Diane®-35 2mg+0.035mg obložena tableta

Lečenje umerenih do teških oblika akni povezanih sa osetljivošću na adrogene (sa ili bez seboreje) i/ili hirzutizma, kod žena u reproduktivnom periodu.

Za lečenje akni, lek Diane-35 treba da se primenjuju samo nakon neuspeha lečenja lokalnom terapijom ili sistemskog lečenja antibioticima.

S obzirom na to da je lek Diane-35 takođe i hormonski kontraceptiv, ne treba da se koristi u kombinaciji sa drugim kontraceptivima (vidite odeljak 4.3).

Doziranje

Lek Diane-35 inhibira ovulaciju i na taj način sprečava začeće. Zbog toga, žene koje uzimaju lek Diane-35 ne treba da koriste dodatnu hormonsku kontracepciju kako ne bi bile izložene prevelikoj dozi hormona, a nije neophodno za efikasnost kontracepcije.

Prvi ciklus terapije: jedna tableta dnevno tokom 21 dana, počevši od prvog dana menstrualnog ciklusa (prvi dan menstruacije je prvi dan ciklusa).

Sledeći ciklusi: svaki sledeći ciklus se započinje nakon sedmodnevne pauze u odnosu na prethodni ciklus.

Kada se lek Diane-35 koristi i za kontracepciju važno je da se strogo pridržavate gore navedenih uputstava. Ukoliko u toku sedmodnevne pauze ne dođe do krvarenja, neophodno je isključiti trudnoću pre nego što se počne sa primenom sledećeg pakovanja.

Kada se prelazi sa oralnih kontraceptiva i oslanja na kontraceptivno dejstvo leka Diane-35, potrebno je strogo poštovati uputstva navedena u nastavku:

Prelazak sa 21-dnevnih kombinovanih oralnih kontraceptiva:

Prvu tabletu leka Diane-35 treba uzeti odmah prvog dana nakon završetka upotrebe prethodnog oralnog kontraceptiva. Nisu potrebne dodatne mere kontracepcije.

Prelaz sa 28-dnevnih kombinovanih oralnih kontraceptiva:

Uzimanje leka Diane-35 počinje nakon uzimanja poslednje aktivne tablete za kontracepciju (tableta koja sadrži hormone) iz pakovanja tableta koje se koriste svaki dan (engl. every day pill). Prva tableta leka Diane- 35 uzima se sledećeg dana. Nisu potrebne dodatne mere kontracepcije.

Prelazak sa kontraceptiva koji sadrže samo progesteron (POP, engl. progestogen-only pill):

Prva tableta leka Diane-35 uzima se prvog dana krvarenja, čak i ako je tableta koja sadrži samo progesteron već uzeta istog dana. Nisu potrebne dodatne mere kontracepcije. Preostale progestagenske tablete treba odbaciti u skladu sa važećim propisima.

Primena nakon porođaja i posle abortusa:

Posle trudnoće, uzimanje leka Diane-35 počinje 21. dan posle vaginalnog porođaja, pod uslovom da je porodilja potpuno pokretna i da ne postoje postporođajne komplikacije. Dodatna kontraceptivna zaštita je potrebna u prvih 7 dana uzimanja leka. Pošto prva postpartalna ovulacija može da prethodi prvom krvarenju, u periodu između porođaja i početka uzimanja tablete za kontracepciju potrebno je da se koristi i dodatna kontraceptivna metoda. Dojenje je kontraindikovano tokom primene leka Diane-35. Lek Diane-35 može da se uzima odmah nakon abortusa u prvom trimestru trudnoće, pri čemu nije potrebna dodatna kontraceptivna zaštita.

Dužina primene

Vreme za koje dolazi do oslobađanja od simptoma je najmanje tri meseca. Lekar periodično treba da procenjuje da li je potrebno nastaviti lečenje.

Posebne okolnosti koje zahtevaju dodatne mere kontracepcije

Nepravilna primena: ukoliko se zakasni sa uzimanjem jedne obložene tablete, treba da se uzme što pre i ako se to učini u roku od 12 sati od vremena kada je trebalo uzeti tabletu, kontraceptivna zaštita je održana. Ako je kašnjenje duže, potrebna je dodatna kontraceptivna zaštita. Samo poslednja propuštena tableta treba da se nadoknadi, dok prethodno propuštene tablete treba odbaciti i narednih 7 dana koristiti dodatne nehormonske metode kontracepcije (osim metode ritma i temperature), dok se ne uzme sledećih 7 tableta. Ukoliko je propuštena tableta (tablete) u poslednjih 7 dana, ne treba praviti pauzu između tekućeg i sledećeg pakovanja. U ovom slučaju, ne očekuje se obustavno krvarenje sve dok se ne završi drugo pakovanje. Može da dođe do probojnog krvarenja u toku uzimanja tableta, ali ono nema klinički značaj. Ukoliko kod pacijentkinje ne dođe do krvarenja tokom pauze nakon završetka drugog pakovanja potrebno je da se, pre početka sledećeg pakovanja, ispita mogućnost nastanka trudnoće.

Gastrointestinalni poremećaji: povraćanje ili dijareja mogu da smanje efikasnost tableta za kontracepciju jer je sprečena potpuna resorpcija. Uzimanje tableta iz pakovanja koje se trenutno koristi treba nastaviti.

Potrebno je da se koriste dodatne nehormonske metode kontracepcije (osim metode ritma i temperature) dok traju gastrointestinalni poremećaji i još 7 dana nakon toga. Ukoliko nema dovoljno tableta za ovih 7 dana u pakovanju koje se trenutno koristi, treba započeti sa uzimanjem tableta iz sledećeg pakovanja bez pauze. U tom slučaju se ne očekuje krvarenje sve do završetka drugog pakovanja. Ukoliko kod korisnice ne dođe do krvarenja u pauzi posle drugog pakovanja tableta, potrebno je, pre nego što se započne sledeće pakovanje, ispitati mogućnost nastanka trudnoće. Ukoliko su gastrointestinalni poremećaji dugotrajni, potrebno je razmotriti druge metode kontracepcije.

Posebne populacije pacijenata

Deca i adolescenti

Primena leka Diane-35 je indikovana tek nakon menarhe.

Stariji pacijenti

Nije primenjivo. Primena leka Diane-35 nije indikovana nakon menopauze.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Diane-35 je kontraindikovan kod žena sa teškim oboljenjima jetre, sve dok se vrednosti funkcije jetre ne vrate na normalu. Videti takođe odeljak 4.3.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Diane-35 nije posebno ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za korekcijom terapije kod ovih pacijenata.

Način primene Oralna upotreba.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lekovi koji sadrže kombinaciju estrogena/progestagena ne smeju da se koriste u prisustvu bilo kojeg stanja koje je navedeno u nastavku. Ukoliko se bilo koje stanje pojavi po prvi put tokom njihove primene, potrebno je odmah prekinuti uzimanje leka.

• Istovremena primena sa drugim hormonskim kontraceptivima (videti odeljak 4.1)
• Postojeća ili prethodna venska tromboza (duboka venska tromboza, plućna embolija)
• Postojeća ili prethodna arterijska tromboza (npr. infarkt miokarda) ili prodormalna stanja (npr. angina pektoris ili tranzitorni ishemijski atak)
• Postojeći ili prethodni cerebrovaskularni događaj
• Prisustvo jednog ozbiljnog ili više faktora rizika za vensku ili arterijsku trombozu (videti odeljak 4.4), kao što su:
• dijabetes melitus sa vaskularnim simptomima
• teška hipertenzija
• teška dislipoproteinemija
• Nasledna ili stečena predispozicija za vensku ili arterijsku trombozu, kao rezistencija na aktivirani protein C (APC), deficijencija antitrombina-III, deficijencija proteina C, deficijencija proteina S, hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna-antitela (antikardiolipinska- antitela, lupus antikoagulans)
• Migrena u anamnezi sa fokalnim neurološkim sipmtomima
• Prisustvo ili ranije postojanje teškog oboljenja jetre npr. aktivni virusni hepatitis i ozbiljna ciroza, sve dok se vrednosti funkcije jetre ne vrate na normalu
• Prisustvo ili ranije postojanje tumora jetre (benignih ili malignih)
• Trenutno ili ranije postojanje kancera dojke
• Meningeom ili ranije postojanje meningeoma
• Potvrđena trudnoća ili sumnja na trudnoću (videti odeljak 4.6)
• Dojenje (videti odeljak 4.6)

Istovremena primena leka Diane-35 i lekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, kao i lekova koji sadrže glekaprevir/pibrentasvir je kontraindikovana (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Lek Diane-35 nije namenjen za primenu kod muškaraca.

Medicinski pregled

Pregled žene pre početka primene oralnih kontraceptiva (kao i nakog toga u redovnim intervalima) mora uključivati za svaku ženu pojedinačno ličnu i porodičnu anamnezu. Fizikalni pregled treba obaviti na osnovu ovog teksta i kontraindikacija (odeljak 4.3) i upozorenja (odeljak 4.4) za ovaj lek. Učestalost i priroda ovih ispitivanja treba da bude zasnovana na osnovu relevantnih vodiča i da budu prilagođena svakoj ženi pojedinačno. Pregled treba da uključuje merenje krvnog pritiska i ukoliko lekar proceni potrebnim, pregled dojki, abdomena i predela karlice, uključujući i cervikalnu cistologiju.

Potrebno je isključiti mogućnost trudnoće pre početka primene leka.

Nedijagnostikovano vaginalno krvarenje za koje se sumnja da je povezano sa nekim poremećajem treba ispitati.

Upozorenja:

Lek Diane-35 se sastoji od progestagena ciproteronacetata i estrogena etinilestradiola i primenjuje se tokom 21 dana mesečnog ciklusa. Sastav je sličan sastavu kombinovanih oralnih kontraceptiva (KOK).

Dužina primene

Vreme za koje dolazi do smanjenja simptoma je najmanje tri meseca. Lekar periodično treba da procenjuje da li je potrebno nastaviti lečenje (videti odeljak 4.2).

Žene treba upozoriti da lek Diane-35 ne štiti od HIV infekcije (AIDS) i drugih polno prenosivih bolesti. Stanja koja zahtevaju strogi medicinski nadzor

Ukoliko je bilo koje od ovih stanja/faktora rizika navedenih u nastavku prisutno, korist od primene leka Diane- 35 treba da bude procenjena u odnosu na moguće rizike za svaku ženu pojedinačno i u razgovoru sa ženom, pre njene odluke o početku primene leka Diane-35. U slučaju pogoršanja, egzacerbacije ili prvog pojavljivanja bilo kojeg od ovih stanja ili faktora rizika, žena treba da se obrati svom lekaru. Lekar će odlučiti da li treba obustaviti primenu leka Diane-35.

• Dijabetes melitus sa blagim oštećenjem krvnih sudova ili blagom nefropatijom, retinopatijom ili neuropatijom
• Dobro kontrolisana hipertenzija tj. sistolni pritisak > 140 do 159 mm Hg ili dijastolni pritisak > 90 do 94 mm Hg (videti takođe odeljak 4.4 “Razlozi zbog kojih treba odmah obustaviti primenu leka Diane-35”)
• porfirija
• klinička depresija
• gojaznost
• migrena
• kardiovaskularne bolesti
• hloazma

Pacijenti koji u anamnezi imaju depresiju ili neko od gore navedenih stanja, treba da budu praćeni tokom primene leka Diane-35.

Depresivno raspoloženje i depresija su dobro poznata neželjena dejstva koja se mogu javiti pri upotrebi hormonske kontracepcije (videti odeljak 4.8). U toku upotrebe hormonskih kontraceptiva, može se javiti teška depresija koja predstavlja rizik za suicidalno ponašanje i suicid. Žene treba savetovati da se obrate svom lekaru u slučaju pojave promena raspoloženja i simptoma depresije, uključujući i pojavu ovih simptoma ubrzo nakon

početka terapije.

Razlozi zbog kojih odmah treba obustaviti primenu leka Diane-35

Kada se prestaje sa primenom oralnih kontraceptiva, ukoliko je potrebno, treba koristiti nehormonske metode kontracepcije kako bi se osiguralo da je kontracepcijska zaštita održana, ako je potrebno.

• Prva pojava ili pogoršanje migrenoznih glavobolja ili pojava neuobičajeno čestih ili jakih glavobolja
• Iznenadni poremećaji vida ili sluha ili drugi poremećaji percepcije
• Prvi znaci tromboze ili krvnog ugruška (npr. neuobičajeni bol ili oticanje noge/nogu, probadajući bolovi tokom disanja ili kašalj bez jasnog razloga). Osećaj bola i stezanja u grudima.
• Najkasnije četiri nedelje pre elektivne hirurške intervencije (npr. abdomena, ortopedske operacije), bilo koje operacije nogu, medicinskog lečenja varikoznih vena ili produžene imobilizacije, npr. nakon nezgode ili operacije. Ne počinjati ponovo primenu sve dok se ne navrše dve nedelje potpune pokretljivosti. U slučaju hitnih operacija, obično je indikovana profilaktička terapija za sprečavanje tromboze npr. heparin primenjen supkutano.
• Pojava žutice, hepatitisa, svraba po celom telu.
• Značajan porast krvnog pritiska.
• Pojava teške depresije.
• Jak bol u gornjem delu abdomena ili uvećanje jetre.
• Jasno pogoršanje stanja za koja se zna da se pogoršavaju tokom primene hormonskih kontraceptiva ili tokom trudnoće (videti odeljak 4.4 “Stanja koja se pogoršavaju tokom trudnoće ili tokom prethodne primene KOK ili leka Diane-35” pod “Druga stanja”).
• Trudnoća je razlog za trenutnu obustavu leka (videti odeljak 4.6) Poremećaji cirkulacije
• Primena leka Diane-35 nosi povećan rizik od pojave venske tromboembolije (VTE), u odnosu na situaciju kada se ove vrste lekova ne primenjuju. Rizik od pojave VTE je najveći u prvoj godini u kojoj žena počinje da koristi lek Diane-35 ili kad se ponovo započinje sa primenom ili prelazi sa drugog hormonskog oralnog kontraceptiva na lek Diane-35 nakon perioda bez uzimanja pilula od najmanje jednog meseca. Venska tromboembolija može biti fatalna u 1-2% slučajeva.
• Epidemiloške studije su pokazale da je učestalost pojave VTE 1,5 do 2 puta veća kod korisnica koje uzimaju lek Diane-35 nego kod korisnica koje uzimaju kombinovane oralne kontraceptive (KOK) koji sadrže levonorgestrel, i može biti slična riziku koji nosi primena KOK-a koji sadrže desogestrel/gestoden/drospirenon.
• Postoji verovatnoća da grupa pacijentkinja koje uzimaju lek Diane-35 pati i od naslednog povećanog kardiovaskularnog rizika, koji npr. postoji kod sindroma policističnih jajnika.
• Epidemiološke studije takođe ukazuju na povezanost primene hormonskih kontraceptiva sa povećanim rizikom za nastanak arterijske tromboembolije (infarkt miokarda, tranzitorni ishemijski atak).
• Izuzetno retko je kod korisnica hormonskih kontraceptiva prijavljena pojava tromboze u drugim krvnim sudovima, npr. hepatičkim, mezenteričnim, renalnim, cerebralnim ili u arterijama i venama retine.
• Simptomi venske ili arterijske tromboze ili cerebrovaskularnog događaja uključuju: neuobičajan unilateralni bol u nozi i/ili otok noge; iznenadni jak bol u grudima, bilo da se širi kroz levu ruku ili ne; iznenadni nedostatak daha; iznenadni napad kašlja; neuobičajena, jaka, dugotrajna glavobolja; iznenadni delimični ili potpuni gubitak vida; diplopija; nerazgovetan govor ili afazija; vertigo; kolaps sa ili bez fokalnog epileptičnog napada; slabost ili veoma izražena utrnulost koja je iznenada pogodila jednu stranu ili jedan deo tela; poremećaje motoričkih funkcija, ,,akutni” abdomen.
• Rizik za nastanak venskih tromboembolijskih događaja raste sa:
• godinama
• pušenjem (kod žena koje su aktivni pušači i koje su starije, rizik dodatno raste, pogotovu kod žena koje imaju više od 35 godina. Ženama preko 35 godina se strogo savetuje da ne puše ukoliko žele da koriste lek Diane-35).
• pozitivnom porodičnom anamnezom (npr. ukoliko je venska tromboembolija bila pristuna kod brata/sestre ili roditelja u relativno mladom uzrastu). Ukoliko se sumnja na naslednu predispoziciju,

pre odluke o primeni bilo kojeg hormonskog kontraceptiva, žena se mora uputiti specijalisti radi saveta.

• produženom imobilizacijom, velikim operacijama, bilo kojom operacijom nogu ili velikom traumom. U ovim situacijama se savetuje obustava primene (u slučaju elektivne operacije, najmanje četiri nedelje pre operacije), a ponovno uzimanje treba započeti posle dve nedelje od uspostavljanja kompletne pokretljivosti. Primenu antitrombotičke terapije treba uzeti u obzir ukoliko se primena leka Diane-35 nije obustavila unapred.
• gojaznošću (indeks telesne mase veći od 30 kg/m2).

Ne postoji saglasnot o mogućoj ulozi proširenih vena i superficijalnog tromboflebitisa u nastajanju venske tromboembolije.

• Rizik za nastanak arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog događaja raste sa:
• godinama
• pušenjem (kod žena koje su aktivni pušači i koje su starije, rizik dodatno raste, pogotovu kod žena koje imaju više od 35 godina. Ženama preko 35 godina se strogo savetuje da ne puše ukoliko žele da koriste lek Diane-35.)
• dislipoproteinemijom
• gojaznošću (indeks telesne mase veći od 30 kg/m2)
• hipertenzijom
• migrenom
• prisustvom obolelih srčanih zalistaka
• atrijalnom fibrilacijom
• pozitivnom porodičnom anamnezom (ukoliko je arterijska tromboza bila prisutna kod brata/sestre ili roditelja u relativno mladom uzrastu). Ukoliko se sumnja na naslednu predispoziciju, pre odluke o primeni bilo kojeg hormonskog kontraceptiva, žena se mora uputiti specijalisti radi saveta.

Druga medicinska stanja, koja su povezana sa neželjenim kardiovaskularnim događajima, uključuju: dijabetes melitus, sistemski eritemski lupus, hemolitički uremijski sindrom, hroničnu inflamatornu bolest creva (npr. Kronova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemiju srpastih ćelija.

Povećan rizik od tromboembolije nakon porođaja mora biti uzet u obzir (za informacije o trudnoći i dojenju videti odeljak 4.6).

Povećana učestalost i jačina migrene tokom primene leka Diane-35 (što može biti rani simptom cerebrovaskularnog događaja) može biti razlog za trenutni prekid terapije lekom Diane-35.

Ženama koje uzimaju lek Diane-35 treba posebno naglasati da se obrate svom lekaru u slučaju pojave mogućih simptoma tromboze. U slučaju sumnje ili potvrde tromboze, treba obustaviti primenu leka Diane-

35. Treba primeniti odgovarajuću kontracepciju zbog teratogenosti antikoagulatne terapije (kumarini).

Drugi faktori koji utiču na kardiovaskularne događaje

Populacija koja uzima lek Diane-35 za lečenje akni i umereno teškog hirzutizma verovatno uključuje osobe koje mogu imati nasledno povećan kardiovaskularni rizik, poput onog povezanog sa sindromom policističnih jajnika.

Biohemijski parametri koji mogu da ukazuju na naslednu ili stečenu predispoziciju za vensku ili arterijsku trombozu uključuju rezistenciju na aktivirani protein C (APC), hiperhomocisteinemiju, antitrombin-III- deficijenciju, deficijenciju proteina C, deficijenciju proteina S, antifosfolipidna antitela (antikardiolipinska antitela, lupus antikoagulant).

Kada se razmatra odnos korist/rizik, lekar treba da uzme u obzir da odgovarajuće lečenje određenog stanja može da smanji pridružen rizik od nastajanja tromboze, kao i da je rizik od tromboze povezan sa trudnoćom veći od rizika povezanog sa primenom kombinovanih oralnih kontraceptiva ili leka Diane-35.

Tumori

Poput mnogih drugih steroida, pokazalo se da primena leka Diane-35, kada se daje u veoma velikim dozama i tokom većeg dela životnog veka životinja, uzrokuje porast incidence tumora, uključujući kancer jetre kod pacova. Relevantnost ovih podataka za ljude nije poznata.

Brojne epidemiološke studije su ukazale na rizik od kancera jajnika, endometrijuma, grlića materice i dojki kod žena koje koriste kombinovane oralne kontraceptive. Dokazano je da visoko-dozni kombinovani oralni kontraceptivi pružaju značajnu zaštitu od kancera jajnika i endometrijuma. Međutim, nije jasno da li nisko- dozni KOK ili lek Diane-35 imaju zaštitni efekat istog stepena.

• Kancer dojke

Meta analiza 54 epidemiološke studije pokazuje da postoji blago povećan relativni rizik (RR=1,24) od pojave kancera dojke kod žena koje trenutno koriste kombinovane oralne kontraceptive. Opisani model povećanog rizika može biti posledica ranije dijagnostikovanog kancera dojke kod pacijentkinja koje koriste kombinovane oralne kontraceptive (KOK), biološkog efekta kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kombinacije ova dva faktora. Dodatne dijagnoze kancera dojke kod korisnica KOK-a koje ih trenutno koriste ili kod žena koje su ih koristile u poslednjih 10 godina češće su nego kod žena koje nikada nisu koristile kombinovane oralne kontraceptive.

Kanceri dojke retki su kod žena mlađih od 40 godina, bez obzira da li uzimaju kombinovane oralne kontraceptive ili ne. Bez obzira što ovaj rizik raste sa godinama, povećani broj dijagnostikovanih kancera dojke kod korisnica koje trenutno upotrebljavaju ili su donedavno koristile kombinovane oralne kontraceptive, mali je u poređenju sa ukupnim rizikom od nastanka kancera dojke (pogledajte grafikon, Slika 1).

Najvažniji faktor rizika za pojavu kancera dojke kod žena koje koriste kombinovane oralne kontraceptive je životno doba u kom prestaju da ih koriste. Što kasnije žena prestane da koristi kombinovane oralne kontraceptive to je veći broj dijagnostikovanih kancera dojke. Ukupna dužina upotrebe od manje je važnosti, a povećani rizik postepeno opada tokom 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih oralnih kontraceptiva, tako da 10 godina nakon prestanka uzimanja kombinovanih oralnih kontraceptiva rizik, čini se, više nije povećan.

Korisnicama je potrebno objasniti mogućnost postojanja povećanog rizika od pojave kancera dojke i odmeriti odnos rizika i koristi od upotrebe kombinovanih oralnih kontraceptiva u smislu pružanja značajne zaštite od pojave drugih vrsta kancera (npr. jajnika i endometrijuma).

Slika 1. Procenjeni kumulativni brojevi slučajeva kancera dojke na 10000 žena koji se dijagnostikuju

tokom 5 godina korišćenja i do 10 godina nakon prestanka korišćenja KOK, u poređenju sa brojem kancera dojke dijagnostikovanim na 10000 žena koje nikad nisu koristile KOK.

300

250

200

Broj slučajeva kancera dojke

150

100

50

Napomena: Kako bi se identifikovale potencijalne interakcije potrebno je konsultovati informacije o lekovima (Sažetak karakteristika leka) koji se primenjuju istovremeno.

Induktori enzima

Kao posledica interakcije sa lekovima koji su induktori mikrozomalnih enzima (narošito citohroma P450 3A4), može dovesti do povećanog klirensa polnih hormona što dalje može da dovede do pojave probojnog krvarenja i/ili neuspeha kontracepcije.

Indukcija enzima se može uočiti već nakon nekoliko dana terapije. Maksimalna indukcija enzima se generalno viđa u periodu od nekoliko nedelja. Po prekidu terapije indukcija enzima može trajati oko 4 nedelje.

Žene koje u kratkom vremenskom periodu treba da koriste bilo koji od ovih lekova, treba privremeno da primene dodatnu, barijernu metodu kontracepcije uz KOK ili da izaberu drugi metod kontracepcije. Barijerne metode kontracepcije treba da se koriste tokom istovremene primene ovih lekova kao i 28 dana nakon njihove obustave. Ukoliko period, tokom koga se koristi barijerni metod, prevazilazi trenutno pakovanje leka, treba započeti narednu kutiju leka bez pravljenja pauze. U tom slučaju, obustavno krvarenje, ne treba očekivati pre završetka drugog pakovanja leka. Ukoliko kod pacijentkinje po završetku primene drugog pakovanja leka, tokom intervala u kom ne uzima tablete, izostane obustavno krvarenje, prvo se mora isključiti mogućnost trudnoće pre nego što se nastavi sa primenom sledećeg pakovanja leka.

Žene, koje su na dugotrajnoj terapiji lekovima koji indukuju hepatične enzime, treba da koriste drugu metodu kontracepcije.

Za sledeće supstance je pokazano da dovode do klinički značajnih interakcija sa lekom Diane-35:

Antikonvulzivi: barbiturati (uključujući fenobarbital), primidon, fenitoin, karbamazepin, okskarbazepin, topiramat

Antibiotici/antimikotici: grizeofulvin, rifampicin Biljni lekovi: kantarion (Hypericum perforatum) Antiretrovirusni lekovi: ritonavir, nelfinavir, nevirapin

Napomena: Postoje i drugi antiretrovirusni lekovi koji mogu da dovedu do povećanja koncentracije polnih hormona u plazmi.

Supstance koje smanjuju klirens KHK (inhibitori enzima)

Klinčki značaj potencijalnih interakcija sa inhibitorima enzima ostaje nepoznat.

Istovremena primena snažnih CYP3A4 inhibitora može da poveća koncentracije estrogena ili progestina, ili oba, u plazmi.

Pokazano je da etorikoksib u dozama od 60 do 120 mg/dan povećava koncentracije etinilestradiola od 1,4 do 1,6 puta, kada se uzima istovremeno sa kombinovanim hormonskim kontraceptivima koji sadrže 0,035 mg etinilestradiola.

Uticaj estrogen/progestogen kominacija na druge lekove

Oralni kontraceptivi i kombinacije estrogen/progestagen poput leka Diane-35 mogu da utiču na metabolizam određenih lekova. Prema tome, može doći do povećanja (npr. ciklosporin) ili smanjenja (npr. lamotrigin) koncetracija leka u plazmi i tkivu.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena upotreba lekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, sa ili bez ribavarina ili lekova koji sadrže glekaprevir/pibrentasvir može da poveća rizik za pojavu povećanih vrednosti ALT (videti odeljke 4.3 i 4.3.).

Iz tog razloga, žene koje uzimaju lek Diane-35 moraju preći na drugu metodu kontracepcije (npr. kontracepcija samo progestagenom ili nehormonska metoda) pre početka lečenja gore navedenom kombinacijom lekova. Primena leka Diane-35 se može ponovo započeti 2 nedelje nakon završetka lečenja prethodno navedenom kombinacijom lekova.

Klinički podaci ukazuju da etinilestradiol inhibira klirens CYP1A2 supstrata dovodeći do slabog (npr. teofilin) ili umerenog (npr. tiazidin) povećanja njihove koncentracije u plazmi.

Drugi oblici interakcija

Laboratorijska ispitivanja

Upotreba oralnih kontraceptiva može da utiče na rezultate određenih laboratorijskih testova uključujući biohemijske parametre jetre, tiroidee, funkcije nadbubrega i bubrega, vrednosti transportnih proteina u krvi i frakcije lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljenih hidrata, kao i parametre koagulacije i fibrinolize. Laboratorijsko osoblje mora biti obavešteno o korišćenju oralnih kontraceptiva kada se rade laboratorijski testovi.

Primena leka Diane-35 je kontraindikovana tokom trudnoće. Ukoliko dođe do trudnoće tokom lečenja lekom Diane-35, dalja primena mora biti obustavljena.

Studije na eksperimentalnim životinjama pokazale su da može doći do feminizacije muškog fetusa, ako se ciproteronacetat primenjuje tokom faze embriogeneze, kada dolazi do diferenciranja spoljašnjih genitalija. Iako to ne znači da su ovi rezultati relevantni za ljude, mora da se ima u vidu mogućnost da primena leka Diane-35 kod trudnica posle 45. dana trudnoće može da izazove feminizaciju muškog fetusa. Stoga je trudnoća apsolutna kontraindikacija za primenu leka Diane-35 i mora da se isključi pre nego što počne terapija.

Primena leka Diane-35 tokom dojenja može dovesti do promene količine proizvedenog mleka i promene u njegovom sastavu. Male količine aktivnih susptanci se izlučuju u majčino mleko. Ove količine mogu da utiču na dete posebno tokom prvih 6 nedelja nakon rođenja. Majke koje doje treba savetovati da ne uzimaju lek Diane-35 sve dok doje dete.

Nije poznato da lek utiče na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom primene leka Diane-35 su bile: nauzeja, bol u stomaku, povećanje težine, glavobolja, depresivno raspoloženje, promena raspoloženja, bol u dojkama, osetljivost dojki. Ove reakcije su se javljale kod ≥ 1% žena koje su uzimale lek.

Postoji povećan rizik od tromboembolizma kod svih žena koje uzimaju lek Diane-35 (videti odeljak 4.4.)

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

U postmarketinškom periodu registrovani su slučajevi teške depresije (uključujući veoma retke prijave suicidalnih misli ili ponašanja) kod pacijentkinja koje su koristile lek Diane-35. Međutim, uzročna veza između kliničke depresije i leka Diane-35 još uvek nije ustanovljena.

Povećan rizik od arterijskih i venskih trombotičkih i tromboembolijskih događaja, koji uključuje i infarkt miokarda, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, vensku trombozu i plućnu emboliju, uočen je kod žena koje koriste KHK, što je detaljnije opisano u odeljku 4.4.

Sledeći ozbiljni neželjeni događaji prijavljeni su kod žena tokom primene KHK, koji su već opisani u odeljku 4.4:

• venski tromboembolijski poremećaji;
• arterijski tromboembolijski poremećaji;
• hipertenzija;
• tumori jetre;
• pojava ili pogoršanje stanja za koja povezanost sa korišćenjem KOK nije sa sigurnošću potvrđena: Kronova bolest, ulcerozni kolitis, epilepsija, migrena, miom materice, porfirija, sistemski eritemski lupus, gestacioni herpes, Sidenhamova horea, hemolitički uremijski sindrom, holestatska žutica;
• hloazma;
• akutni ili hronični poremećaji funkcije jetre mogu zahtevati prekid korišćenja KOK dok se markeri funkcije jetre ne vrate na normalu.
• kod žena sa naslednim angioedemom egzogeni estrogeni mogu indukovati ili pojačati simptome angioedema.

Učestalost dijagnoza kancera dojke je blago povećana kod korisnica oralnih kontraceptiva. Kako je kancer dojke redak kod žena mlađih od 40 godina, povećan broj je manji u odnosu na ukupni rizik od kancera dojke. Uticaj primene KOK ili leka Diane-35 nije poznat. Za dalje informacije, videti odeljke 4.3 i 4.4.

Interakcije

Probojno krvarenje i/ili neuspeh kontracepcije mogu biti posledica interakcija drugih lekova (induktora enzima) sa oralnim kontraceptivima (videti odeljak 4.5).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje može da izazove mučninu, povraćanje i obustavno krvarenje kod žena. Obustavno krvarenje se može javiti čak i kod devojčica koje još uvek nisu dobile menstruaciju, ako slučajno uzmu ovaj lek.

Ne postoje posebni antidoti, pa je terapija simptomatska.

Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema; antiandrogeni i estrogeni

ATC šifra: G03HB01

Lek Diane-35 blokira androgene receptore. Takođe smanjuje sintezu androgena putem negativne povratne sprege na hipotalamo-hipofizno-ovarijumski sistem i inhibicijom enzima odgovornih za sintezu androgena.

Iako lek Diane-35 deluje kao oralni kontraceptiv, ne preporučuje se isključivo za kontracepciju, već je rezervisan za one pacijentkinje kojima je potrebna terapija androgen-zavisnih stanja na koži, opisanih prethodno.

Meningeom

Na osnovu rezultata francuskog epidemiološkog kohortnog ispitivanja uočena je kumulativna dozno-zavisna povezanost između primene ciproteronacetata i pojave meningeoma. Ispitivanje je bazirano na podacima Francuskog zdravstvenog osiguranja (CNAM) i uključivalo je populaciju od 253777 žena koje su koristile tablete sa 50 – 100 mg ciproterona. Incidenca meningeoma koji je lečen hirurški ili radioterapijom, poređena je kod žena koje su bile izložene velikim dozama ciproteronacetata (kumulativna doza ≥ 3 g) i kod žena koje su bile izložene manjim dozama ciproteronacetata (kumulativna doza < 3 g).

Pokazana je kumulativna dozno-zavisna veza.

aPodešeno prema godinama kao vreme-zavisna varijabla i estrogenu pri uključivanju

Na primer, kumulativna doza od 12 g odgovara jednogodišnjoj terapiji od 50 mg/dan tokom 20 dana mesečno.

Ciproteronacetat: Nakon oralne primene ciproteronacetat se potpuno resorbuje u širokom rasponu doza. Posle uzimanja leka Diane-35, maksimalna koncentracija u serumu postiže se posle 1,6 sati i iznosi 15 nanograma ciproteronacetata/mL. Posle toga koncentracija leka u serumu opada u dve faze koje karakteriše poluvreme eliminacije od 0,8 sati i 2,3 dana. Ukupni klirens ciproteronacetata iz seruma iznosi 3,6 mL/min/kg. Ciproteronacetat se metaboliše različitim putevima, uključujući hidroksilaciju i konjugaciju. Glavni metabolit u humanoj plazmi je 15β-hidroksi derivat.

Deo unete doze izlučuje se u nepromenjenom obliku putem žuči. Najveći deo doze izlučuje se u obliku metabolita putem urina, odnosno žuči, u odnosu 3:7. Renalna i bilijarna ekskrecija se odvijaju sa poluvremenom eliminacije od 1,9 dana. Metaboliti iz plazme eliminišu se sličnom brzinom (poluvreme eliminacije iznosi oko 1,7 dana). Ciproteronacetat se skoro isključivo vezuje za albumin u plazmi. Oko 3,5 do 4,0% ukupne količine leka u krvi je u slobodnom obliku. Zbog nespecifičnog vezivanja za proteine, promene u nivou glubulina za koji se vezuju polni hormoni (SHBG) ne utiču na farmakokinetiku ciproteronacetata.

U skladu sa dugim poluvremenom eliminacije terminalne faze dispozicije iz plazme (seruma) i svakodnevnog unosa ciproteronacetata dolazi do njegovog nakupljanja u toku jednog terapijskog ciklusa.

Prosečne maksimalne koncentracije leka u serumu rastu od 15 nanograma/mL (prvog dana) do 21 nanograma/mL na kraju jednomesečnog ciklusa, odnosno na 24 nanograma/mL na kraju tromesečnog ciklusa. Površina ispod krive (PIK) koncentracija-vreme povećava se 2,2 puta na kraju prvog ciklusa i 2,4 na kraju trećeg ciklusa. Stanje ravnoteže postiže se nakon 16 dana. U toku dugotrajne terapije ciproteronacetatom, lek se nakuplja u toku terapijskih ciklusa za faktor 2.

Apsolutna bioraspoloživost ciproteronacetata je skoro potpuna (88% doze). Relativna bioraspoloživost ciproteronacetata iz leka Diane-35 iznosi 109% u poređenju sa vodenom mikrokristalnom suspenzijom.

Etinilestradiol: Primenjen oralno, etinilestradiol se brzo i potpuno resorbuje. Posle uzimanja leka Diane-35, maksimalna koncentracija leka u serumu iznosi oko 80 pikograma/mL i postiže se za 1,7 sati. Posle toga koncentracija etinilestradiola u plazmi opada u dve faze sa poluvremenima eliminacije od 1-2 sata i 20 sati. Zbog analitičkih razloga, ovi se parametri mogu izračunati samo za veće doze.

Za etinilestradiol volumen distribucije iznosi 5 L/kg, a brzina metaboličkog klirensa iz plazme iznosi 5 mL/min/kg.

Etinilestradiol se u velikoj meri, ali nespecifično, vezuje za serumski albumin: 2% leka je prisutno u slobodnom obliku. Etinilestradiol se metaboliše posle resorpcije i pri prvom prolasku kroz jetru, što je razlog smanjenja apsolutne i relativne bioraspoloživosti oralno unetog leka. Nepromenjeni lek se ne izlučuje. Metaboliti etinilestradiola izlučuju se putem urina i putem žuči u odnosu 4:6, a njihovo poluvreme eliminacije iznosi jedan dan.

U skladu sa poluvremenom eliminacije terminalne faze dispozicije iz plazme i svakodnevnom primenom leka, stanje ravnoteže se postiže nakon 3-4 dana i veće je za 30-40% u odnosu na primenu pojedinačne doze leka. Relativna bioraspoloživost etinilestradiola je skoro potpuna (u odnosu na mikrokristalnu suspenziju u vodi).

Na sistemsku bioraspoloživost etinilestradiola mogu uticati (povećavati ili smanjivati) drugi lekovi. Ipak, nema interakcija sa velikim dozama vitamina C.

U toku kontinuirane upotrebe, etinilestradiol izaziva stvaranje SHBG u jetri i globulina koji vezuju kortikosteroide (CBG). Stepen indukcije SHBG zavisi od hemijske strukture i doze istovremeno primenjenog progestagena. U toku terapije lekom Diane-35, koncentracije SHBG u serumu rastu od oko 100 nanomol/L do 300 nanomol/L, a koncentracije CBG u serumu rastu od oko 50 mikrogram/mL do 95 mikrogram/mL.

U in vitro uslovima, etinilestradiol je reverzni inhibitor enzima CYP2C219, CYP1A1 i CYP1A2 kao i mehanizma delovanja CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2.

Ne postoje pretklinički podaci o bezbednosti primene leka koji bi bili od značaja za propisivača, a koji već nisu navedeni u drugim odgovarajućim delovima ovog Sažetka karakteristika leka.

Jezgro tablete: Laktoza, monohidrat Skrob, kukuruzni Povidon 25 Magnezijum-stearat

Talk

Obloga tablete:

Saharoza Povidon 90

Makrogol 6000 Kalcijum-karbonat Talk

Glicerol 85%

Titan-dioksid (E 171)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172) Montanglikol vosak

Nije primenljivo.

5 godina.

Lek ne zateva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje gotovog leka je PVC/Alu blister (aluminijumska folija ružičaste boje) koji sadrži 21 obloženu tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 21 obložena tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kada je potrebno da se obratite svom lekaru Lek Diane-35 i rak

Proverite da li možete da uzimate lek Diane-35

Neke žene ne treba da uzimaju lek Diane-35 Lek Diane-35 može da pogorša neke bolesti Drugi lekovi i lek Diane-35

Uzimanje leka Diane-35 sa hranom i pićima Trudnoća i dojenje

Uticaj leka Diane-35 na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama Lek Diane-35 sadrži laktozu i saharozu

Lek Diane-35 i solarijumi/UV lampe

Dužina primene Kako da uzimate lek

Početak uzimanja leka Diane-35 Propuštena tableta

Izgubljena tableta

Ako povraćate ili imate proliv

Izostala menstruacija – da li ste možda trudni?

Ako ste uzeli više leka Diane-35 nego što je trebalo Kada želite da zatrudnite

Ozbiljne neželjene reakcije – odmah se obratite lekaru Manje ozbiljne neželjene reakcije

Krvarenje između menstruacija ne treba da traje dugo