Dovato® 300mg+50mg film tableta

Lek Dovato je indikovan za terapiju infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina, telesne mase najmanje 40 kg, koji nemaju potvrđenu ili suspektnu rezistenciju na neki od lekova klase inhibitora integraze ili na lamivudin (videti odeljak 5.1).

Lek Dovato mora da bude propisan od strane lekara sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje

Odrasli i adolescenti (iznad 12 godina sa telesnom masom od najmanje 40 kg).

Preporučena doza leka Dovato kod odraslih i adolescenata je jedna tableta od 300 mg/50 mg jednom dnevno.

Prilagođavanje doze

Dolutegravir je dostupan kao zaseban lek kada je indikovano prilagođavanje doze zbog interakcije sa drugim lekovima (npr. rifampicin, karbamazepin, okskarbamazepin, fenitoin, fenobarbital, kantarion, etravirin (bez pojačivača inhibitora proteaza), efavirenz, nevirapin ili tipranavir/ritonavir, videti odeljke 4.4 i 4.5). U navedenim slučajevima lekar treba da pročita Sažetak karakteristika leka za dolutegravir.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu leka Dovato, treba da uzme lek Dovato što je pre moguće, ukoliko sledeća doza nije planirana u narednih 4 sata. Ukoliko je sledeća doza planirana u narednih 4 sata, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već jednostavno da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja.

Stariji pacijenti

Dostupni podaci o primeni leka Dovato kod pacijenata od 65 godina i starijih su ograničeni. Nije neophodno prilagođavanje doze. (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Primena leka Dovato ne preporučuje se za primenu kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min (videti odeljak 5.2). Ne zahteva se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh skor A ili B). Nisu dostupni podaci o pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor C); zato lek Dovato treba primenjivati uz oprez kod navedenih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Dovato kod dece mlađe od 12 godina ili koja imaju manje od 40 kg telesne mase još uvek nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Dovato može da se uzima sa hranom ili nezavisno od uzimanja hrane (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa lekovima uske terapijske širine, koji su supstrati organskog katjonskog transportera (OCT) 2, uključujući fampridin, i ne samo njega (takođe poznat kao dalfampridin; videti Odeljak 4.5)

Prenošenje HIV infekcije

Iako je dokazano da efektivna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije oboljenja seksualnim kontaktom, ne može se isključiti postojeći rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza u cilju prevencije transmisije oboljenja u skladu sa nacionalnim smernicama.

Reakcije preosetljivosti

Reakcije preosetljivosti su prijavljene za dolutegravir, sa karakteristikama osipa, sastavnim simptomima, i ponekad, poremećajem funkcije organa, uključujući teške reakcije jetre. Potrebno je odmah prekinuti uzimanje leka Dovato i drugih lekova za koje postoji sumnja da izazivaju reakcije preosetljivosti u slučaju pojave znakova i simptoma razvoja reakcija preosetljivosti (uključujući, ali ne ograničavajući se na težak osip ili osip udružen sa povećanim vrednostima enzimima jetre, povišenom telesnom temperaturom, opštom malaksalošću, zamorom, bolom u mišićima i zglobovima, plikovima, oralnim lezijama, konjunktivitisom, edemom lica, eozinofilijom, angioedemom). Potrebno je pratiti klinički status, uključujući vrednosti aminotransferaze jetre i koncentraciju bilirubina. Odlaganje prekida lečenja lekom Dovato ili drugih sumnjivih aktivnih supstanci nakon početka preosetljivosti može rezultirati alergijskom reakcijom opasnom po život.

Telesna masa i metabolički parametri

Povećanje telesne mase i koncentracije lipida i glukoze u krvi moguće je tokom antiretrovirusne terapije. Ove promene mogu biti delimično povezane sa kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide u nekim slučajevima postoji dokaz o efektu lečenja, dok za povećanje telesne mase nema čvrstog dokaza povezanog sa bilo kojim posebnim lečenjem. Za praćenje koncentracije lipida i koncentracije glukoze u krvi date su preporuke u prihvaćenim smernicama za lečenje HIV-a. Za poremećaje koncentracije lipida potrebno je odgovarajuće kliničko lečenje.

Oboljenja jetre

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B ili C, koji se leče kombinovanom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških neželjenih dejstava na jetru koje mogu imati smrtan ishod. U slučaju istovremene antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo da pažljivo pročitate relevantne informacije o leku za navedene lekove.

Lek Dovato sadrži lamivudin, koji deluje protiv hepatitisa B. Dolutegravir nema takvo delovanje. Zbog velikog rizika od razvoja rezistencije virusa hepatitisa B na lečenje, monoterapija lamivudinom obično se ne smatra prikladnim lečenjem za hepatitisa B. Zato, ako se lek Dovato primenjuje kod pacijenata koji su u isto vreme zaraženi virusom hepatitisa B, u načelu je potrebno uvesti dodatni antivirusni lek. Treba slediti smernice za lečenje.

Ako se kod pacijenata koji su u isto vreme zaraženi virusom hepatitisa B prekine lečenje lekom Dovato, preporučuje se periodično praćenje nalaza testova funkcije jetre i markera HBV-a, jer obustava primene lamivudina može da dovede do akutne egzacerbacije hepatitisa.

Budući da je kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, zabeležena povećana učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije, te pacijente treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko se kod tih pacijenata pojave znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid lečenja.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART) može doći do razvoja inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovanja ozbiljnih kliničkih stanja ili pogoršanja simptoma. Takve su se reakcije obično javljale unutar prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (koja se često naziva PCP). Sve simptome inflamacije potrebno je proceniti i kada je potrebno započeti primenu terapije. U okviru imunske reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što je Graves-ove bolest i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme do pojave oboljenja je različito, pa se navedeni događaji mogu javiti i mesecima nakon započinjanja primene terapije.

Kod nekih pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C su na početku lečenja dolutegravirom primećena povećanja vrednosti biohemijskih parametara funkcije jetre koja odgovaraju sindromu imunske rekonstitucije. Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C preporučuje se praćenje biohemijskih parametara funkcije jetre (videti odeljak „Oboljenja jetre“ naveden prethodno u ovom odeljku, kao i odeljak 4.8)

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitoj meri da utiču na mitohondrijsku funkciju, a taj uticaj je najizraženiji kod primene stavudina, didanozina i zidovudina. Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije mitohondrija kod HIV negativnih odojčadi koji su izloženi in utero i/ili su nakon rođenja bila izložena nukleozidnim analozima, a prvenstveno se radilo o terapijskim režimima koji su uključivali zidovudin. Glavne prijavljene neželjene reakcije bile su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene neželjene reakcije su često bile prolazne. Retko su prijavljeni neurološki poremećaji sa kasnim nastupom (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato da li su navedeni neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Navedene nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koje je bilo izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima in utero, a koje ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, naročito ako se radi o neurološkim stanjima. Navedeni nalazi ne utiču na trenutno važeće nacionalne preporuke za primenu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi sprečavanja vertikalnog prenosa HIV infekcije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija višeuzročna (uključujući primenu kortikosteroida, bifosfonate, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili pacijenata dugotrajno izloženih kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Pacijente treba uputiti da potraže lekarsku pomoć ako osete bolove i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretnjama.

Oportunističke infekcije

Pacijente treba upozoriti da lečenje lamivudinom, dolutegravirom, ili bilo kojim drugim antiretrovirusnim lekom ne može izlečiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane sa HIV infekcijom. Prema tome, pacijenti moraju biti pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju navedenih oboljenja povezanih sa HIV infekcijom.

Interakcije sa drugim lekovima

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg dvaput na dan kada se primenjuje istovremeno sa rifampicinom, karbamazepinom, okskarbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom, kantarionom, etravirinom (bez pojačivača inhibitora proteaze), efavirenzom, nevirapinom ili tipranavirom/ritonavirom (videti odeljak 4.5)

Lek Dovato ne treba da se primenjuje istovremeno sa antacidima koji sadrže polivalentne katione. Preporučuje se da se antacidi koji sadrže polivalentne katione uzimaju 2 sata nakon ili 6 sati pre leka Dovato (videti odeljak 4.5).

Kada se uzima sa hranom, lek Dovato se može primenjivati istovremeno sa dodacima ishrani ili multivitaminskim preparatima koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum. Ako se lek Dovato uzima na prazan stomak, preporučuje se da se dodaci ishrani ili multivitamini koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum uzmu 2 sata nakon ili 6 sati pre leka Dovato (videti odeljak 4.5).

Dolutegravir povećava koncentraciju metformina. Potrebno je razmotriti prilagođavanje doze metformina kod započinjanja i prekidanja istovremene primene leka Dovato i metformina, da bi se održala kontrola glikemije (videti odeljak 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, pa je zato važno pratiti funkciju bubrega kada se primenjuje istovremeno sa lekom Dovato. Navedena kombinacija može povećati rizik od laktatne acidoze kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (stadijum 3a, klirens kreatinina 45

- 59 mL/min) pa se preporučuje oprezan pristup. Potrebno je razmotriti smanjenje doze metformina. Ne preporučuje se primena leka Dovato u kombinaciji sa kladribinom (videti odeljak 4.5).

Lek Dovato se ne sme uzimati ni sa jednim drugim lekom koji sadrži lamivudin, dolutegravir ili emtricitabin, osim u slučajevima kada je zbog interakcija s drugim lekovima potrebno prilagoditi dozu dolutegravira (videti odeljak 4.5).

Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcija između leka Dovato i drugih lekova. Lek Dovato sadrži lamivudin i dolutegravir, pa su sve interakcije utvrđene kod njihove pojedinačne primene relevantne i za lek Dovato. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između lamivudina i dolutegravira.

Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku lamivudina i dolutegravira

Lamivudin se izlučuje putem bubrega. U aktivnoj bubrežnoj sekreciji lamivudina putem urina posreduju OCT2 i transporteri za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters) MATE1 i MATE2-K. Pokazalo se da trimetoprim (inhibitor navedenih transportera) povećava koncentracije

plazme lamivudina, ali to povećanje nije bilo klinički značajno (videti Tabelu 1). Dolutegravir je inhibitor OCT2 i MATE1; međutim, analiza podataka iz različitih ispitivanja pokazala je da su koncentracije lamivudina bile slične i uz istovremenu primenu dolutegravira i bez njega, što ukazuje na to da dolutegravir nema značajnog dejstva na izloženost lamivudinu in vivo. Lamivudin je i supstrat transportera jetre za unos OCT1. Budući da eliminacija putem jetre igra malu ulogu u klirensu lamivudina, nije verovatno da će zbog inhibicije OCT1 doći do klinički značajnih interakcija sa drugim lekovima.

Iako je lamivudin supstrat za BCRP i P-gp in vitro, s obzirom na njegovu veliku apsolutnu bioraspoloživost (videti odeljak 5.2), nije verovatno da će inhibitori navedenih efluksnih transportera imati klinički značajnog uticaja na koncentracije lamivudina.

Dolutegravir se uglavnom eliminiše metabolizmom u kojem posreduje uridin difosfat glukuronoziltransferaza (UGT) 1A1. Takođe, dolutegravir je supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P- glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Zato istovremena primena leka Dovato i drugih lekova koji inhibiraju UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/ili P-gp može povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi. Lekovi koji indukuju navedene enzime ili transportere mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako oslabiti njegov terapijski učinak.

Određeni dodaci ishrani i antacidi koji sadrže katione metala smanjuju resorpciju dolutegravira (videti Tabelu 1).

Dejstvo lamivudina i dolutegravira na farmakokinetiku drugih lekova

In vitro, lamivudin je inhibirao OCT1 i OCT2, ali kliničke posledice tog učinka nisu poznate.

In vivo dolutegravir nije uticao na midazolam, probni supstrat za CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati bilo kog od glavnih enzima ili transportera, kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija videti odeljak 5.2).

In vitro, dolutegravir je inhibirao bubrežne transportere (engl. organic cation transporter 2, OCT2) i (engl. multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1). In vivo, kod pacijenata je primećeno smanjenje klirensa kreatinina (deo koji se izlučuje zavisi od transportera OCT2 i MATE-1) za 10 - 14%. In vivo dolutegravir može povećati koncentracije plazme lekova čije izlučivanje zavisi od OCT2 i/ili MATE-1 (npr. fampridin [takođe poznat kao dalfampridin], metformin) (videti Tabelu 1 i odeljak 4.3).

In vitro, dolutegravir je inhibirao bubrežne transportere za unos organskih anjona 1 i 3 (engl. organic anion transporters, OAT1 i OAT3). Budući da dolutegravir ne utiče na in vivo farmakokinetiku tenofovira, supstrata za OAT, nije verovatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije se ispitivala in vivo. Dolutegravir može da poveća koncentracije u plazmi lekova čije izlučivanje zavisi od OAT3.

Potvrđene i teorijske interakcije sa odabranim antiretrovirusnim lekovima i lekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u Tabeli 1.

Tabela interakcija

Interakcije između lamivudina, dolutegravira i istovremeno primenjenih lekova navedene su u Tabeli 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, stanje bez promene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija-vreme kao „PIK”, a maksimalna zabeležena koncentracija kao „Cmax”, koncentracija na kraju doznog intervala kao “Cτ”). Tabela ne uključuje sve moguće interakcije, ali je reprezentativna za ispitivanu grupu lekova.

Tabela 1: Interakcije sa drugim lekovima

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu (engl. women of childbearing potential, WOCBP) treba da urade test na trudnoću pre početka lečenja lekom Dovato. Žene u reproduktivnom periodu koje uzimaju lek Dovato moraju da koriste efektivnu metodu kontracepcije tokom terapije.

Trudnoća

Nije ispitana sigurnost i efikasnost ovog dvostrukog terapijskog režima kod trudnica.

Preliminarni podaci iz postmarketinškog praćenja leka sugerišu na povećanu incidencu defekata neuralne cevi (0,9%) kod dece čije su majke u vreme začeća bile izložene dolutegraviru (jedne od supstance leka Dovato) u odnosu na decu čije su majke bile izložene terapijkim režimima koji nisu sadržavali dolutegravir (0,1%).

Incidenca defekata neuralne cevi u opštoj populaciji kreće se u rasponu od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene dece (0,05-0,1%). S obzirom na to da se oštećenja nervne cevi javljaju u prve 4 nedelje razvoja fetusa (kada dolazi do zatvaranja neuralne cevi), taj mogući rizik se odnosi na žene koje su izložene dolutegraviru u vreme začeća i u ranoj fazi trudnoće. Zbog mogućeg rizika od defekata neuralne cevi kod primene dolutegravira, lek Dovato se ne sme koristiti u prvom trimestru trudnoće, osim u slučajevima kada nisu dostupne druge mogućnosti lečenja.

Više od 1000 praćenja ishoda trudnih žena koje su bile izložene tokom drugog i trećeg trimestra nije indikovalo dokaze o povećanom riziku od malformacja i feto/neonatalnnih štetnih uticaja. Međutim, kako je mehanizam kojim dolutegravir može uticati na trudnoću kod ljudi nepoznat, bezbednost primene tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće ne može biti potvrđena. Lek Dovato treba uzimati tokom trudnoće samo ako očekivana korist od lečenja opravdava mogući rizik za fetus.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti, uključujući defekte neuralne cevi (vdeti odeljak 5.3.). Pokazano je da dolutegravir prolazi kroz placentu kod životinja.

Velika količina podataka o primeni lamivudina kod trudnica (više od 3000 ishoda trudnoća nakon izloženosti trudnica u prvom trimestru) ne ukazuje na malformativnu toksičnost.

Studije na životinjama ukazuju da lamivudin može da inhibira replikaciju ćelijske DNK (videti odeljak 5.3). Klinički značaj tih nalaza nije poznat.

Poremećaj funkcije mitohondrija

Pokazalo se da nukleozidni i nukleotidni analozi uzrokuju različite stepene mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske disfunkcije kod HIV negativne odojčadi koja je bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se dolutegravir izlučuje u majčino mleko. Dostupni toksikološki podaci kod životinja su pokazali da se dolutegravir izlučuje u mleko. Kod pacova u laktaciji kojima je primenjena pojedinačna oralna doza od 50 mg/kg tokom 10. dana, postpartalno, u mleku je utvrđen dolutegravir u koncentracijama koje su najčešće bile veće nego u krvi.

Na osnovu više od 200 parova majki i dece lečenih od HIV infekcije, koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke lečene od HIV infekcije su veoma male (< 4% koncentracije u serumu majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih vrednosti nakon što odojče navrši 24 nedelje. Nema dostupnih podataka o bezbednosti primene lamivudina kod dece mlađe od tri meseca.

Preporučuje se da žene inficirane HIV virusom ni pod kojim uslovom ne doje svoju decu, kako bi se izbeglo prenošenje HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o dejstvu lamivudina ili dolutegravira na plodnost muškaraca ili žena. Studije na životinjama nisu pokazala da dolutegravir ili lamivudin utiču na plodnost mužjaka ili ženki (videti odeljak 5.3).

Lek Dovato nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno obavestiti da je u toku primene dolutegravira prijavljena pojava vrtoglavice i pospanost. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenata i profil neželjenih reakcija leka Dovato.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su glavobolja (3%), dijareja (2%), mučnina (2%) i nesanica (2%).

Najteža neželjena reakcija prijavljena kod primene dolutergravira bila je reakcija preosetljivosti koja je uključivala osip i teška dejstva na jetru (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet navedene su u Tabeli 2 u skladu sa telesnim sistemom, klasom sistema organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija leka Dovato na osnovu iskustva iz kliničkih ispitivanja leka Dovato i njegovih pojedinačnih supstanci, i nakon stavljanja leka u promet

Opis određenih neželjenih dejstava

Promene u laboratorijskim nalazima biohemijskih parametara

Dolutegravir se povezuje sa povećanjem koncentracije kreatinina u serumu u prvoj nedelji lečenja kada se primenjuje istovremeno sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Povećanja koncentracije kreatinina u serumu nastupila su unutar prve četiri nedelje lečenja dolutegravirom u kombinaciji sa lamivudinom, nakon čega su vrednosti bile stabilne do 48. nedelje. Na osnovu objedinjenih podataka iz ispitivanja u okviru kliničkog ispitivanja GEMINI, nakon 48 nedelja lečenja zapažena je srednja vrednost promene od 10,3 mikromol/L (raspon od -36,3 mikromol/L do 55,7 mikromol/L) u odnosu na početne vrednosti. Navedene promene su povezane sa inhibitornim dejstvom dolutegravira na transportere kreatinina u bubrežnim tubulima. Navedene promene se ne smatraju klinički značajnim i ne odražavaju promenu brzine glomerularne filtracije.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B ili C

U kliničkim ispitivanjima faze III u kojima se dolutegravir primenjivao u monoterapiji mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C, pod uslovom da im biohemijski parametri funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili veći od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). Uopšteno, bezbednosni profil je kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C bio sličan uočenom kod pacijenata koji nisu imali istovremenu infekciju virusom hepatitisa B ili C, mada su u svim lečenim grupama stope odstupanja vrednosti AST-a i ALT-a bile veće u podgrupi pacijenata sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B i/ili C. Na početku lečenja dolutegravirom kod nekih ispitanika sa istovremenom infekcijom virusa hepatitisa B i/ili C primećene su povećane vrednosti biohemijskih parametara funkcije jetre koje odgovaraju sindromu imunske rekonstitucije. Navedeni slučajevi su prvenstveno zabeleženi kod ispitanika kojima je obustavljena terapija za hepatitis B (videti odeljak 4.4).

Metabolički parametri

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase i time povećanja koncentracije lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opštim faktorima rizika, uznapredovanom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost tih događaja nije poznata (videti odeljak 4.4).

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije može javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja ( kao što su Gravesova bolest i autoimuni hepatitisa); međutim, prijavljeno vreme do nastupa oboljenja je različito, pa se navedeni događaji mogu javiti i mesecima nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak 4.4)

Pedijatrijska populacija

Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o dejstvu leka Dovato kod pedijatrijskoj populaciji. Pojedinačne komponente leka su ispitivane kod adolescenata (od 12 do 17 godina).

Na osnovu postojanja ograničenih podataka o pojedinačnoj primeni dolutegravira odnosno pojedinačnoj primeni lamivudina, korišćen u kombinaciji sa drugim antiretroviroticima za lečenje adolescenata (od 12 do 17 godina), nije bilo dodatnih neželjenih reakcija u odnosu na one primećene u populaciji odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nakon akutnog predoziranja lamivudinom ili dolutegravirom nisu primećeni nikakvi posebni simptomi ni znakovi, osim onih navedenih u listi neželjenih reakcija.

Nema specifičnog lečenja za predoziranje lekom Dovato. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti suporativno i po potrebi uvesti odgovarajuće praćenje. S obzirom na to da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može lečiti kontinuiranom hemodijalizom, mada se to nije ispitivalo u kliničkim studijama. S obzirom na to da se dolutegravir u velikoj meri vezuje za proteine u plazmi, nije verovatno da će se u značajnoj meri ukloniti dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistematsku primenu, antivirusni lekovi za terapiju HIV infekcija, kombinacije

ATC šifra: J05AR25 Mehanizam dejstva

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezivanjem za aktivno mesto integraze i blokiranjem koraka prenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.

Lamivudin putem svojih aktivnih 5’-trifosfatnih metabolita (TP) (analoga citidina) inhibira reverznu transkriptazu HIV-1 i HIV-2 ubacivanjem monofosfatnog oblika u lanac virusne DNK, što dovodi do prekida tog lanca. Lamivudin-trifosfat pokazuje značajno manju sklonost za DNK polimeraze ćelija domaćina.

Farmakodinamska dejstva

Antivirusna aktivnost u ćelijskoj kulturi

Pokazalo se da dolutegravir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u nizu različitih vrsta ćelija, uključujući transformirane ćelijske linije T-limfocita, ćelijske linije nastale od monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih mononuklearnih ćelija periferne krvi i monocita/makrofaga. Koncentracija aktivne supstance potrebna da bi se virusna replikacija smanjila za 50% (IC50 - polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) zavisila je od vrste virusa i ćelije domaćina.

IC50 dolutegravira protiv različitih laboratorijskih sojeva u mononuklearnim ćelijama periferne krvi iznosio je 0,5 nanoM, dok se u MT-4 ćelijama kretao u rasponu od 0,7 do 2 nanoM. Slične vrednosti IC50s primećene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podvrstama; na panelu od 24 izolata HIV-1 iz grupa A, B, C, D, E, F i G i grupe O srednja vrednost IC50 iznosila je 0,2 nanoM (raspon: 0,02 - 2,14). Srednja vrednost IC50 za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nanoM (raspon: 0,09 - 0,61).

Medijana ili srednje vrednosti IC50 lamivudina protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 kretali su se u rasponu od 0,007 do 2,3 mikroM. Srednja vrednost IC50 lamivudina protiv laboratorijskih sojeva HIV-2 (LAV2 i EHO) kretala se u rasponu od 0,16 do 0,51 mikroM. Kod mononuklearnih ćelija periferne krvi vrednosti IC50 lamivudina protiv podvrsta HIV-1 (A - G) kretale su se u rasponu od 0,001 do 0,170 mikroM, dok su se protiv grupe O kretale u rasponu od 0,030 do 0,160 mikroM, a protiv izolata HIV-2 u rasponu od 0,002 do 0,120 mikroM.

Izolati HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; podvrsta C ili CRF_AC, n=13) prikupljeni od 37 nelečenih pacijenata u Africi i Aziji bili su osetljivi na lamivudin (promena IC50 za < 3,0 puta). Izolati grupe O prikupljeni kod pacijenata koji prethodno nisu primali antivirusnu terapiju pokazali su se veoma osetljivim na aktivnost lamivudina.

Dejstvo humanog seruma

U 100%-tnom ljudskom serumu srednja vrednost promene aktivnosti dolutegravira iznosila je 75 puta, što je za posledicu imalo vrednost IC90 prilagođenu za proteine od 0,064 mikrograma/mL. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku kod primene terapijskih doza pa se u maloj meri veže za proteine u plazmi (manje od 36%).

Rezistencija

Lek Dovato je indikovan u slučajevima kada ne postoji dokumentovana rezistencija ili sumnja na rezistenciju na klasu lekova inhibitora integraze i lamivudin (videti odeljak 4.1). Za informacije o rezistenciji in vitro i unakrsnoj rezistenciji na druge lekove iz grupe inhibitora integraze i (engl. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors –NRTI), videti Sažetke karakteristika leka za lamivudin i dolutegravir.

Ni kod jednog od 11 pacijenata iz grupe koja je primala lamivudin i dolutegravir, odnosno 7 pacijenata iz grupe koja je primala dolutegravir i kombinaciju fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina, a koji su zadovoljili kriterijume za virusološki neuspeh do 96. nedelje u ispitivanjima GEMINI-1 (204861) i GEMINI- 2 (205543) nije došlo do razvoja rezistencije na klasu inhibitora integraze ni na klasu NRTI tokom lečenja.

Kod prethodno nelečenih pacijenata koji su u ispitivanjima faze IIb i faze III primali dolutegravir + 2 NRTI, nije primećen razvoj rezistencije na grupu inhibitora integraze, ni na grupu NRTI (n=1118; praćenje u trajanju od 48 – 96 nedelja).

Dejstvo na elektrokardiogram

Nisu primećena značajna dejstva dolutegravira na QTc interval kod primene doza približno trostruko većih od kliničke doze. Nije sprovedeno slično ispitivanje sa lamivudinom.

Klinička efikasnost i bezbednost

Pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni (naive) antiretrovirunim lekovima

Efikasnost leka Dovato pokazuju podaci iz 2 identična, 148-nedeljna, randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična, kontrolisana ispitivanja neinferiornosti faze III sa paralelnim grupama pod nazivom GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543). U sklopu tih ispitivanja lečena su ukupno 1433 odrasla pacijenta sa HIV-1 infekcijom koja prethodno nisu primala antiretrovirusnu terapiju. Uključeni pacijenti su pri uključivanju imali koncentraciju plazme HIV-1 RNK od 1000 do ≤ 500000 kopija/mL. Pacijenti su bili randomizovani za dvojni režim lečenja koji je uključivao lamivudin u dozi od 300 mg i dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno ili dolutegravir u dozi od 50 mg i tenofovir-dizoproksil/emtricitabin u dozi od 245/200 mg jednom dnevno. Primarni parametar efikasnosti u ispitivanjima GEMINI, bio je procenat pacijenata kojima je koncentracija plazme HIV-1 RNK u 48. nedelji iznosila < 50 kopija/mL (Snapshot algoritam za populaciju pacijenata predviđenih za lečenje koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka). Dvostruko slepo lečenje nastaviće se do 96. nedelje, a zatim će uslediti otvoreno lečenje do 148. nedelje.

Na osnovu analize objedinjenih podataka, na početku ispitivanja medijana starosti ispitanika iznosila je 33 godine, 15% ispitanika bile su žene, 69% ispitanika bili su belci, 9% imalo je infekciju kategorije 3 prema CDC klasifikaciji (AIDS), 20% imalo je koncentraciju HIV-1 RNK> 100000 kopija/mL, a 8% ispitanika imalo je broj CD4+ ćelija manje od 200 ćelija/mm3. Navedene karakteristike su bile slične u oba ispitivanja i u svim lečenim grupama.

U primarnoj analizi u 48. nedelji ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2 kombinacija lamivudina i dolutegravira bila je neinferiorna kombinaciji dolutegravira i fiksnih doza tenofovir-dizoproksila/emtricitabina. Navedene nalaze je potvrdila analiza objedinjenih podataka (videti Tabelu 3).

Tabela 3: Virusološki ishodi randomizovanog lečenja u ispitivanju GEMINI u 48. nedelji (Snapshot algoritam)

* Rezultati analize objedinjenih podataka bili su u skladu sa onima iz pojedinačnih ispitivanja u kojima je postignut primarni parametar efikasnosti (razlika u proporciji pacijenata sa HIV-1 RNK<50 kopija/mL u plazmi, prema snapshot algoritmu, u 48. nedelji, uz dolutegravir plus lamivudin u odnosu na dolutegravir plus kombinacija fiksnih doza tenofovir- dizoproksila/emtricitabina). Prilagođena doza iznosila je 2,6 (95% CI: -6,7; 1,5) u ispitivanju GEMINI-1 i -0,7 (95% CI: -4,3; 2,9) u ispitivanju GEMINI-2 uz unapred određenu granicu neinferiornosti od 10%.

† Na osnovu analize stratificirane Cochran-Mantel-Haenszelovom metodom i prilagođene za sledeće početne stratifikacijske faktore: koncentraciju plazme HIV-1 RNK (≤ 100000 kopija/mL naspram > 100000 kopija/mL) i broj CD4+ ćelija (≤ 200 ćelija/mm3 naspram > 200 ćelija/mm3). Analiza objedinjenih podataka stratificirana je i prema ispitivanju. Za ocenu je korišćena granica neinferiornosti od 10%.

N = broj ispitanika u svakoj lečenoj grupi

U 96. nedelji kliničkih ispitivanja GEMINI-1 i GEMINI-2, grupa sa terapijom dolutegravir + lamivudin je ostala neinferiorna (86% sa HIV-1 RNK u plazmi < 50 kopija/mL [objedinjeni podaci]) u odnosu na FDC grupu sa terapijom dolutegravir + tenofovir/emtricitabin (90% sa HIV- 1 RNK u plazmi < 50 kopija/mL[objedinjeni podaci]). Prilagođena razlika u proporcijama i 95% CI bila je -3,4% (-6,7; 0,0). Rezultati objedinjene analize bili su u skladu sa onima u pojedinačnim studijama, za koje je dostignut sekundarni parametar efikasnosti (razlika u proporcijama < 50 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi u 96. nedelji, zasnovana na Snapshot algoritmu za dolutegravir + lamivudin u poređenju sa dolutegravir + tenofovir/emtricitabin FDC). Prilagođena razlika od -4,9 (95% CI: 9,8; 0,0) za GEMINI-1 i -1,8 (95% CI: -6,4; 2,7) za GEMINI-2 bila je u okviru unapred definisane margine neinferiornosti od -10%.

Srednje povećanje u broju CD4+ T ćelija u 96. nedelji bilo je 269 u grupi dolutegravir + lamivudin, i 259 u grupi dolutegravir + tenofovir/emtricitabin.

Virusološki suprimirani pacijenti

Efikasnost dolutegravir/lamivudin kod virusološki suprimiranih pacijenata podržana je podacima iz randomizovanog, otvorenog kliničkog ispitivanja (TANGO [204862]). Ukupno 741 odrastao pacijent inficiran virusom HIV-1, bez ijednog dokaza rezistencije na NRTI ili klasu inhibitora integraze (INSTI) i koji je bio na stabilnom supresivnom terapijskom režimu zasnovanom na tenofovir alafenamidu (TBR) lečen je u kliničkim studijama. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primili dolutegravir/lamivudin FDC ili nastavili sa TBR do 200. nedelje. Randomizacija je stratifikovana prema početnoj osnovnoj klasi agensa (proteaza inhibitori [PI], INSTI, ili nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze [NNRTI]). Primarni parametar efikasnosti bio je proporcija ispitanika sa HIV-1 RNK u plazmi ≥50 kopija/mL (bez virusološkog odgovora) u skladu sa FDA Snapshot kategorijom u 48. nedelji (prilagođeno za stratifikacijski faktor randomizacije).

Na početku, medijana starosti ispitanika bila je 39 godina, 8% su bile žene i 21% ispitanici koji nisu bele rase, 5% su bili CDC klasa C (AIDS) i 98% ispitanika je imalo početnu vrednost CD4+ ćelija ≥200 ćelija/mm3; navedene karakteristike bile su slične onima između terapijskih grupa. Ispitanici su bili na ART u proseku otprilike 3 godine pre 1. dana i otpriliker 80% je bilo na TBR zasnovanoj na INSTI (uglavnom elvitegravir/kopija) na početku.

Primarna analiza je pokazala da je dolutegravir/lamivudin neinferioran u odnosu na TBR, sa <1% ispitanika u obe grupe koje su doživele virusološki neuspeh (HIV-1 RNK ≥50 kopija/mL) u 48. nedelji (Tabela 4).

Tabela 4: Virusološki ishodi randomizovanog lečenja u ispitivanju TANGO u 48. nedelji (Snapshot algoritam)

*Zasnovano na margini neinferiornosti od 8%, DTG/3TC je neinferioran u odnosu na TBR u 48.nedelji u sekundarnoj analizi (proporcija ispitanika koja je dostigla <50 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi).

**Zasnovano na margini neinferiornosti od 4%, DTG/3TC je neinferioran u odnosu na TBR u 48.nedelji u primarnoj analizi (proporcija ispitanika sa HIV-1 RNK u plazmi ≥50 kopija/mL).

†Zasnovano na CMH-stratifikovanoj analizi prilagođenoj za početnu treću klasu agensa (IP, NNRTI, INSTI).

N= Broj ispitanika u svakoj lečenoj grupi; TBR=terapijski režimi zasnovani na tenofovir alafenamidu

Rezultati lečenja između terapijskih grupa u 48. nedelji bili su slični za faktor stratifikacije, početnu treću klasu agensa, i između podgrupa po uzrastu, polu, rasi, početnom broju CD4+ ćelija, CDC HIV stadijumu bolesti, i državi. Mediana promene od početnog broja CD4+ ćelija u 48. nedelji bila je 22,5 ćelija po mm3 kod pacijenata koji su prevedeni na dolutegravir/lamivudin i 11,0 ćelija po mm3 kod pacijenata koji su ostali na TBR.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost leka Dovato ili dvojne kombinacije lamivudina i dolutegravira (kao posebnih lekova) nije se ispitivala kod dece i adolescenata.

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Dovato u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za lečenje HIV infekcije.

Kod primene na prazan želudac postignuta je bioekvivalentnost sa obzirom na Cmax dolutegravira između leka Dovato i lamivudina u dozi od 300 mg primenjenog istovremeno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg . Vrednost PIK0-t dolutegravira bila je 16% veća kod primene leka Dovato nego kod primene dolutegravira u dozi od 50 mg zajedno sa lamivudinom u dozi od 300 mg. Navedeno povećanje se ne smatra klinički značajnim.

Kod primene na prazan želudac postignuta je bioekvivalentnost s obzirom na to da je vrednost PIK lamivudina između leka Dovato i lamivudina u dozi od 300 mg primenjenog istovremeno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg. Vrednost Cmax lamivudina bila je 32% veća kod primene leka Dovato nego kod primene lamivudina u dozi od 300 mg zajedno sa dolutegravirom u dozi od 50 mg. Veća vrednost Cmax lamivudina ne smatra se klinički značajnom.

Resorpcija

Lamivudin i dolutegravir brzo se resorpcija nakon oralne primene. Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena. Apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog lamivudina kod odraslih iznosi približno 80 - 85%. Kod primene leka Dovato medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije plazme (tmax) iznosi 2,5 sati za dolutegravir i 1,0 sati za lamivudin, kada se lek primenjuje na prazan želudac.

Izloženost dolutegraviru u osnovi je bila slična kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV-1 infekcijom. Nakon primene dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno kod odraslih ispitanika sa HIV-1 infekcijom,

farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska srednja vrednost [% koeficijenta varijacije - CV]) utvrđeni na osnovu populacione farmakokinetičke analize bili su sledeći: vrednosti PIK(0-24)

= 53,6 (27) mikrograma.h/mL, Cmax = 3,67 (20) mikrograma/mL i Cmin = 1,11 (46) mikrograma/mL. Nakon oralne primene višekratnih doza lamivudina od 300 mg jednom dnevno u periodu od sedam dana, srednja vrednost (CV) Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 mikrograma/mL (26%), a srednja vrednost (CV) PIK(0-24) 8,87 mikrograma.h/mL (21%).

Nakon primene jedne tablete leka Dovato uz obrok sa velikim procentom masti vrednosti PIK(0-∞) i Cmax dolutegravira povećale su se za 33% odnosno 21%, dok se vrednost Cmax lamivudina smanjila za 30% u odnosu na primenu na prazan stomak. Obrok sa velikim procentom masti nije uticao na PIK(0-∞) lamivudina. Navedene promene nisu klinički značajne. Lek Dovato se može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Prividni volumen distribucije dolutegravira (Vd/F) iznosi 17 - 20 L. U ispitivanjima intravenske primene utvrđeno je da srednja vrednost prividnog volumena distribucije lamivudina iznosi 1,3 L/kg.

In vitro podaci pokazuju da se dolutegravir u velikoj meri (> 99%) vezuje za proteine u ljudskoj plazmi. Vezivanje dolutegravira za proteine plazme ne zavisi od koncentracije dolutegravira. Ukupni odnos koncentracije radioaktivnosti povezane sa lekom u krvi i plazmi u proseku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti sa krvnim ćelijama. Udeo nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri malim vrednostima albumina u serumu (< 35 g/L), što je primećeno kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i u ograničenoj meri se vezuje za proteine plazme in vitro (< 16% - 36% veže se za albumin u serumu).

Lamivudin i dolutegravir pronađeni su u cerebrospinalnoj tečnosti. Kod 13 prethodno nelečenih ispitanika koji su lečeni stabilnim režimom koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji sa abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tečnosti prosečno su iznosile 18 nanograma/mL (u poređenju sa koncentracijama nevezanog leka u plazmi i iznad vrednosti IC50). Srednja vrednost odnosa koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tečnosti i serumu 2 - 4 sata nakon oralne primene iznosila je približno 12%. Stvarni raspon prodiranja lamivudina u centralni nervni sistem i njegova povezanost sa kliničkom efikasnošću nisu poznati.

Dolutegravir je pronađen u genitalijama žena i muškaraca. Vrednost PIK u cervikovaginalnoj tečnosti, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je 6 - 10% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Vrednost PIK je u semenu iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrednosti u plazmi u stanju ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se primarno metaboliše posredstvom UGT1A1, a manjim delom posredstvom CYP3A (9,7% ukupne doze primenjene u ispitivanju ravnoteže mase kod ljudi). Dolutegravir je glavni cirkulirajući supstanca u plazmi; eliminacija aktivne supstance u nepromenjenom obliku kroz bubrege je niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne oralne doze izlučuje se u nepromenjenom obliku putem fecesa. Nije poznato da li je sve ili samo deo toga posledica neresorbuje aktivne supstance ili izlučivanja glukuronidacijskog konjugata u žuč, koji se u lumenu creva može dalje razgraditi i činiti prethodno jedinjenje. Trideset i dva posto ukupne oralne doze izlučuje se kroz mokraću u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom atomu ugljenika (3,0% ukupne doze).

Metabolizam je sporedan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se pretežno uklanja izlučivanjem kroz bubrege u nepromenjenu obliku. S obzirom na to da se lamivudin u maloj meri metabolizuje u jetri (5 - 10%), mala je verovatnoća metaboličkih interakcija između lamivudina i drugih lekova.

Interakcije sa drugim lekovima

In vitro, dolutegravir nije pokazao ni direktnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 mikroM) enzima citohroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 i UGT2B7 ni

transportera P-gp, BCRP, BSEP, pumpe za izlučivanje žučnih soli polipeptidnog transportera organskih anjona (OATP)1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, proteina koji uzrokuje rezistenciju na veći broj lekova (MRP)2 i MRP4. In vitro, dolutegravir nije indukovao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na osnovu tih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati za glavne enzime ili transportere (videti odeljak 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat transportera kod ljudi OATP 1B1, OATP 1B3 i OCT 1.

In vitro, lamivudin nije inhibirao ni indukovao CYP enzime (kao što su CYP3A4, CYP2C9 ili CYP2D6) i nije inhibirao ili je slabo inhibirao OATP1B1, OAT1B3, OCT3, BCRP, P-gp, MATE1 ili MATE2-K. Stoga se ne očekuje da će lamivudin uticati na koncentracije plazme lekova koji su supstrati tih enzima ili transportera.

Lamivudin se nije u značajnoj meri metabolizovao posredstvom CYP enzima. Eliminacija

Dolutegravir ima terminalno poluvreme eliminacije od ~ 14 sati. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize utvrđeno je da prividni klirens nakon oralne primene (CL/F) kod pacijenata sa HIV infekcijom iznosi približno 1 L/h.

Opaženo poluvreme eliminacije lamivudina iznosi 18 - 19 sati. Kod pacijenata koji su primali lamivudin u dozi od 300 mg jednom dnevno, terminalno unutarćelijsko poluvreme eliminacije lamivudin-trifosfata iznosilo je 16 - 19 sati. Srednja vrednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi približno 0,32 L/h/kg, a najvećim se delom odvija kroz bubrege (> 70%) posredstvom sistema prenosa organskih katjona. Ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da poremećaj funkcije bubrega utiče na eliminaciju lamivudina. Preporučuje se smanjenje doze lamivudina kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)

U randomizovanom ispitivanju za određivanje raspona doza, koje je sprovedeno kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom lečenih dolutegravirom u monoterapiji (ING111521), primećena je brza antivirusna aktivnost i antivirusna aktivnost koja zavisi od doze, uz srednju vrednost smanjenja koncentracije HIV-1 RNK od 2,5 log10 nakon 11 dana primene doze od 50 mg. Navedeni antivirusni odgovor održao se 3 - 4 dana nakon poslednje doze u grupi koja je primala dozu od 50 mg.

Posebne populacije pacijenata

Deca

Farmakokinetika dolutegravira kod 10 adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina) sa HIV-1 infekcijom koji su prethodno bili lečeni antiretrovirusnim lekovima pokazala je da primena dolutegravira u dozi od 50 mg jednom dnevno dovodi do izloženosti dolutegraviru u poređenju sa onom primećenom kod odraslih pacijenata koji su primali dolutegravir u dozi od 50 mg jednom dnevno.

Dostupni su ograničeni podaci o primeni lamivudina u dnevnoj dozi od 300 mg kod adolescenata. Farmakokinetički parametri slični su prijavljenim kod odraslih pacijenata.

Stariji pacijenti

Populaciona farmakokinetička analiza dolutegravira na osnovu podataka prikupljenih kod odraslih pacijenata sa HIV-1 infekcijom pokazala je da životno doba nije imalo klinički značaj na izloženost dolutegraviru.

Farmakokinetički podaci za lamivudin i dolutegravir kod ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za lamivudin i dolutegravir kao posebne aktivne supstance.

Bubrežni klirens aktivne supstance u nepromenjenu obliku sporedan je put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira sprovedeno je kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min). Nisu primećene klinički značajne razlike u farmakokinetici između ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 mL/min) i njima odgovarajućim kontrolnim zdravim ispitanicima. Dolutegravir se nije ispitivao kod pacijenata na dijalizi, ali se ne očekuju razlike u izloženosti. Ispitivanja lamivudina pokazuju da su kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega koncentracije plazme leka (vrednost PIK) povećane zbog smanjenog klirensa.

S obzirom na podatke za lamivudin, ne preporučuje se primena leka Dovato kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min.

Oštećenje funkcije jetre

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za lamivudin i dolutegravir kao posebne aktivne supstance.

Dolutegravir se prvenstveno metaboliše i izlučuje kroz jetru. Jedna doza dolutegravira od 50 mg primenjena je kod 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) i kod 8 kontrolnih zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila slična, kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre izloženost nevezanom dolutegraviru bila je 1,5 - 2 puta veća nego kod kontrolnih zdravih ispitanika. Ne smatra se potrebnim prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Uticaj teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku dolutegravira nije se ispitivao.

Podaci prikupljeni kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, pokazuju da poremećaj funkcije jetre nema značajnog uticaja na farmakokinetiku lamivudina.

Polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metabolišu lekove menjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj meri. U metaanalizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih pri kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih ispitanika, ispitanici sa genotipovima UGT1A1 (n=7) koji su povezani sa slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% manji klirens dolutegravira i 46% veću vrednost PIK u poređenju sa ispitanicima sa genotipovima koji su povezani sa normalnim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).

Pol

Populacione farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima su se lamivudin ili dolutegravir primenjivali u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima kod odraslih pacijenata pokazale su da pol nije imao klinički značajnog učinka na izloženost dolutegraviru ni lamivudinu. Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu lamivudina ili dolutegravira na osnovu učinaka pola na farmakokinetičke parametre.

Rasa

Populacione farmakokinetičke analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima se dolutegravir primenjivao u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima kod odraslih pacijenata pokazale su da rasa nije imala klinički značajnog učinka na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetički parametri dolutegravira nakon oralne primene jedne doze kod ispitanika japanskog porekla čine se sličnima parametrima opaženim kod ispitanika sa zapada (SAD). Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu lamivudina ili dolutegravira na osnovu uticaja rase na farmakokinetičke parametre.

Istovremena infekcija virusom hepatitisa B ili C

Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da istovremena infekcija virusom hepatitisa C nije imala klinički značajnog uticaja na izloženost dolutegraviru. Podaci o primeni kod ispitanika sa istovremenom infekcijom virusom hepatitisa B su ograničeni (videti odeljak 4.4).

Nema dostupnih podataka o dejstvu kombinacije lamivudina i dolutegravira na životinjama. Karcinogeneza i mutageneza

Dolutegravir nije bio mutagen ni klasterogen u in vitro ispitivanjima sprovedenim na bakterijskim ćelijama i kultivisanim ćelijama sisara niti u in vivo mikronukleusnom testu sprovedenom na glodarima. U testovima na bakterijama lamivudin nije bio mutagen, ali kao i mnogi nukleozidni analozi, inhibira ćelijsku DNK replikaciju u testovima na sisarima in vitro, kao što je test mišjeg limfoma. Rezultati dva mikronukleusna testa kod pacova in vivo sa lamivudinom bili su negativni.

Lamivudin nije ispoljio genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo.

Karcinogeni potencijal kombinacije lamivudina i dolutegravira nije ispitivan. Dolutegravir nije ispoljio karcinogeni potencijal u dugotrajnim ispitivanjima na miševima i pacovima. Kod dugotrajnih ispitivanja oralne karcinogenosti kod miševa i pacova, lamivudin nije ispoljio karcinogeni potencijal.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti

U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano je da lamivudina i dolutegravir prolaze kroz placentu.

Oralna primena dolutegravira kod gravidnih ženki pacova u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 37,2 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi na prazan stomak utvrđeno na osnovu vrednosti PIK-a). Oralna primena dolutegravira kod gravidnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg dnevno od 6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost ili teratogenost (izloženost 0,55 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi na prazan stomak, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK-a). Kod kunića je toksičnost za majku (smanjenje unosa hrane, neodgovarajuće izlučivanje/izostanak defekacije/uriniranja, suprimiran porast telesne mase) primećena je pri primeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,55 puta veća od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi na prazan stomak, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK-a).

Lamivudin nije bio teratogen u studijama na životinjama, ali su postojale indikacije da se javlja povećanje učestalosti rane smrtnosti embriona kod kunića, pri relativno maloj sistemskoj izloženosti, u poređenju sa onom koja se postižu kod ljudi. Slično dejstvo nije primećeno kod pacova, čak i pri veoma velikoj sistemskoj izloženosti.

Ispitivanje plodnosti na pacovima je pokazalo da lamivudin ili dolutegravir nemaju dejstva na plodnost mužjaka ili ženki.

Toksičnost pri ponovljenom doziranju

U okviru ispitivanja toksičnosti ponovljenih oralnih doza na pacovima (do 26 nedelja) i majmunima (do 38 nedelja) procenjen je uticaj dugoročne primene terapije velikim dozama dolutegravira. Primarno dejstvo dolutegravira bile su gastrointestinalna intolerancija ili iritacija kod pacova i majmuna pri dozama koje su dovele do sistemske izloženosti od približno 28,5 odnosno 1,1 puta većoj od kliničke izloženosti pri primeni doze od 50 mg jednom dnevno kod ljudi, utvrđeno na osnovu vrednosti PIK-a. S obzirom na to da se gastrointestinalna intolerancija (GI) smatra posledicom lokalne primene aktivne supstance, moguće je odgovarajuće izraziti vrednost doze koja je bezbedna za primenu kod navedene toksičnosti u mg/kg ili

mg/m2. Gastrointestinalna intolerancija kod majmuna se javljala nakon primene doza koje su bile 30 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/kg (na osnovu telesne mase od 50 kg) i 11 puta veće od ekvivalentne doze kod ljudi izražene u mg/m2 za kliničku dozu od 50 mg jednom dnevno.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Natrijum–skrobglikolat; Magnezijum-stearat; Manitol (E421);

Povidon (K29/32); Natrijum-stearilfumarat.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (E464); Makrogol;

Titan-dioksid (E171).

Nije primenljivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je boca neprozirna, bela od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i zatopljena polietilenskom zaštitnom folijom, koja sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bocu sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Dovato sadrži dve aktivne supstance koje se koriste za lečenje infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV): lamivudin i dolutegravir. Lamivudin pripada grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju nukleozidni analozi inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI), a dolutegravir pripada grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju inhibitori integraze (INI).

Lek Dovato se koristi za lečenje HIV infekcije kod odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina, koji imaju telesnu masu najmanje 40 kg.

Lek Dovato ne može izlečiti HIV infekciju; ovaj lek smanjuje količinu virusa u Vašem organizmu i održava je na niskom nivou. Navedeno pomaže u održavanju broja CD4 ćelija u Vašoj krvi. CD4 ćelije predstavljaju vrstu belih krvnih ćelija koje su važne u pomaganju Vašem organizmu da se bori protiv infekcije.

Neće svi pacijenti odgovariti na isti način na primenu terapije lekom Dovato. Vaš lekar će pratiti efikasnost lečenja.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na lamivudin ili dolutegravir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• Ukoliko uzimate lek fampridin (takođe poznat kao dalfampridin; koristi se kod multiple skleroze).

 Proverite sa vašim lekarom, ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Kod pojedinih pacijenata koji uzimaju lek Dovato ili drugu kombinaciju lekova za lečenje HIV infekcija izložene su povećanim rizikom od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava. Potrebno je da imate u vidu dodatne rizike ukoliko:

• imate umereno ili teško oboljenje jetre;
• ste ikada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C (ukoliko imate infekciju virusom hepatitisa B, ne prekidajte sa primenom leka lek Dovato pre nego što se posavetujete sa Vašim lekarom, jer može doći do ponovnog javljanja hepatitisa);
• imate probleme sa bubrezima.

 Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Dovato ako mislite da se bilo šta od navedenog odnosi na vas. Možda će vam trebati dodatni pregledi, uključujući analize krvi, dok uzimate ovaj lek. Vidite odeljak 4 za dodatne informacije.

Alergijske reakcije

Lek Dovato sadrži dolutegravir. Dolutegravir može da izazove ozbilju alergijsku reakciju poznatu kao reakcija preosetljivosti. Zato, morate biti upoznati sa važnim znacima i simptomima na koje morate da obratite pažnju tokom uzimanja leka Dovato.

 Pročitajte informacije „Alergijske reakcije“ u odeljku 4 ovog uputstva.

Obratite pažnju na važne simptome

Kod nekih pacijenata koje uzimaju lekove za lečenje HIV infekcije može doći do razvoja i drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Navedeno uključuje:

• simptome infekcija i zapaljenja;
• bol i ukočenost u zglobovima i problemi sa kostima.

Neophodno je da budete obavešteni o važnim znakovima i simptomima na koje treba da obratite pažnju u toku uzimanja leka Dovato.

 Pročitajte informacije „Ostala moguća neželjena dejstva” navedena u odeljku 4 ovog uputstva.

Zaštitite druge osobe

HIV infekcija se prenosi seksualnim kontaktom sa inficiranom osobom ili prenosom putem inficirane krvi (na primer, zajedničkom upotrebom igli za injekcije). HIV virus možete preneti čak i dok uzimate ovaj lek, iako je rizik smanjen

zbog efikasne antiretrovirusne terapije. Razgovarajte sa svojim lekarom o neophodnim merama opreza kako biste sprečili prenos infekcije na druge osobe.

Deca

Ovaj lek nije namenjen za upotrebu kod dece mlađe od 12 godina, jer nije ispitivan u grupi pacijenata ovog uzrasta.

Drugi lekovi i lek Dovato

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ne uzimajte lek Dovato sa navedenim lekom:

• fampridin (takođe poznat kao dalfampridin), koristi se kod multiple skleroze.

Pojedini lekovi mogu uticati na način na koji lek Dovato deluje ili mogu povećati mogućnost za pojavu neželjenih dejstava. Lek Dovato takođe može uticati na dejstvo pojedinih drugih lekova.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate neki od lekova sa sledeće liste:

• metformin, koji se koristi za lečenje šećerne bolesti (dijabetesa);
• lekove koji se nazivaju antacidi, a koriste se za lečenje problema sa varenjem i gorušice. Ne uzimajte antacid unutar perioda od 6 sati pre uzimanja leka Dovato ili najmanje 2 sata nakon njegovog uzimanja. (takođe vidite odeljak 3 „ Kako se uzima lek Dovato”);
• suplementi ili multivitamini koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum. Ukoliko uzimate lek Dovato uz obrok, možete da uzmete suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum istovremeno sa lekom Dovato. Ako ne uzimate lek Dovato uz obrok, nemojte da uzimate suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum u periodu od 6 sati pre uzimanja leka Dovato, ili najmanje 2 sata nakon njegovog uzimanja (takođe vidite odeljak 3, „Kako se uzima lek Dovato”);
• emtricitabin, etravirin, efavirenz, nevirapin ili tipranavir/ritonavir, za lečenje HIV infekcije;
• lekovi (najčešće u tečnom obliku) koji sadrže sorbitol i drugi šećerni alkoholi (kao što su ksilitol, manitol, lactitol ili maltitol), ako se redovno uzimaju;
• kladribin, za lečenje leukemije ili multiple skleroze;
• rifampicin, za lečenje tuberkoloze (TB) i drugih bakterijskih infekcija;
• fenitoin i fenobarbital, za lečenje epilepsije;
• okskarbamazepin i karbamazepin, za lečenje epilepsije ili bipolarnih poremećaja;
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lek za lečenje depresije.

 Obavestite vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate neki od navedenih lekova. Vaš lekar može da odluči da prilagodi dozu ili da li su Vam neophodni dodatni pregledi.

Trudnoća

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću:

 Obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upotreba leka Dovato u vreme početka trudnoće ili tokom prvih dvanaest nedelja trudnoće, može povećati rizik od urođenog defekta koji se zove defekt neuralne cevi, kao što je spina bifida (deformacija kičmene moždine).

Ukoliko postoji mogućnost da postanete trudni dok uzimate lek Dovato, potrebno je da koristite pouzdanu metodu barijerne kontracepcije (na primer kondom) sa ostalim metodama kontracepcije koje uključuju oralne kontraceptive (pilule za zaštitu od trudnoće) ili druga hormonska kontraceptivna sredstva (na primer implante ili injekcije) kako biste sprečili trudnoću.

Odmah obavestite Vašeg lekara ukoliko ostanete trudni ili planirate trudnoću. Vaš lekar će proceniti Vašu terapiju. Ne prekidajte sa korišćenjem leka Dovato bez konsultacije sa Vašim lekarom, jer to može naštetiti Vama i Vašem plodu. Ako ste uzeli lek Dovato u toku trudnoće, vaš doktor može da zahteva regularne testove krvi i druge dijagnostičke testove kako bi pratio razvoj vašeg deteta.

Dojenje

Žene koje su pozitivne na HIV ne smeju da doje zato što se HIV infekcija može preneti na dete putem majčinog mleka.

Mala količina supstanci u leku Dovato mogu da pređu u majčino mleko.

Ukoliko dojite, ili razmišljate o dojenju:

 Odmah razgovarajte sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Dovato može prouzrokovati vrtoglavicu i pojavu drugih neželjenih dejstava koji mogu umanjiti Vašu sposobnost pravovremenog reagovanja.

 Nemojte voziti ili rukovati mašinama, osim ukoliko niste sigurni da se osećate dobro. Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Preporučena doza leka Dovato je jedna tableta dnevno.

Progutajte tabletu sa malo vode. Lek Dovato može da se uzima sa hranom ili nezavisno od uzimanja hrane.

Upotreba kod adolescenata

Adolescenti uzrasta između 12 i 17 godina telesne mase od najmanje 40 kg mogu da uzmu dozu za odrasle odnosno jednu tabletu dnevno.

Antacidi

Antacidi, lekovi za lečenje problema sa varenjem i gorušice, mogu da spreče resorpciju leka u vašem organizmu i tako umanje njegovu efikasnost.

Nemojte da uzimate antacid u periodu od 6 sati pre uzimanja leka Dovato, ili najmanje 2 sata nakon što ste uzeli ovaj lek. Možete da uzmete druge lekove koji smanjuju količinu kiseline koja se stvara u želucu kao što su ranitidin i omeprazol istovremeno sa lekom Dovato.

 Razgovarajte sa Vašim lekarom o dodatnim savetima o uzimanju lekova koji smanjuju količinu kiseline koja se stvara u želucu sa lekom Dovato.

Suplementi ili multivitamini koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum

Suplementi ili multivitamini koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum mogu da spreče resorpciju leka Dovato u organizmu i tako da umanje njegovu efikasnost.

Ako uzimate lek Dovato uz obrok, možete da uzimate suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum istovremeno sa lekom Dovato. Ako ne uzimate lek Dovato uz obrok, nemojte da uzimate suplemente ili multivitamine koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum u periodu od 6 sati pre nego što uzmete lek Dovato, ili najmanje 2 sata nakon što uzmete ovaj lek.

 Razgovarajte sa Vašim lekarom o dodatnim savetima o primeni suplemenata ili multivitamina koji sadrže kalcijum, gvožđe ili magnezijum sa lekom Dovato.

Ako ste uzeli više leka Dovato nego što treba

Ako ste uzeli više tableta leka Dovato, odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu. Ako ste u mogućnosti, pokažite im pakovanje leka Dovato.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Dovato

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se setite. Međutim, ukoliko je do sledeće doze preostalo manje od 4 sata, nemojte uzimati propuštenu tabletu i uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Nastavite dalje sa lečenjem prema uobičajenom rasporedu.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Dovato bez prethodnog saveta Vašeg lekara.

Lek Dovato uzimajte onoliko dugo koliko Vam to preporučuje lekar. Ne prekidajte sa uzimanjem leka, osim ukoliko Vas lekar ne posavetuje tako. Prekid uzimanja leka Dovato može da utiče na vaše zdravlje i na buduće lečenje.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Zato je veoma važno da obavestite svog lekara ako primetite bilo kakve promene u vašem zdravstvenom stanju.

Alergijske reakcije

Lek Dovato sadrži dolutegravir. Dolutegravir može da izazove ozbiljnu alergijsku reakciju koja se naziva reakcija preosetljivosti. Ovo je povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) kod pacijenata koje uzimaju dolutegravir. Ako primetite neki od sledećih simptoma:

• osip kože;
• povišenu telesnu temperaturu (groznicu);
• nedostatak energije (umor);
• oticanje, ponekad lica ili usta (angioedem), koje otežava disanje;
• bolove u mišićima ili zglobovima.

→ Odmah se javite lekaru. Lekar može da odluči da ispita funkciju jetre, bubrega ili krvi i može Vam reći da prekinete sa uzimanjem leka Dovato.

Veoma česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• glavobolja;
• dijareja;
• mučnina.

Česta neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• depresija (osećaj duboke tuge i bezvrednosti);
• opis;
• svrab (pruritus);
• povraćanje;
• stomak (abdomen) bol ili nelagodnost;
• gasovi (flatulencija);
• vrtoglavica;
• osećaj pospanosti;
• poremećaj sna (nesanica);
• neuobičajeni snovi;
• nedostatak energije (umor);
• gubitak kose;
• uznemirenost;
• bol u zglobovima;
• bol u mišićima.

Česta neželjena dejstva koja se mogu ispoljiti u rezultatima analiza krvi su:

• povećanje vrednosti enzima jetre (aminotransferaza);
• povećanje vrednosti enzima koji nastaju u mišićima (kreatin-fosfokinaza).

Povremena neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek:

• zapaljenje jetre (hepatitis);
• pokušaj samopovređivanja ili samoubistva (naročito kod pacijenata koji pate od depresije ili su ranije imali psihičke probleme);
• misli o samopovređivanju ili samoubistvu (naročito kod pacijenata koji pate od depresije ili su ranije imali psihičke probleme).

Povremena neželjena dejstva koja mogu da se prikažu u testovima krvi su:

• smanjen broj krvnih pločica (trombocita) koji učestvuju u zgrušavanju krvi;
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) ili smanjen broj belih krvnih zrnaca (neutropenija).

Retka neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:

• slabost (insuficijencija) jetre (znaci mogu da obuhvataju žutu prebojenost kože i beonjača ili neuobičajeno tamno prebojen urin);
• otok, ponekad lica ili usana (angioedem), koji izaziva otežano disanje;
• zapaljenje pankreasa (pankreatitis);
• pucanje mišićnog tkiva.

Retka neželjena dejstva koja mogu da se ispolje u rezultatima analize krvi su:

• povećanje vrednosti enzima koji se zove amilaza.

Veoma retka neželjena dejstva

Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek:

• laktatna acidoza (višak mlečne kiseline u krvi);
• utrnulost, osećaj mravinjanja po koži (trnci i žmarci);
• osećaj slabosti u udovima.

Veoma retka neželjena dejstva koja mogu da se ispolje u rezultatima analize krvi su:

• nemogućnost koštane srži da proizvodi nova crvena krvna zrnca (čista aplazija crvenih krvnih zrnaca).

Ostala moguća neželjena dejstva

Kod pacijenata koji uzimaju kombinovanu terapiju protiv HIV infekcije mogu da se ispolje i druga neželjena dejstva.

Simptomi infekcije i zapaljenja

Pacijenti sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju oslabljen imunski sistem i kod njih sa većom verovatnoćom može doći do razvoja ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Pre započinjanja lečenja navedene infekcije su mogle da budu „neprimetne” i neprepoznate od strane oslabljenog imunskog sistema. Nakon započinjanja lečenja, imunski sistem postaje jači i može da se bori sa infekcijama što može da uzrokuje simptome infekcije ili zapaljenja. Simptomi obično uključuju povišenu telesnu temperaturu i neke od sledećih simptoma:

• glavobolju;
• bol u stomaku;
• otežano disanje.

U retkim slučajevima, kako imunski sistem postaje snažniji, takođe može napasti zdravo tkivo u organizmu (autoimunski poremećaji). Simptomi autoimunih poremećaja se mogu javiti više meseci nakon početka primene leka za lečenje HIV infekcije. Simptomi mogu da uključuju:

• osećaj lupanja srca (brzi ili nepravilni otkucaji srca) ili nevoljno podrhtanje tela (tremor);
• hiperaktivnost (izraziti nemir i energičnost);
• slabost koja počinje u šakama i stopalima i širi se prema trupu.

Ukoliko se javi bilo koji simptom infekcije ili ukoliko primetite neki od navedenih simptoma:

 Odmah obavestite Vašeg lekara. Ne uzimajte druge lekove za lečenje infekcije bez saveta Vašeg lekara.

Bol i ukočenost u zglobovima i problemi sa kostima

Kod pojedinih pacijenata sa HIV infekcijom koje uzimaju kombinovanu terapiju može doći do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. Kod navedenog stanja delovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog snabdevanja kostiju krvlju. Navedeno stanje će se javiti sa većom verovatnoćom u slučaju:

• dugotrajne primene kombinovane terapije;
• istovremene primene lekova protiv zapaljenja koji se nazivaju kortikosteroidi;
• konzumiranja alkohola;
• veoma oslabljenog imunskog sistema;
• prekomerne telesne mase.

Znaci osteonekroze uključuju:

• ukočenost zglobova;
• tupe bolove i probadanje u zglobovima (posebno u kuku, kolenu ili ramenu);
• otežano kretanje.

Ukoliko primetite bilo koji od navedenih simptoma:

→ Obavestite Vašeg lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Dovato posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon

,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivne supstance su lamivudin i dolutegravir. Jedna film tableta sadrži 300 mg lamivudina i 50 mg dolutegravira (u obliku dolutegravir-natrijuma).
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; natrijum-skrobglikolat; magnezijum stearat; manitol (E421); povidon (K29/32); natrijum-stearilfumarat

Film (obloga) tablete: hipromeloza (E464), makrogol; titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek Dovato i sadržaj pakovanja

Bele, ovalne, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „SV 137ˮ sa jedne strane tablete.

Unutrašnje pakovanje leka je boca neprozirna, bela od polietilena visoke gustine (HDPE) zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu i zatopljena polietilenskom zaštitnom folijom, koja sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 bocu sa 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih brigada 88, Beograd

Proizvođač:

GLAXO WELLCOME S.A.

Avda. de Extremadura, 3, Pologono Industrial Allenduero, Aranda de Duero, Burgos, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-05097-19-001 od 10.07.2020.