Dipilen® plus 20mg+10mg film tableta

Lečenje esencijalne hipertenzije kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo sa 20 mg enalaprila.

Fiksnu kombinaciju, lek Dipilen plus, ne treba koristiti za početnu terapiju hipertenzije.

Kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan monoterapijom enalaprilom od 20 mg, može se povećavati doza enalaprila ili se mogu prebaciti na fiksnu kombinaciju leka Dipilen plus, jačine 20 mg/10 mg.

Može se preporučiti individualno titriranje doze sa pojedinačnim komponentama leka. Kada je to klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelazak sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta jednom na dan, najmanje 15 minuta pre obroka.

Stariji pacijenti:

Doza treba da zavisi od funkcije bubrega pacijenta (videti "Primena kod oštećenja funkcije bubrega").

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Lek Dipilen Plus je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) ili kod pacijenata podvrgnutih hemodijalizi (videti odeljke 4.3 i 4.4). Potreban je poseban oprez pri započinjanju terapije kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Lek Dipilen Plus je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Potreban je poseban oprez kod započinjanja terapije kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija:

Primena leka Dipilen plus nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji hipertenzije. Način primene

• Poželjno je da se terapija primenjuje ujutru, najmanje 15 minuta pre doručka.
• Ovaj lek se ne sme primenjivati zajedno sa sokom od grejpfruta (videti odeljke 4.3 i 4.5).

• Preosetljivost na bilo koji ACE inhibitor ili dihidropiridinski blokator kalcijumskih kanala ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Angioedem povezan sa terapijom ACE inhibitorima u anamnezi
• Nasledni ili idiopatski angioedem
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)
• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore, uključujući stenozu aorte
• Nelečena kongestivna srčana insuficijencija
• Nestabilna angina pektoris ili nedavni (do jedan mesec) infarkt miokarda
• Teško oštećenje funkcije jetre
• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), uključujući pacijente podvrgnute hemodijalizi
• Istovremena primena sa:
• snažnim CYP3A4 inhibitorima (videti odeljak 4.5)
• ciklosporinom (videti odeljak 4.5)
• grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5)
• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan. Enalapril se sme uvesti u terapiju najmanje 36 sati nakon poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Istovremena primena ovog leka sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod nekomplikovanih hipertenzivnih pacijenata. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju enalapril, pojava simptomatske hipotenzije je verovatnija ako je kod pacijenata prisutna deplecija volumena tečnosti, npr. zbog terapije diureticima, ograničenja soli u ishrani, dijalize, proliva ili povraćanja (videti odeljak 4.5). Simptomatska hipotenzija je zabeležena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez udružene bubrežne insuficijencije. Hipotenzija će se najverovatnije javiti kod pacijenata sa težim stepenom srčane insuficijencije, što se odražava kroz korišćenje visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremiju ili funkcionalno oštećenje bubrega. Kod tih pacijenata terapiju treba započeti pod nadzorom lekara a pacijente treba pažljivo pratiti pri svakom prilagođavanju doze enalaprila i/ili diuretika. Sličan pristup se može primeniti kod pacijenata sa ishemijskom srčanom ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih preveliki pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ako dođe do hipotenzije, pacijenata treba postaviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, pacijent treba da primi intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za dalju primenu leka, koji se obično može davati bez teškoća posle povećanja krvnog pritiska i ekspanzije volumena.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, pri primeni enalaprila može doći do dodatnog snižavanja krvnog pritiska. Ovo dejstvo je očekivano i obično nije razlog za prekid terapije. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjenje doze i/ili prestanak primene diuretika i/ili enalaprila.

Sindrom bolesnog sinusa

Poseban oprez se preporučuje pri primeni lerkanidipina kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa (bez pejsmejkera).

Disfunkcija leve komore

Iako kontrolisane hemodinamske studije nisu otkrile oštećenje ventrikularne funkcije, potreban je oprez pri lečenju pacijenata sa disfunkcijom leve komore.

Ishemijska bolest srca

Ukazano je da pacijenti sa ishemijskom bolešću srca imaju povećan kardiovaskularni rizik tokom terapije nekim kratkodelujućim dihidropiridinima. Iako je lerkanidipin lek sa dugotrajnim dejstvom, preporučuje se oprez kod tih pacijenata.

U retkim slučajevima, neki dihidropiridini mogu izazvati prekordijalni bol ili anginu pektoris. Veoma retko, kod pacijenata sa već postojećom anginom pektoris može doći do povećane učestalosti, trajanja ili težine napada. Zabeleženi su izolovani slučajevi infarkta miokarda (videti odeljak 4.8).

Primena kod oštećenja funkcije bubrega

Poseban oprez je potreban pri započinjanju terapije enalaprilom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Rutinsko praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina u serumu je sastavni do uobičajene medicinske prakse kod ovih pacijenata.

Zabeležena je insuficijencija bubrega udružena sa primenom enalaprila uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili pratećom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije. Ako se odmah prepozna i adekvatno leči, insuficijencija bubrega povezana sa terapijom enalaprilom je obično reverzibilna. Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez prethodno prisutne bolesti bubrega, kombinacija enalaprila i diuretika može dovesti do povećanja koncentracije uree i kreatinina u krvi. Može biti potrebno smanjenje doze enalaprila i/ili prekid primene diuretika. U takvim slučajevima treba uzeti u obzir mogućnost postojanja stenoze bubrežne arterije kao osnovne bolesti (videti odeljak 4.4, Renovaskularna hipertenzija).

Renovaskularna hipertenzija

Kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega postoji povećan rizik od razvoja hipotenzije ili insuficijencije bubrega pri terapiji ACE inhibitorom. Gubitak renalne funkcije može biti praćen samo blagim promenama koncentracije kreatinina u serumu. Kod tih pacijenata, terapiju treba započeti pod pažljivim nadzorom lekara, niskim dozama i uz pažljivu titraciju i praćenje bubrežne funkcije.

Transplantacija bubrega

Ne postoje iskustva sa primenom lerkanidipina ili enalaprila kod pacijenata koji su nedavno bili podvrgnuti transplantaciji bubrega. Zbog toga se ne preporučuje lečenje tih pacijenata lekom Dipilen plus.

Insuficijencija jetre

Antihipertenzivno dejstvo lerkanidipina može biti potencirano kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Retko, pri primeni ACE inhibitora, zabeležen je sindrom koji započinje kao holestatska žutica ili hepatitis i progredira do fulminantne nekroze jetre i ponekad smrtnog ishoda. Mehanizam ovog sindroma je nejasan.

Pacijenti koji dobijaju ACE inhibitore kod kojih se razvije žutica ili značajno povećanje vrednosti enzima jetre moraju prestati da uzimaju ACE inhibitor i treba da budu podvrgnuti odgovarajućoj terapiji.

Peritonealna dijaliza

Primena lerkanidipina povezana je sa zamućenjem peritonealne tečnosti kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Zamućenje je posledica povećane koncentracije triglicerida u peritonealnoj tečnosti. Mehanizam je nepoznat, ali zamućenje bi trebalo da se brzo povuče nakon obustave primene lerkanidipina. Ovo je važno za diferencijaciju zamućenja peritonealne tečnosti od infektivnog peritonitisa sa posledično nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom primenom antibiotika.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljivane kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima. Neutropenija se retko javlja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega i bez drugih komplikacija. Enalapril treba koristiti izuzetno oprezno kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, pacijenata na imunosupresivnoj terapiji, terapiji alopurinolom, prokainamidom ili ako je prisutno više faktora koji dovode do komplikacija, posebno ukoliko već postoji oštećenje bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih pacijenata došlo je do teških infekcija, koje u nekim slučajevima nisu odgovarale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ako se enalapril koristi kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita, a pacijente treba uputiti da prijave sve znakove infekcije.

Preosetljivost/angioneurotski edem

Angioneurotski edem kod koga su bili zahvaćeni lice, ekstremiteti, usne, jezik, glotis i/ili larinks, prijavljivan je kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući enalapril. Može se javiti u bilo koje vreme tokom terapije. U takvim slučajevima, primenu enalaprila treba odmah prekinuti a pacijenata treba pažljivo pratiti kako bi se potvrdilo da su se simptomi potpuno povukli pre otpusta pacijenta iz bolnice. Čak i u onim slučajevima kada je oticanje ograničeno samo na jezik, bez respiratornog distresa, može biti potrebna produžena opservacija pacijenta s obzirom na to da terapija antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljna.

Veoma retko, zabeleženi su fatalni ishodi zbog angioedema povezanog sa laringealnim edemom ili edemom jezika. Kod pacijenata kod kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks verovatno će doći do opstrukcije disajnih puteva, posebno kod onih koji su ranije imali hiruršku intervenciju na disajnim putevima.

Ukoliko su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što će verovatno izazvati opstrukciju disajnih puteva, odmah treba primeniti odgovarajuću terapiju, koja može da uključuje supkutanu primenu rastvora epinefrina u odnosu 1:1000 (0,3 mL do 0,5 mL) i/ili mere koje obezbeđuju prohodnost disajnih puteva.

Veća incidenca angioedema pri primeni ACE inhibitora zabeležena je kod pacijenata crne rase, u poređenju sa pacijentima drugih rasa.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima može postojati veći rizik od razvoja angioedema nakon primene ACE inhibitora (videti takođe odeljak 4.3).

Istovremena primena ACE inhibitora sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika za nastanak angioedema. Terapija kombinacijom sakubitril/valsartan ne sme biti započeta pre isteka 36 sati od poslednje doze enalaprila. Terapija enalaprilom ne sme biti započeta pre isteka 36 sati od poslednje doze kombinacije sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pacijenti koji istovremeno dobijaju ACE inhibitore sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom mogu biti izloženi većem riziku od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5). Potreban je oprez pri započinjanju terapije racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji su već na terapiji ACE inhibitorom.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije otrovima opnokrilaca

Anafilaktoidne reakcije koje mogu ugroziti život retko su se javljale kod pacijenata tokom desenzibilizacije otrovom opnokrilaca i istovremene primene ACE inhibitora. Te reakcije se mogu izbeći privremenim prekidanjem primene ACE inhibitora pre svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

Anafilaktoidne reakcije koje mogu ugroziti život retko su se javljale kod pacijenata tokom afereze lipoproteina niske gustine (LDL) dekstran sulfatom i istovremene primene ACE inhibitora. Te reakcije se mogu izbeći privremenim prekidom primene ACE inhibitora pre svake afereze.

Hipoglikemija

Pacijentima sa dijabetesom koji se leče oralnim antidijabeticima ili insulinom a kod kojih se započinje primena ACE inhibitora treba reći da pažljivo prate eventualnu pojavu hipoglikemije, posebno tokom prvog meseca kombinovane primene (videti odeljak 4.5).

Kašalj

Zabeležen je kašalj pri upotrebi ACE inhibitora. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, uporan i povlači se nakon prekida terapije. Kod diferencijalne dijagnoze kašlja treba uzeti u obzir i kašalj izazvan ACE inhibitorom.

Operativni zahvati/anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim operativnim zahvatima ili tokom anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, enalapril blokira stvaranje angiotenzina II zbog kompenzatornog oslobađanja renina. Ako dođe do hipotenzije za koju se smatra da je posledica tog mehanizma, ona se može korigovati ekspanzijom volumena.

Hiperkalemija

Primena ACE inhibitora može dovesti do hiperkalemije jer oni inhibiraju oslobađanje aldosterona. Ovo dejstvo obično nije od značaja kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, hiperkalemija može da se javi kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili kod pacijenata koji uzimaju suplemente kalijuma (uključujući zamene za so), diuretike koji štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol, takođe poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol, i posebno antagoniste aldosterona ili blokatore receptora za angiotenzin. Diuretike koji štede kalijum i blokatore receptora za angiotenzin treba koristiti sa oprezom kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima i treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i bubrežnu funkciju (videti odeljak 4.5).

Litijum

Kombinacija litijuma i enalaprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena upotreba ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se stoga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je primenjivati isključivo pod nadzorom lekara specijaliste uz često i pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Induktori CYP3A4

Induktori CYP3A4 kao što su antikonvulzivi (npr. fenitoin, karbamazepin) i rifampicin mogu smanjiti koncentraciju lerkanidipina u serumu tako da efikasnost lerkanidipina može biti manja od očekivane (videti odeljak 4.5).

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, enalapril je evidentno manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zbog toga što su koncentracije renina u plazmi često niže kod hipertenzivne populacije crne rase.

Trudnoća

Lek Dipilen plus se ne preporučuje tokom trudnoće.

Terapiju ACE inhibitorima, kao što je enalapril, ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorom smatra suštinski važnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na neku alternativnu antihipertenzivnu terapiju sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za upotrebu tokom trudnoće. Pošto se trudnoća potvrdi, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ako je to primenjivo, započeti sa primenom alternativne terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Primena lerkanidipina takođe se ne preporučuje tokom trudnoće ili kod žena koje planiraju trudnoću (videti odeljak 4.6).

Dojenje

Primena leka Dipilen plus se ne preporučuje tokom dojenja (videti odeljak 4.6).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost kombinacije enalapril/lerkanidipin nije dokazana kod dece.

Alkohol

Alkohol treba izbegavati jer može da potencira dejstvo vazodilatatornih antihipertenziva (videti odeljak 4.5).

Antihipertenzivno dejstvo kombinacije enalapril/lerkanidipin mogu potencirati drugi lekovi za snižavanje krvnog pritiska, kao što su diuretici, beta blokatori, alfa blokatori i drugi lekovi.

Pored toga, uočene su sledeće interakcije sa jednim ili drugim lekom ove fiksne kombinacije.

Enalapril-maleat

Lekovi koji povećavaju rizik za nastanak angioedema

Istovremena primena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je kontraindikovana jer ovo povećava rizik za nastanak angioedema (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može povećati rizik za nastanak angioedema (videti odeljak 4.4).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena, povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom pojedinačnog leka sa RAAS dejstvom (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma i zamene za so koje sadrže kalijum

Iako koncentracija kalijuma u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih pacijenata na terapiji enalaprilom može da se javi hiperkalemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma ili zamene za so koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Pored toga, potreban je oprez kod istovremene primene enalaprila sa drugim lekovima koji povećavaju koncentraciju kalijuma u serumu, kao što su trimetoprim i ko-trimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Stoga se kombinacija enalaprila sa gore navedenim lekovima ne preporučuje. Ukoliko je indikovana njihova istovremena primena, treba ih koristiti oprezno i uz često praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Ciklosporin

Pri istovremenoj primeni ACE inhibitora sa ciklosporinom može da se javi hiperkalemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Heparin

Pri istovremenoj primeni ACE inhibitora sa heparinom može da se javi hiperkalemija. Preporučuje se praćenje koncentracije kalijuma u serumu.

Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija visokim dozama diuretika može dovesti do deplecije volumena i rizika od hipotenzije pri započinjanju terapije enalaprilom (videti odeljak 4.4). Hipotenzivno dejstvo se može umanjiti prekidom primene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli ili započinjanjem terapije niskom dozom enalaprila.

Ostali antihipertenzivni lekovi

Istovremena upotreba ovih lekova može da poveća hipotenzivna dejstva enalaprila. Istovremena upotreba sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može dodatno da snizi krvni pritisak.

Litijum

Zabeleženo je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i toksična dejstva tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može dodatno da poveća koncentracije litijuma u serumu i time poveća rizik od toksičnosti litijuma primenjenog zajedno sa ACE inhibitorima. Zbog toga se ne preporučuje primena enalaprila sa litijumom, ali ako je ta kombinacija neophodna, koncentracije litijuma u serumu treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici

Istovremena primena određenih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do daljeg snižavanja krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze 2 (COX-2 inhibitore)

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore), mogu da smanje dejstvo diuretika i drugih antihipertenzivnih lekova. To znači da antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II ili ACE inhibitora može biti smanjeno primenom NSAIL, uključujući i selektivne inhibitore COX-2.

Istovremena primena NSAIL (uključujući COX-2 inhibitore) i antagonista receptora angiotenzina II ili ACE inhibitora ima aditivno dejstvo na povećanje koncentracije kalijuma u serumu i može da dovede do pogoršanja bubrežne funkcije. Ova dejstva su obično reverzibilna. Retko, može doći do akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom (kao što su stariji pacijenti ili pacijenti sa deplecijom volumena, uključujući i one na terapiji diureticima). Iz tog razloga, ovu kombinaciju treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom.

Pacijente treba adekvatno hidrirati, a treba razmotriti i praćenje bubrežne funkcije posle započinjanja istovremene terapije i povremeno nakon toga.

Zlato

Retko su prijavljivane nitritoidne reakcije (simptomi uključuju: crvenilo lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) kod pacijenata na terapiji zlatom u injekcijama (natrijum-aurotiomalat) i na istovremenoj terapiji ACE inhibitorima uključujući enalapril.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu da umanje antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetičkih lekova (insulina, oralnih antidijabetika) može da dovede po povećanja dejstva na smanjenje koncentracije glukoze u krvi sa

rizikom od hipoglikemije. Do ove pojave će očigledno verovatnije doći tokom prvih nedelja kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta blokatori

Enalapril se može bezbedno primenjivati istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta blokatorima.

Lerkanidipin

Kontraindikacije za istovremenu upotrebu

Inhibitori CYP3A4

S obzirom na to da se lerkanidipin metaboliše putem enzima CYP3A4, istovremeno primenjeni inhibitori CYP3A4 mogu stupiti u interakciju sa metabolizmom i eliminacijom lerkanidipina.

Jedna studija interakcije sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, pokazala je značajno povećanje koncentracije lerkanidipina u plazmi (15-struko povećanje vrednosti PIK, i 8-struko povećanje vrednosti Cmax S-lerkanidipin eutomera).

Kombinaciju lerkanidipina i snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, ritonavira, eritromicina, troleandomicina i klaritromicina) treba izbegavati (videti odeljak 4.3).

Ciklosporin

Uočene su povećane koncentracije i lerkanidipina i ciklosporina u plazmi nakon istovremene primene. Jedna studija kod zdravih mladih dobrovoljaca nije pokazala promene koncentracije lerkanidipina u plazmi kada je ciklosporin uziman 3 sata nakon primene lerkanidipina, ali vrednost PIK ciklosporina se povećala za 27%. Istovremena primena lerkanidipina sa ciklosporinom dovela je do 3-strukog povećanja koncentracije lerkanidipina u plazmi i povećanja vrednosti PIK ciklosporina za 21%.

Ciklosporin i lerkanidipin se ne smeju primenjivati istovremeno (videti odeljak 4.3).

Grejpfrut i sok od grejpfruta

Kao i kod drugih dihidropiridina, metabolizam lerkanidipina može biti inhibiran uzimanjem soka od grejpfruta, što dovodi do povećane sistemske raspoloživosti lerkanidipina i povećanog hipotenzivnog dejstva.

Lerkanidipin se ne sme uzimati sa grejpfrutom i sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena se ne preporučuje

Induktori CYP3A4

Treba oprezno pristupiti istovremenoj primeni lerkanidipina sa induktorima CYP3A4 kao što su antikonvulzivi (npr. fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) i sa rifampicinom, zato što antihipertenzivno dejstvo lerkanidipina može biti umanjeno. Stoga, krvni pritisak treba pratiti češće nego što je uobičajeno (videti odeljak 4.4).

Alkohol

Alkohol treba izbegavati jer može da potencira dejstvo vazodilatatornih antihipertenziva (videti odeljak 4.4).

Mere opreza koje uključuju prilagođavanje doze

Supstrati CYP3A4

Potreban je oprez kod istovremenog propisivanja lerkanidipina sa drugim supstratima CYP3A4 kao što su terfenadin, astemizol, antiaritmici III klase, npr. amjodaron, hinidin, sotalol.

Midazolam

Kod starijih dobrovoljaca istovremena primena 20 mg midazolama povećala je resorpciju lerkanidipina (za oko 40%) i smanjila njegovu brzinu resorpcije (vrednost tmax je bila produžena sa 1,75 na 3 sata). Nije došlo do promena u koncentracijama midazolama.

Metoprolol

Kad je lerkanidipin primenjen istovremeno sa metoprololom, beta blokatorom koji se uglavnom eliminiše putem jetre, bioraspoloživost metoprolola bila je nepromenjena, dok je bioraspoloživost lerkanidipina bila umanjena za 50%. Ovo dejstvo može biti posledica smanjenog protoka krvi u jetri izazvanog beta blokatorima i zato se može javiti i sa drugim lekovima iz ove grupe. Bez obzira na to, lerkanidipin se može bezbedno primenjivati istovremeno sa blokatorima beta adrenergičkih receptora, ali može biti potrebno prilagođavanje doze.

Digoksin

Nije bilo dokaza o farmakokinetičkim interakcijama kod istovremene primene 20 mg lerkanidipina kod pacijenata na hroničnoj terapiji β-metildigoksinom. Međutim, uočeno je srednje povećanje vrednosti Cmax digoksina od 33%, dok ni vrednost PIK ni bubrežni klirens nisu bili značajno izmenjeni. Pacijente koji istovremeno primaju digoksin treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova toksičnosti digoksina.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Fluoksetin

Jedna studija interakcije sa fluoksetinom (inhibitorom CYP2D6 i CYP3A4), sprovedena kod zdravih dobrovoljaca starosti 65 ± 7 godina (srednja vrednost ±standardna devijacija), nije pokazala klinički značajne promene farmakokinetike lerkanidipina.

Cimetidin

Istovremena primena cimetidina 800 mg jednom na dan ne dovodi do značajnih promena koncentracije lerkanidipina u plazmi, ali potreban je oprez kod viših doza budući da bioraspoloživost lerkanidipina, a time i njegovo hipotenzivno dejstvo, mogu biti povećani.

Simvastatin

Nakon primene ponovljene doze od 20 mg lerkanidipina zajedno sa 40 mg simvastatina, vrednost PIK lerkanidipina nije bila značajno izmenjena, dok se vrednost PIK simvastatina povećala za 56%, a vrednost PIK njegovog aktivnog metabolita, β-hidroksi kiseline, za 28%. Nije verovatno da su takve promene od kliničkog značaja. Ne očekuju se interakcije kada se lerkanidipin uzima ujutro, a simvastatin uveče, kako je indikovano za takav lek.

Varfarin

Istovremena primena 20 mg lerkanidipina na prazan stomak kod zdravih dobrovoljaca nije izmenila farmakokinetiku varfarina.

Diuretici i ACE inhibitori

Istovremena primena lerkanidipina sa diureticima i ACE inhibitorima je bila bezbedna.

Drugi lekovi koji deluju na krvni pritisak

Kao i kod drugih antihipertenzivnih lekova, kada se lerkanidipin primenjuje sa drugim lekovima koji deluju na krvni pritisak kao što su alfa blokatori za terapiju urinarnih simptoma, triciklični antidepresivi, neuroleptici, može da se javi povećanje hipotenzivnog dejstva. Nasuprot tome, pri istovremenoj primeni sa kortikosteroidima, može da se smanji hipotenzivno dejstvo.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Za enalapril

Primena ACE inhibitora (enalaprila) se ne preporučuje tokom prvog tromesečja trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena ACE inhibitora (enalaprila) je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Na osnovu epidemioloških dokaza vezanih za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće ne mogu se doneti konačni zaključci; međutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorom ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na neku alternativnu antihipertenzivnu terapiju sa utvrđenim bezbednosnim profilom u trudnoći. Pošto što se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ako je primenljivo, započeti sa primenom alternativnog leka.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće izaziva humanu fetotoksičnost (smanjenje bubrežne funkcije, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost: insuficijenciju bubrega, hipotenziju, hiperkalemiju) (videti odeljak 5.3). Zabeležen je oligohidramnion kod majke, prvenstveno sa smanjenom bubrežnom funkcijom fetusa i može da dovede do kontraktura ekstremiteta, kraniofacijalnih deformacija i hipoplazije pluća. Ukoliko je došlo do izlaganja ACE inhibitoru nakon drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo posmatrati radi otkrivanja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Za lerkanidipin

Nema kliničkih podataka o izloženosti lerkanidipinu kod trudnica. Ispitivanja lerkanidipina na životinjama nisu pokazala teratogena dejstva (videti odeljak 5.3), ali ona su zabeležena sa drugim dihidropiridinima.

Primena lerkanidipina se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje su u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju (videti odeljak 4.4).

Za enalapril i lerkanidipin u kombinaciji

Podaci o upotrebi enalapril-maleata/lerkanidipin-hidrohlorida kod trudnica su ograničeni ili ih uopšte nema. Studije na životinjama nisu dovoljne po pitanju reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Lek Dipilen plus se ne sme koristiti u drugom i trećem trimestru trudnoće. Ovaj lek se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Za enalapril

Ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na veoma niske koncentracije u majčinom mleku (videti odeljak 5.2). Iako se te koncentracije čine klinički irelevantnima, primena enalaprila tokom dojenja se ne preporučuje kod prevremeno rođene odojčadi i tokom prvih nekoliko nedelja posle porođaja zbog mogućeg rizika od kardiovaskularnih dejstava i dejstava na bubrege, kao i zbog nedovoljno kliničkih iskustava. U slučaju starije odojčadi, može se razmotriti primena enalaprila kod dojilje ako je taj lek neophodan za majku i ako se odojče prati radi uočavanja bilo kakvih neželjenih dejstava.

Za lerkanidipin

Nije poznato da li se lerkanidipin/metabolit izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Lerkanidipin ne treba primenjivati tokom dojenja.

Za enalapril i lerkanidipin u kombinaciji

Posledično, primena leka Dipilen plus se ne preporučuje tokom dojenja.

Plodnost

Nema raspoloživih kliničkih podataka za lerkanidipin. Reverzibilne biohemijske promene na glavama spermatozoida koje mogu ometati oplodnju zabeležene su kod nekih pacijenata lečenih blokatorima kalcijumskih kanala. U slučajevima neuspešne in vitro fertilizacije i kad se ne može naći drugo objašnjenje, treba razmotriti mogućnost primene blokatora kalcijumskih kanala kao uzroka.

Lek Dipilen plus ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savetuje se oprez budući da se mogu javiti vrtoglavica, astenija i umor i u retkim slučajevima somnolencija (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost kombinacije enalapril/lerkanidipin je procenjivana u pet dvostruko slepih kontrolisanih kliničkih studija kao i u dve dugotrajne otvorene produžene faze tih studija. Sveukupno, 1141 pacijent je dobijao kombinaciju enalapril/lerkanidipin u dozama od 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg i 20 mg/20 mg. Neželjena dejstva zabeležena sa kombinovanom terapijom bila su slična kao i pri primeni jednog ili drugog leka posebno. Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije kombinacijom enalapril/lerkanidipin bila su kašalj (4,03%), vrtoglavica (1,67%) i glavobolja (1,67%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli ispod su navedene neželjene reakcije prema MedDRA klasama sistema organa i učestalosti koje su prijavljene u kliničkim studijama sa kombinacijom enalapril/lerkanidipin u dozama 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg i 20 mg/20 mg za koje postoji utvrđena uzročno posledična veza: veoma često (> 1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjena dejstva koja su se javila samo kod jednog pacijenta su navedena sa učestalošću: retko.

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama.

Neželjene reakcije koje su prijavljene samo sa jednom pojedinačnom komponentom (enalapril ili lerkanidipin) mogu se takođe javiti kao neželjene reakcije kombinacije enalapril/lerkanidipin, čak iako nisu zabeležene u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog perioda.

Samo za enalapril

Neželjene reakcije na enalapril koje su zabeležene su:

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremeno: anemija (uključujući aplastičnu i hemolitičku)

Retko: neutropenija, smanjenje vrednosti hemoglobina, smanjenje vrednosti hematokrita, trombocitopenija, agranulocitoza, depresija koštane srži, pancitopenija, limfadenopatija, autoimunske bolesti

Endokrini poremećaji

Nepoznato: sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH)

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: hipoglikemija (videti odeljak 4.4)

Psihijatrijski poremećaji

Često: depresija

Povremeno: konfuzija, nervoza, insomnija Retko: neuobičajeni snovi, poremećaji spavanja

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: vrtoglavica

Često: glavobolja, sinkopa, poremećaj čula ukusa Povremeno: somnolencija, parestezija, vertigo

Poremećaji oka

Veoma često: zamućen vid

Poremećaji uha i labirinta

Povremeno: tinitus

Kardiološki poremećaji

Često: bol u grudima, poremećaji ritma, angina pektoris, tahikardija

Povremeno: palpitacije, infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj*, moguće kao posledica izražene hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videti odeljak 4.4)

*Stope incidence su bile uporedive sa onima koje su zabeležene kod placeba i aktivnih kontrolnih grupa u kliničkim studijama.

Vaskularni poremećaji

Često: hipotenzija (uključujući ortostatsku hipotenziju) Povremeno: naleti crvenila, ortostatska hipotenzija Retko: Raynaud-ov sindrom

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: kašalj Često: dispneja

Povremeno: rinoreja, bol u grlu i promuklost, bronhospazam/astma

Retko: plućna infiltracija, rinitis, alergijski alveolitis/eozinofilna pneumonija

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: mučnina

Često: proliv, bolovi u abdomenu

Povremeno: ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, konstipacija, anoreksija, iritacija želuca, suvoća usta, peptički ulkus

Retko: stomatitis, aftozne ulceracije, glositis Veoma retko: intestinalni angioedem

Hepatobilijarni poremećaji

Retko: insuficijencija jetre, hepatitis - bilo hepatocelularni ili holestatski, hepatitis uključujući nekrozu, holestaza (uključujući žuticu)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip, preosetljivost/angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa (videti odeljak 4.4)

Povremeno: dijaforeza, pruritus, urtikarija, alopecija

Retko: erythema multiforme, Stevens-Johnson-ov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza, pemfigus, eritroderma

Postoje izveštaji o grupi simptoma koji mogu da uključe neke ili sve od navedenih simptoma: povišena telesna temperatura, serozitis, vaskulitis, mijalgija/miozitis, artralgija/artritis, pozitivna antinuklearna antitela (ANA), povećana brzina sedimentacije eritrocita (ESR), eozinofilija i leukocitoza. Mogu se javiti osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Povremeno: grčevi mišića

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: disfunkcija bubrega, insuficijencija bubrega, proteinurija Retko: oligurija

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Povremeno: impotencija Retko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: astenija Često: umor

Povremeno: malaksalost, povišena telesna temperatura.

Ispitivanja

Često: hiperkalemija, povišena vrednost kreatinina u serumu

Povremeno: povišena koncentracija uree u krvi, hiponatremija

Retko: povišene vrednosti enzima jetre, povišena vrednost bilirubina u serumu.

Samo za lerkanidipin

Neželjene reakcije na lek koje su najčešće prijavljivane u kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju bile su periferni edemi, glavobolja, naleti crvenila, tahikardija i palpitacije.

Poremećaji imunskog sistema

Retko: preosetljivost

Poremećaji nervnog sistema Često: glavobolja Povremeno: vrtoglavica Retko: somnolencija, sinkopa

Kardiološki poremećaji Često: tahikardija, palpitacije Retko: angina pektoris

Vaskularni poremećaji Često: naleti crvenila Povremeno: hipotenzija

Gastrointestinalni poremećaji

Povremeno: mučnina, dispepsija, bolovi u gornjem delu abdomena Retko: povraćanje, proliv

Nepoznato: hipertrofija gingive1, zamućeni peritonealni efluent1

Hepatobilijarni poremećaji

Nepoznato: povećane vrednosti serumskih transaminaza1

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno: osip, svrab Retko: urtikarija Nepoznato: angioedem1

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Povremeno: mijalgija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: poliurija Retko: polakiurija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često: periferni edemi Povremeno: astenija, umor Retko: bol u grudima

1neželjene reakcije iz spontanih prijava u postmarketinškom praćenju na svetskom tržištu

Neki dihidropiridini retko mogu izazvati prekordijalni bol ili anginu pektoris. Kod pacijenata sa već postojećom anginom pektoris veoma retko može da se javi povećana učestalost, trajanje ili težina takvih napada. Zabeleženi su izolovani slučajevi infarkta miokarda.

Čini se da lerkanidipin nema neželjeno dejstvo na koncentraciju šećera ili lipida u serumu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Tokom postmarketinškog praćenja, prijavljeni su neki slučajevi namernog predoziranja, koji su zahtevali hospitalizaciju, pri primeni fiksne kombinacije enalapril/lerkanidipin u dozama svake pojedinačne komponente od 100 do 1000 mg. Prijavljeni simptomi (snižen sistolni krvni pritisak, bradikardija, uznemirenost, nesanica i bol u slabinama) takođe mogu da budu posledica istovremene primene visokih doza drugih lekova (npr. beta blokatora).

Simptomi predoziranja samo enalaprilom ili lerkanidipinom:

Najizraženije karakteristike predoziranja prijavljene nakon primene enalaprila su izražena hipotenzija (koja počinje otprilike šest sati nakon uzimanja tableta), istovremeno sa blokadom renin-angiotenzin sistema i stuporom. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu da obuhvataju cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, bubrežnu insuficijenciju, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj. Koncentracije enalaprilata u serumu koje su 100 i 200 puta veće od onih koji se obično beleže posle terapijskih doza, zabeležene su posle oralne primene doze enaprila od 300 mg odnosno 440 mg.

Kao što je to slučaj i sa drugim dihidropiridinima, može se očekivati da predoziranje lerkanidipinom izazove prekomernu perifernu vazodilataciju sa izraženom hipotenzijom i refleksnom tahikardijom. Međutim, kod veoma visokih doza može se izgubiti periferna selektivnost, što može dovesti do bradikardije i negativnog inotropnog dejstva. Najčešće neželjene reakcije izazvane predoziranjem su bile hipotenzija, vrtoglavica, glavobolja i palpitacije.

Terapija u slučaju predoziranja samo enalaprilom ili lerkanidipinom:

Preporučena terapija predoziranja enalaprilom je intravenska infuzija fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta treba staviti i položaj za šok. Ukoliko je dostupna, takođe se može razmotriti terapija infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskim kateholaminima. Ukoliko je pacijent nedavno progutao tablete, treba preduzeti mere za eliminisanje enalapril-maleata (npr. povraćanje, ispiranje želuca, primena adsorbenta ili natrijum-sulfata). Enalaprilat se može eliminisati iz cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4).

Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije koja je rezistentna na terapiju. Vitalne znake, vrednosti elektrolite u serumu i koncentraciju kreatinina treba kontinuirano pratiti.

Kad je u pitanju lerkanidipin, u slučaju klinički značajne hipotenzije, potrebna je kardiovaskularna potpora uz često praćenje kardiovaskularne i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanja urina. Imajući u vidu produženo farmakološko dejstvo lerkanidipina, kardiovaskularni status pacijenata koju su uzeli prekomernu dozi treba obavezno pratiti najmanje 24 sata. S obzirom na to da se ovaj lek u visokom stepenu vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da dijaliza bude efektivna. Pacijenti kod kojih se očekuje umerena do teška intoksikacija treba da budu praćeni u intenzivnoj nezi.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB02

Lek Dipilen Plus je fiksna kombinacija ACE inhibitora (enalaprila) i blokatora kalcijumskih kanala (lerkanidipina), dva antihipertenzivna leka sa komplementarnim mehanizmom dejstva kontrole krvnog pritiska kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom.

Enalapril

Enalapril-maleat je maleatna so enalaprila, derivat dve aminokiseline, L-alanina i L-prolina. Angiotenzin konvertujući enzim (ACE) je peptidil dipeptidaza koja katalizuje konverziju angiotenzina I u vazopresornu supstancu angiotenzin II. Posle resorpcije, enalapril se hidrolizuje u enalaprilat, koji inhibira ACE. Inhibicija ACE dovodi do smanjenja koncentracije angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (zbog uklanjanja negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona.

Budući da je ACE identičan kininazi II, enalapril može takođe da inhibira razgradnju bradikinina, snažnog vazopresornog peptida. Međutim, uloga ovog mehanizma u terapijskim dejstvima enalaprila još nije razjašnjena.

Iako se mehanizam kojim enalapril smanjuje krvni pritisak prvenstveno pripisuje supresiji renin-angiotenzin- aldosteron sistema, enalapril deluje antihipertenzivno čak i kod pacijenata sa niskim vrednostima renina.

Primena enalaprila kod pacijenata sa hipertenzijom smanjuje krvni pritisak u ležećem i u stojećem položaju, bez značajnog povećanja srčane frekvencije.

Simptomatska posturalna hipotenzija nije česta. Kod nekih pacijenata potrebno je nekoliko nedelja terapije pre nego što se postigne optimalno smanjenje krvnog pritiska. Nagli prekid primene enalaprila nije povezan sa naglim povećanjem krvnog pritiska.

Efektivna inhibicija aktivnosti ACE obično se javlja 2 do 4 sata nakon oralne primene pojedinačne doze enalaprila. Početak antihipertenzivnog dejstva obično se uočava nakon jednog sata, uz maksimalno smanjenje krvnog pritiska koje se postiže 4 do 6 sati nakon primene. Trajanje dejstva je dozno-zavisno, međutim, pri primeni preporučenih doza uočeno je da antihipertenzivno i hemodinamsko dejstvo traju najmanje 24 sata.

Hemodinamske studije kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom pokazale su da je sniženje krvnog pritiska bilo praćeno smanjenjem perifernog arterijskog otpora i povećanjem minutnog volumena srca uz malu ili nikakvu promenu srčane frekvencije. Nakon primene enalaprila povećao se protok krvi kroz bubrege, a brzina glomerularne filtracije ostala je nepromenjena. Nije bilo znakova retencije natrijuma ili vode. Međutim, kod pacijenata sa malom brzinom glomerularne filtracije pre terapije ova brzina je obično bila povećana.

U kratkotrajnim kliničkim studijama kod pacijenata sa dijabetesom i kod pacijenata bez dijabetesa sa oboljenjem bubrega, došlo je do smanjenja albuminurije i urinarne ekskrecije IgG i ukupnih proteina iz urina nakon primene enalaprila.

U dve velike randomizovane kontrolisane kliničke studije ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitivana je upotreba kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija koja je sprovedena kod pacijenata sa kardovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi ili sa dijabetes melitusom tipa 2 koji je bio praćendokazima o oštećenju ciljanih organa. VA NEPHRON- D je studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije nisu pokazale bilo kakvo značajno povoljno dejstvo na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne povrede bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II zato ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da ispita korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obe bolesti. Studija je prevremeno završena zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su brojčano bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) bili su češće zabeleženi u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo.

Lerkanidipin

Lerkanidipin je antagonist kalcijumskih kanala iz dihidropiridinske grupe i inhibira transmembranski influks kalcijuma u srčani mišić i glatke mišiće. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva je rezultat direktnog relaksirajućeg dejstva na glatke mišiće krvnih sudova, čime se smanjuje ukupni periferni otpor. Uprkos njegovom kratkom farmakokinetičkom poluvremenu eliminacije iz plazme, lerkanidipin ima produženo antihipertenzivno dejstvo zbog visokog membranskog koeficijenta raspodele i on nema negativna inotropna dejstva zbog svoje visoke vaskularne selektivnosti.

S obzirom da vazodilatacija izazvana lerkanidipinom nastaje postepeno, kod hipertenzivnih pacijenata samo je retko je zabeležena akutna hipotenzija sa refleksnom tahikardijom.

Kao i kod drugih asimetričnih 1,4-dihidropiridina, antihipertenzivno dejstvo lerkanidipina uglavnom se ostvaruje njegovim (S)-enantiomerom.

Enalapril/Lerkanidipin

Kombinacija ove dve supstance ima aditivno antihipertenzivno dejstvo, smanjujući krvni pritisak u većoj meri nego bilo koja od ove dve komponente pojedinačno.

• Kombinacija enalapril/lerkanidipin 10 mg/10 mg

U III fazi pivotalne, dvostruko slepe dodatne (engl. add-on) kliničke studije sprovedene kod 342 ispitanika koji nisu pokazali odgovor na lerkanidipin od 10 mg (definisan kao SDBP 95-114 i SSBP 140-189 mmHg), smanjenje najniže vrednosti SSBP bilo je za 5,4 mmHg veće pri primeni kombinacije enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg u odnosu na pojedinačnu primenu lerkanidipina od 10 mg nakon 12 nedelja dvostruko slepog tretmana (-7,7 mmHg u odnosu na -2,3 mmHg, p<0,001). Takođe, smanjenje najniže vrednosti SDBP bilo je za 2,8 mmHg veće pri primeni kombinacije u poređenju sa monoterapijom (-7,1 mmHg u odnosu na -4,3 mmHg, p<0,001). Stope odgovora bile su značajno veće kod kombinovane terapije nego kod monoterapije: 41% u odnosu na 24% (p< 0,001) za SSBP i 35% u odnosu na 24% (p=0,032) za SDBP. Značajno veći procenat pacijenata na kombinovanoj terapiji dostigao je normalizaciju SSBP (39% u odnosu na 22%, p<0,001) i SDBP (29% u odnosu na 19%, p=0,023) u poređenju sa pacijentima na monoterapiji. U otvorenoj dugotrajnoj fazi praćenja ove studije bila je dozvoljena titracija na kombinaciju enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg ako krvni pritisak (BP) ostane >140/90 mmHg: do titracije je došlo kod 133/221 pacijenata i vrednost SDBP se normalizovala posle titracije kod 1/3 tih slučajeva.

• Kombinacija enalapril/lerkanidipin 20 mg/10 mg

U fazi III pivotalne, dvostruko slepe dodatne kliničke studije sprovedene kod 327 ispitanika koji nisu pokazali odgovor na enalapril od 20 mg (definisan kao SDBP 95-114 i SSBP 140-189 mmHg), pacijenti koji su dobijali enalapril/lerkanidipin 20 mg/10 mg dostigli su značajno veće smanjenje najniže vrednosti SSBP u poređenju sa onima koji su dobijali monoterapiju (-9,8 u odnosu na -6,7 mmHg, p=0,013) i najniže vrednosti SDBP (-9,2 u odnosu na -7,5 mmHg, p=0,015). Stopa ispitanika koji su odgovorili na terapiju nije bila značajno veća pri primeni kombinovane terapije u odnosu na monoterapiju (53% u odnosu na 43%, p=0,076 za SDBP i 41% u odnosu na 33%, p=0,116 za SSBP) a do normalizacije vrednosti SDBP (48% u odnosu na 37%, p=0,055) i vrednosti SSBP (33% u odnosu na 28%, p=0,325) nije došlo kod značajno većeg procenta pacijenata koji su dobijali kombinovanu terapiju u odnosu na one koji su dobijali monoterapiju.

• Kombinacija enalapril/lerkanidipin 20 mg/20 mg

U jednoj randomizovanoj dvostruko slepoj studiji sa placebom i aktivnom kontrolom sa faktorijalnim dizajnom koja je sprovedena kod 1039 pacijenata sa umerenom hipertenzijom (definisanom kao SDBP na radnom mestu 100-109 mmHg, SSBP < 180 mmHg i DBP kod kuće > 85 mmHg), kod pacijenata koji su dobijali enalapril/lerkanidipin 20 mg/20 došlo je do značajnog sniženja vrednosti SDBP i SSBP na radnom mestu i kod kuće u odnosu na placebo (P<0,001). Klinički relevantne razlike promene od početne vrednosti SDBP na radnom mestu u odnosu na najniže vrednosti, zabeležene su između kombinovane terapije 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n=113) u poređenju sa monoterapijom enalaprilom od 20 mg (-11,3 mmHg, P=0,004, n=113) ili monoterapijom lerkanidipinom od 20 mg (-13,0 mmHg, P=0,092, n=113). Slično tome, zabeležene su klinički relevantne razlike promene početne vrednosti SSBP na radnom mestu u odnosu na najniže vrednosti između kombinovane terapije 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) u poređenju sa monoterapijom lerkanidipinom od 20mg (-13,0 mmHg, P=0,002) ili monoterapijom enalaprilom od 20 mg (-15,3 mmHg, P=0,055). Klinički relevantne razlike su takođe zabeležene u vrednostima SBP i DBP kod kuće. Značajno povećanje stope pacijenata koji su odgovorili na terapiju kad je u pitanju SDBP (75%) i SSBP (71%) zabeleženo je pri primeni kombinovane terapije 20 mg/20 mg u odnosu na placebo (P<0,001) i obe monoterapije (P<0,01). Normalizacija krvnog pritiska je dostignuta kod većeg procenta pacijenata koji su bili na kombinovanoj terapiji 20 mg/20 mg (42%) u odnosu na placebo (22%).

Nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije pri istovremenoj primeni enalaprila i lerkanidipina. Farmakokinetika enalaprila

Resorpcija

Oralno primenjen, enalapril se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije enalaprila u serumu se dostižu nakon jednog sata. Na osnovu određivanja iz urina, obim resorpcije enalaprila nakon oralno primenjenog enalapril-maleata iznosi oko 60%. Na resorpciju oralno primenjenog enalaprila ne utiče prisustvo hrane u gastrointestinalnom traktu.

Distribucija

Nakon resorpcije, oralno primenjeni enalapril se brzo i ekstenzivno hidrolizuje u enalaprilat, snažan inhibitor angiotenzin-konvertujućeg enzima. Maksimalne koncentracije enalaprilata u serumu javljaju se oko 4 sata nakon oralno primenjene doze enalapril-maleata. Efektivno poluvreme kumulacije enalaprila nakon oralne primene višestrukih doza enalaprilata iznosi 11 sati. Kod ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom, koncentracije enalaprilata u serumu u stanju ravnoteže postignute su nakon četiri dana terapije.

U rasponu koncentracija koje su terapijski relevantne, vezivanje enalaprilata za humane proteine plazme ne premašuje 60%.

Biotransformacija

Osim konverzije u enalaprilat, nema dokaza o značajnom metabolizmu enalaprila.

Eliminacija

Enalaprilat se eliminiše prvenstveno putem bubrega. Glavne komponente u urinu su enalaprilat, koji čini oko 40% doze, i nepromenjeni enalapril (oko 20%).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost enalaprilu i enalaprilatu povećana je kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 40-60 mL/min) nakon primene 5 mg jednom na dan, vrednost PIK enalaprilata u stanju ravnoteže bila je oko dva puta veća nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min), vrednost PIK je bila povećana oko 8 puta. Efektivno poluvreme eliminacije enalaprilata nakon primene višestrukih doza enalapril-maleata kod ovog stepena insuficijencije bubrega je produženo, a postizanje stanja ravnoteže je odloženo (videti odeljak 4.2).

Enalaprilat se može ukloniti iz opšte cirkulacije hemodijalizom. Klirens dijalize je 62 mL/min.

Dojenje

Nakon primene pojedinačne oralne doze od 20 mg kod pet porodilja, prosečna maksimalna koncentracija enalaprila u mleku bila je 1,7 mikrogram/L (raspon 0,54 do 5,9 mikrogram/L) 4 do 6 sati nakon primene doze. Prosečna maksimalna koncentracija enalaprilata bila je 1,7 mikrogram/L (raspon 1,2 do 2,3 mikrogram/L); maksimalne koncentracije dostizale su se u različito vreme tokom perioda od 24 sata.

Koristeći podatke o maksimalnim koncentracijama u mleku, procenjeni maksimalni unos kod odojčeta koje se isključivo doji bio bi oko 0,16% majčine doze prilagođene u odnosu na njenu telesnu masu. Žena koja je oralno uzimala enalapril 10 mg jednom na dan tokom 11 meseci, imala je maksimalne koncentracije enalaprila u mleku od 2 mikrogram/L 4 sata nakon primene doze i maksimalne koncentracije enalaprilata od 0,75 mikrogram/L oko 9 sati nakon primene doze. Ukupne količine enalaprila i enalaprilata izmerene u mleku tokom perioda od 24 sata bile su 1,44 mikrogram/L, odnosno 0,63 mikrogram/L mleka. Koncentracije enalaprilata u mleku bili su ispod detektabilnih (<0,2 mikrogram/L) 4 sata nakon primene pojedinačne doze enalaprila od 5 mg kod jedne majke i 10 mg kod dve majke; koncentracije enalaprila nisu bile određivane.

Farmakokinetika lerkanidipina

Resorpcija

Lerkanidipin se kompletno resorbuje posle oralne primene i maksimalne koncentracije u plazmi se postižu nakon otprilike 1,5 - 3 sata.

Dva enantiomera lerkanidipina pokazuju sličan profil koncentracija u plazmi: vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi je podjednako, a maksimalna koncentracija u plazmi i vrednost PIK su prosečno 1,2 puta veće kod (S)-enantiomera. Poluvreme eliminacije dva enantiomera je suštinski podjednako. Nije uočena interkonverzija dva enantiomera in vivo.

Zbog visokog stepena metabolizma prvog prolaza, apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog lerkanidipina koji nije uzet na prazan stomak je oko 10%. Međutim, bioraspoloživost nakon oralne primene na prazan stomak kod zdravih dobrovoljaca umanjena je na 1/3.

Raspoloživost lerkanidipina nakon oralne primene se povećava 4 puta kada se uzme najkasnije 2 sata nakon obroka sa visokim sadržajem masti. Zbog toga, lek treba uzimati pre obroka.

Distribucija

Distribucija iz plazme u tkiva i organe je brza i ekstenzivna.

Stepen vezivanja lerkanidipina za proteine plazme premašuje 98%. S obzirom na to da su koncentracije proteina plazme smanjene kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, slobodna frakcija leka može biti povećana.

Biotransformacija

Lerkanidipin se u velikoj meri metaboliše posredstvom CYP3A4; nepromenjeni lek nije pronađen ni u urinu ni u fecesu. Lerkanidipin se pretežno konvertuje u neaktivne metabolite i približno 50% doze se izlučuje urinom.

In vitro eksperimenti sa mikrozomima ljudske jetre pokazali su da lerkanidipin pokazuje blagu inhibiciju dva enzima CYP3A4 i CYP2D6 pri koncentracijama koje su 160, odnosno 40 puta više od maksimalnih koncentracija u plazmi postignutih nakon primene doze od 20 mg.

Takođe, ispitivanja interakcije kod ljudi pokazala su da lerkanidipin ne utiče na koncentracije midazolama u plazmi, tipičnog supstrata enzima CYP3A4, kao ni metoprolola, tipičnog supstrata enzima CYP2D6. Zbog toga se kada se primenjuje u terapijskim dozama ne očekuje da će lerkanidipin inhibirati biotransformaciju lekova koje metabolišu putem enzima CYP3A4 ili CYP2D6.

Eliminacija

Do eliminacije prvenstveno dolazi biotransformacijom.

Izračunato je srednje terminalno poluvreme eliminacije od 8-10 sati i zbog visokog stepena vezivanja na membrane lipida, terapijsko dejstvo traje 24 sata. Nije uočena kumulacija nakon ponovljene primene.

Linearnost/nelinearnost

Oralna primena lerkanidipina dovodi do koncentracija u plazmi koje nisu direktno proporcionalne dozi (nelinearna kinetika). Nakon primene 10, 20 ili 40 mg, maksimalne koncentracije u plazmi bile su u odnosu 1:3:8, a površine ispod krive koncentracija u funkciji plazma-vreme u odnosu 1:4:18, što ukazuje na progresivno zasićenje metabolizma prvog prolaza. U skladu sa tim, raspoloživost se povećava sa povećanjem doze.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

Dokazano je da je farmakokinetika lerkanidipina kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa blago do umereno oštećenom funkcijom jetre ili bubrega slična farmakokinetici zabeleženoj kod opšte populacije pacijenata.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i pacijenata zavisnih od dijalize utvrđene su veće koncentracije leka (oko 70%). Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre sistemska bioraspoloživost lerkanidipina verovatno je povećana imajući u vidu da se lek normalno u velikoj meri metaboliše u jetri.

Kombinacija enalapril/lerkanidipin

Potencijalna toksičnost fiksne kombinacije enalaprila i lerkanidipina ispitivana je na pacovima nakon oralne primene tokom 3 meseca i u dva testa genotoksičnosti. Ova kombinacija nije izmenila toksikološki profil ove dve pojedinačne komponente.

O dve pojedinačne komponente, enalapril i lerkanidipin, postoje sledeći podaci. Enalapril

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti

ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Studije reproduktivne toksičnosti ukazuju da enalapril nema nikakav uticaj na plodnost i reproduktivni potencijal pacova i da nije teratogen. U jednoj studiji u kojoj su ženke pacova primale lek pre parenja i tokom gestacije, tokom dojenja došlo je do povećanja učestalosti smrti mladunaca. Dokazano je da supstanca prolazi kroz placentu i izlučuje se u mleko. Pokazalo se da inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima, kao grupa, imaju nepovoljan uticaj na kasni fetalni razvoj, što ima za posledicu fetalnu smrt i kongenitalne malformacije, koje posebno zahvataju lobanju. Takođe je prijavljena fetotoksičnost, intrauterino zaostajanje u rastu i otvoreni ductus arteriosus. Smatra se da su ove razvojne anomalije delimično posledica direktnog dejstva ACE inhibitora na fetalni sistem renin-angiotenzin i delimično posledica ishemije zbog hipotenzije kod majke i smanjenja protoka krvi kroz placentu i smanjenog dotoka kiseonika/hranjivih materija do fetusa.

Lerkanidipin

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Relevantna dejstva koja su zabeležena u dugotrajnim studijama na pacovima i psima bila su direktno ili indirektno povezana sa poznatim dejstvima visokih doza antagonista kalcijumskih kanala, koja pretežno odražavaju preteranu farmakodinamsku aktivnost.

Terapija lerkanidipinom nije imala nikakav uticaj na plodnost ili opštu reproduktivnu sposobnost pacova, ali u visokim dozama izazvala je pre- i postimplantacione gubitke i odloženi fetalni razvoj. Nije bilo dokaza o teratogenom dejstvu kod pacova i kunića, međutim, za druge dihidropiridine utvrđeno je da su teratogeni kod životinja. Lerkanidipin je izazivao distociju kada je primenjivan u visokim dozama (12 mg/kg/dan) tokom porođaja.

Distribucija lerkanidipina i/ili njegovih metabolita kod gravidnih životinja i njihovo izlučivanja u mleko nisu ispitivani.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Natrijum-hidrogenkarbonat; Skrob, preželatinizovan; Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Hipromeloza; Makrogol 6000; Talk;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje je poliamid(OPA)-aluminijum-PVC/aluminijum blister sa 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Dipilen plus je fiksna kombinacija ACE inhibitora (enalaprila) i blokatora kalcijumskih kanala (lerkanidipina), dve aktivne supstance koje deluju tako što snižavaju krvni pritisak.

Lek Dipilen plus se koristi u terapiji povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) kod odraslih pacijenata kod kojih krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan samo enalaprilom od 20 mg. Lek Dipilen plus ne treba koristiti za započinjanje terapije hipertenzije.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na enalapril-maleat ili lerkanidipin-hidrohlorid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ukoliko ste ikada imali alergijsku reakciju na bilo koji lek koji je sličan aktivnim supstancama koje sadrži lek Dipilen plus, tj. na lekove koji se nazivaju ACE inhibitori ili blokatori kalcijumskih kanala.
• Ukoliko ste ikada imali oticanje lica, usana, jezika ili grla koje je dovelo do otežanog gutanja ili disanja (angioedem) pošto ste uzeli lek koji se zove ACE inhibitor ili usled nepoznatog uzroka ili je pojava angioedema naslednog karaktera.
• Ukoliko ste uzimali ili sada uzimate kombinaciju sakubitril/valsartan, lek koji se primenjuje za lečenje dugotrajne, hronične srčane slabosti kod odraslih, jer postoji povećan rizik od pojave angioedema (naglo potkožno oticanje koje zahvata grlo, na primer).
• Ukoliko imate dijabetes ili oštećenu funkciju bubrega, a na terapiji ste lekovima za snižavanje krvnog pritiska koji sadrže aliskiren.
• Ukoliko ste u drugom stanju duže od tri meseca (takođe je bolje izbegavati lek Dipilen plus u ranoj trudnoći - vidite odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost).
• Ukoliko imate neko od sledećih oboljenja srca:
• Opstrukcija protoka krvi iz srca, uključujući suženje zaliska aorte u srcu (aortna stenoza)
• Nelečena srčana slabost (kongestivna srčana insuficijencija)
• Nestabilna angina (nelagodnost u grudnom košu koja se javlja u mirovanju ili se pogoršava)
• Tokom perioda od mesec dana posle srčanog udara.
• Ukoliko imate teške probleme sa jetrom.
• Ukoliko imate teške probleme sa bubrezima ili ukoliko ste na dijalizi.
• Ukoliko koristite lekove koji su inhibitori metabolizma u jetri, kao što su:
• lekovi protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol).
• makrolidni antibiotici (npr. eritromicin, troleandomicin, klaritromicin).
• antivirusni lekovi (npr. ritonavir).
• Ukoliko uzimate lek koji se zove ciklosporin (koristi se posle transplantacije za sprečavanje odbacivanja organa).
• Zajedno sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Dipilen plus:

• ukoliko imate nizak krvni pritisak (to možete primetiti ako imate nesvesticu ili vrtoglavicu, posebno kada stojite).
• ukoliko ste nedavno prekomerno povraćali ili ste imali proliv.
• ukoliko ste na dijeti sa ograničenim unosom soli.
• ukoliko imate problema sa srcem.
• ukoliko imate oboljenje koje zahvata krvne sudove u mozgu.
• ukoliko imate problema sa bubrezima (uključujući transplantaciju bubrega). Ovo može uzrokovati povišenu koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi, što može biti ozbiljno. Vaš lekar će možda morati da prilagodi Vašu dozu enalaprila ili prati koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi.
• ukoliko imate problema sa jetrom.
• ukoliko imate probleme sa krvnom slikom, kao što su mali broj ili nedostatak belih krvnih zrnaca (leukopenija, agranulocitoza), mali broj trombocita (trombocitopenija) ili smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija).
• ukoliko imate kolagenu vaskularnu bolest (npr. sistemski eritemski lupus, reumatoidni artritis ili skleroderma), ako uzimate terapiju koja suzbija Vaš imunski sistem, ako uzimate alopurinol ili prokainamid, ili neku od ovih kombinacija.
• ukoliko ste pripadnik crne rase treba da budete svesni da pripadnici crne rase imaju povećani rizik od alergijskih reakcija praćenih oticanjem lica, usana, jezika ili grla, sa otežanim gutanjem ili disanjem, tokom primene ACE inhibitora.
• ukoliko imate dijabetes. Potrebno je da pratite da li je došlo do sniženja koncentracije glukoze u Vašoj krvi, posebno tokom prvog meseca terapije. Takođe, koncentracija kalijuma u Vašoj krvi može biti povišena.
• ukoliko uzimate suplemente kalijuma, lekove koji štede kalijum ili zamene za so koje sadrže kalijum.
• Ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od pojave angioedema je povećan:
• racekadotril, lek koji se primenjuje za lečenje proliva;
• lekove koji se koriste za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa i za lečenje raka (na primer temsirolimus, sirolimus, everolimus);
• vildagliptin, lek koji se primenjuje za lečenje dijabetesa.
• Ukoliko uzimate bilo koji od dole navedenih lekova za terapiju povišenog krvnog pritiska:
• blokator receptora angiotenzina II (ARB) (nazivaju se i sartanima, na primer valsartan, telmisartan, irbesartan), posebno ako imate probleme sa bubrezima koji su povezani sa dijabetesom;
• aliskiren.

Vaš lekar može redovno kontrolisati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita (npr. kalijuma) u krvi.

Vidite takođe odeljak Lek Dipilen plus ne smete uzimati.

Ako treba da se podvrgnete bilo kom zahvatu

Ukoliko treba da se podvrgnete bilo kom od sledećih zahvata, recite svom lekaru da uzimate lek Dipilen plus:

• hirurška intervencija ili primanje anestetika (čak i kod zubara).
• postupak kojim se uklanja holesterol iz krvi (LDL afereza).
• postupak desenzibilizacije na otrove opnokrilaca, kako bi se smanjila alergijska reakcija na ubode pčele ili ose.

Morate obavestiti Vašeg lekara ukoliko mislite da ste (ili biste mogli da ostanete) u drugom stanju ili ako dojite (vidite odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost).

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost kombinacije enalapril/lerkanidipin kod dece uzrasta do 18 godina nije ustanovljena.

Drugi lekovi i lek Dipilen plus

Lek Dipilen plus se ne sme uzimati sa nekim lekovima (videti odeljak Lek Dipilen plus ne smete uzimati).

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je potrebno zašto što kada se lek Dipilen plus uzima sa nekim drugim lekovima, dejstvo leka Dipilen plus ili drugog leka može biti promenjeno, ili se mogu češće javiti određena neželjena dejstva.

Posebno je važno da obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• druge lekove koji snižavaju krvni pritisak
• suplemente kalijuma (uključujući zamene za so u ishrani), diuretike koji štede kalijum i druge lekove koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u Vašoj krvi (na primer trimetoprim i ko-trimoksazol za lečenje infekcija izazvanih bakterijama; ciklosporin, imunosupresivni lek koji se koristi za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa i heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi i sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka. Vidite odeljak Lek Dipilen plus ne smete uzimati
• litijum (lek koji se koristi za lečenje određenih vrsta depresije)
• lekove za lečenje depresije koji se nazivaju triciklični antidepresivi
• lekove za lečenje mentalnih problema koji se nazivaju antipsihotici
• nesteroidne antiinflamatorne lekove, uključujući COX-2-inhibitore (lekovi koji smanjuju zapaljenje i mogu se koristiti za ublažavanje bola)
• određene lekove protiv bola ili artritisa uključujući terapiju solima zlata
• određene lekove za lečenje kašlja i prehlade i lekove za smanjivanje telesne mase koji sadrže supstance koje se nazivaju simpatomimetički agensi
• lekove za lečenje dijabetesa (uključujući oralne antidijabetike i insulin)
• astemizol ili terfenadin (lekovi za lečenje alergije)
• amjodaron, hinidin ili sotalol (lekovi za lečenje ubrzanog srčanog ritma)
• fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin (lekovi za lečenje epilepsije)
• rifampicin (lek za lečenje tuberkuloze)
• digoksin (lek za lečenje srčanih problema)
• midazolam (lek koji pomaže kod nesanice)
• beta blokatore, na primer metoprolol (lek za lečenje visokog krvnog pritiska, srčanih problema i poremećaja srčanog ritma).
• cimetidin (više od 800 mg, lek za lečenje čira, poremećaja varenja i gorušice)

Ne smete uzimati lek Dipilen plus ukoliko ste uzimali ili sada uzimate kombinaciju sakubitril/valsartan, lek koji se primenjuje za lečenje dugotrajne, hronične srčane slabosti kod odraslih, jer postoji povećan rizik od pojave angioedema (naglo potkožno oticanje koje zahvata grlo, na primer).

Ako uzimate neki od sledećih lekova, rizik za pojavu angioedema može biti povećan:

• racekadotril, lek koji se primenjuje za lečenje proliva;
• lekove koji se primenjuju za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa ili lečenje raka (na primer temsirolimus, sirolimus, everolimus);
• vildagliptin, lek koji se primenjuje za lečenje dijabetesa.

Vaš lekar će možda morati da promeni Vašu dozu leka i/ili da preduzme druge mere opreza:

• ako uzimate neki blokator receptora angiotenzina II (ARB) ili aliskiren (videte takođe informacije u odeljcima Lek Dipilen plus ne smete uzimati i Upozorenja i mere opreza).

Uzimanje leka Dipilen plus sa hranom, pićima i alkoholom

• Lek Dipilen plus treba uzimati najmanje 15 minuta pre obroka.
• Obrok sa visokim sadržajem masti značajno povećava koncentraciju leka u krvi.
• Alkohol može da pojača dejstvo leka Dipilen plus. Zato se savetuje da ne konzumirate alkohol za vreme terapije lekom Dipilen plus.
• Lek Dipilen plus se ne sme uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta, jer može da se pojača hipotenzivno dejstvo leka (videti Lek Dipilen plus ne smete uzimati).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća i plodnost

Morate reći svom lekaru ako ste (ili bi mogli da ostanete) u drugom stanju. Vaš lekar će Vas posavetovati da prestanete sa uzimanjem leka Dipilen plus pre trudnoće ili odmah nakon što ste saznali da ste trudni i propisaće Vam drugi lek. Lek Dipilen plus se ne preporučuje tokom prva tri meseca trudnoće i ne sme se uzimati posle trećeg meseca trudnoće s obzirom na to da može ozbiljno da naškodi Vašem detetu ukoliko ga koristite nakon trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Lek Dipilen plus ne treba uzimati u periodu dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako tokom terapije ovim lekom osetite vrtoglavicu, slabost ili pospanost, ne upravljajte vozilima i ne rukujte mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Odrasli: Ako Vam lekar nije propisao drugačije, preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno u isto vreme svakog dana. Tabletu treba po mogućnosti uzeti ujutro najmanje 15 minuta pre doručka. Tabletu treba progutati celu sa dovoljnom količinom vode.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega/stariji pacijenti: Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu koja Vam je potrebna u zavisnosti od procenjene funkcije Vaših bubrega.

Ako ste uzeli više leka Dipilen plus nego što treba

Nemojte prekoračiti propisanu dozu. Ako ste uzeli više leka nego što je propisana doza, odmah se obratite svom lekaru ili idite u najbližu zdravstvenu ustanovu. Ponesite pakovanje leka sa sobom. Uzimanje doze veće od propisane može izazvati prekomeran pad krvnog pritiska, i nepravilan ili ubrzan rad srca.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Dipilen plus

• Ako ste zaboravili da uzmete tabletu u uobičajeno vreme, preskočite propuštenu dozu.
• Sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.
• Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Dipilen plus

• Nemojte prestajati da uzimate ovaj lek, osim ako Vam Vaš lekar nije to rekao.
• Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Pri primeni ovog leka mogu da se jave sledeća neželjena dejstva:

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna.

Ukoliko se kod Vas dogodi bilo šta od dole navedenog odmah obavestite o tome svog lekara:

• alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla koja može da izazove otežano disanje ili gutanje.

Kada započinjete terapiju lekom Dipilen plus možete osetiti nesvesticu, vrtoglavicu ili zamućen vid; to je izazvano naglim padom krvnog pritiska i ako se to dogodi, pomoći će Vam da legnete. Ako ste zabrinuti, obratite se svom lekaru.

Neželjena dejstva zabeležena sa kombinacijom enalapril/lerkanidipin

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• kašalj
• vrtoglavica, glavobolja.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• promene krvne slike, kao što je smanjeni broj krvnih pločica (trombocitopenija);
• povećana koncentracija kalijuma u krvi (hiperkalemija);
• nervoza (anksioznost);
• osećaj vrtoglavice kada ustajete, vertigo;
• ubrzan rad srca, ubrzan ili nepravilan ritam srca (palpitacije);
• iznenadno crvenilo lica, vrata ili gornjeg dela grudnog koša (naleti crvenila), nizak krvni pritisak;
• bol u stomaku, otežano pražnjenje creva, mučnina;
• povišene vrednosti enzima jetre;
• crvenilo kože;
• bol u zglobovima;
• povećana učestalost mokrenja;
• osećaj slabosti, umor, osećaj vrućine, oticanje gležnjeva.

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• anemija;
• alergijske reakcije;
• zujanje u ušima (tinitus);
• nesvestica;
• suvoća grla, bol u grlu;
• poremećaj varenja, slankast ukus na jeziku, proliv, suvoća usta, zapaljenje desni;
• alergijske reakcije sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla sa otežanim gutanjem ili disanjem, osip na koži, koprivnjača;
• ustajanje tokom noći zbog mokrenja, izlučivanje velikih količina urina;
• impotencija.

Dodatna neželjena dejstva zabeležena samo sa enalaprilom ili samo sa lerkanidipinom Enalapril

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Zamućen vid, osečaj vrtoglavice, slabost, mučnina ili kašalj.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Depresija, glavobolja, iznenadan i kratkotrajan gubitak svesti (sinkopa), bol u grudima, nesvestica usled niskog krvnog pritiska, promene srčanog ritma, ubrzan puls, angina, nedostatak vazduha, promena čula ukusa, povišena koncentracija kreatinina u krvi (obično se otkriva pri analizama krvi), povišena koncentracija kalijuma u krvi, proliv, bol u stomaku, umor, osip, alergijske reakcije praćene oticanjem lica, usana, jezika ili grla i otežanim gutanjem ili disanjem.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Anemija (uključujući aplastičnu i hemolitičku anemiju), iznenadni pad krvnog pritisaka, zbunjenost, nervoza, nesanica ili pospanost, osećaj bockanja ili utrnulosti kože, srčani udar (verovatno zbog vrlo niskog krvnog pritiska kod određenih visokorizičnih pacijenta, uključujući one koji imaju otežan protok krvi u srcu ili mozgu), moždani udar (moguće zbog vrlo niskog krvnog pritisaka kod visokorizičnih pacijenta), curenje iz nosa, bol u grlu i promuklost, stezanje u grudima povezano sa astmom, usporena pasaža hrane kroz creva (ileus), zapaljenje pankreasa, povraćanje, poremećaj varenja, otežano pražnjenje creva, iritacija želuca, suvoća usta, ulkus, anoreksija, svrab ili koprivnjača, opadanje kose, oštećenje funkcije bubrega, bubrežna

slabost, pojačano znojenje, povećana koncentracija proteina u urinu (mereno testovima), grčevi u mišićima, opšte loše stanje (malaksalost), visoka telesna temperatura (groznica), niska koncentracija šećera ili natrijuma u krvi, visoka koncentracija uree u krvi (sve mereno analizom krvi), naleti crvenila, ubrzan ili nepravilan puls (palpitacije), vertigo (osećaj vrtoglavice), zujanje u ušima (tinitus), impotencija.

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Promene krvne slike kao što je smanjen broj određene vrste belih krvnih zrnaca (neutropenija), smanjene vrednosti hemoglobina u krvi i hematokrita, smanjen broj krvnih pločica (trombocitopenija), nedostatak belih krvnih zrnaca (agranulocitoza), nedostatak svih ćelija krvi (pancitopenija), depresija koštane srži, limfadenopatija, autoimunske bolesti, neuobičajeni snovi ili problemi sa spavanjem, Raynaud-ov sindrom (promena boje prstiju na rukama i nogama na hladnoći, uz osećaj bola i utrnulosti pri zagrevanju), plućni infiltrati, zapaljenje sluzokože nosa, zapaljenje pluća, zapaljenje sluzokože usne duplje/afte, zapaljenje jezika, problemi sa jetrom kao što je smanjena funkcija jetre, zapaljenje jetre, žutica (žuta prebojenost kože ili očiju), holestaza (zastoj protoka žuči), visoke vrednosti enzima jetre ili bilirubina (mereno analizama krvi), multiformni eritem (crvene tačkice na koži različitog oblika), Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (ozbiljno oboljenje kože kod koga dolazi do crvenila i ljuštenja kože, stvaranja plikova ili otvorenih rana), eksfolijativni dermatitis/eritroderma (težak osip po koži sa ljuštenjem kože) ili pemfigus (sitni plikovi po koži ispunjeni tečnošću), smanjeno stvaranje mokraće, povećanje mlečnih žlezda kod muškaraca (ginekomastija), otok žlezda na vratu, u pazuhu ili preponama, kumulacija tečnosti ili drugih supstanci u plućima (detektuje se na rendgenskom snimku), zapaljenje obraza, desni, jezika, usana, grla.

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Oticanje creva (intestinalni angioedem).

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona, koji uzrokuje zadržavanje tečnosti što rezultira slabošću, umorom ili konfuzijom.

Zabeležena je grupa simptoma koji mogu da uključe neke ili sve od navedenih simptoma: povišena telesna temperatura, zapaljenje krvnih sudova (serozitis/vaskulitis), bol i zapaljenje u mišićima (mijalgija/miozitis), bol i zapaljenje u zglobovima (artralgija/artritis). Mogu da se jave osip, fotoosetljivost ili druge reakcije na koži.

Lerkanidipin

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

Ako se bilo šta od navedenog javi, odmah se obratite Vašem lekaru:

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Angina pektoris (bol u grudima zbog nedovoljnog dotoka krvi u srce), alergijske reakcije (simptomi uključuju svrab, osip, koprivnjaču), nesvestica.

Kod pacijenata sa anginom pektoris u anamnezi mogu da se jave učestaliji, teži napadi produženog trajanja pri primeni lekova iz grupe kojoj pripada lerkanidipin. Mogu se javiti izolovani slučajevi srčanog udara.

Ostala neželjena dejstva koja mogu da se jave:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

glavobolja, ubrzan rad srca, osećaj ubrzanog i nepravilnog srčanog ritma (palpitacije), naglo crvenilo lica, vrata i gornjeg dela grudnog koša (naleti crvenila), otok gležnjeva.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

vrtoglavica, pad krvnog pritiska, gorušica, mučnina, bol u stomaku, osip na koži, svrab, bol u mišićima, izlučivanje povećane količine mokraće, osećaj slabosti, osećaj umora.

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

pospanost, povraćanje, proliv, koprivnjača, povećana učestalost mokrenja, bol u grudima.

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

Oticanje desni, promenjena funkcija jetre (određuje se analizom krvi), zamućena tečnost pri peritonealnoj dijalizi, oticanje lica, usana, jezika ili grla koji može da uzrokuje otežano disanje ili gutanje.

Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ukoliko primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas obavestite o tome svog lekara ili farmaceuta

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju, nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su: enalapril-maleat i lerkanidipin-hidrohlorid.

Jedna film tableta sadrži 20 mg enalapril-maleata i 10 mg lerkanidipin-hidrohlorida.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; natrijum-hidrogenkarbonat; skrob, preželatinizovan; natrijum- skrobglikolat (tip A); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: hipromeloza; makrogol 6000; talk, titan-dioksid (E171) i gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Dipilen plus i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Svetložute do žućkaste, okrugle, bikonveksne film tablete.

Unutrašnje pakovanje je poliamid(OPA)-aluminijum-PVC/aluminijum blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01402-18-001 od 30.01.2020.