYP3A. Eliminacija

Doravirin

Doravirin ima terminalni poluživot (t1/2) od približno 15 sati. Doravirin se primarno eliminiše oksidativnim metabolizmom posredovanim CYP3A4. Izlučivanje leka putem žuči u nepromenjenom obliku može doprineti eliminaciji doravirina, ali ne očekuje se da će taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje nepromenjenog leka putem urina je neznatno.

Lamivudin

Lamivudin se nakon oralne primene brzo resorbuje i produženo distribuira. Nakon višestrukih doza lamivudina od 300 mg primenjenih oralno jedanput na dan tokom 7 dana kod 60 zdravih ispitanika, Cmax u stanju ravnoteže (Cmax,ss) iznosio je 2,04 ± 0,54 mikrograma/mL (srednja vrednost ± standardno odstupanje ) dok je 24-satna vrednost PIK u stanju ravnoteže (PIK24,ss) iznosio 8,87 ± 1,83 mikrograma•sati/mL. Lamivudin se u maloj meri vezuje za proteine u plazmi. Približno 71% intravenski primenjene doze

lamivudina pronalazi se u obliku nepromenjenog leka u mokraći. Metabolizam lamivudina je sporedni put eliminacije. Jedini poznati metabolit kod ljudi je trans-sulfoksidni metabolit (približno 5% oralne doze nakon 12 sati). U većini ispitivanja pojedinačne doze sprovedenih kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom ili zdravih ispitanika kojima su se uzorci seruma uzimali tokom 24 sata nakon primene, izmerena srednja vrednost poluvremena eliminacije (t½) kretala se između 5 i 7 sati. Ukupni klirens kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom iznosio je 398,5 ± 69,1 mL/min (srednja vrednost ± standardno odstupanje).

Tenofovirdizoproksil

Nakon oralne primene pojedinačne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg natašte kod ispitanika s HIV-1 infekcijom, vrednost Cmax je postignut za sat vremena. Vrednost Cmax je iznosio 0,30 ± 0,09 mikrograma/mL, a vrednost PIK 2,29 ± 0,69 mikrograma•sati/mL. Bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila nakon oralne primene iznosi približno 25%. Manje od 0,7% tenofovira vezuje se za proteine u plazmi ljudi in vitro u rasponu od 0,01 do 25 mikrograma/mL. Približno 70 - 80% intravenski primenjene doze tenofovira pronalazi se u obliku nepromenjenog leka u mokraći unutar 72 sata od primene. Tenofovir se eliminiše kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije, uz bubrežni klirens od 243,5 ± 33,3 mL/min (srednja vrednost ± standardno odstupanje) kod odraslih osoba kojima je CrCl veći od 80 mL/min. Terminalni poluživot tenofovira nakon oralne primene iznosi približno 12 - 18 sati. U ispitivanjima in vitro utvrđeno je da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za enzime CYP450.

Oštećenje funkcije bubrega

Doravirin

Doravirin se u maloj meri izlučuje kroz bubrege. U ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega poredilo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon primene pojedinačne doze bila je 31% veća kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između 17 i 317 mL/min, funkcija bubrega nije klinički značajno uticala na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin se nije ispitivao kod pacijenata u završnom stadijumu bolesti bubrega niti kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.2).

Lamivudin

Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi (PIK) povećane kod pacijenata sa poremećajem rada bubrega, zbog smanjenog klirensa. S obzirom na podatke o lamivudinu, ne preporučuje se primena leka Delstrigo kod pacijenata kod kojih je CrCl < 50 mL/min.

Tenofovirdizoproksil

Farmakokinetički parametri tenofovira određivali su se nakon primene pojedinačne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg kod 40 odraslih ispitanika bez HIV infekcije koji su imali različite stepene oštećenja funkcije bubrega definisanog prema početnom klirensu kreatinina (očuvana funkcija bubrega: CrCl > 80 mL/min; blago oštećenje: CrCl=50 - 79 mL/min; umereno oštećenje: CrCl=30 - 49 mL/min; teško oštećenje: CrCl=10 - 29 mL/min). U poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega, srednja vrednost (% CV) izloženosti tenofoviru povećala se sa 2185 (12%) nanograma·sati/mL kod ispitanika kojima je CrCl iznosio > 80 mL/min na 3064 (30%) nanograma·sati/mL, 6009 (42%) nanograma·sati/mL i 15985 (45%) nanograma·sati/mL kod ispitanika sa blagim, umerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika tenofovira nije se ispitivala kod odraslih ispitanika kojima je CrCl < 10 mL/min i koji nisu na hemodijalizi niti kod ispitanika u terminalnoj fazi bolesti bubrega lečenih peritonealnom dijalizom ili nekom drugom vrstom dijalize.

Oštećenje funkcije jetre

Doravirin

Doravirin se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre

(svrstanih u kategoriju „Child-Pugh stadijum B“ prvenstveno zbog povećanih rezultata za encefalopatiju i ascites) upoređivalo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin se nije ispitivao kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) (videti odeljak 4.2).

Lamivudin

Farmakokinetičke karakteristike lamivudina određivale su se kod ispitanika sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Smanjenje funkcije jetre nije uticalo na farmakokinetičke parametre. Nisu ustanovljene bezbednost i efikasnost lamivudina u prisustvu dekompenzovane bolesti jetre.

Tenofovirdizoproksil

Farmakokinetika tenofovira nakon doze tenofovirdizoproksila od 245 mg ispitivala se kod zdravih ispitanika sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre. Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici tenofovira među ispitanicima sa oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika.

Starije osobe

Iako je u ispitivanje faze 1 i populacijsku farmakokinetičku analizu bio uključen ograničen broj ispitanika životnog doba od 65 ili stariji (n=36), nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina kod ispitanika starosti od najmanje 65 godina u poređenju sa onima mlađima od 65 godina. Farmakokinetika lamivudina i tenofovira nije se ocenjivala kod ispitanika starijih od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.

Pol

Nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina, lamivudina i tenofovira između muškaraca i žena.

Rasa

Doravirin

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primeni doravirina u zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV-1 infekcijom nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s obzirom na rasu.

Lamivudin

Nema značajnih ni klinički značajnih razlika u farmakokinetici lamivudina s obzirom na rasu.

Tenofovirdizoproksil

Nije bilo dovoljno pripadnika drugih rasnih i etničkih grupa osim belaca da bi se odgovarajuće odredile moguće farmakokinetičke razlike između tih populacija nakon primene tenofovirdizoproksila.

Reproduktivna toksičnost

Doravirin

Ispitivanja uticaja oralno primenjenog doravirina na reprodukciju sprovedena su na pacovima i kunićima pri koncentracijama izloženosti približno 9 puta (pacovi) i 8 puta (kunići) većima od onih koje se postižu kod ljudi kod primene preporučene doze za ljude, bez uticaja na embriofetalni razvoj (pacovi i kunići) ili prenatalni/postnatalni razvoj (pacovi). Ispitivanja sprovedena na skotnim ženkama pacova i kunića pokazala su da se doravirin prenosi na plod kroz placentu i dostiže koncentracije u plazmi ploda koje iznose do 40% (kunići) odnosno 52% (pacovi) koncentracija zabeleženih kod skotnih ženki 20. dana gestacije.

Doravirin se nakon oralne primene izlučivao u mleko ženki pacova u laktaciji, a koncentracije u mleku bile su približno 1,5 puta veće od koncentracija u plazmi skotne ženke.

Lamivudin

Lamivudin nije bio teratogen u ispitivanjima na životinjama, ali bilo je pokazatelja porasta stope rane smrti embriona kod kunića pri relativno maloja sistemskoj izloženosti, uporedivima sa onima koje se postižu kod ljudi. Sličan učinak nije zapažen kod pacova čak ni pri veoma povećanoj sistemskoj izloženosti.

Tenofovirdizoproksil

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića nisu pokazala uticaj na parenje, plodnost, skotnost ni fetalne parametre. Međutim, tenofovirdizoproksil smanjio je indeks vijabilnosti i telesnu masu mladunčadi u ispitivanju perinatalne i postnatalne toksičnosti pri dozama koje su bile toksične za skotnu ženku.

Kancerogeneza

Doravirin

Dugoročna ispitivanja kancerogenosti oralno primenjenog doravirina na miševima i pacovima nisu pokazala dokaze kancerogenog potencijala pri procenjenim nivoima izloženosti do 6 puta (miševi) i 7 puta (pacovi) većima od onih koje se postižu u ljudi kod primene preporučene doze za ljude.

Lamivudin

Dugoročna ispitivanja kancerogenosti lamivudina na miševima i pacovima nisu pokazala dokaze kancerogenog potencijala pri procenjenoj izloženosti do 12 puta (miševi) odnosno 57 puta (pacovi) većima od onih koje se postižu u ljudi kod primene preporučene doze za ljude.

Tenofovirdizoproksil

Ispitivanja kancerogenosti nakon oralne primene sprovedena na pacovima i miševima pokazala su samo malu incidenciju duodenalnog tumora pri ekstremno velikim dozama kod miševa. Ti tumori verovatno nisu relevantni za ljude.

Mutageneza

Doravirin

Doravirin nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo.

Lamivudin

Lamivudin je bio mutagen u testu na ćelijama mišjeg limfoma L5178Y i klastogen u citogenetskom testu na kulturi humanih limfocita. Lamivudin nije bio mutagen u testu mikrobne mutagenosti, testu ćelijske transformacije in vitro, mikronukleusnom testu na pacovima, citogenetskom testu na koštanoj srži pacova, kao ni u testu neplanirane sinteze DNK u jetri pacova.

Tenofovirdizoproksil

Tenofovirdizoproksil bio je mutagen u testu na mišjem limfomu in vitro, a negativan u testu bakterijske mutagenosti (Amesov test) in vitro. U mišjem mikronukleusnom testu in vivo tenofovirdizoproksil je bio negativan kada je primenjen na mužjacima miševa.

Poremećaj plodnosti

Doravirin

Nije bilo uticaja na plodnost, sposobnost parenja ni rani razvoj embriona kada se doravirin primenjivao kod pacova u dozama pri kojima je postignuta izloženost do 7 puta veći od onih koje se postižu kod ljudi prilikom primene preporučene doze za ljude.

Lamivudin

Lamivudin nije uticao na plodnost mužjaka niti ženki pacova.

Tenofovirdizoproksil

Ispitivanja toksičnih uticaja na plodnost pacova i kunića nisu pokazala uticaj na parenje, plodnost, skotnost ni fetalne parametre.

Toksičnost ponovljenih doza

Doravirin

Primena doravirina u ispitivanjima toksičnosti na životinjama nije bila povezana sa toksičnošću.

Lamivudin

Primena velikih doza lamivudina u ispitivanjima toksičnosti na životinjama nije bila povezana sa toksičnošću nijednog važnog organa. Pri najvećim primenjenim dozama zapaženi su manji uticaji na pokazatelje funkcije jetre i bubrega, uz povremena smanjenja mase jetre. Zapaženi klinički značajni uticaji bili su smanjenje broja eritrocita i neutropenija.

Tenofovirdizoproksil

Rezultati ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza sprovedenih na pacovima, psima i majmunima pri nivoima izloženosti većim ili jednakima kliničkim nivoima izloženosti koji bi mogli biti značajni za kliničku primenu uključivali su promene na bubrezima i kostima, kao i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnostikovana je kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena mineralna gustina kostiju (kod pacova i pasa). Kod mladih odraslih pacova i pasa toksičnost za kosti nastupila je pri izloženosti ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se kod mladih zaraženih majmuna pri vrlo velikoj izloženosti nakon supkutane primene (izloženost ≥ 40 puta veća od one koja se postiže kod pacijenata). Nalazi dobijeni u ispitivanjima na pacovima i majmunima ukazali su na smanjenje resorpcije fosfata u crevima povezano sa primenom aktivne supstance, uz potencijalno sekundarno smanjenje BMD-a.

Jezgro film tablete:

kroskarmeloza-natrijum (E468); hipromelozaacetatsukcinat; magnezijum-stearat (E470b); celuloza, mikrokristalna (E460);

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete:te

karnauba vosak (E903); hipromeloza (E464);

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); laktoza, monohidrat;

titan-dioksid (E171); triacetin (E1518).

Nije primenljivo.

30 meseci.

Lek čuvati u originalnoj, dobro zatvorenoj boci, radi zaštite od vlage. Ne uklanjati desikant iz boce. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, koja sadrži silika-gel kao desikant. Boca sadrži 30 film tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Delstrigo se koristi za lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (engl. human immunodeficiency virus, HIV). Pripada grupi lekova koji se nazivaju „antiretrovirusni lekovi“.

Lek Delstrigo sadrži sledeće aktivne supstance:

• Doravirin – nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI)
• Lamivudin – analog nukleozida, inhibitor reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI)
• Tenofovirdizoproksil – analog nukleozida, inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI)

Čemu je namenjen lek Delstrigo

Lek Delstrigo se koristi za lečenje HIV infekcije kod osoba životnog doba od 18 godina i starijih. HIV je virus koji uzrokuje AIDS (sindrom stečene imunodeficijencije). Ne treba uzimati lek Delstrigo ako Vam je lekar rekao da je virus koji kod Vas uzrokuje infekciju otporan na bilo koji od pojedinačnih lekova sadržanih u leku Delstrigo.

Kako lek Delstrigo deluje

Lek Delstrigo sprečava HIV da stvori nove kopije virusa u telu. Na taj način:

• smanjuje količinu HIV-a u krvi (što se naziva „virusnim opterećenjem“)
• povećava broj belih krvnih ćelija pod imenom „CD4+ T ćelije“. To može ojačati Vaš imunski sistem pa samim tim smanjiti rizik od prevremene smrti ili razvoja infekcija zbog oslabljenog imunskog sistema.

• ako ste alergični na doravirin, lamivudin ili tenofovirdizoproksil ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:
• karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin (lekovi koji se koriste za lečenje epileptičnih napada);
• rifampicin, rifapentin (lekovi koji se koriste za lečenje tuberkuloze);
• kantarion (Hypericum perforatum, biljni lek koji se koristi za lečenje depresije i anskioznosti) ili lekove koji ga sadrže;
• mitotan (lek za lečenje kancera (raka));
• enzalutamid (lek koji se koristi za lečenje raka prostate);
• lumakaftor (lek koji se koristi za lečenje cistične fibroze).

Nemojte uzimati lek Delstrigo ako se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Delstrigo. Videti i listu u odeljku „Drugi lekovi i lek Delstrigo“.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Delstrigo.

Prenos HIV-a drugim osobama

HIV se prenosi kontaktom sa zaraženom krvlju ili seksualnim kontaktom sa osobom zaraženom HIV-om. HIV možete preneti čak i dok uzimate lek Delstrigo, iako je tada rizik manji zbog efikasne terapije. Razgovarajte sa svojim lekarom o tome šta možete učiniti da ne biste zarazili druge osobe.

Pogoršanje infekcije hepatitisa B

Ako ste zaraženi i HIV-om i virusom hepatitisa B, može doći do pogoršanja hepatitisa B ako prestanete da uzimate lek Delstrigo. Možda ćete morati odlaziti na analize krvi tokom nekoliko meseci nakon završetka lečenja. Razgovarajte o svojoj terapiji za hepatitis B sa svojim lekarom.

Razvoj ili pogoršanje tegoba sa bubrezima, uključujući insuficijenciju (slabost) bubrega

To se može dogoditi kod nekih osoba koje uzimaju lek Delstrigo. Vaš lekar će Vam sprovoditi analize krvi kako bi proverio rad Vaših bubrega pre i tokom lečenja lekom Delstrigo.

Probelemi sa kostima

Mogu se javiti kod nekih osoba koje uzimaju lek Delstrigo. Probelemi sa kostima uključuju bol u kostima, kao i omekšavanje ili stanjivanje kostiju (koje može dovesti do preloma). Mogu se javiti i bol u zglobovima ili mišićima, kao i mišićna slabost. Vaš lekar će možda morati da sprovede dodatna ispitivanja kako bi proverio stanje Vaših kostiju.

Sindrom imunske reaktivacije

Može se javiti kada počnete uzimati bilo koji lek za lečenje infekcije HIV-om, uključujući lek Delstrigo. Vaš imunski sistem može ojačati i započeti borbu protiv infekcija koje su dugo vremena bile prikrivene u Vašem telu. Odmah obavestite svog lekara ako se pojavi bilo koji novi simptom nakon što počnete uzimati lek za lečenje infekcije HIV-om.

Autoimuni poremećaji (stanje koje se javlja kada imunski sistem napada zdravo tkivo u telu) mogu se javiti nakon što počnete uzimati lekove za lečenje infekcije HIV-om. Autoimuni poremećaji mogu se javiti više meseci nakon početka lečenja. Primetite li bilo koji simptom infekcije ili druge simptome poput slabosti mišića, slabosti koja počinje u šakama i stopalima i podiže se prema trupu, osećaj lupanja srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, odmah o tome obavestite svog lekara radi potrebnog lečenja.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek osobama mlađima od 18 godina. Primena leka Delstrigo kod osoba mlađih od 18 godina još uvek nije ispitana.

Drugi lekovi i lek Delstrigo

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Naime, drugi lekovi mogu uticati na dejstvo leka Delstrigo, baš kao što i lek Delstrigo može uticati na dejstvo nekih drugih lekova.

Postoje određeni lekovi koje ne smete uzimati sa lekom Delstrigo. Videti listu u odeljaku „Lek Delstrigo ne smete uzimati“.

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što počnete uzimati sledeće lekove dok uzimate lek Delstrigo, jer će lekar možda morati da promeni dozu Vaših lekova:

• bosentan (lek koji se koristi za lečenje bolesti pluća)
• dabrafenib (lek koji se koristi za lečenje raka kože)
• lesinurad (lek koji se koristi za lečenje gihta)
• modafinil (lek koji se koristi za lečenje prekomerne pospanosti)
• nafcilin (lek koji se koristi za lečenje nekih bakterijskih infekcija)
• rifabutin (lek koji se koristi za lečenje nekih bakterijskih infekcija, kao što je tuberkuloza)
• etiltelotristat (lek koji se koristi za lečenje proliva kod osoba sa karcinoidnim sindromom)
• tioridazin (lek koji se koristi za lečenje psihijatrijskih bolesti, kao što je šizofrenija)

Ako Vaš lekar odluči da treba da uzimate te lekove zajedno sa lekom Delstrigo, propisaće Vam i jednu tabletu doravirina od 100 mg na dan, koju ćete uzimati približno 12 sati nakon doze leka Delstrigo.

Ako uz lek Delstrigo uzimate sledeće lekove, lekar će Vam možda proveriti krvnu sliku ili pratiti Vaše stanje zbog razvoja mogućih neželjenih dejstava:

• ledipasvir/sofosbuvir (lekovi koji se koriste za lečenje infekcije virusom hepatitisa C)
• sirolimus (lek koji se koristi za kontrolisanje odgovora imunskog sistema nakon transplantacije)
• sofosbuvir/velpatasvir (lekovi koji se koriste za lečenje infekcije virusom hepatitisa C)
• takrolimus (lek koji se koristi za kontrolirsanje odgovora imunskog sistema nakon transplantacije)
• lekove (obično tečnosti) koji sadrže sorbitol i druge šećerne alkohole (kao što su ksilitol, manitol, laktitol ili maltitol), ako se uzimaju redovno.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, razgovarajte sa svojim lekarom o rizicima i koristima uzimanja leka Delstrigo. Poželjno je izbegavati primenu leka Delstrigo tokom trudnoće. Naime, nije se ispitivala njegova primena tokom trudnoće i nije poznato da li će lek Delstrigo naškoditi Vašem detetu dok ste trudni.

Žene sa HIV infekcijom ne bi trebale da doje jer mogu mlekom preneti HIV na dete. Posavetujte se sa svojim lekarom o najboljem načinu prehrane za svoje dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite oprezni dok upravljate vozilom, vozite bicikl ili rukujete mašinama ako osećate umor, vrtolavicu ili pospanost nakon uzimanja ovog leka.

Lek Delstrigo tablete sadrže laktozu

Ako Vam je lekar rekao da ne podnosite laktozu obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzmite ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao lekar, farmaceut ili medicinska sestra. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom. Lek Delstrigo je potpun režim za lečenje HIV infekcije, koji se uzima u obliku jedne tablete.

Koliko leka uzeti

Preporučena doza je 1 tableta jedanput na dan. Ako uzimate određene lekove, Vaš lekar će možda morati da promeni količinu doravirina koju uzimate. Za listu lekova videti odeljak „Drugi lekovi i lek Delstrigo“.

Uzimanje leka

• Tableta se mora progutati cela (ne sme se drobiti niti žvakati).
• Ovaj lek se može uzimati sa hranom ili između obroka.

Ako ste uzeli više leka Delstrigo nego što treba

Nemojte uzeti više od preporučene doze. Ako slučajno uzmete više, obratite se svom lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Delstrigo

• Važno je da ne propuštate ili preskačete doze leka Delstrigo.
• Ako zaboravite uzeti dozu leka, uzmite je čim se setite. Međutim, ako je do sledeće doze preostalo manje od 12 sati, preskočite propuštenu dozu i uzmite sledeću predviđenu dozu u uobičajeno vreme. Zatim nastavite lečenje prema uobičajenom rasporedu.
• Ne uzimajte duplu dozu leka Delstrigo istovremeno da biste nadoknadili propuštenu dozu.
• Ako niste sigurni šta da učinite, obratite se svom lekaru.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Delstrigo

Nemojte dozvoliti da Vam ponestane leka Delstrigo. Uzmite na vreme svoj recept ili se obratite svom lekaru pre nego što potrošite sve tablete leka Delstrigo.

Ako prestanete sa uzimanjem leka Delstrigo, Vaš lekar će morati često da proverava Vaše zdravstveno stanje i redovno sprovodi analize krvi tokom nekoliko meseci kako bi kontrolisao Vašu HIV infekciju. Ako ste uz HIV zaraženi i virusom hepatitisa B, posebno je važno da ne prestanete uzimati lek Delstrigo bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom. Neki pacijenti su nakon prestanka primene lamivudina ili tenofovirdizoproksila (dve od tri aktivne supstance u leku Delstrigo) imali nalaze krvi ili simptome koji ukazuju na pogoršanje hepatitisa. Ako prestanete sa uzimanjem leka Delstrigo, lekar će Vam možda preporučiti da nastavite sa primenom terapije za hepatitis B. Možda će biti potrebne analize krvi kako biste proverili funkciju jetre tokom 4 meseca nakon završetka lečenja. Kod nekih pacijenata sa uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekinuti lečenje jer to može dovesti do pogoršanja hepatitisa, što može biti opasno po život.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Nemojte prestati sa uzimanjem ovog leka bez prethodnog razgovora sa svojim lekarom.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• neuobičajeni snovi, poteškoće sa spavanjem (nesanica)
• glavobolja, vrtoglavica, pospanost
• kašalj, nazalni simptomi
• mučnina, proliv, bol u trbuhu, povraćanje, gasovi (flatulencija)
• gubitak kose, osip
• mišićni simptomi (bol, ukočenost)
• umor, groznica (povišena telesna temperatura)

Laboratorijske analize krvi mogu pokazati i:

• povećane vrednosti enzima jetre (ALT)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• noćne more, depresija, anskioznost, razdražljivost, zbunjenost, suicidalne misli
• poteškoće sa koncentracijom, poteškoće sa pamćenjem, trnjenje šaka i stopala, ukočenost mišića, loš kvalitet sna
• visok krvni pritisak
• otežano pražnjenje creva, nelagoda u trbuhu, natečen ili nadut trbuh (distenzija abdomena), otežano varenje, mekane stolice, grčevi u trbuhu, učestalo pražnjenje creva, zapaljenje pankreasa (pankreatitis) (uzrokuje bol u trbuhu, povraćanje)
• svrab
• bol u zglobovima, oštećenje mišićnog tkiva, slabost u mišićima
• slabost, opšti osećaj slabosti (malaksalost)

Laboratorijske analize krvi mogu pokazati i:

• smanjen broj belih krvnih ćelija u krvi (neutropenija)
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija u krvi (anemija)
• smanjen broj krvnih pločica u krvi (može povećati sklonost krvarenju)
• smanjenu vrednost fosfata
• smanjenu vrednost kalijuma u krvi
• povećane vrednosti kreatinina u krvi
• povećane vrednosti enzima jetre (AST)
• povećane vrednosti lipaze
• povećane vrednosti amilaze
• smanjene vrednosti hemoglobina

Bol u mišićima, mišićna slabost i smanjene vrednosti kalijuma ili fosfata u krvi mogu se javiti zbog oštećenja ćelija bubrežnih kanalića.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• agresivnost, halucinacije, poteškoće sa prilagođavanjem promenama, promene raspoloženja, hodanje u snu
• otežano disanje, uvećani krajnici
• osećaj nepotpunog pražnjenja creva
• povećana jetra ili masna jetra, žuta koža ili oči, bol u trbuhu (abdomenu) uzrokovana upalom jetre
• zapaljenje kože zbog alergije, crvenilo obraza, nosa, brade ili čela, kvržice ili pečati na licu, oticanje lica, usana, jezika ili grla
• mišićna slabost, slabljenje kostiju (koje je praćeno bolovima u kostima i ponekad dovodi do preloma)
• oštećenje funkcije bubrega, kamen u bubrezima, insuficijencija bubrega, oštećenje bubrežnih kanalića, povreda bubrega, uriniranje velikih količina tečnosti i osećaj žeđi
• bol u grudnom košu, osećaj hladnoće, bol, žeđ

Laboratorijske analize krvi mogu pokazati i:

• smanjenje vrednosti magnezijuma
• laktoacidozu (veće vrednosti mlečne kiseline u krvi)
• povećane vrednosti kreatin fosfokinaze

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Laboratorijske analize krvi mogu pokazati i:

• nesposobnost koštane srži da proizvede nove crvene krvne ćelije (izolovana aplazija crvenih krvnih

ćelija)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ,farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

• Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
• Ne smete koristiti lek Delstrigo posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“.
• Boca sadrži sredstvo za sušenje (desikant), koje tablete štiti od vlage. U boci se može nalaziti više od

jednog pakovanja sredstva za sušenje. Ostavite sredstvo za sušenje u boci i nemojte ga baciti dok ne potrošite sav lek.

• Bocu čuvajte dobro zatvorenu radi zaštite od vlage.Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
• Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljajuneupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su: lamivudin, tenofovirdizoproksil-fumarat i doravirin.
• Jedna film tableta sadrži 300 mg lamivudina, 300 mg tenofovirdizoproksil-fumarata (što odgovara 245 mg tenofovirdizoproksila) i 100 mg doravirina.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: kroskarmeloza-natrijum (E468), hipromelozaacetatsukcinat, magnezijum-stearat (E470b), celuloza, mikrokristalna (E460), silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) i natrijum- stearilfumarat.

Tablete su obložene film oblogom koji sadrži sledeće supstance: karnauba vosak (E903); hipromelozu (E464); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); laktozu, monohidrat; titan-dioksid (E171) i triacetin (E1518).

Kako izgleda lek Delstrigo i sadržaj pakovanja

Lek Delstrigo je žuta, ovalna film tableta sa utisnutim logom proizvođača i oznakom „776“ na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE), zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, koja sadrži silika-gel kao desikant (sredstvo za sušenje). Boca sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna boca sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

MERCK SHARP & DOHME D.O.O.

Omladinskih brigada 90a/1400 Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

MERCK SHARP & DOHME B. V.

Waarderweg 39, Haarlem, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02940-21-001 od 04.07.2022.