Dilacor® 0.25mg tableta

Srčana insuficijencija

Primena digoksina indikovana je u slučajevima hronične srčane insuficijencije, kada je dominantni poremećaj sistolna disfunkcija.

Najveću terapijsku korist imaju pacijenti sa ventrikularnom dilatacijom.

Specifična indikacija za primenu digoksina je srčana insuficijencija praćena atrijalnom fibrilacijom.

Supraventrikularne aritmije

Primena digoksina je indikovana kod određenih supraventrikularnih aritmija, posebno kod hroničnog atrijalnog flatera i fibrilacija.

Doza digoksina se određuje individualno za svakog pacijenta i zavisi od godina pacijenta, telesne mase bez masnog tkiva i renalne funkcije.

Preporučeno doziranje služi samo kao inicijalni vodič.

U slučajevima gde su kardiotonični glikozidi primenjivani tokom prethodne dve nedelje, potrebno je ponovo razmotriti preporuke za primenu inicijalne doze, pri čemu se preporučuje primena manje doze.

Razlika u biološkoj raspoloživosti između različitih farmaceutskih oblika leka mora se imati u vidu prilikom razmatranja zamene jednog farmaceutskog oblika drugim. Na primer, ukoliko se oralna forma zameni intravenskom formulacijom, dozu leka treba redukovati za približno 33%.

Odrasli i deca uzrasta iznad 10 godina:

Brza oralna udarna doza:

Ukoliko je medicinski opravdana, brza digitalizacija se može postići na više načina, kao što je primena 0,75 do 1,5 mg kao pojedinačne doze.

U slučaju kada je stanje manje urgentno, ili gde postoji veći rizik od toksičnosti, npr. kod starijih, udarnu oralnu dozu treba dati u podeljenim dozama u razmaku od 6 sati, pri čemu približno polovinu ukupne doze treba dati kao prvu dozu.

Potrebno je proceniti klinički odgovor pre primene svake dodatne doze (videti odeljak 4.4).

Spora oralna udarna doza:

Kod nekih pacijenata, kao što su oni sa blagim oblikom srčane insuficijencije, digitalizacija se može postići postepeno, odnosno, mnogo sporije sa dozama od 0,25 do 0,75 mg dnevno tokom jedne nedelje, nakon koje sledi odgovarajuća doza održavanja. Klinički odgovor treba da se javi u toku prve nedelje.

NAPOMENA: Izbor između spore i brze udarne doze zavisi od kliničke slike pacijenta i urgentnosti stanja pacijenta.

Doza održavanja:

Doza održavanja treba da se bazira na utvrđivanju procenta gubitka depoa leka koji se eliminiše svakog dana, u odnosu na maksimalnu količinu u organizmu. Sledeća formula ima široku kliničku primenu:

Doza održavanja = maksimalni depo u organizmu × (dnevni gubitak u procentima/100) Gde je:

maksimalni depo u organizmu = individualna udarna doza:

dnevni gubitak (u procentima) = 14 + klirens kreatinina (Ccr) / 5

Ccr je klirens kreatinina korigovan na 70 kg telesne mase ili površinu tela od 1,73 m2. Ako je dostupna samo koncentracija kreatinina u serumu (Scr), Ccr (korigovan na 70 kg telesne mase) može da se kod muškaraca proceni kao:

Ccr = (140 – godine starosti) / Scr (u mg/100 mL)

NAPOMENA: Vrednosti serumskog kreatinina dobijene u mikromolima/L mogu da se prevedu u mg/100 mL (mg %) na sledeći način:

Scr (mg/100 mL) = (Scr (mikromol/L) × 113,12)/10 000 = Scr (mikromol/L)/ 88,4 gde je 113,12 molekulska masa kreatinina.

Za žene, ovaj rezultat treba pomnožiti sa 0,85.

Važna napomena: Ove formule ne mogu da se koriste za računanje klirensa kreatinina kod dece.

U praksi, ovo znači da je za većinu pacijenata sa srčanom insuficijencijom doza održavanja od 0,125 do

0,25 mg digoksina dnevno; kod pacijenata koji pokazuju povećanu osetljivost na neželjena dejstva digoksina, doza od 0,0625 mg dnevno može da bude odgovarajuća. Obrnuto, nekim pacijentima može biti potrebna veća doza.

Tableta leka Dilacor nije deljiva na četvrtine, tako da se ovaj lek ne može koristiti za primenu doze od 62,5 mikrograma.

Novorođenčad, odojčad i deca do 10 godina

Kod dece mlađe od 6 godina potrebno je primeniti pogodan farmaceutski oblik dostupan u Republici Srbiji. Ukoliko su kardiotonični glikozidi bili primenjivani tokom dve nedelje pre početka terapije digoksinom, potrebno je pretpostaviti da će optimalna udarna doza biti manja od doze preporučene u nastavku.

Kod novorođenčadi, posebno kod prevremeno rođene dece, renalni klirens digoksina je smanjen i neophodno je razmotriti odgovarajuće smanjenje doze, izvan opštih uputstava za doziranje.

Nakon perioda neposredno po rođenju, deca generalno zahtevaju proporcionalno veće doze nego odrasli, na bazi telesne mase ili telesne površine, kao što je pokazano u dole navedenoj šemi. Za decu uzrasta iznad 10 godina odgovara doziranje za odrasle, u proporciji sa njihovom telesnom masom.

Oralna udarna doza:

Treba da se primeni u skladu sa sledećom šemom:

Udarna doza se primenjuje u podeljenim dozama, sa približno polovinom ukupne doze datom kao prva doza, i narednim delovima ukupne doze datim u intervalima od 4 do 8 sati, uz procenjivanje kliničkog odgovora pre primene svake naredne doze.

Doza održavanja:

Dozu održavanja treba primenjivati u skladu sa sledećom šemom: Nedonoščad:

Dnevna doza = 20% od 24-časovne udarne doze (intravenski ili oralno). Novorođenčad i deca uzrasta do 10 godina:

Dnevna doza = 25% od 24-časovne udarne doze (intravenski ili oralno).

Ove šeme doziranja služe kao smernice, a pažljivo kliničko praćenje i merenje serumskih koncentracija digoksina treba da budu osnova za prilagođavanje doziranja kod ovih grupa pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti

Prilikom propisivanja terapije kod starijih pacijenata, potrebno je uzeti u obzir mogućnost oštećenja funkcije bubrega i smanjenja mišićne mase. Ukoliko je neophodno, doziranje treba smanjiti u skladu sa izmenjenom farmakokinetikom, kako bi se sprečilo povećanje koncetracije digoksina u serumu i rizik od pojave toksičnosti. Treba redovno pratiti koncentraciju digoksina u serumu i izbegavati pojavu hipokalemije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod starijih pacijenata i kod pacijenata kod kojih je renalni klirens digoksina smanjen iz drugih razloga, potrebno je ponovo razmotriti preporuke o doziranju. Potrebno je razmotriti smanjenje, kako inicijalne, tako i doze održavanja (videti odeljak 4.4).

Način primene Oralna primena.

Lek Dilacor je kontraindikovan:

• Kod intermitentnog kompletnog srčanog bloka ili atrioventrikularnog bloka drugog stepena, posebno ukoliko postoje Stokes-Adams-ovi napadi u anamnezi.
• Kod aritmija uzrokovanih intoksikacijom kardiotoničnim glikozidima.
• Kod supraventrikularnih aritmija koje su povezane sa sporednim atrioventrikularnim putem, kao što je slučaj u sindromu Wolff-Parkinson-White, osim ukoliko su procenjene elektrofiziološke karakteristike sporednog puta i svaki mogući štetni efekat digoksina na ove karakteristike. Ukoliko

je sporedni put poznat ili je njegovo prisustvo suspektno, a nema supraventrikularnih aritmija u anamnezi, digoksin je takođe kontraindikovan.

• Kod ventrikularne tahikardije ili ventrikularne fibrilacije.
• Kod hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije, osim u slučaju postojanja istovremene atrijalne fibrilacije i srčane insuficijencije, ali i tada je potreban oprez ukoliko se primenjuje digoksin.
• Kod preosetljivosti na digoksin, druge glikozide digitalisa ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Terapijsko praćenje

Pacijentima koji primaju digoksin treba periodično pratiti serumske elektrolite i funkciju bubrega (koncentraciju kreatinina u serumu); učestalost procene zavisiće od kliničke situacije.

Koncentracije digoksina u serumu mogu biti izražene u konvencionalnim jedinicama nanogram/mL (ng/mL) ili jedinicama SI sistema kao nanomol/L (nmol/L). Za konverziju ng/mL u nmol/L, pomnožiti vrednost u ng/mL sa 1,28.

Koncentracija digoksina se može odrediti RIA metodom. Uzorak treba uzeti 6 ili više sati nakon poslednje primenjene doze leka Dilacor. Ne postoje rigidne smernice u odnosu na to koji je opseg koncentracija digoksina u serumu terapijski najefikasniji. Nekoliko post hoc analiza Digitalis Investigation Group kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ukazuju na to da optimalne koncentracije digoksina mogu biti u intervalu od 0,5 nanogram/mL (0,64 nanomol/L) do 1 nanogram/mL (1,28 nanomol/L).

Toksičnost digoksina je najčešće povezana sa koncentracijama digoksina u serumu iznad 2 nanogram/mL, međutim serumska koncentracija digoksina bi trebalo da se interpretira u okviru kliničkog konteksta.

Toksičnost se može pojaviti i pri manjim koncentracijama digoksina u serumu. Prilikom procene da li su simptomi koji su se javili kod pacijenta povezani sa uzimanjem digoksina, potrebno je proceniti pacijentovo opšte stanje, koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju tireoidee (videti odeljak 4.9).

Određivanje koncentracije digoksina u serumu može biti veoma korisno kod donošenja odluke o tome da li terapiju treba i dalje nastaviti, ali drugi glikozidi i endogene supstance slične digoksinu, kao što su metaboliti digoksina, mogu interferirati sa dostupnim analitičkim metodama i trebalo bi uvek biti rezervisan u pogledu vrednosti rezultata za koji se čini da nisu u korelaciji sa kliničkim stanjem pacijenta. Može biti pogodnije da se opservacija vrši tokom privremenog prekida primene digoksina.

Aritmije

Toksičnost digoksina može da precipitira pojavu aritmija; neke od njih mogu da liče na aritmije zbog kojih se ovaj lek primenjuje. Na primer, atrijalna tahikardija sa različitim atrioventrikularnim blokom zahteva poseban oprez, jer klinički gledano ovakav ritam podseća na atrijalnu fibrilaciju.

Mnogi povoljni efekti digoksina na aritmije su rezultat različitog stepena blokade atrioventrikularnog sprovođenja. Međutim, kada već postoji nekompletan atrioventrikularni blok, mogu se očekivati efekti brze progresije bloka. Kod kompletnog srčanog bloka, idioventrikularni escape ritam može biti suprimiran.

Sinoatrijalni poremećaj

U nekim slučajevima sinoatrijalnog poremećaja (npr. sindrom bolesnog sinusa), digoksin može uzrokovati ili pogoršati sinusnu bradikardiju ili dovesti do sinoatrijalnog bloka.

Infarkt miokarda

Primena digoksina tokom perioda odmah nakon infarkta miokarda nije kontraindikovana. Međutim, primena inotropnih lekova kod pojedinih pacijenata u ovom kliničkom stanju može dovesti do nepoželjnog povećanja zahteva miokarda za kiseonikom i ishemije, dok neke retrospektivne follow-up studije ukazuju na povezanost digoksina sa povećanim rizikom od smrtnog ishoda. Mora se imati na umu mogućnost nastanka aritmija kod pacijenata koji imaju hipokalemiju nakon infarkta miokarda i verovatno su hemodinamski nestabilni. Takođe ne treba zanemariti na taj način nametnuta ograničenja za direktnu srčanu kardioverziju.

Srčana amiloidoza

Terapiju digoksinom generalno treba izbegavati kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom udruženom sa srčanom amiloidozom. Međutim, ukoliko alternativna terapija nije odgovarajuća, digoksin se može primenjivati radi postizanja kontrole ventrikularne brzine kod pacijenata sa srčanom amiloidozom i atrijalnom fibrilacijom.

Miokarditis

Digoksin retko može precipitirati vazokonstrikciju i stoga njegovu primenu treba izbegavati kod pacijenata sa miokarditisom.

Oboljenje srca usled bolesti beri-beri

Pacijenti sa beri-beri srčanim oboljenjem mogu da neadekvatno odgovore na terapiju digoksinom ukoliko se osnovni uzrok deficijencije tiamina istovremeno ne leči.

Konstriktivni perikarditis

Digoksin ne treba primenjivati kod konstriktivnog perikarditisa osim ukoliko se primenjuje radi kontrole brzine rada komora u atrijalnoj fibrilaciji ili za poboljšanje sistolne disfunkcije.

Tolerancija na napor

Digoksin poboljšava toleranciju na napor kod pacijenata sa poremećajem sistolne disfunkcije leve komore i normalnim sinusnim ritmom. Ovo može ali i ne mora biti povezano sa poboljšanjem hemodinamskog profila. Međutim, korist od primene digoksina kod pacijenata sa supraventrikularnim aritmijama je najevidentnija pri odmaranju, a manje očigledna tokom fizičke aktivnosti.

Prekid terapije

Kod pacijenata koji primaju diuretike i ACE inhibitore, ili samo diuretike, pokazalo se da ukidanje digoksina dovodi do kliničkog pogoršanja.

Elektrokardiografija

Primena terapijskih doza digoksina može uzrokovati produženje PR intervala i depresiju ST segmenta na elektrokardiogramu.

Digoksin može izazvati lažno pozitivne ST-T promene na elektrokardiogramu tokom testa opterećenja. Ovi elektrofiziološki efekti odražavaju očekivano dejstvo leka i ne ukazuju na toksičnost.

Teško respiratorno oboljenje

Pacijenti sa teškim respiratornim bolestima mogu imati povećanu osetljivost miokarda na glikozide digitalisa.

Hipokalemija

Hipokalemija povećava osetljivost miokarda na delovanje kardiotoničnih glikozida. Hipoksija, hipomagnezemija i hiperkalcemija

Hipoksija, hipomagnezemija i izražena hiperkalcemija povećavaju osetljivost miokarda na kardiotonične glikozide.

Oboljenje štitaste žlezde

Primena digoksina kod pacijenata sa oboljenjem štitaste žlezde zahteva oprez. Kada je smanjena funkcija štitaste žlezde treba primeniti manju inicijalnu dozu i dozu održavanja digoksina. Kod hipertireoidizma postoji relativna rezistencija na digoksin te mogu biti potrebne veće doze. Tokom lečenja tireotoksikoze, dozu treba smanjiti dok se tireotoksikoza ne stavi pod kontrolu.

Malapsorpcija

Pacijentima sa sindromom malapsorpcije ili gastro-intestinalnom rekonstrukcijom mogu biti potrebne veće doze digoksina.

Hronična kongestivna srčana insuficijencija

Iako mnogi pacijenti s hroničnom kongestivnom srčanom insuficijencijom imaju koristi od akutne primene digoksina, postoje neki kod kojih to ne dovodi do stalnog, značajnog ili trajnog hemodinamskog poboljšanja. Stoga je važno proceniti odgovor svakog pacijenta pojedinačno kod dugotrajne primene leka.

Kardioverzija jednosmernom strujom

Rizik od izazivanja opasnih aritmija kod kardioverzije jednosmernom strujom znatno je povećan u prisustvu toksičnosti digitalisa i proporcionalan je primenjenoj energiji kardioverzije. Za elektivnu kardioverziju jednosmernom strujom kod pacijenta koji uzima digoksin, lek treba obustaviti 24 sata pre nego što se izvrši kardioverzija. U urgentnim stanjima, kao što je srčani zastoj pri pokušaju kardioverzije, treba primeniti najmanju efektivnu energiju.

Kardioverzija jednosmernom strujom je neprikladna u lečenju aritmija za koje se smatra da su uzrokovane kardiotoničnim glikozidima.

Lek Dilacor sadrži laktozu

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne treba da uzimaju ovaj lek.

Interakcije mogu nastati usled delovanja na bubrežnu ekskreciju, vezivanje u tkivima, vezivanje za proteine plazme, distribuciju u organizmu, resorptivni kapacitet creva, aktivnost P-glikoproteina i osetljivost na digoksin. Razmatranje mogućnosti interakcije uvek kada se planira istovremena terapija je najbolja mera

opreza, a provera serumske koncentracije digoksina se preporučuje pri pojavi bilo kakve sumnje.

Digoksin je supstrat P-glikoproteina. Dakle, inhibitori P-glikopreteina mogu povećati koncentraciju digoksina u krvi tako što povećavaju njegovu resorpciju i/ili smanjujući njegov renalni klirens (videti odeljak 5.2). Indukcija P-glikoproteina može dovesti do smanjenja koncentracije digoksina u plazmi.

Kombinacije koje treba izbegavati

Lekovi koji mogu povećati dejstva digoksina kada se primenjuju istovremeno:

Digoksin, u kombinaciji s lekovima koji blokiraju beta-adrenoreceptore, može povećati atrioventrikularno vreme sprovođenja.

Lekovi koji uzrokuju hipokalemiju ili intracelularni nedostatak kalijuma mogu uzrokovati povećanu osetljivost na digoksin. Ovi lekovi uključuju soli litijuma, kortikosteroide, karbenoksolon i neke diuretike. Pri istovremenoj primeni s diureticima Henleove petlje ili hidrohlortiazidom treba pažljivo pratiti serumske elektrolite i funkciju bubrega.

Kalcijum, posebno ako se brzo primenjuje direktno intravenskim putem, može izazvati ozbiljne aritmije kod digitalizovanih pacijenata.

Simpatomimetici imaju direktne pozitivne hronotropne efekte koji mogu podstaći srčane aritmije i takođe dovesti do hipokalemije, što može dovesti do ili pogoršati srčane aritmije.

Istovremena primena digoksina i simpatomimetika može povećati rizik od srčanih aritmija. Kombinacije koje zahtevaju oprez

Lekovi koji mogu povećati efekte digoksina kada se primenjuju istovremeno:

Amjodaron, kanagliflozin, daklatasvir, flibanserin, flekainid, prazosin, propafenon, hinidin, spironolakton, makrolidni antibiotici npr. eritromicin i klaritromicin, tetraciklin (i eventualno moguće drugi antibiotici), gentamicin, isavukonazol, itrakonazol, ivakaftor, hinin, trimetoprim, alprazolam, indometacin, propantelin, mirabegron, nefazodon, atorvastatin, ciklosporin, epoprostenol (prolazni), antagonisti receptora za vazopresin (tolvaptan i konivaptan), karvedilol, ritonavir/terapija koja sadrži ritonavir, taleprevir, dronedaron, ranolazin, simeprevir, telmisartan, lapatinib, tikagrelor, vandetanib, velpatasvir, venetoklaks i vemurafenib. Treba biti oprezan kada se bilo koji od gore navedenih lekova koristi u kombinaciji s digoksinom. Koncentracije digoksina u serumu treba pratiti i koristiti za titraciju digoksina.

Istovremena primena digoksina i senozida može biti povezana s umerenim povećanjem rizika od toksičnosti digoksina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom.

Pacijenti koji primaju digoksin su podložniji efektima hiperkalemije izazvane suksametonijumom.

Istovremena primena lapatiniba s oralno primenjenim digoksinom rezultirala je povećanjem PIK digoksina. Treba biti oprezan pri doziranju digoksina istovremeno sa lapatinibom.

Lekovi koji modifikuju vaskularni tonus aferentnih i eferentnih arteriola mogu promeniti glomerularnu filtraciju. Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACEI) i blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) smanjuju vazokonstrikciju eferentnih arteriola posredovanu angiotenzinom II, dok nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) i inhibitori enzima ciklooksigenaze 2 (COX-2) smanjuju vazodilataciju aferentnih arteriola posredovanu prostaglandinima. ARB, ACEI, NSAIL i COX-2 inhibitori nisu značajno promenili farmakokinetiku digoksina ili nisu promenili farmakokinetičke parametre na dosledan način.

Međutim, ovi lekovi mogu promeniti funkciju bubrega kod nekih pacijenata, što rezultuje sekundarnim povećanjem koncentracije digoksina u serumu.

Blokatori kalcijumovih kanala mogu ili povećati ili ne uticati na promenu koncentracije digoksina u serumu. Verapamil, felodipin i tiapamil povećavaju koncentracije digoksina u serumu. Nifedipin i diltiazem mogu povećati ili nemaju efekta na koncentraciju digoksina u serumu, dok izradipin ne uzrokuje promene.

Blokatori kalcijumovih kanala su takođe poznati po ispoljavanju depresornog dejstva na sinoatrijalno i atrioventrikularno nodalno sprovođenje, naročito diltiazem i verapamil.

Inhibitori protonske pumpe (PPI) mogu da povećaju koncentracije digoksina u plazmi. Resoprpcija neizmenjenog digoksina je povećana i metabolizam digoksina u gastrointestinalnom traktu je inhibiran u prisustvu omeprazola, što rezultira povećanjem koncentracije digoksina u plazmi. Slični efekti su registrovani sa pantoprazolom i sa rabeprazolom u manjoj meri.

Lekovi koji mogu smanjiti efekte digoksina kada se primenjuju istovremeno:

Antacidi, neki zapreminiski laksativi, kaolin-pektin, akarboza, neomicin, penicilamin, rifampicin, neki citostatici, metoklopramid, sulfasalazin, adrenalin, salbutamol, holestiramin, fenitoin, biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), bupropion i suplementaciona enteralna ishrana.

Bupropion i njegov glavni cirkulišući metabolit, sa i bez istovremene primene digoksina, stimulisali su transport digoksina posredovan OATP4C1. Digoksin je identifikovan kao supstrat za aOATP4C1 na bazolateralnoj strani proksimalnih renalnih tubula. Vezivanje bupropiona i njegovih metabolita za OATP4C1 bi moglo povećati transport digoksina i stoga povećati bubrežnu sekreciju digoksina.

Ostale interakcije

Milrinon ne utiče na koncentracije digoksina u serumu u ravnotežnom stanju.

Trudnoća

Primena digoksina u trudnoći nije kontraindikovana, mada kod trudnica za razliku od žena koje nisu u drugom stanju doziranje i kontrola mogu biti manje predvidive, a neke mogu zahtevati povećanu dozu digoksina tokom trudnoće. Kao sa svim lekovima, primenu digoksina treba razmatrati samo kada očekivana klinička korist od terapije za majku prevazilazi bilo koji mogući rizik za fetus u razvoju.

Uprkos velikoj prenatalnoj izloženosti preparatima digitalisa, nisu zapažena značajna štetna dejstva na fetus ili novorođenče u uslovima održavanja koncentracija digoksina u serumu majke u okviru terapijskog raspona. Iako je spekulisano da direktni efekat digoksina na miometrijum može da dovede do relativne nedonošenosti i niske telesne mase na rođenju, nije moguće isključiti doprinos same bolesti srca. Kod trudnica, digoksin je uspešno primenjivan za tretman tahikardije i kongestivne srčane insuficijencije fetusa.

Zapažena su neželjena dejstva na fetus kod majki intoksikovanih digitalisom. Dojenje

Iako se digoksin izlučuje u majčino mleko, količine su minimalne i dojenje nije kontraindikovano. Plodnost

Nema podataka o teratogenom potencijalu digoksina.

Nema dostupnih informacija o uticaju digoksina na plodnost kod ljudi.

S obzirom na to da su zabeleženi poremećaji centralnog nervnog sistema i poremećaji vida kod pacijenata koji primaju digoksin, pacijenti treba da obrate dodatno pažnju pre upravljanja vozilima, rukovanja mašinama ili izvršavanja potencijalno opasnih aktivnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Generalno, neželjene reakcije na digoksin su dozno-zavisne i javljaju se pri većim dozama od onih koje su potrebne za postizanje terapijskog dejstva.

U skladu sa tim, neželjene reakcije su manje verovatne kada se digoksin primenjuje u okviru preporučenog opsega doza ili opsega terapijskih koncentracija u serumu i kada se obraća pažnja na istovremeno primenjene lekove i postojeća stanja.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Dole navedena neželjena dejstva su poređana prema klasifikaciji na osnovu sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način:

Veoma često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 do <1/10)

Povremeno (≥ 1/1000 do <1/100) Retko (≥ 1/10000 do <1/1000)

Veoma retko (<1/10000), uključujući izolovane slučajeve.

Veoma česta, česta i povremena neželjena dejstva su uglavnom dobijena iz podataka iz kliničkih studija. Incidenca učestalosti kod placeba je uzeta u obzir. Neželjene reakcije na lek koje su identifikovane u post- marketinškom praćenju se smatraju retkim ili veoma retkim (uključujući izolovane slučajeve).

*Videti “Opis odabranih neželjenih rekcija”

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip na koži urtikarijarnog ili skarlatiniformnog karaktera može biti udružen sa intenzivnom eozinofilijom.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Može se javiti ginekomastija tokom dugotrajne primene. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci

Simptomi i znaci toksičnosti su generano slični onima opisanim u odeljku 4.8 Neželjena dejstva, ali mogu biti češći i ozbiljniji.

Znaci i simptomi toksičnosti digoksina postaju učestaliji kada su vrednosti digoksina iznad

2,0 nanograma/mL (2,56 nanomola/L), mada postoje značajne interindividualne razlike. Međutim, u odlučivanju da li su simptomi uzrokovani digoksinom, značajni faktori su kliničko stanje, koncentracije elektrolita u serumu kao i funkcija štitaste žlezde (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata koji su na hemodijalizi, upotreba digoksina je povezana sa povećanom smrtnošću; pacijenti sa smanjenom koncentracijom kalijuma pre dijalize su najviše izloženi riziku.

Odrasli

Kod odraslih osoba bez srčanog oboljenja, kliničkom opservacijom je utvrđeno da polovina pacijenata umire pri prekomernim dozama digoksina od 10 do 15 mg. Ukoliko osoba koja nema srčanih oboljenja unese više od 25 mg digoksina, dolazi do smrtnog ishoda ili progresivne toksičnosti koja odgovara samo na terapiju fragmentima Fab- antitela koji se vezuju za digoksin.

Kardiološke manifestacije

Kardiološke manifestacije su najčešći i najozbiljniji znakovi kako akutne tako i hronične toksičnosti. Maksimalni kardiološki efekti po pravilu nastupaju 3 do 6 sati nakon predoziranja, i mogu se održavati tokom narednih 24 sata ili duže. Toksičnost digoksina može dovesti do gotovo svakog tipa aritmije. Česti su različiti poremećaji ritma kod istog pacijenta. Oni uključuju paroksizmalnu atrijalnu tahikardiju sa varijabilnim atrioventrikularnim (AV) blokom, ubrzani nodalni ritam, sporu atrijalnu fibrilaciju (sa veoma malim varijacijama frekvence kontrakcije komora) i dvosmernu ventrikularnu tahikardiju.

Prevremene ventrikularne kontrakcije su često najranija i najčešća aritmija. Bigeminija ili trigeminija se takođe često javljaju.

Sinusna bradikardija i druge bradiaritmije su veoma česte.

Srčani blokovi prvog, drugog i trećeg stepena i AV disocijacija su takođe česti. Rana toksičnost može da se manifestuje jedino produženjem PR intervala.

Ventrikularna tahikardija takođe može da bude manifestacija toksičnosti.

Srčani zastoj usled asistole ili ventrikularne fibrilacije uzrokovane toksičnošću digoksina je obično fatalan.

Akutno masivno predoziranje digoksinom može dovesti od blage do izražene hiperkalemije zbog inhibicije natrijum-kalijum (Na+ - K+) pumpe. Hipokalemija može da doprinese toksičnosti (videti odeljak 4.4).

Nekardiološke manifestacije

Gastrointestinalni simptomi su vrlo česti i kod akutne i kod hronične toksičnosti. Ovi simptomi prethode kardiološkim manifestacijama kod približno polovine pacijenata u većini izveštaja iz literature. Anoreksija, mučnina i povraćanje su u izveštajima prisutni sa učestalošću do 80%. Ovi simptomi su obično prisutni u ranoj fazi predoziranja.

Neurološke i vizuelne manifestacije se javljaju i kod akutne i kod hronične toksičnosti. Vrtoglavica i razni poremećaji centralnog nervnog sistema, zamor i iscrpljenost su veoma česti. Najčešći poremećaj vida je promena prepoznavanja boje (predominacija žuto-zelene). Ovi neurološki i vizuelni simptomi mogu da perzistiraju čak i po povlačenju drugih znakova toksičnosti.

U hroničnoj toksičnosti mogu da dominiraju nespecifični nekardiološki simptomi, kao što su iscrpljenost i slabost.

Pedijatrijska populacija

Kod dece uzrasta 1 do 3 godine koja ne boluju od srčanih bolesti, kliničko praćenje pokazuje da prevelike doze digoksina od 6 do 10 mg predstavljaju doze koje dovode do smrtnog ishoda kod polovine pacijenata. Ako je dete uzrasta od 1 do 3 godine bez srčanih bolesti progutalo više od 10 mg digoksina, ishod bi bio fatalan u svim slučajevima kada nije bio primenjivan tretman Fab fragmentima.

Većina manifestacija hronične toksičnosti kod dece dešava se tokom ili ubrzo nakon predoziranja digoksinom.

Kardiološke manifestacije

Iste aritmije ili kombinacije aritmija koje se javljaju kod odraslih mogu se pojaviti i kod dece. Sinusna tahikardija, supraventrikularna tahikardija i ubrzana atrijalna fibrilacija javljaju se ređe u pedijatrijskoj populaciji.

Kod pedijatrijskih pacijenata će se verovatnije javiti poremećaj AV sprovođenja ili sinusna bradikardija.

Ventrikularna ektopija je ređa, međutim kod obilnog predoziranja zabeleženi su slučajevi ventrikularne ektopije, ventrikularna tahikardija i ventrikularna fibrilacija.

Kod novorođenčadi, česti znakovi trovanja su sinusna bradikardija ili sinusni zastoj i/ili produženje PR intervala. Sinusna bradikardija je česta kod odojčadi i dece. Kod starije dece, AV blokovi su najčešći poremećaji sprovođenja.

Za svaku aritmiju ili promenu u sprovođenju u srcu koje se razviju kod deteta koje prima digoksin treba smatrati da su izazvane digoksinom, dok dalje ispitivanje ne dokaže suprotno.

Nekardiološke manifestacije

Česte nekardiološke manifestacije slične onima koje se sreću kod odraslih su gastrointestinalne, manifestacije na centralni nervni sistem kao i vizuelne.

Ipak, mučnina i povraćanje nisu česti kod odojčadi i male dece.

Pored neželjenih dejstava koja se javljaju pri primeni preporučenih doza, kod predoziranja su prijavljena i sledeća neželjena dejstva: gubitak telesne mase kod starijih starosnih grupa, zastoj u rastu kod odojčadi, abdominalni bol usled ishemije mezenterične arterije, pospanost i bihejvioralne smetnje, uključujući psihotičke manifestacije.

Terapija

Ubrzo nakon ingestije, kao što je akcidentalno ili namerno samotrovanje, doza opterećenja dostupna za resorpciju može da se smanji lavažom želuca. Ispiranje želuca povećava tonus vagusa i može precipitirati ili pogoršati aritmije. Potrebno je razmotriti prethodnu primenu atropina ukoliko se obavlja ispiranje želuca.

Tretman digitalis Fab antitelima obično eliminiše potrebu za izvođenjem ispiranja želuca. U retkim slučejvima u kojima je indikovano ispiranje želuca, treba da ga izvode samo osobe s odgovarajućom obukom i stručnošću.

Pacijenti sa obimnim trovanjem digitalisom trebalo bi da prime velike doze aktivnog uglja, u cilju prevencije resorpcije i vezivanja digoksina u crevima tokom entero-enteričke recirkulacije.

Ako je prisutna hipokalemija, treba je korigovati suplementima kalijuma, oralno ili intravenski, u zavisnosti od hitnosti situacije. U slučajevima ingestije velikih količina digoksina može da se razvije hiperkalemija, usled oslobađanja kalijuma iz skeletnih mišića. Pre primene kalijuma kod predoziranja digoksinom, mora se utvrditi vrednost kalijuma u serumu.

Bradiaritmije mogu da odgovore na atropin, ali i ugradnja privremenog vodiča srčanog ritma može da bude neophodna. Ventrikularne aritmije mogu da odgovore na lidokain ili fenitoin.

Dijaliza nije posebno efikasna u otklanjanju digoksina iz organizma kod potencijalno životno ugrožavajućeg trovanja.

Digoksin-specifična Fab antitela su specifičan i vrlo efikasan tretman za toksičnost digoksina. Intravensku primenu digoksin-specifičnih (ovčjih) fragmenata antitela (Fab) prati brza reverzija komplikacija povezanih sa ozbiljnim trovanjem digoksinom, digitoksinom i srodnim glikozidima. Za detalje, potrebno je konsultovati literaturu vezanu za fragmente antitela.

Farmakoterapijska grupa: Kardiotonični glikozidi, glikozidi digitalisa

ATC šifra: C01AA05 Mehanizam dejstva

Digoksin povećava kontraktilnost miokarda direktnim dejstvom. Dejstvo je srazmerno dozi u nižem rasponu doza, a određeno dejstvo se postiže i sa sasvim malim dozama; dejstvo se javlja čak i na normalnom miokardu, iako je tada potpuno bez fiziološke koristi. Primarno dejstvo digoksina je inhibicija adenozin trifosfataze, i time natrijum-kalijum (Na+-K+) razmene. Izmenjena distribucija jona preko membrane dovodi do povećanog ulaska jona kalcijuma i tako se povećava dostupnost kalcijuma u periodu povezivanja ekscitacije i kontrakcije. Potentnost digoksina može biti značajno povećana kada je ekstracelularna koncentracija kalijuma mala, dok hiperkalemija ima suprotan efekat.

Digoksin ostvaruje isti bazični efekat inhibicije mehanizma razmene jona natrijuma-kalijuma (Na+-K+) i na ćelijama autonomnog nervnog sistema, stimulišući ih da ostvaruju indirektnu aktivnost na srce. Porast eferentnih vagalnih impulsa dovodi do smanjenja tonusa simpatikusa i smanjenja brzine sprovođenja impulsa kroz pretkomore i atrioventrikularni čvor. Stoga, glavni povoljni efekat digoksina je redukcija frekvence komora.

Intravenska primena udarne doze dovodi do primetnog farmakološkog dejstva nakon 5 do 30 minuta, dok prilikom oralne primene efekat nastupa u roku od 0,5 do 2 sata.

Farmakodinamski efekti

Klinička studija PROVED je dizajnirana tako da se utvrdi efikasnost digoksina kod 88 pacijenata sa hroničnom, stabilnom, blagom do umerenom srčanom insuficijencijom. Obustava primene digoksina ili nastavak njegove primene sprovedeni su u prospektivnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom multicentričnom ispitivanju pacijenata sa hroničnom, stabilnom, blagom do umerenom srčanom insuficijencijom koja predstavlja posledicu sistolne disfunkcije leve komore, a koji su imali normalni sinusni ritam i koji su primali dugotrajnu terapiju diureticima i digoksinom. Kod pacijenata kod kojih je prekinuta terapija digoksinom došlo je do pogoršanja maksimalnog kapaciteta pri vežbanju (p=0,003), povećane incidence neuspeha u terapiji (p=0,039) i do skraćenja vremena do pojave neuspeha u terapiji (p=0,037). Pacijenti koji su nastavili da primaju digoksin imali su manju telesnu masu (p=0,044), smanjenu srčanu frekvencu (p=0,003) i veću ejekcionu frakciju leve komore (p=0,016). Ukupan procenat ispitanika kod kojih je došlo do pojave jednog ili više neželjenih događaja bio je sličan u dve grupe: 59% u placebo grupi, a 69% u grupi koja je primala digoksin. Tipovi neželjenih dejstava nisu bili specificirani.

U kliničkoj studiji RADIANCE ispitivani su efekti prekida primene digoksina kod stabilnih pacijenata NYHA klase II i III, koji su primali diuretike i ACE inhibitore. 178 pacijenata je prvobitno stabilizovano kombinacijom kaptoprila ili enalaprila, diuretika i digoksina, a zatim randomizovano da ili nastavi terapiju digoksinom ili da pređe na placebo. Relativni rizik od pogoršanja bolesti u placebo grupi je iznosio 5,9 u poređenju sa grupom koja je primala digoksin. Prekid primene digoksina je bio praćen pogoršanjem simptoma, smanjenom tolerancijom na fizički napor, kao i pogoršanjem kvaliteta života, što ukazuje na to da su pacijenti sa hroničnom srčanom insuficijencijom bili izloženi znatnom riziku prilikom prekida primene leka uprkos nastavku primene terapije diureticima i ACE inhibitorima. Kod približno 56% ispitanika u placebo grupi i 49% ispitanika u grupi koja je primala digoksin došlo je do pojave neželjenih dejstava koja nisu specificirana.

U kliničkoj studiji DIG, 6800 pacijenata sa srčanom insuficijencijom je randomizovano da prima digoksin ili placebo. Nije zabeleženo postojanje razlike u smrtnosti usled svih uzroka između pacijenata koji su primali digoksin i onih koji su primili placebo. U grupi koja je primala digoksin, postojao je trend smanjenja rizika od smrtnog ishoda pripisanog pogoršanju srčane insuficijencije (odnos rizika 0,88; CI 95%, 0,77 do 1,01; p

=0,06). Međutim, pacijenti koji su dobijali digoksin su imali statistički značajno (p<0,001) manji broj hospitalizacija kada se lek primenjivao kao dodatak diureticima i ACE inhibitorima. Terapija digoksinom je dala najpovoljniji efekat kod pacijenata sa ejekcionom frakcijom ≤25%, pacijenata sa uvećanjem srca (kardiotorakalni odnos > 0,55) i kod pacijenata NYHA funkcionalne klase III ili IV. U DIG studiji, kod 11,9% pacijenata u grupi koja je primala digoksin i kod 7,9% pacijenata u grupi koja je primala placebo došlo je do sumnje na pojavu toksičnosti digoksina, pri čemu su najčešći simptomi bili nove epizode ventrikularne fibrilacije, supraventrikularna aritmija, tahikardija ili uznapredovali atrioventrikularni blok.

U kliničku studiju AFFIRM uključeno je ukupno 4060 pacijenata koji su učestvovali u randomizovanom, multicentričnom komparativnom ispitivanju u kome su poređene dve terapijske strategije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i visokim rizikom od pojave moždanog udara ili smrti. Primarni parametar praćenja bila je sveukupna smrtnost. Zabeleženo je 356 smrtnih ishoda među pacijentima koji su primali terapiju za kontrolu srčanog ritma (amjodaron, dizopiramid, flekainid, moricizin, prokainamid, propafenon, hinidin, sotalol i kombinacije ovih lekova), a 310 smrtnih ishoda među pacijentima koji su primali terapiju za kontrolu srčane frekvence (β-blokatori, blokatori kalcijumovih kanala (verapamil i diltiazem), digoksin i kombinacije ovih lekova). Mortalitet nakon pet godina u ove dve grupe je bio, redom, 23,8%, odnosno 21,3%; HR 1,15 (CI 95%, 0,99 do 1,34), p=0,08. Više pacijenata je hospitalizovano u grupi koja je primala

terapiju za kontrolu srčanog ritma nego u grupi koja je primala terapiju za kontrolu srčane frekvence, a zabeleženo je i više neželjenih dejstava u grupi koja je primala terapiju za kontrolu srčanog ritma.

Indirektne promene srčane kontraktilnosti takođe su posledica promena venske komplijanse uzrokovane promenjenom autonomnom aktivnošću i direktnom venskom stimulacijom. Uzajamno delovanje između direktne i indirektne aktivnosti upravlja celokupnim cirkulatornim odgovorom, koji nije identičan za sve ispitanike. Ukoliko postoje određene supraventrikularne aritmije, neurogensko usporavanje AV-sprovođenja je najveće.

Stepen neurohumoralne aktivacije koja se javlja kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom povezan je sa kliničkim pogoršanjem i povećanjem rizika od smrti. Digoksin smanjuje aktivaciju i simpatikusnog nervnog sistema i sistema renin-angiotenzin, nezavisno od svoje inotropne aktivnosti i tako bi mogao povoljno da utiče na preživljavanje. Ostaje nejasno da li se ovo postiže direktnim simpatoinhibitornim efektima ili resenzitizacijom barorefleksnih mehanizama.

Resorpcija

Tmax nakon intravenske primene iznosi približno 1 do 5 sati, dok Tmax nakon oralne primene iznosi 2 do 6 sati. Nakon oralne primene, digoksin se resorbuje iz želuca i gornjeg dela tankog creva. Kada se digoksin uzme posle jela, brzina resorpcije je smanjena, ali ukupna količina resorbovanog digoksina je obično neizmenjena. Kada se digoksin uzme sa obrokom bogatim biljnim vlaknima, količina resorbovanog digoksina nakon oralne doze može biti smanjena.

Biološka raspoloživost oralno primenjenog digoksina je približno 63% iz tableta, a 75% iz oralnog rastvora.

Distribucija

Inicijalna distribucija digoksina iz centralnog u periferni prostor generalno traje 6 do 8 sati. Nakon toga nastupa postepeno smanjenje serumske koncentracije digoksina, koje zavisi od eliminacije leka iz organizma.

Volumen distribucije je veliki (Vdss = 510 litara kod zdravih dobrovoljaca), što ukazuje da se digoksin izrazito vezuje za tkiva. Najveće koncentracije digoksina se nalaze u srcu, jetri i bubrezima; koncentracija u srcu je prosečno 30 puta veća u odnosu na sistemsku cirkulaciju. Iako je koncentracija u skeletnim mišićima mnogo manja, ovaj depo se ne može zanemariti, budući da skeletni mišići predstavljaju 40% ukupne telesne mase. Od malog udela ukupnog digoksina koji cirkuliše u plazmi, približno 25% je vezano za proteine.

Biotransformacija

Veći deo unetog digoksina se izlučuje putem bubrega u nepromenjenom obliku, mada se mali deo doze metaboliše do farmakološki aktivnih i neaktivnih metabolita. Glavni metaboliti digoksina su dihidrodigoksin i digoksigenin.

Eliminacija

Glavni put eliminacije je bubrežna ekskrecija neizmenjenog leka.

Digoksin je supstrat za P-glikoprotein. Kao efluksni protein na apikalnoj membrani enterocita, P- glikoprotein

može da ograniči resorpciju digoksina. Čini se da je P-glikoprotein u bubrežnim proksimalnim tubulima važan faktor eliminacije digoksina putem bubrega (videti odeljak 4.5).

Nakon intravenske primene na zdravim dobrovoljcima, između 60% i 75% doze digoksina se izlučuje neizmenjeno u urinu tokom 6 dana praćenja. Pokazana je direktna povezanost ukupnog klirensa digoksina i funkcije bubrega. Stoga je procenat dnevnog gubitka digoksina funkcija klirensa kreatinina. Ukupni klirens digoksina kod zdrave kontrolne populacije iznosi 193 ± 25 mL/min, a bubrežni klirens 152 ± 24 mL/min.

Kod malog procenta osoba, oralno primenjeni digoksin se konvertuje u kardio-inaktivne redukcione proizvode (redukcioni proizvodi digoksina ili DRP) dejstvom crevnih bakterija u gastrointestinalnom traktu. Kod ovih pojedinaca, preko 40% doze može biti izlučeno urinom u obliku DRP. Bubrežni klirensi dva glavna metabolita, dihidrodigoksina i dihidrogenina, iznose 79 ± 13 mL/min, odnosno 100 ± 26 mL/min.

U većini slučajeva, glavni put eliminacije digoksina je bubrežna ekskrecija neizmenjenog leka.

Terminalno poluvreme eliminacije digoksina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega iznosi 30 do 40 sati.

Pošto je veći deo leka vezan za tkiva, a ne cirkuliše u krvi, digoksin se ne otklanja efikasno iz organizma tokom

kardiopulmonalnog premošćavanja. Osim toga, samo oko 3% doze digoksina se ukloni iz organizma tokom 5 sati hemodijalize.

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija

Kod novorođenčadi je smanjen bubrežni klirens digoksina i odgovarajuće prilagođavanje doziranja se mora poštovati. To je posebno izraženo kod prevremeno rođene dece, pošto bubrežni klirens odražava sazrevanje funkcije bubrega. Kod dece uzrasta tri meseca, utvrđeno je da je klirens digoksina 65,6 ± 30 mL/min/1,73m2, u poređenju sa samo 32 ± 7 mL/min/1,73m2 kod dece sa jednom nedeljom starosti. Pri uzrastu od 12 meseci, utvrđeno je da klirens digoksina iznosi 88 ± 43 mL/min/1,73 m2. Nakon perioda neposredno po rođenju, deca generalno zahtevaju proporcionalno veće doze nego odrasli, bazirano na telesnoj masi i površini tela.

Oštećenje funkcije bubrega

Terminalno poluvreme eliminacije digoksina je produženo kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, a kod anuričnih pacijenata može dostići i 100 sati.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ima slab uticaj na klirens digoksina.

Stariji pacijenti

Pogoršanje bubrežne funkcije može kod starijih pacijenata dovesti do smanjenja klirensa digoksina u poređenju sa klirensom kod mlađih osoba, pri čemu je kod starijih osoba zabeležen klirens od 53 mL/min/1,73 m2.

Pol

Klirens digoksina ima 12% – 14% manje vrednosti kod žena nego kod muškaraca, tako da može biti potrebno da se ova razlika uzme u obzir prilikom izračunavanja doze.

Kancerogeneza, mutageneza

Digoksin ne ispoljava genotoksični potencijal u in vitro studijama (Ames-ov test i limfom kod miševa). Nema dostupnih podataka o kancerogenom potencijalu digoksina.

Laktoza, monohidrat;

Skrob, kukuruzni;

Skrob, rastvorni;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Digoksin ne treba primenjivati uz antacide koji sadrže soli magnezijuma i aluminijuma jer je primećeno

sporije raspadanje i rastvaranje tableta digoksina.

5 godina

Čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu blister sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 10 tableta (ukupno 20 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Dilacor kao aktivnu supstancu sadrži digoksin. Digoksin pripada grupi lekova koji se nazivaju “kardiotonični glikozidi”. Koristi se za lečenje aritmija i srčane slabosti. Aritmija je nepravilnost u otkucajima srca, koja uzrokuje da srce preskače otkucaje, kuca nepravilno ili kuca pogrešnom brzinom. Ovaj lek deluje tako što ispravlja nepravilne otkucaje srca u normalan ritam i jača snagu otkucaja srca, zbog čega je koristan kod srčane slabosti.

• ako ste preosetljivi (alergični) na digoksin, druge kardiotonične glikozide ili na bilo koji od sastojaka leka (navedeni u odeljku 6).
• ako imate ozbiljne probleme sa srcem, kao što su oni sa provođenjem električnih impulsa u srcu, posebno ako ste ranije imali Stokes-Adams-ove napade (nagli, kratkotrajni gubitak svesti uzrokovan iznenadnom promenom srčane frekvencije ili ritma).
• ako imate nepravilan rad srca uzrokovan intoksikacijom kardiotoničnim glikozidima ili stanjima kao što je Wolff-Parkinson-White-ov sindrom.
• ako imate opstruktivnu kardiomiopatiju (uvećanje srčanog mišića).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre primene ovog leka:

• Ako uzimate ovaj lek, Vaš lekar će Vam možda tražiti da redovno radite analize krvi

kako biste odredili količinu digoksina u krvi. Ovo može biti korisno kod pacijenata sa poremećajima funkcije bubrega.

• Ako dođe do razvoja toksičnosti digoksina, to može dovesti do različitih oblika poremećaja srčanog ritma, od kojih neki podsećaju na poremećaje ritma zbog kojih je lek i propisan.
• Ako imate abnormalan srčani ritam (srčani blok) i uzimate ovaj lek, odmah se obratite svom lekaru ako osetite jedan ili više od sledećih simptoma: nesvesticu, kratkotrajni gubitak svesti, vrtoglavicu ili ošamućenost, zamor, otežano disanje, bol u grudima, nepravilan rad srca ili konfuziju.
• Ako imate sinoatrijalni poremećaj (poremećaj u provođenju električnih impulsa u srcu kao što je sindrom bolesnog sinusa); kod nekih pacijenata sa sinoatrijalnim poremećajem ovaj lek može uzrokovati spor i/ili nepravilan rad srca. Ponekad će to uzrokovati zamor, slabost i vrtoglavicu, a kada je Vaš rad srca veoma spor, možete se onesvestiti.
• Ako ste nedavno pretrpeli srčani udar.
• Kada pojavu srčane insuficijencije prati nagomilavanje abnormalnog proteina u srčanom tkivu (srčana amiloidoza), lekar može propisati alternativnu terapiju.
• Ako imate miokarditis (upalu srčanog mišića) ovo može u retkim slučajevima uzrokovati vazokonstrikciju (suženja krvnih sudova). Vaš lekar Vam može propisati drugi lek.
• Ako imate beri-beri bolest (uzrokovanu nedostatkom vitamina B1).
• Ako imate konstriktivni perikarditis (zapaljenje kesice koja obmotava srce).
• Ako uzimate diuretike (lekove koji pospešuju proizvodnju urina i pomažu u smanjenju količine vode u Vašem telu), sa ili bez ACE inhibitora (uglavnom se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska). Vaš lekar će Vam propisati manju dozu leka Dilacor. Nemojte prekidati primenu ovog leka bez prethodne konsultacije sa lekarom.
• Ako imate srčani test koji se zove EKG (elektrokardiogram), recite osobi koja radi test da uzimate lek Dilacor jer to može uticati na interpretaciju rezultata.
• Ako imate tešku respiratornu (plućnu) bolest (možete imati povećanu osetljivost na lek Dilacor).
• Ako imate smanjene vrednosti kiseonika koji stiže do određenih delova Vašeg tela, smanjene vrednosti kalijuma, neuobičajeno smanjene vrednosti magnezijuma ili povećana vrednost kalcijuma u krvi.
• Ako imate bolest štitaste žlezde (kao što je nedovoljno aktivna ili preterano aktivna štitasta žlezda), s obzirom na to da će možda biti potrebne promene u pogledu primenjene doze ovog leka.
• Ako imate sindrom malapsorpcije (ne možete pravilno resorbovati minerale iz hrane) ili ako ste ikada imali gastrointestinalnu rekonstruktivnu operaciju.
• Ako ste kandidat za elektrokardioverziju (uspostavljanje srčanog ritma primenom elektrošok terapije).

Drugi lekovi i lek Dilacor

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali, ili ćete možda uzimati neki drugi lek. Primena više lekova može ponekad imati štetne posledice ili dovesti do neželjenih interakcija.

Osetljivost na lek Dilacor se može povećati primenom lekova koji smanjuju koncentraciju kalijuma u krvi. Ovo uključuje i:

• diuretike,
• soli litijuma (antidepresivi),
• lekove na bazi kortikosteroida,
• karbenoksolon (lek koji ojačava želudačnu sluznicu).

Sledeći lekovi povećavaju koncentraciju leka Dilacor u Vašoj krvi, što može povećati rizik od toksičnosti:

• neki lekovi koji utiču na rad srca: amjodaron, flekainid, prazosin, propafenon, hinidin,
• kanagliflozin (primenjuje se za terapiju dijabetes melitusa tip 2),
• neki antibiotici: eritromicin, klaritromicin, tetraciklin, gentamicin, trimetoprim,
• daklatasvir (koristi se u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju hepatitisa C),
• flibanserin (primenjuje se za terapiju smanjene seksualne želje kod žena koje nisu prošle menopauzu),
• isavukonazol (primenjuje se u terapiji gljivičnih infekcija),
• itrakonazol (primenjuje se u terapiji gljivičnih infekcija),
• ivakaftor (za terapiju cistične fibroze),
• spironolakton (lek koji povećava količinu urina koji se formira),
• alprazolam (sedativ koji se može primenjivati u terapiji anksioznosti),
• indometacin (koristi se u terapiji zapaljenja),
• hinin (može se koristiti u prevenciji infekcije malarije),
• propantelin (koristi se za terapiju grčeva mišića),
• mirabegron (koristi se za terapiju hiperaktivne mokraćne bešike koja dovodi do nagle potrebe za mokrenjem i rezultira nevoljnim mokrenjem),
• nefazodon (antidepresiv),
• atorvastatin (snižava vrednosti holesterola u krvi),
• ciklosporin (imunosupresiv koji se često koristi u prevenciji odbacivanja transplantata),
• epoprostenol (koristi se u terapiji plućne arterijske hipertenzije),
• tolvaptan (koristi se u terapiji smanjenih koncentracija natrijuma u krvi),
• konivaptan (koristi se u terapiji smanjenih koncentracija natrijuma u krvi),
• karvedilol (koristi se u terapiji umerene do teške srčane slabosti i u terapiji visokog krvog pritiska),
• ritonavir (za terapiju HIV infekcije i AIDS-a),
• taleprevir (koristi se u lečenju hepatitis C infekcije),
• dronedaron (koristi se u terapiji nepravilnog srčanog rada),
• ranolazin (koristi se u terapiji bola u predelu grudi),
• simeprevir (primenjuje se u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju hepatitisa C),
• telmisartan (koristi se u terapiji visokog krvnog pritiska),
• lapatinib (koristi se u terapiji tumora dojke),
• tikagrelor (koristi se u prevenciji nastanka srčanog udara ili šloga),
• verapamil (koristi se u terapiji visokog krvnog pritiska),
• felodipin (koristi se u terapiji visokog krvnog pritiska),
• tiapamil (koristi se u terapiji bola u predelu grudi),
• vandetanib (za terapiju određenih kancera štitaste žlezde),
• velpatasvir (primenjuje se u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju hepatitisa C),
• inhibitori P-glikoproteina,
• venetoklaks (za terapiju kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom),
• vemurafenib (za terapiju vrste kancera koja se naziva melanom kod odraslih pacijenata)
• inhibitori protonske pumpe (PPI) (primenjuju se za ublažavanje simptoma refluksa želudačne kiseline ili gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB).

Sledeći lekovi mogu povećati ili biti bez uticaja na koncentraciju leka Dilacor u krvi:

• nifedipin, diltiazem, blokatori receptora za angiotenzin II (ARA) i ACE inhibitori (koriste se u terapiji visokog krvnog pritiska i kongestivne slabosti srca)
• nesteroidni antiiinflamatorni lekovi (NSAIL) i inhibitori enzima ciklooksigenaze-2 (COX-2), (koriste

se u terapiji bola i zapaljenja).

Ukoliko imate srčanu insuficijenciju i primenjujete senozide (lekovi koji povećavaju količinu formirane stolice kako bi stimulisali pokrete creva) istovremeno sa lekom Dilacor, može doći do umerenog povećanja rizika od toksičnosti digoksina.

Sledeći lekovi smanjuju koncentraciju leka Dilacor u krvi:

• antacidi (koriste se za lečenje prevelike količine kiseline u želucu),
• neki zapreminski laksansi (povećavaju količinu formirane stolice kako bi stimulisali pokrete creva),
• kaolin-pektin (primenjuje se u terapiji dijareje),
• akarboza (koristi se u terapiji nekih tipova dijabetesa),
• određeni antibiotici: neomicin, penicilamin, rifampicin,
• neki citostatici (koriste se kao hemioterapija u lečenju tumora),
• metoklopramid (primenjuje se u terapiji mučnine i povraćanja),
• sulfasalazin (namenjen suzbijanju zapaljenjskih bolesti creva),
• adrenalin (koristi se za lečenje teških alergijskih reakcija),
• salbutamol (lek koji se koristi u terapiji astme),
• holestiramin (smanjuje vrednosti holesterola u krvi),
• fenitoin (koristi se u terapiji epilepsije),
• kantarion (Hypericum perforatum) (koristi se u terapiji depresije),
• bupropion (koristi se u terapiji depresije),
• induktori P-glikoproteina,
• dopunska enteralna ishrana (hranjenje preko sonde za hranjenje).

Ukoliko primenjujete lek Dilacor sa sledećim lekovima, možda ćete imati povećani rizik od razvoja nepravilnog srčanog ritma:

• intravenski kalcijum
• beta-blokatori
• simpatomimetici (koriste se u lečenju srčanog udara i niskog krvnog pritiska).

Ukoliko primenjujete lek Dilacor i suksametonijum (koristi se za poboljšanje opuštanja mišića i terapiju kratkotrajne paralize), možete imati povećan rizik od povećanja koncentracije kalijuma u krvi.

Primena leka Dilacor sa hranom i pićima

Lek Dilacor se može uzimati na prazan stomak ili uz većinu namirnica. Ipak, treba izbegavati uzimanje leka sa namirnicama koje su bogate dijetetskim vlaknima jer količina resorbovanog leka može biti smanjena.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Vaš lekar će Vam sa oprezom propisati ovaj lek tokom trudnoće.

Možda će kod Vas biti potrebne veće doze ovog leka ukoliko ste u drugom stanju.

Ovaj lek se može davati majci kako bi se lečila abnormalno povećana frekvenca rada srca i kongestivna srčana insuficijencija kod nerođenog deteta.

Neželjene reakcije na lek Dilacor koje se jave kod majke takođe mogu da se odraze i na nerođeno dete. Dojenje

Ovaj lek se izlučuje u majčino mleko, ali u veoma malim količinama. U skladu sa tim, ovaj lek mogu primenjivati i žene koje doje.

Plodnost

Nema dostupnih informacija u pogledu uticaja leka Dilacor na plodnost.

Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate ovaj lek ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

S obzirom na to da su prijavljivani slučajevi pojave vrtoglavice i zamućenog ili žuto prebojenog vidnog polja, potreban je oprez pre početka upravljanja vozilom, rukovanja mašinama ili učestvovanja u potencijalno opasnim aktivnostima.

Lek Dilacor sadrži laktozu

Lek Dilacor sadrži laktozu, monohidrat. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte lek Dilacor tačno onako kako Vam je propisao lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će proceniti koliko Vam je leka Dilacor potrebno:

• u zavisnosti od tipa i ozbiljnosti srčanog problema koji imate,
• u zavisnosti od Vaših godina, telesne mase i stanja bubrežne funkcije.
• Za vreme primene ovog leka, Vaš lekar može zatražiti redovne analize Vaše krvi. To je potrebno kako bi se utvrdio Vaš odgovor na terapiju.
• Vaš lekar može povećavati ili smanjivati propisanu dozu zavisno od rezultata analize Vaše krvi i Vašeg odgovora na lek. Iz tog razloga se morate striktno pridržavati terapije koju Vam je propisao Vaš lekar.
• Ako ste u protekle dve nedelje uzimali neki drugi kardiotonični glikozid, Vaš lekar Vam može propisati manju dozu.
• Ako smatrate da ovaj lek utiče na Vas suviše jako ili preslabo, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Primena leka

Ovaj lek se obično primenjuje u dve faze:

Faza 1 – početna doza (uzimanje udarne doze)

Udarna doza dovodi do brzog postizanja željene koncentracije leka Dilacor u Vašem organizmu. Tada ćete:

• uzeti jednu veliku pojedinačnu dozu i nakon toga nastaviti uzimanje doze održavanja ili
• uzimati manju dozu svakodnevno tokom nedelju dana nakon čega ćete nastaviti sa uzimanjem doze održavanja.

Faza 2 – primena doze održavanja

Nakon udarne doze uzimaćete svakodnevno značajno manju dozu leka sve dok Vam Vaš lekar ne kaže da prestanete sa uzimanjem.

Lek Dilacor se primenjuje oralnim putem. Odrasli i deca uzrasta iznad 10 godina

Udarna doza

• Obično je od 0,75 do 1,5 mg u jednoj dozi (3 do 6 tableta).
• Kod nekih pacijenata ove doze se mogu primeniti podeljene, u razmaku od 6 sati.
• Takođe se mogu primeniti doze od 0,25 do 0,75mg (1–3 tablete) svakodnevno tokom nedelju dana.

Doza održavanja

• O ovome će odlučiti Vaš lekar zavisno od odgovora na lek Dilacor.
• Obično je od 0,125 do 0,25 mg dnevno.

Deca mlađa od 10 godina

Udarna doza

• Izračunava se na osnovu telesne mase Vašeg deteta.
• Obično je od 0,025 do 0,045 mg po kilogramu telesne mase.
• Primenjuje se u više doza u razmaku od 4 do 8 sati.

Doza održavanja

• O ovome će odlučiti Vaš lekar zavisno od odgovora Vašeg deteta na lek Dilacor.
• Obično se uzima svakodnevno 1/5 ili 1/4 udarne doze.

Starije osobe

Kod starijih osoba se može primenjivati manja doza od uobičajenih doza za odrasle osobe. Razlog za to je što

kod starijih osoba funkcija bubrega može biti smanjena. Vaš lekar će proveriti koncentraciju leka Dilacor u Vašoj krvi i može prilagoditi dozu ukoliko je potrebno.

Ako ste uzeli više leka Dilacor nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Dilacor nego što bi trebalo, ili je dete slučajno uzelo lek, odmah se obratite Vašem lekaru, idite do bolnice ili do najbližeg centra za kontrolu trovanja kako bi se procenio rizik i došlo do više informacija.

Glavni simptomi toksičnosti leka Dilacor su poremećaji srčanog ritma i gastrointestinalni simptomi koji se mogu javiti čak i pre poremećaja srčanog ritma. Gastrointestinalni simptomi uključuju gubitak apetita, mučninu i povraćanje. Drugi simptomi toksičnosti leka Dilacor su vrtoglavica, isrpljenost, opšti osećaj slabosti ili slabost i različite neurološke smetnje uključujući poremećaj vida (izmenjene boje, veća prisutnost žuto-zelene boje u vidnom polju). Neurološki i vizuelni simptomi mogu potrajati čak i pošto se drugi znaci

toksičnosti povuku. Kod hronične toksičnosti, simptomi koji nisu povezani sa srcem, kao što je iscrpljenost i opšti osećaj slabosti ili slabost, mogu biti dominantni simptomi.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Dilacor

Ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Dilacor

Vaš lekar će Vas posavetovati koliko dugo da uzimate lek Dilacor.

Primenu leka Dilacor ne treba prekidati pre vremena bez saglasnosti Vašeg lekara.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ukoliko Vam se javi bilo šta od navedenog, odmah se javite Vašem lekaru ili potražite hitan medicinski savet:

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata):

• primetno lupanje srca (palpitacije), bol u grudima, otežano disanje ili znojenje. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnog srčanog poremećaja koji je posledica novih nepravilnih srčanih otkucaja.

Ostala neželjena dejstva mogu uključivati sledeće:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• alergijske reakcije na koži (osip, koprivnjača)
• neuobičajeni otkucaji srca
• mučnina, povraćanje, proliv (dijareja)
• poremećaji centralnog nervnog sistema kao što je vrtoglavica
• vizuelne smetnje (zamućen ili žuto prebojen vid).

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata)

• depresija

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata):

• smanjenje broja krvnih pločica (simptomi uključuju pojavu modrica i krvarenje iz nosa)
• gubitak apetita (anoreksija)
• psihoza, apatija, konfuzija
• glavobolja
• bol u predelu želuca uzrokovan nedostatkom dotoka krvi ili oštećenjem creva (ishemija i nekroza)
• uvećanje grudi kod muškaraca (ginekomastija)
• nedostatak energije (zamor), opšti osećaj slabosti ili slabost i malaksalost.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Dilacor posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca:

Jedna tableta sadrži 0,25 mg digoksina.

Pomoćne supstance: laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; skrob, rastvorni; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Kako izgleda lek Dilacor i sadržaj pakovanja

Tableta.

Okrugle tablete, bele boje sa utisnutom podeonom linijom na jednoj strani, a na drugoj strani je utisnut zaštitni

znak proizvođača Zdravlje.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Pakovanje:

Unutrašnje pakovanje je PVC/Alu blister sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 10 tableta (ukupno 20 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole: 515-01-04941-22-001 od 08.12.2023.