Diphereline® 22.5mg/2mL prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

Lek Diphereline je indikovan za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog hormon-zavisnog karcinoma prostate.

Lek Diphereline je indikovan za primenu u toku ili nakon terapije zračenjem kod lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate.

Lek Diphereline je indikovan za lečenje centralnog prevremenog puberteta (CPP) kod dece od 2 godine i starije sa početkom CPP-a pre 8. godine kod devojčica i 10. godine kod dečaka.

Doziranje

Preporučena doza leka Diphereline je 22,5 mg triptorelina (1 bočica) primenjena svakih 6 meseci (24 nedelje) u obliku pojedinačne intramuskularne injekcije.

Klinički podaci ukazuju da pri primeni u toku ili nakon terapije zračenjem kod lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate, trogodišnja terapija androgene deprivacije nakon terapije zračenjem ima prednost u odnosu na šestomesečnu terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem (videti odeljak 5.1). Trajanje terapije androgene deprivacije na osnovu preporuka medicinskih vodiča za T3-T4 pacijente na terapiji zračenjem iznosi 2-3 godine.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji nisu podvrgnuti hirurškoj kastraciji i primaju agonist GnRH, kao što je triptorelin i kod kojih je moguća primena abirateron acetata,

inhibitora biosinteze androgena, ili enzalutamida, inhibitora receptorske funkcije androgena, terapiju agonistima GnRH treba nastaviti.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Prevremeni pubertet (pre 8. godine kod devojčica i 10. godine kod dečaka)

Terapija triptorelinom kod dece mora biti kontrolisana od strane pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa sa iskustvom u lečenju centralnog prevremenog puberteta.

Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dečaka i devojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod devojčica starijih od 12 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vreme prekida terapije kod dečaka u odnosu na zrelost kostiju i savetuje se prekid terapije kod dečaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju.

Način primene

Kao i kod drugih lekova koji se primenjuju u obliku injekcije, mesto primene injekcije treba periodično menjati.

Jednom rekonstituisana, suspenzija leka Diphereline treba da se ubrizga intramuskularno relativno brzo i neprekidno kako bi se izbegla eventualna blokada igle.

Lek Diphereline je namenjen samo za intramuskularnu primenu.

Lek Diphereline je suspenzija mikrogranula, stoga treba paziti da se slučajno ne primeni intravaskularna injekcija.

Lek Diphereline se mora primenjivati pod nadzorom lekara.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Lek Diphereline je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na triptorelin, GnRH (gonadotropin oslobađajući hormon), druge analoge GnRH ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lek Diphereline je kontraindikovan tokom trudnoće i dojenja (videti odeljak 4.6).

Upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju. Kod muškaraca, preliminarni podaci ukazuju da primena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti gubitak minerala kostiju. Potreban je poseban oprez kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronično konzumiranje alkohola, duvana, hronična terapija lekovima koji smanjuju koštanu gustinu, npr. antiepileptici ili kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj anamnezi, malnutricija).

Retko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Ovi pacijenti mogu imati apopleksiju hipofize za koju je karakteristična iznenadna glavobolja, povraćanje, oštećenje vida i oftalmoplegija.

Postoji povećan rizik za pojavu depresije (koja može biti teška) kod pacijenata koji se leče GnRH agonistima, kao što je triptorelin. Shodno tome, pacijente treba obavestiti, i lečiti ih na odgovarajući način ukoliko se pojave simptomi. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata kod kojih se ranije javljala depresija.

Potreban je oprez pri primeni intramuskularne injekcije kod pacijenata na terapiji antiokoagulansima, usled mogućeg rizika od hematoma na mestu primene injekcije. Efikasnost i bezbednost leka Diphereline utvrđena je samo pri intramuskulatornoj primeni. Supkutana primena se ne preporučuje.

Karcinom prostate

Na početku lečenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma i znakova koji prate tumor (engl. tumor flare) i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se leči simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno lečenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju (orhiektomiju). Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu. Kada se do kraja prvog meseca postignu koncentracije testosterona kao kod kastracije, ove koncentracije se održavaju sve dok pacijenti primaju injekciju svakih 6 meseci (24 nedelje).

Efikasnost terapije se može pratiti merenjem koncentracije testosterona u serumu i specifičnog antigena za prostatu (PSA).

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usled obostrane orhiektomije ili primene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena (androgena deprivacija) može da izazove produženje QT intervala.

Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primenjuju lekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (videti odeljak 4.5), trebalo bi da lekari procene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za torsade de pointes, pre započinjanja terapije lekom Diphereline 22,5 mg.

Prema epidemiološkim podacima, primećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promena metabolizma (npr. netolerancije glukoze), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Ipak, prospektivni podaci nisu potvrdili povezanost između terapije analozima GnRH i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih oboljenja treba pažljivo proceniti pre početka lečenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Primena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prevremeni pubertet

Lečenje dece sa progresivnim tumorima mozga treba da prati pažljiva individualna procena odnosa koristi i rizika.

Potrebno je isključiti prevremeni pseudo-pubertet (gonadalni ili adrenalni tumor ili hiperplazija) i gonadotropin-nezavisni prevremeni pubertet (testikularna toksikoza, nasledna hiperplazija Leydig-ovih ćelija).

Kod devojčica početna stimulacija ovarijuma pri započinjanju terapije, praćena padom estrogena usled terapije, može da dovede do blagog ili umerenog vaginalnog krvarenja u prvom mesecu.

Terapija je dugotrajan tretman, prilagođen individualno. Lek Diphereline treba da se daje što je moguće preciznije u redovnim periodima od 6 meseci. Izuzetno, kašnjenje od datum injektovanja nekoliko dana (169

± 3 dana) ne utiče na rezultate terapije.

Nakon prekida terapije, dolazi do razvoja pubertetskih karakteristika.

Podaci o budućem fertilitetu su još uvek ograničeni, ali čini se da terapija GnRH ne utiče na buduću reproduktivnu funkciju i plodnost. Kod većine devojčica redovne menstruacije počinju u proseku godinu dana nakon završetka terapije.

Mineralna gustina kostiju može da se smanji tokom terapije GnRH agonistom za centralni prevremeni pubertet zbog očekivanog efekta na supresiju estrogena. Međutim, nakon prekida terapije, naknadno povećanje koštane mase je održano i izgleda da ova terapija ne utiče na maksimalnu koštanu masu u kasnoj adolescenciji.

Skliznuće glave butne kosti (femoralna epifizioliza) se može javiti nakon obustave terapije GnRH. Predloženo objašnjenje je da male koncentracije estrogena tokom terapije GnRH agonistima slabe epifiznu ploču. Povećanje brzine rasta nakon prekida terapije posledično dovodi do smanjenja jačine pomeranja neophodne za pomeranje epifize.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Kada se triptorelin upotrebljava istovremeno sa lekovima koji utiču na sekreciju gonadotropina iz hipofize, neophodan je oprez i preporučuje se da se hormonski status pacijenta nadgleda.

S obzirom na to da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala, neophodna je pažljiva procena istovremene primene triptorelina sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da izazovu torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi lekovi (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.

Trudnoća

Lek Diphereline je indikovan za odrasle muškarce i decu. Postoje veoma ograničeni podaci o upotreba triptorelina kod trudnica. Lek Diphereline nije indikovan za primenu kod žena.

Pre propisivanja leka Diphereline u terapiji steriliteta, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Triptorelin se ne sme koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Pre terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Ispitivanja na životinjama su pokazala uticaj na reproduktivne parametre (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Triptorelin se ne sme upotrebljavati tokom dojenja.

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti narušena ukoliko se kod pacijenta javi vrtoglavica, somnolencija i poremećaji vida bilo kao moguća neželjena dejstva terapije, ili usled postojeće bolesti.

Opšta podnošljivost kod muškaraca

S obzirom na to da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90% pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško proceniti uzročno-posledičnu povezanost. Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava leka. Ova dejstva uključuju nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (retko) i reakcija na mestu primene injekcije (<5%), sva neželjena dejstva su povezana sa promenama koncentracije testosterona.

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Neželjene reakcije su prema učestalosti javljanja klasifikovane na sledeći način: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100, <1/10); povremene (≥1/1000, <1/100); retke (≥1/10000, <1/1000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

** prijavljeno nakon početne primene kod pacijenata sa adenomom hipofize

Primena triptorelina dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedelje nakon primene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤5%) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (<2%) i/ili pojačanjem bola povezanog sa karcinomom (5%), a koji se leči simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dve nedelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretera ili kompresije kičmene moždine usled metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjeg ili donjeg dela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedelja terapije (videti odeljak 4.4).

Primena sintetskih analoga GnRH u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju. Ovo takođe može dovesti do neadekvatne dijagnoze metastaze kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najverovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Opšta podnošljivost kod dece (videti odeljak 4.4)

Učestalost pojave neželjenih dejstava se klasifikuje na sledeći način: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100,

<1/10); povremena (≥ 1/1000, <1/100).

Učestalost neželjenih dejstava nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Opšte

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najverovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeliene.reakciie@alims.gov.rs

Farmaceutska svojstva leka Diphereline i način njegove primene su takvi da je malo verovatno da može doći do slučajnog ili namernog predoziranja. Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da primena većih doza leka Diphereline nema drugih dejstava osim terapijskih na koncentraciju polnih hormona i reproduktivni trakt. Ukoliko dođe do predoziranja, preporučuje se simptomatsko lečenje.

Farmakoterapijska grupa: Endokrinološka terapija; analozi hormona koji oslobađaju gonadotropin

ATC šifra: L02AE04

Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti

Triptorelin, agonist GnRH, deluje kao snažan inhibitor sekrecije gonadotropina kada se primenjuje kontinuirano i u terapijskim dozama. Kod pripadnika muškog pola, u studijama na životinjama i ljudima pokazano je da nakon primene triptorelina dolazi do početnog i prolaznog porasta koncentracije luteinizirajućeg (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH), testosterone kod muškog i estradiol kod ženskog pola u cirkulaciji.

Međutim, hronična i kontinuirana primena triptorelina dovodi do smanjenja lučenje LH i FSH i suzbijanje steroidogeneze testisa i jajnika.

Kod muškaraca sa karcinomom prostate

Međutim, hronična i kontinuirana primena triptorelina dovodi do smanjenja sekrecije LH i FSH i supresije steroidogeneze testisa i ovarijuma. Smanjenje koncentracije testosterona u serumu do koncentracije koja je

normalno primećena kod hirurški kastriranih muškaraca, javlja se oko 2 do 4 nedelje nakon početka terapije. Lek Diphereline je osmišljen tako da obezbedi 22,5 mg triptorelina tokom perioda od 6 meseci. Kada se do kraja prvog meseca postignu koncentracije testosterona kao kod kastracije, ove koncentracije se održavaju sve dok pacijenti primaju injekciju na svake 24 nedelje.

Ovo dovodi do dodatne atrofije polnih organa. Ova dejstva su najčešće reverzibilna po prekidu terapije. Efikasnost terapije se može pratiti merenjem koncentracije testosterona u serumu i antigena specifičnih za prostatu. Kao što je pokazano tokom kliničkih studija sa lekom Diphereline 22,5 mg, nakon 6 meseci postojalo je prosečno relativno smanjenje od 97% koncentracije antigena specifičnih za prostatu (PSA).

Kod životinja, primena triptorelina je dovela do inhibicije rasta nekih hormon-osetljivih tumora prostate kod eksperimentalnih modela.

Klinička efikasnost i bezbednost kod kancera prostate

Primena 2 doze (tokom 12 meseci) leka Diphereline 22,5 mg u obliku intramuskularne injekcije kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom prostate, dovela je do postizanja koncentracije testosterona kao kod kastracije kod 97,5% pacijenata nakon 4 nedelje i održavanja tih koncentracija testosterona kod 93,0% pacijenata od 2. do

12. meseca lečenja.

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate pruža se nekoliko randomizovanih dugoročnih kliničkih ispitivanja dokazi o prednostima terapije deprivacije androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT) u kombinaciji sa radioterapijom (engl. radiotherapy, RT) u poređenju sa samo RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863, D’Amico et al., JAMA, 2008).

U fazi III randomizovanog kliničkog ispitivanja (EORTC 22961) u kome je učestvovalo 970 pacijenata sa lokalno uznapredovalim karcinomom prostate (uglavnom T2c-T4 sa nekim T1c do T2b pacijentima sa patološkim regionalnim nodalnim oboljenjem) od kojih je 483 primalo kratkotrajnu supresiju androgena (6 meseci) u kombinaciji sa radioterapijom, a 487 pacijenta je primalo dugotrajnu terapiju (u trajanju od 3 godine), sprovedena je analiza neinferiornosti koja je poredila kratkotrajnu i dugotrajnu istovremenu i adjuvantnu hormonsku terapiju GnRH agonistom (uglavnom triptorelinom (62,2%) ili goserelinom (30,1%)).

Petogodišnji ukupni mortalitet je iznosio 19,0% u grupi koja je primala kratkotrajnu terapiju i 15,2% u grupi koja je primala dugotrajnu terapiju, sa relativnim rizikom od 1,42 (jednostrani 95,71% CI = 1,79 ili dvostrani 95,71% CI = [1,09;1,85], p=0,65 za neinferiornosti i p=0,0082 za post-hoc test diferencijacije između terapijskih grupa). Petogodišnji mortalitet specifično povezan sa karcinomom prostate iznosio je 4,78% u grupi na kratkotrajnoj terapiji i 3,2% u grupi na dugotrajnoj terapiji, uz relativni rizik od 1,71 (95% CI = [1,14 do 2,57], p=0,002). Ukupan kvalitet života (engl. Overall quality of life, QLQ) koji je koristio QLQ-C30 nije se značajno razlikovao između ove dve grupe (P=0,37).

Dokazi za indikaciju visokorizičnog lokalizovanog kancera prostate zasnivaju se na objavljenim studijama o radioterapija u kombinaciji sa analozima GnRH. Analizirani su klinički podaci iz pet objavljenih studija (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86-10, i D’Amico et al., JAMA, 2008), koji svi pokazuju

korist od kombinacije GnRH analoga sa radioterapijom. Jasno razlikovanje od odgovarajuće populacije studija za indikacije lokalno uznapredovalog raka prostate i visokog rizika lokalizovani kancer prostate nije bio moguć u objavljenim studijama. Kod pacijenata sa metastatskim karcinom prostate otpornim na kastraciju, kliničke studije su pokazale korist od dodavanja abirateron acetata, inhibitora biosinteze androgena, ili enzalutamida, androgenog receptora inhibitora, do analoga GnRH, kao što je triptorelin.

Rezultati ove studije pokazuju da trogodišnja terapija androgene deprivacije nakon terapije zračenjem ima prednost u odnosu na šestomesečnu terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate, kliničke studije ukazuju na korist dodatne terapije abirateron acetatom, inhibitorom biosinteze androgena, ili enzalutamidom, inhibitorom receptora androgena, uz GnRH analoge, kao što je triptorelin.

Klinička efikasnost i bezbednost kod dece sa prevremenim pubertetom

U neuporednoj kliničkoj studiji, 44 dece sa centralnim prevremenim pubertetom (39 devojčica i 5 dečaka) lečeni su sa ukupno dve intramuskularne injekcije leka Diphereline tokom 12 meseci (48 nedelja). Supresija stimulisanih koncentracija LH na prepubertalni nivo postignuta je u 95,5% ispitanika u 3. mesecu, a kod 93,2 % u 6. i 97,7% ispitanika 12. mesecu.

Posledica je regresija ili stabilizacija sekundarnih polnih karakteristika i usporavanje ubrzanog sazrevanja i rasta kostiju.

Kod devojčica početna stimulacija ovarijuma pri započinjanju terapije, praćena padom estrogena usled terapije, može da dovede do blagog ili umerenog vaginalnog krvarenja u prvom mesecu.

Nakon pojedinačne intramuskularne injekcije leka Diphereline 22,5 mg kod pacijenata sa karcinomom prostate,

vrednost Tmax je iznosila 3 sata (2 - 12), a Cmax (0 - 169 dana) 40 (22,2 - 76,8) nanograma/mL.

Kod dece sa prevremenim pubertetom vrednost Tmax je iznosila 4 sata (2 - 8), a Cmax (0 - 169 dana) 39,9 (19,1 –

107,0) nanograma/mL.

Nije došlo do nakupljanja triptorelina tokom 12 meseci lečenja.

Distribucija

Rezultati farmakokinetičkih ispitivanja sprovedenih kod zdravih muškaraca ukazuju da nakon primene intravenske bolus injekcije, triptorelin se distribuira i eliminiše na osnovu troprostornog modela i odgovarajuća poluvremena eliminacije iznose približno 6 minuta, 45 minuta i 3 sata.

Volumen distribucije triptorelina u stanju ravnoteže nakon intravenske primene 0,5 mg triptorelin-acetata iznosi približno 30 L kod zdravih dobrovoljaca muškaraca. Budući da nema dokaza o tome da se triptorelin u klinički značajnim koncentracijama vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da će doći do interakcija ovog leka na nivou mesta vezivanja.

Biotransformacija

Metaboliti triptorelina nisu pronađeni kod ljudi. Ipak, farmakokinetički podaci kod ljudi ukazuju da se C- teminalni fragmenti koji nastaju degradacijom tkiva, u potpunosti razgrađuju u tkivima ili se dalje brzo razgrađuju u plazmi ili se izlučuju putem bubrega.

Izlučivanje

Triptorelin se izlučuje putem jetre i bubrega. Nakon intravenske primene 0,5 mg triptorelina kod zdravih muškaraca, 42% doze se izlučilo putem urina u obliku nepromenjenog triptorelina, dok se kod osoba sa oslabljenom funkcijom jetre izlučilo 62%. Budući da je klirens kreatinina kod zdravih dobrovoljaca iznosio 150 mL/min, a kod osoba sa oštećenjem jetre samo 90 mL/min, ovo potvrđuje da je jetra jedno od glavnih mesta izlučivanja triptorelina. Kod ovih zdravih dobrovoljaca, stvarno terminalno poluvreme eliminacije triptorelina iznosilo je 2,8 sati, a ukupni klirens triptorelina 212 mL/min, pri čemu je klirens zavisio od kombinacije izlučivanja putem jetre i bubrega.

Posebne populacije

Nakon intravenske primene 0,5 mg triptorelina kod osoba sa umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 40 mL/min), triptorelin je imao poluvreme eliminacije od 6,7 sati, odnosno 7,81 sati kod osoba sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 8,9 mL/min) i 7,65 sati kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom jetre (klirens kreatinina 89,9 mL/min).

Uticaj uzrasta i rase na farmakokinetiku triptorelina nije sistematski proučavan. Ipak, farmakokinetički podaci dobijeni kod mladih muškaraca starosti od 20 do 22 godine sa povišenim klirensom kreatinina (oko 150 mL/min) ukazuju na to da se triptorelin izlučuje dvostruko brže kod mlade populacije. Ovo je povezano sa

činjenicom da je klirens triptorelina povezan sa ukupnim klirensom kreatinina, za koji se zna da se smanjuje sa godinama.

Zbog velike bezbednosne margine triptorelina i zbog formulacije sa produženim oslobađanjem, nije potrebno prilagođavanje doze leka Diphereline kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike triptorelina nije moguće direktno odrediti, jer nije linearan i vremenski je zavisan. Stoga, nakon akutne primene kod pacijenata koji ga nisu ranije primali, triptorelin indukuje dozno-zavisan porast odgovora LH i FSH.

Kada se primeni u obliku formulacije sa produženim oslobađanjem, triptorelin stimuliše sekreciju LH i FSH tokom prvih dana nakon primene, i posledično, sekreciju testosterona. Kao što su pokazali rezultati različitih studija bioekvivalencije, maksimalan porast testosterona se postiže nakon oko 4 dana, sa ekvivalentnom vrednošću Cmax koja ne zavisi od brzine oslobađanja triptorelina. Ovaj inicijalni odgovor se ne održava uprkos kontinuiranoj izloženosti triptorelinu i praćen je progresivnim i ekvivalentnim smanjenjem koncentracije testosterona. U ovom slučaju, takođe, stepen izloženosti triptorelinu može značajno da varira, pri čemu ne utiče na ukupni efekat na koncentraciju testosterona u serumu.

Toksičnost triptorelina prema ekstragenitalnim organima je niska.

Zapaženi efekti su uglavnom povezani sa egzacerbacijom farmakoloških efekata triptorelina.

U studijama kojima je ispitivana hronična toksičnost pri primeni klinički značajnih doza, triptorelin je indukovao mikroskopske i makroskopske promene reproduktivnih organa mužjaka pacova, pasa i majmuna. Ove promene se smatraju kao reakcija na supresiju gonadalne funkcije uzrokovane farmakološkom aktivnosti aktivne supstance. Promene su bile delimično reverzibilne tokom oporavka. Nakon supkutane primene 10 mikrograma/kg kod pasa 6. i 15. dana gestacije, triptorelin nije uzrokovao bilo kakav embriotoksični, teratogeni ili bilo kakav drugi efekat na razvoj potomstva (F1 generacija) ili na njihove reproduktivne performance. Pri primeni doze od 100 mikrograma/kg, zabeleženo je smanjenje dobijanja mase majki i povećan nivo resorpcija.

Triptorelin se nije pokazao mutagenim in vitro i in vivo. Kod miševa, nije zabeležen onkogeni efekat prilikom primena doza do 6000 mikrograma/kg nakon 18 meseci primene. Studija sprovedena na pacovima, u trajanju od 23 meseca, kojom je ispitivana karcinogenost, pokazala je skoro 100% incidencu pojave benignog tumora hipofize pri primeni svih doza, što dovodi do prevremene smrti. Ova povećana incidenca tumora hipofize kod pacova je uobičajen efekat povezan sa terapijom GnRH agonista. Klinički značaj ove pojave nije poznat.

Poli (D, L-laktid-ko-glikolid); manitol;

karmeloza-natrijum; polisorbat 80.

Rastvarač:

Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovitima.

3 godine.

Lek treba primeniti odmah nakon rekonstitucije.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje liofilizata je tamna bočica od stakla tip I zatvorena sivim brombutil zatvaračem sa sigurnosnim aluminijumskim prstenom i plastičnim tamno zelenim „flip off” poklopcem.

Ampula je od stakla tip I i sadrži 2 mL vode za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu, 1 ampulu, 1 blister koji sadrži 1 špric za injekciju i 2 igle za injekciju i Uputstvo za lek.

Suspenziju za injekciju je neophodno rekonstituisati aseptičnom tehnikom pomoću priloženog rastvarača u ampuli.

Injekciju treba pripremiti strogo poštujući uputstvo navedeno ispod i u Uputstvu za lek.

Rastvarač treba izvući priloženim špricem pomoću igle za rekonstituciju (20 G, bez zaštitnog sistema) i preneti u bočicu sa praškom. Suspenziju treba rekonstituisati pažljivim mućkanjem bez okretanja bočice dok se ne dobije homogena, mlečna suspenzija.

Važno je proveriti da nema zaostalih aglomerata praška u bočici. Dobijenu suspenziju treba izvući nazad u špric, bez okretanja bočice. Iglu za rekonstituciju zatim treba zameniti iglom za injekciju (20 G, sa zaštitnim sistemom) koja se koristi za primenu leka.

S obzirom je proizvod suspenzija, injekciju treba primeniti odmah nakon rekonstitucije da ne bi došlo do precipitacije.

Isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Diphereline sadrži kao aktivnu supstancu triptorelin, koji je sličan gonadotropin oslobađajućem hormonu (analog GnRH). Ovo je formulacija sa produženim oslobađanjem triptorelina koja omogućava usporeno oslobađanje 22,5 mg triptorelina tokom 6 meseci (24 nedelje). Triptorelin smanjuje koncentracije muškog hormona testosterona u organizmu.

Lek Diphereline se koristi za lečenje lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma (rak) prostate, kao pojedinačna terapija ili u toku i nakon terapije zračenjem. Ovaj lek se koristi i za lečenje hormon- zavisnog karcinoma prostate koji se proširio po ostalim delovima organizma (metastatski karcinom).

Lek Diphereline se koristi za lečenje prevremenog puberteta kod dece uzrasta od 2 godine i starije (puberteta koji se javlja u veoma mladom uzrastu: pre 8. godine kod devojčica i pre 10. godine kod dečaka.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na triptorelin-pamoat, gonadotropin oslobađajući hormon (GnRH), druge analoge GnRH ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Diphereline.

• Kod pacijenata na terapiji lekom Diphereline prijavljeni su slučajevi depresije, koja može biti teška. Ukoliko primetite simptome depresivnog raspoloženja obratite se Vašem lekaru.
• Recite Vašem lekaru ukoliko koristite lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi, jer se mogu javiti modrice na mestu primene injekcije.

Lek treba da se ubrizgava samo u mišić.

Za muškarce:

• Recite Vašem lekaru ukoliko konzumirate prekomerne količine alkohola, pušač ste, imate osteoporozu (bolest tokom koje dolazi do slabljenja i istanjivanja kostiju) ili neko iz Vaše porodice ima osteoporozu, loše se hranite, lečite se određenim lekovima koji mogu uticati na jačinu kostiju, npr. antikonvulzivi (lekovi u lečenju epilepsije ili grčeva) ili kortikosteroidi. Kada se lek Diphereline primenjuje tokom dužeg vremenskog perioda, rizik od nastanka tankih i slabih kostiju je povećan, naročito ako su prisutni prethodno navedeni faktori rizika.
• Recite Vašem lekaru ukoliko imate probleme sa srcem ili krvnim sudovima, uključujući probleme sa srčanim ritmom (aritmija), ili uzimate lekove za ova stanja. Terapija lekom Diphereline može da poveća rizik od poremećaja srčanog ritma.
• Recite Vašem lekaru ukoliko bolujete od dijabetesa (šećerne bolesti) ili imate srčane ili vaskularne probleme ili depresiju.
• Na početku lečenja dolazi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u organizmu, što može izazvati pogoršanje simptoma karcinoma. Ukoliko se to dogodi, obratite se lekaru. Lekar može da Vam propiše određene lekove (antiandrogene) kako bi se sprečilo pogoršanje simptoma.
• Tokom prvih nedelja terapije, kao i kod drugih analoga GnRH, primećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine (npr. bol, utrnulost ili slabost nogu) ili blokade uretre (mokraćnog kanala). Ukoliko dođe do ovih komplikacija, lekar će Vas pažljivo pratiti i dati odgovarajuću terapiju.
• Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu i zbog toga ne treba koristiti lek nakon hirurške kastracije.
• Dijagnostički testovi gonodalne funkcije hipofize, sprovedeni u toku terapije ili nakon prekida terapije lekom Diphereline mogu dati lažne rezultate.
• Terapija lekom Diphereline može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog uvećanja (benignog tumora) hipofize. Simptomi uključuju iznenadnu glavobolju, povraćanje, poremećaj vida i paralizu očiju.

Za decu:

Obavestite lekara ukoliko imate progresivni tumor mozga. Ovo može uticati na način na koji će Vaš lekar odlučiti da Vas leči.

Kod devojčica, kod kojih se javlja prevremeni pubertet, može doći do vaginalnog krvarenja u prvom mesecu terapije.

Ukoliko ste zabrinuti u vezi sa bilo kojom od navedenih informacija, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Drugi lekovi i Diphereline

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Diphereline može da stupi u interakciju sa nekim od lekova koji se koriste za lečenje poremećaja srčanog ritma (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron ili sotalol) ili može da poveća rizik za nastanak poremećaja srčanog ritma kada se koristi zajedno sa drugim lekovima (npr. metadon (koji se koristi za olakšanje bolova ili kao deo terapije detoksikacije u lečenju zavisnosti), moksifloksacin (antibiotik), antipsihotici za lečenje ozbiljnih duševnih bolesti).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete uzimati lek Diphereline ako ste trudni. Ne smete uzimati lek Diphereline ako dojite.

Konsultujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre upotrebe bilo kog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Vrtoglavica, pospanost i poremećaji vida su moguća neželjena dejstva leka Diphereline ili mogu biti posledica osnovne bolesti. Ako Vam se jave ova neželjena dejstva, ne smete upravljati vozilima i rukovati mašinama.

Lek Diphereline sadrži natrijum

Lek Diphereline sadrži natrijum, ali manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Lek Diphereline se primenjuje pod nadzorom lekara. Kod muškaraca

Terapija karcinoma prostate lekom Diphereline je dugotrajna.

Za lečenje lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate, u toku i nakon terapije zračenjem, preporučuje se terapija u trajanju od 2-3 godine.

Uobičajena doza je jedna bočica leka Diphereline koja se daje u obliku injekcije u mišić svakih 6 meseci (24 nedelje).

Lekar može da zahteva analize krvi u cilju merenja efikasnosti terapije.

Kod dece

Obično ćete dobiti jednu injekciju svakih 6 meseci (24 nedelje). Lek Diphereline se daje kao injekcija samo u mišić. Vaš lekar će odlučiti kada treba prekinuti lečenje (obično ako ste devojčica starija od 12 godina i oko 13-14 godina ako ste dečak).

Ukoliko imate utisak da lek Diphereline suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite lekaru ako se pojave simptomi kao što su problemi pri gutanju ili disanju, oticanje usana, lica, grla ili jezika, koprivnjača. Ovo mogu biti znaci ozbiljne alergijske reakcije ili angioedema koji su prijavljeni u retkim slučajevima (javljaju se kod 1 do 10 pacijenata od 10000 koji uzimaju lek).

Druga neželjena dejstva koja se mogu javiti:

Kod muškaraca

Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava leka. Ova dejstva uključuju nalete vrućine i smanjen libido.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita (vrsta belih krvnih zrnaca). Izuzev imuno-alergijskih i reakcija na mestu primene injekcije, sva neželjena dejstva su povezana sa promenama nivoa testosterona.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen libido
• osećaj utrnulosti i bockanja u nogama
• naleti vrućine
• prekomerno znojenje
• bol u leđima
• impotencija
• slabost

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije
• depresija, promene raspoloženja, gubitak libida
• vrtoglavica, glavobolja
• visok krvni pritisak
• mučnina, suva usta
• bol u kostima i mišićima, bol u rukama/nogama
• bol u donjim delovima stomaka
• bol, modrice, crvenilo i oticanje na mestu primene injekcije, edem (nagomilavanje tečnosti u tkivima)
• povećanje telesne mase

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećan broj krvnih pločica (trombocita)
• gubitak apetita (anoreksija), povećanje apetita, giht (bol i oticanje zglobova, obično nožnog palca), dijabetes (šećerna bolest), prekomerni lipidi u krvi
• nemogućnost spavanja, iritabilnost
• peckanje ili utrnulost
• zamućen vid
• zujanje u ušima, vertigo
• osećaj lupanja srca (palpitacije)
• teškoće pri disanju
• krvarenje iz nosa
• bol u stomaku, konstipacija (zatvor), dijareja (proliv), povraćanje
• akne, gubitak kose, crvenilo kože, svrab, osip
• bol u zglobovima i kostima, grčevi u mišićima, slabost i bolovi mišića
• noćno mokrenje, problemi pri mokrenju
• uvećanje dojki kod muškaraca, bolovi u dojkama, smanjenje veličine testisa, bol u testisima
• pospanost, ozbiljna drhtavica sa znojenjem i groznicom, ošamućenost, bol
• uticaj na rezultate ispitivanja krvi (uključujući ispitivanja povećanja funkcije jetre), povišen krvni pritisak
• gubitak telesne mase

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje nosa/grla
• ozbiljne alergijske reakcije koje izazivaju oticanje lica, jezika i vrata, vrtoglavicu ili teškoće pri disanju (Quincke-ov edem, anafilaktički šok)
• osećaj konfuzije, smanjena aktivnost, osećaj ushićenosti i sreće
• crvene i ljubičaste fleke na koži
• gubitak pamćenja
• poremećaj oka, poremećaj vida
• smanjen krvni pritisak
• kratak dah pri ravnom ležanju
• osećaj sitosti u stomaku, poremećaj čula ukusa, nadimanje
• plikovi
• ukočenost zglobova, oticanje zglobova, mišićno-skeletna ukočenost, osteoartritis
• bol u grudima
• teškoće pri stajanju
• simptomi slični gripu, groznica
• povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• anksioznost (uznemirenost)
• nemogućnost zadržavanja urina
• opšta nelagodnost
• promene EKG-a (produženje QT intervala)
• u slučaju postojanja tumora hipofize, povećan rizik od krvarenja u tom području Kod dece:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• vaginalno krvarenje se može javiti kod devojčica u prvom mesecu lečenja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije,
• glavobolja,
• naleti vrućine,
• bol u stomaku,
• akne,
• reakcije na mestu primene injekcije
• povećanje telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene raspoloženja,
• prekomerna težina,
• krvarenje iz nosa,
• povraćanje,
• otežano pražnjenje,
• mučnina,
• svrab,
• osip na koži,
• bol u vratu,
• bol u grudima,
• opšta nelagodnost.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje otežano gutanje, probleme sa disanjem, oticanje Vaše usne, lice, grlo ili jezik, ili koprivnjača,
• brzo formiranje bubuljica usled otoka kože ili sluzokože,
• poremećaji raspoloženja,
• depresija,
• nervoza.
• poremećaj vida,
• bol u mišićima,

-promena određenih testova krvi (uključujući povećanje određenih hormona)

• visok krvni pritisak.

Ukoliko bilo koje neželjeno dejstvo postane ozbiljno, ili primetite neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Diphereline posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Upotrebiti odmah nakon rekonstitucije (pripreme suspenzije).

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lek sadrži aktivnu supstancu triptorelin. Jedna bočica prašak za suspenziju za injekciju sadrži 22,5 mg triptorelina (u obliku triptorelin-pamoata).

Nakon rekonstitucije sa 2 mL rastvarača, 1 mL rekonstituisane suspenzije sadrži 11,25 mg triptorelina.

Pomoćne supstance:

Prašak: poli (D, L-laktid-ko-glikolid); manitol; karmeloza-natrijum; polisorbat 80 Rastvarač: voda za injekcije.

Kako izgleda lek Diphereline i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem; prašak: beo do slabo žut liofilizat u obliku kolača

rastvarač: bistar, bezbojan rastvor bez prisustva vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje liofilizata je tamna bočica od stakla tip I zatvorena sivim brombutil zatvaračem sa sigurnosnim aluminijumskim prstenom i plastičnim tamno zelenim „flip off” poklopcem.

Ampula je od stakla tip I i sadrži 2 mL vode za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu, 1 ampulu, 1 blister koji sadrži 1 špric za injekciju i 2 igle za injekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

PHARMASWISS D.O.O.

Batajnički drum 5 A, Beograd

Proizvođač:

IPSEN PHARMA BIOTECH

Parc d´Activites du Plateau de Signes, Chemin departemental n° 402, Signes, Francuska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-00998-22-001 od 22.03.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

UPUTSTVO ZA UPOTREBU

Terapijske indikacije

Lek Diphereline je indikovan za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog hormon-zavisnog karcinoma prostate.

Lek Diphereline je indikovan za primenu u toku ili nakon terapije zračenjem kod lokalno uznapredovaloghormon-zavisnog karcinoma prostate.

Lek Diphereline je indikovan za lečenje centralnog prevremenog puberteta (CPP) kod dece od 2 godine i starije sa početkom CPP-a pre 8. godine kod devojčica i 10. godine kod dečaka.

Doziranje i način primene

Doziranje

Preporučena doza leka Diphereline je 22,5 mg triptorelina (1 bočica) primenjena svakih 6 meseci (24 nedelje) u obliku pojedinačne intramuskularne injekcije.

Klinički podaci ukazuju da pri primeni u toku ili nakon terapije zračenjem kod lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate, trogodišnja terapija androgene deprivacije nakon terapije zračenjem ima prednost u odnosu na šestomesečnu terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem (videti odeljak Farmakodinamski podaci Sažetka karakteristika leka). Trajanje terapije androgene deprivacije na osnovu preporuka medicinskih vodiča za T3-T4 pacijente na terapiji zračenjem iznosi 2-3 godine.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji nisu podvrgnuti hirurškoj kastraciji i primaju agonist GnRH, kao što je triptorelin i kod kojih je moguća primena abirateron acetata, inhibitora biosinteze androgena, ili enzalutamida, inhibitora receptorske funkcije androgena, terapiju agonistima GnRH treba nastaviti.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Prevremeni pubertet (pre 8. godine kod devojčica i 10. godine kod dečaka)

Terapija triptorelinom kod dece mora biti kontrolisana od strane pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa sa iskustvom u lečenju centralnog prevremenog puberteta.

Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dečaka i devojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod devojčica starijih od 12 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vreme prekida terapije kod dečaka u odnosu na zrelost kostiju i savetuje se prekid terapije kod dečaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju.

Način primene

Kao i kod drugih lekova koji se primenjuju u obliku injekcije, mesto primene injekcije treba periodično menjati.

Jednom rekonstituisana, suspenzija leka Diphereline treba da se ubrizga intramuskularno relativno brzo i neprekidno kako bi se izbegla eventualna blokada igle.

Lek Diphereline je namenjen samo za intramuskularnu primenu.

Lek Diphereline je suspenzija mikrogranula, stoga treba paziti da se slučajno ne primeni intravaskularna injekcija.

Lek Diphereline se mora primenjivati pod nadzorom lekara.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih upstanci Prašak:

Poli (D,L-laktid-ko-glikolid); manitol;

karmeloza-natrijum; polisorbat 80.

Rastvarač:

Voda za injekcije

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovitima.

Rok upotrebe

3 godine.

Lek treba primeniti odmah nakon rekonstitucije.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje liofilizata je tamna bočica od stakla tip I zatvorena sivim brombutil zatvaračem sa sigurnosnim aluminijumskim prstenom i plastičnim tamno zelenim „flip off” poklopcem.

Ampula je od stakla tip I i sadrži 2 mL vode za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bočicu, 1 ampulu, 1 blister koji sadrži 1 špric za injekciju i 2 igle za injekciju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i drugauputstva za rukovanje lekom)

Suspenziju za injekciju je neophodno rekonstituisati aseptičnom tehnikom pomoću priloženog rastvarača u ampuli.

Injekciju treba pripremiti strogo poštujući uputstvo navedeno ispod i u Uputstvu za lek.

Rastvarač treba izvući priloženim špricem pomoću igle za rekonstituciju (20 G, bez zaštitnog sistema) i preneti u bočicu sa praškom. Suspenziju treba rekonstituisati pažljivim mućkanjem bez okretanja bočice dok se ne dobije homogena, mlečna suspenzija.

Važno je proveriti da nema zaostalih aglomerata praška u bočici. Dobijenu suspenziju treba izvući nazad u špric, bez okretanja bočice. Iglu za rekonstituciju zatim treba zameniti iglom za injekciju (20 G, sa zaštitnim sistemom) koja se koristi za primenu leka.

S obzirom je proizvod suspenzija, injekciju treba primeniti odmah nakon rekonstitucije da ne bi došlo do precipitacije.

Isključivo za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.