Dulsevia® 30mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Terapija epizoda velike depresije.

Terapija perifernog neuropatskog bola u dijabetesu. Terapija generalizovanog anksioznog poremećaja.

Lek Dulsevia je indikovan kod odraslih osoba. Za ostale informacije videti odeljak 5.1.

Doziranje

Epizoda velike depresije

Početna i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno sa hranom ili bez nje. U kliničkim studijama procenjena je bezbednost primene doze od 60 mg jednom dnevno, do najviše 120 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički dokazi koji ukazuju na to da pacijenti kod kojih nije bilo terapijskog odgovora na preporučenu početnu dozu mogu imati koristi od povećanja doze.

Terapijski odgovor je obično vidljiv nakon 2-4 nedelje terapije.

Nakon uspostavljanja antidepresivnog odgovora, preporuka je nastaviti terapiju još nekoliko meseci, kako bi se izbegla pojava relapsa. Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju duloksetinom, a u anamnezi imaju

ponavljanje epizoda velike depresije, može se razmotriti dugotrajano lečenje primenom doze od 60 do 120 mg dnevno.

Generalizovani anksiozni poremećaj

Preporučena početna doza kod pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem je 30 mg jednom dnevno, nezavisno od obroka. Kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim odgovorom dozu treba povećati na 60 mg dnevno, što je uobičajena doza održavanja kod većine pacijenata.

Kod pacijenata koji u isto vreme imaju i epizodu velike depresije, početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno (pogledati i prethodno navedene preporuke za doziranje).

Pokazano je da su doze do 120 mg dnevno efikasne, a bezbednost njihove primene procenjena je u kliničkim ispitivanjima. Zato se kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim odgovorom na dozu od 60 mg može razmotriti povećanje doze do 90 mg ili 120 mg. Povećanje doze treba da se zasniva na kliničkom odgovoru i podnošljivosti.

Nakon uspostavljanja odgovora na terapiju, preporuka je da se nastavi sa terapijom još nekoliko meseci, kako bi se izbegla pojava relapsa.

Periferni neuropatski bol u dijabetesu:

Početna i preporučena doza održavanja je 60 mg dnevno, sa hranom ili bez nje. U kliničkim ispitivanjima procenjena je bezbednost primene doze veće od 60 mg jednom dnevno, do maksimalne doze od 120 mg dnevno, primenjenih u ravnomerno podeljenim dozama. Koncentracije duloksetina u plazmi pokazuju veliku inter-individualnu varijabilnost (videti odeljak 5.2). Zbog toga bi neki pacijenti sa nedovoljnim terapijskim odgovorom na dozu od 60 mg mogli imati koristi od veće doze.

Terapijski odgovor treba proceniti nakon 2 meseca. Mala je verovatnoća da će se kod pacijenta kod kojih je inicijalni odgovor bio neodgovarajući, javiti dodatni terapijski odgovor nakon ovog vremena.

Terapijska korist se mora redovno ponovno procenjivati (najmanje svaka tri meseca) (videti odeljak 5.1).

Posebne grupe pacijenata Starije osobe

Nije potebno podešavati dozu kod starijih pacijenata isključivo na osnovu njihove starosti. Međutim, kao i prilikom upotrebe drugih lekova, treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata, pogotovo kada se primenjuje lek Dulsevia u dozi od 120 mg dnevno za lečenje epizoda velike depresije ili kod generalizovanog anksioznog poremećaja, pošto su podaci o primeni kod starijih osoba ograničeni (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Dulsevia se ne sme davati pacijentima sa oboljenjem jetre čija je posledica oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potebno podešavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-80 mL/min). Lek Dulsevia se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 mL/min; videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Duloksetin ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina za lečenje velike depresije zbog sumnje u bezbednost i efikasnost primene leka kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Bezbednost i efikasnost duloksetina u terapiji generalizovanog anksioznog poremećaja kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina nisu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8,

5.1 i 5.2.

Bezbednost i efikasnost duloksetina u terapiji perifernog neuropatskog bola u dijabetesu nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata, prema tome, nema raspoloživih podataka.

Prekid terapije

Nagli prekid terapije treba izbegavati. Kada se prekida terapija duloksetinom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od najmanje 1 do 2 nedelje kako bi se smanjio rizik od pojave simptoma obustave leka (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se nakon smanjenja doze ili prekida terapije pojave nepodnošljivi

simptomi, treba razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Nakon toga, lekar može nastaviti sa smanjenjem doze, ali ono mora biti još postepenije.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu.

Kontraindikovana je istovremena primena duloksetina sa neselektivnim, ireverzibilim inhibitorima monoamino oksidaze (MAOI) (videti odeljak 4.5).

Oboljenje jetre čija je posledica oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Duloksetin se ne sme primenjivati u kombinaciji sa fluvoksaminom, ciprofloksacinom ili enoksacinom (tj. snažnim inhibitorima CYP1A2), jer se pri toj kombinaciji povećava koncentracija duloksetina u plazmi (videti odeljak 4.5).

Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak 4.4).

Kontraindikovano je započeti terapiju duloksetinom kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom koja pacijenta može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Manični poremećaji i konvulzije

Duloksetin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa manijom u anamnezi ili sa dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili konvulzija.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi midrijaze prilikom primene duloksetina, zbog toga ovaj lek treba sa oprezom propisivati pacijentima sa povišenim intraokularnim pritiskom, kao i pacijentima kod kojih postoji rizik od pojave akutnog glaukoma zatvorenog ugla.

Krvni pritisak i srčana frekvencija

Kod nekih pacijenata primena duloksetina je bila povezana sa povišenjem krvnog pritiska i klinički značajnom hipertenzijom. Razlog tome može biti noradrenergičko dejstvo duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize prilikom primene duloksetina, posebno kod pacijenata sa već postojećom hipertenzijom. Stoga, kod pacijenata za koje se zna da imaju hipertenziju i/ili drugo srčano oboljenje preporučuje se praćenje krvnog pritiska, pogotovo tokom prvog meseca terapije. Treba biti obazriv prilikom primene duloksetina kod pacijenata čije stanje može biti kompromitovano ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog pritiska. Oprez je takođe neophodan kada se duloksetin primenjuje sa lekovima koji mogu usporiti njegov metabolizam (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji imaju kontinuirano povećanje krvnog pritiska tokom terapije duloksetinom, treba razmotriti ili smanjivanje doze ili postupan prekid uzimanja leka (videti odeljak 4.8). Ne sme se započeti terapija duloksetinom kod pacijenata sa neregulisanom hipertenzijom (videti odeljak 4.3).

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 mL/min) koji su na hemodijalizi, dolazi do povećanja koncentracije duloksetina u plazmi. Videti odeljak 4.3. za primenu leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Videti odeljak 4.2. za podatke o pacijentima sa blagim ili umerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Serotoninski sindrom

Kao i kod drugih serotonergičkih lekova, prilikom terapije duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom, stanje koje može biti opasno po život, posebno pri istovremenoj primeni sa drugim serotonergičkim lekovima (uključujući selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), triciklične antidepresive ili triptane) i lekova koji utiču na metabolizam

serotonina, poput MAOI ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu uticati na sisteme serotonergičke neurotransmisije, ili sa buprenorfinom /opioidima (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Ukoliko je istovremena primena duloksetina i drugih serotonergičkih lekova koji mogu da utiču na serotonergičke i/ili dopaminergičke neurotransmiterske sisteme klinički neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno pri započinjanju lečenja i povećanju doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promene mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog nervnog sistema (npr. tahikardiju, promenljiv krvni pritisak, hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, gubitak koordinacije) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, dijareju).

Kantarion

Neželjene reakcije se mogu javiti mnogo češće pri istovremenoj primeni duloksetina i biljnih preparata koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Suicid

Epizoda velike depresije i generalizovani anksiozni poremećaj: Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i samoubistva (događaji povezani sa suicidom). Taj rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. S obzirom na to da poboljšanje ne mora da nastupi tokom prvih nekoliko nedelja terapije ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok ne nastupi poboljšanje. Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od samoubistva može povećati u ranim fazama oporavka.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje duloksetin takođe mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa samoubistvom. Uz to, ta stanja mogu biti prisutna istovremeno sa epizodom velike depresije. Prilikom lečenja pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima treba se pridržavati istih mera predostrožnosti kao i tokom lečenja pacijenata sa epizodom velike depresije.

Poznato je da pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubistvom ili oni koji su pokazivali značajan stepen suicidalnih misli pre započinjanja terapije, imaju veći rizik od pojave suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja, pa ih treba pažljivo pratiti tokom terapije. Meta - analiza placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresiva u terapiji psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od pojave suicidalnog ponašanja pri primeni antidepresiva u poređenju sa placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida uzimanja leka (videti odeljak 4.8).

Pacijenate treba strogo nadzirati, pogotovo one visokorizične, posebno na početku lečenja i nakon promene doze. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da proprate svako kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili suicidalne misli, kao i neuobičajene promene u ponašanju, i da u slučaju pojave tih simptoma odmah potraže savet lekara.

Periferni neuropatski bol u dijabetesu: Kao i prilikom primene drugih lekova sa sličnim farmakološkim dejstvom (antidepresivi), prijavljeni su izolovani slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida terapije. O faktorima rizika za suicidalnost tokom depresije, videti gore navedeno. Lekari treba da podstiču pacijente da im se u slučaju pojave bilo kakvih uznemirujućih misli ili osećanja jave u bilo koje vreme.

Primena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina

Duloksetin ne treba primenjivati u lečenju dece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim studijama su suicidalno ponašanje (pokušaji samoubistva i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresija, protivljenje i bes) uočeni češće kod dece i adolescenata lečenih antidepresivima u poređenju sa onima koji su primali placebo. Ukoliko se, u slučaju kliničke potrebe, ipak odluči za terapiju ovim lekom, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti zbog moguće pojave suicidalnih simptoma (videti odeljak 5.1). Uz to, nedostaju podaci o bezbednosti dugoročne primene ovog leka kod dece i adolescenata u pogledu rasta, sazrevanja, kognitivnog i bihevioralnog razvoja (videti odeljak 4.8).

Krvarenje

Prilikom primene selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), uključujući duloksetin, prijavljeni su slučajevi poremećaja krvarenja, kao što su ekhimoze, purpura i gastrointestinalno krvarenje. Duloksetin može povećati rizik od postpartalne hemoragije (videti odeljak 4.6). Savetuje se oprez kod pacijenata koji primaju antikoagulantnu terapiju i/ili lekove sa poznatim dejstvom na funkciju trombocita (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASA)), kao i kod pacijenata sa poznatom sklonošću krvarenjima.

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije prilikom primene duloksetina, uključujući slučajeve sa koncentracijom natrijuma u serumu nižom od 110 mmol/L. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH). U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena kod starijih osoba, naročito kada je udružena sa nedavnom anamnezom promene balansa tečnosti ili predisponirajućim stanjem za razvoj takvog poremećaja. Oprez je neophodan kod pacijenata sa povećanim rizikom od hiponatrijemije, kao što su starije osobe, pacijenti sa cirozom, dehidrirani pacijenti ili pacijenti koji su na terapiji diureticima.

Prekid terapije

Simptomi obustave pri prekidu terapije su česti, pogotovo ako se terapija prekine naglo (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama su se neželjena dejstva nakon naglog prekida terapije pojavila kod približno 45% pacijenata koji su primali duloksetin i kod 23% pacijenata koji su primali placebo. Rizik od pojave simptoma obustave uočenih pri primeni lekova iz grupe SSRI i SNRI može zavisiti od nekoliko faktora, uključujući trajanje terapije, primenjenu dozu i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljenje neželjene reakcije navedene su u odeljku 4.8. Uopšteno gledano, ti simptomi su blagi do umereni, ali kod nekih pacijenata mogu biti i teški. Obično se javljaju tokom prvih nekoliko dana nakon prekida terapije, ali je bilo i veoma retkih prijava ovih simptoma kod pacijenata koji su slučajno propustili dozu leka. Ovi simptomi su uglavnom samoograničavajući i obično prolaze u roku od 2 nedelje, iako kod nekih pojedinaca mogu trajati i duže (2-3 meseca ili duže). Zbog toga se savetuje da se prilikom obustavljanja terapije duloksetinom, doza postupno smanjuje tokom perioda od najmanje 2 nedelje, u skladu sa potrebama pacijenta (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Podaci o primeni duloksetina u dozi od 120 mg kod starijih pacijenata sa epizodom velike depresije, teškom depresijom i generalizovanim anksioznim poremećajem su ograničeni. Zbog toga, treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata maksimalnim dozama (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Akatizija/psihomotorni nemir

Primena duloksetina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše subjektivno neprijatan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sedenja ili stajanja. Ovo se najčešće javlja tokom prvih nekoliko nedelja terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovakvi simptomi povećanje doze može biti štetno.

Seksualna disfunkcija

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)/Inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) mogu prouzrokovati simptome seksualne disfunkcije (videti odeljak 4.8). Postoje prijave o produžetku trajanja simptoma seksualne disfunkcije kada su se simptomi nastavili uprkos prekidu primene SSRI/SNRI.

Lekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin se upotrebljava pod različitim zaštićenim imenima i primenjuje za nekoliko indikacija (terapija dijabetesnog neuropatskog bola, epizodom velike depresije, generalizovanog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Istovremenu primenu više od jednog takvog leka treba izbegavati.

Hepatitis/Povišene vrednosti enzima jetre

Prilikom primene duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući izraženo povećanje vrednosti enzima jetre (>10 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti), hepatitis i žuticu (videti odeljak 4.8). Većina tih slučajeva se javila tokom prvih meseci terapije. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji drugim lekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Dulsevia sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Inhibitori monoamine oksidaze (MAOI)

Zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma, duloksetin ne treba koristiti u kombinaciji sa neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoamino oksidaze (MAOI), niti najmanje 14 dana od prestanka terapije inhibitorima MAO. S obzirom na poluvreme eliminacije duloksetina, treba da prođe najmanje 5 dana nakon prestanka uzimanja duloksetina pre nego što se započne primena inhibitora MAO (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primena leka Dulsevia sa selektivnim, reverzibilnim inhibitorima MAO, kao što je moklobemid (videti odeljak 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni inhibitor MAO i ne treba ga davati pacijentima na terapiji lekom Dulsevia (videti odeljak 4.4).

Inhibitori CYP1A2

Pošto CYP1A2 učestvuje u metabolizmu duloksetina, istovremena primena duloksetina sa snažnim inhibitorima CYP1A2 će verovatno dovesti do povećanja koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (primenjen u dozi od 100 mg jednom dnevno), snažni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i povećao PIKo-t 6 puta. Zbog toga, lek Dulsevia ne treba primenjivati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP1A2 kao što je fluvoksamin (videti odeljak 4.3).

Lekovi koji deluju na centralni nervni sistem (CNS)

Rizik od primene duloksetina u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na CNS nije sistematski proučavan, osim u slučajevima koji su opisani u ovom odeljku. Shodno tome, savetuje se oprez kada se duloksetin primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima ili supstancama koje deluju na CNS, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepine, supstance slične morfinu, antipsihotike, fenobarbiton, sedativne antihistaminike).

Serotonergički lekovi

U retkim slučajevima prijavljen je serotoninski sindrom kod pacijenata koji su upotrebljavali lekove iz grupe SSRI/SNRI istovremeno sa serotonergičkim lekovima. Preporučuje se oprez kada se duloksetin primenjuje istovremeno sa serotonergičkim lekovima kao što su SSRI; SNRI; triciklični antidepresivi poput klomipramina ili amitriptilina; inhibitori MAO poput moklobemida ili linezolida; preparati na bazi kantariona (Hypericum perforatum); triptani; tramadol; buprenorfin; petidin i triptofan (videti odeljak 4.4).

Efekat duloksetina na druge lekove

Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP1A2

Nije bilo značajnijeg uticaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istovremene primene sa duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).

Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP2D6

Duloksetin je umereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin bio primenjen u dozi od 60 mg dva puta dnevno sa pojedinačnom dozom dezipramina, supstrata izoenzima CYP2D6, PIK dezipramina je uvećan 3 puta. Istovremena primena duloksetina (40 mg dva puta dnevno) povećava PIK tolterodina (primenjenog u dozi od 2 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže za 71%, ali ne utiče na farmakokinetiku njegovog aktivnog 5-hidroksi metabolita, pa se prilagođavanje doze ne preporučuje. Savetuje se oprez ako se duloksetin primenjuje istovremeno sa lekovima koji se u najvećoj meri metabolišu pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklični antidepresivi kao što su nortriptilin, amitriptilin i imipramin), naročito ako imaju malu terapijsku širinu (kao što su flekainid, propafenon i metoprolol).

Oralni kontraceptivi i drugi steriodni lekovi

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da duloksetin ne indukuje katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu sprovedena specifična in vivo ispitivanja interakcija lekova.

Antikoagulansi i antitrombotici

Treba biti oprezan kada se duloksetin kombinuje sa oralnim antikoagulansima ili antitrombocitnim lekovima jer je moguć povećan rizik od pojave krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje,

zabeležene su povišene vrednosti INR-a kada se duloksetin primenjivao kod pacijenata istovremeno lečenih varfarinom. Međutim, istovremena primena duloksetina sa varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih dobrovoljaca, u okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promenom INR-a u odnosu na početne vrednosti, kao ni promenom farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Efekti drugih lekova na duloksetin Antacidi i antagonisti H2 receptora

Istovremena primena duloksetina sa antacidima koji sadrže aluminijum i magnezijum, ili duloksetina sa famotidinom, nije značajno uticala na brzinu ili stepen resorpcije duloksetina nakon oralne primene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2

Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da su kod pušača koncentracije duloksetina u plazmi skoro 50% niže nego kod nepušača.

Plodnost

U studijama izvedenim na životinjama, duloksetin nije uticao na plodnost kod muškaraca, a dejstva kod žena bila su primetna samo pri dozama koje su izazivale toksičnost kod majki.

Trudnoća

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri nivoima sistemske izloženosti (PIK) duloksetinu nižim od maksimalne kliničke izloženosti (videti odeljak 5.3).

Dva velika opservacijska ispitivanja ne ukazuju na povećan ukupan rizik od velikih kongenitalnih malformacija (jedno ispitivanje sprovedeno u SAD-u koje je obuhvatilo 2500 novorođenčadi izloženih duloksetinu tokom prvog trimestra trudnoće i jedno ispitivanje sprovedeno u EU koje je obuhvatilo 1500 novorođenčadi izloženih duloksetinu tokom prvog trimestral trudnoće). Analiza specifičnih malformacija, kao što su srčane malformacije, pokazala je nejasne rezultate.

U ispitivanju sprovedenom u EU izloženost majke duloksetinu u kasnoj fazi trudnoće (u bilo kom trenutku od 20-te nedelje gestacije do porođaja) bila je povezana sa povećanim rizikom od prevremenog porođaja (manje nego dvostruko veći rizik, što odgovara približno 6 dodatnih prevremenih porođaja na 100 žena lečenih duloksetinom u kasnoj fazi trudnoće). Većina slučajeva je zabeležena između 35. i 36. nedelje gestacije. Ovakva povezanost nije bila zapažena u ispitivanju sprovedenom u SAD-u.

Praćenjem podataka dokazan je povećan rizik (manje od 2 puta) od postpartalnog krvarenja, nakon primene duloksetina mesec dana pre samog porođaja.

Epidemiološki podaci ukazuju da primena lekova iz grupe SSRI tokom trudnoće, pogotovo tokom kasne trudnoće, može povećati rizik od nastanka perzistentne plućne hipertenzije kod novorođenčadi (PPHN). Iako nije bilo studija koje su ispitivale povezanost PPNH sa terapijom lekovima iz grupe SNRI, ne može se isključiti mogući rizik kod primene duloksetina uzimajući u obzir njegov mehanizam dejstva (inhibicija preuzimanja serotonina).

Kao i kod drugih serotonergičkih lekova, simptomi obustave se mogu javiti kod novorođenčeta ako je majka koristila duloksetin u periodu blizu porođaja. Simptomi obustave terapije duloksetinom mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, poteškoće sa hranjenjem, respiratorni distres i konvulzije. Većina slučajeva se javila pri rođenju ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.

Lek Dulsevia se u trudnoći sme primenjivati samo ako moguća korist lečenja opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savetovati da obaveste svoga lekara ukoliko tokom terapije zatrudne ili nameravaju da zatrudne.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno kod 6 pacijentkinja u periodu laktacije koje nisu dojile svoju decu pokazalo je da se duloksetin u majčino mleko izlučuje veoma oskudno. Procenjena dnevna doza koju bi novorođenče primilo preko mleka, izražena u mg/kg telesne mase, iznosi približno 0,14% doze primenjene kod majke (videti

odeljak 5.2). Kako bezbednost primene duloksetina kod novorođenčadi nije poznata, ne preporučuje se primena leka Dulsevia tokom dojenja.

Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Primena leka Dulsevia može biti povezana sa pojavom sedacije i vrtoglavice. Pacijente treba upozoriti da ukoliko osete sedaciju ili vrtoglavicu izbegavaju potencijalno rizične poslove, kako što su vožnja ili rukovanje mašinama.

• Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji duloksetinom bila su mučnina, glavobolja, suvoća usta, somnolencija i vrtoglavica. Međutim, većina čestih neželjenih dejstava bila je blaga do umerena. Neželjena dejstva su se obično javljala rano na početku terapije, i većina se povukla čak i uz nastavak terapije.

• Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 1 daje prikaz neželjenih dejstava prikupljenih putem spontanog prijavljivanja i u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Tabela 1: Neželjena dejstva

Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa duloksetinom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),

- retko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

- veoma retko (< 1/10.000),

- nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

• Slučajevi konvulzija i tinitusa prijavljeni su i nakon prekida terapije.
• Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su naročito na početku terapije.
• Videti odeljak 4.4.
• Slučajevi agresije i besa prijavljeni su naročito u ranoj fazi lečenja ili nakon prekida terapije.
• Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).
• Procenjena učestalost neželjenih dejstava prijavljenih tokom postmarketinškog praćenja; nisu primećena tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja.7 Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.
• Padovi su bili češći kod starijih osoba (≥65 godina starosti).
• Procenjena frekvencija na osnovu podataka kliničkih ispitivanja.
• Procenjena učestalost na osnovu placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja.
• Opis odabranih neželjenih dejstava

Prekid terapije duloksetinom (pogotovo kada se terapija naglo prekida) često dovodi do pojave simptoma obustave. Najčešće prijavljena neželjena dejstva su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući parestezije ili osećaje slične elektrošoku, posebno u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mijalgija, razdražljivost, dijareja, hiperhidroza i vertigo.

Uopšte posmatrano kod primene lekova iz grupe SSRI i SNRI, ovi događaji su blagi do umereni i samoograničavajući, ali kod nekih pacijenata mogu biti ozbiljni i/ili dugotrajni. Zbog toga se savetuje da se terapija duloksetinom postepeno prekida kada više nije potrebna, tako što se doza postepeno smanjuje (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Tokom 12 nedelja akutne faze tri klinička ispitivanja duloksetina kod pacijenata sa dijabetesnim neuropatskim bolom, primećena su mala, ali statistički značajna povećanja koncentracije glukoze u krvi natašte kod pacijenata koji su uzimali duloksetin. HbA1c bio je stabilan i kod pacijenata koji su lečeni duloksetinom i kod pacijenata koji su primali placebo. U produžetku tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 nedelje, HbA1c se povećao kako kod ispitanika na duloksetinu tako i kod onih na standardnoj terapiji, ali je srednja vrednost porasta bila za 0,3% veća u grupi koja je primala duloksetin. Takođe, došlo je i do malog povećanja vrednosti glukoze u krvi natašte i ukupnog holesterola kod pacijenata koji su lečeni duloksetinom, dok su iste laboratorijske vrednosti bile malo snižene kod ispitanika na standardnoj terapiji.

Vrednost QT-intervala korigovanog za srčanu frekvenciju kod pacijenata koji su lečeni duloksetinom nije se razlikovao od vrednosti viđene kod pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo klinički značajnih razlika u izmerenim vrednostima QT, PR, QRS, niti QTcB između pacijenata koji su lečeni duloksetinom i onih koji su primali placebo.

• Pedijatrijska populacija

U okviru kliničkih ispitivanja, duloksetinom je lečeno ukupno 509 pedijatrijskih pacijenata starosti od 7 do 17 godina sa teškom depresijom i 241 pedijatrijski pacijent starosti od 7 do 17 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem. U načelu, profil neželjenih dejstava duloksetina primenjenog kod dece i adolescenata bio je sličan onom zabeleženom kod odraslih osoba.

Kod ukupno 467 pedijatrijska pacijenta koji su u kliničkim ispitivanjima inicijalno randomizovani da primaju duloksetin, zabeležena je srednja vrednost smanjenja mase težine od 0,1 kg u 10-toj nedelji, u poređenju sa srednjom vrednošću porasta mase od 0,9 kg kod 353 pacijenata koji su primali placebo. Nakon toga, tokom četiri do šest meseci produžetka ispitivanja, kod tih pacijenata primećena je tendencija povratka na početni percentil telesne mase koji se očekivao na osnovu populacionih podataka prikupljenih kod vršnjaka istog pola.

U studijama na pedijatrijskoj populaciji tretiranoj duloksetinom, kod dece do 9 meseci primećena je ukupna srednja vrednost smanjenja od 1% u visini percentila (smanjenje od 2% kod dece (7-11 godina) i povećanje od 0,3% kod adolescenata (12-17 godina) (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Prijavljeni su slučajevi predoziranja duloksetinom u dozama od 5400 mg, kada se primenjivao sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Bilo je nekoliko smrtnih slučajeva, uglavnom kod kombinovanog predoziranja, ali i kod primene samo duloksetina u dozi od približno 1000 mg. Znaci i simptomi predoziranja (kada se duloksetin primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, konvulzije, povraćanje i tahikardiju.

Terapija

Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali ukoliko se javi serotononski sindrom, može se razmotriti specifična terapija (kao npr. terapija ciproheptadinom i/ili regulacija telesne temperature). Mora se obezbediti prohodnost disajnih puteva. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz sprovođenje odgovarajućih simptomatskih i suportivnih mera. Ispiranje želuca može biti indikovano ukoliko se može obaviti ubrzo nakon uzimanja leka ili kod simptomatskih pacijenata. Aktivni ugalj može biti koristan u ograničavanju resorpcije. Duloksetin ima veliki volumen distribucije tako da forsirana diureza, hemoperfuzija i izmena perfuzijom verovatno ne bi bili od koristi.

Farmakoterapijska grupa: psihoanaleptici, ostali antidepresivi

ATC kod: N06AX21

Mehanizam dejstva

Duloksetin je kombinovani inhibitor ponovnog preuzimanja serotonina (5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo inhibiše ponovno preuzimanje dopamina i ne pokazuje značajan afinitet za histaminske, dopaminergičke, holinergičke i adrenergičke receptore. Duloksetin dozno-zavisno povećava ekstracelularne koncentracije serotonina i noradrenalina u različitim delovima mozga kod životinja.

Farmakodinamski efekti

Duloksetin je normalizovao prag bola kod nekoliko pretkliničkih modela neuropatskog i inflamatornog bola i umanjio ponašanje vezano za bol kod modela perzistentnog bola. Smatra se da je inhibitorno delovanje duloksetina na bol rezultat potenciranja descedentnih inhibitornih puteva za bol u centralnom nervnom sistemu.

Klinička efikasnost ibezbednost

Epizoda velike depresije

Duloksetin je ispitivan u okviru kliničkog programa koji je uključivao 3158 pacijenata (izloženosti 1285 pacijent-godina) koji su zadovoljavali DSM-IV kriterijume za veliku depresiju. Efikasnost duloksetina pri preporučenoj dozi od 60 mg jednom dnevno pokazana je u tri od tri randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije u akutnoj fazi, kod odraslih osoba sa teškom depresijom, lečenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama. Uopšteno posmatrano, efikasnost duloksetina u dnevnim dozama od 60 do 120 mg pokazana je u ukupno pet od sedam randomizovanih, dvostruko slepih, placebo kontrolisanih studija u akutnoj fazi kod odraslih osoba sa epizodom velike depresije lečenih u vanbolničkim uslovima sa fiksnim dozama.

Duloksetin se pokazao statistički superioran u poređenju sa placebom mereno kroz napredak u ukupnom skoru od 17 pokazatelja prema Hamiltonovoj skali (engl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) rangiranja depresije (uključujući i emocionalne i somatske simptome depresije). Terapijski odgovor i stepen

remisije bili su takođe statistički značajno veći pri uzimanju duloksetina u poređenju sa placebom. Samo je mali broj pacijenata uključenih u pivotal studiju imao epizodu velike depresije (HAM-D na početku lečenja

>25).

U ispitivanju prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na otvoreno akutno lečenje duloksetinom u dozi od 60 mg jednom dnevno u trajanju od 12 nedelja randomizovani su ili u grupu koja je sledećih 6 meseci uzimala duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno ili u grupu koja je uzimala placebo.

Duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno bio je statistički značajno superiorniji u poređenju sa placebom (p = 0,004) s obzirom na primarnu meru ishoda-prevenciju relapsa depresije, mereno vremenom do pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 meseci dvostruko slepog praćenja iznosila je 17% kod pacijenata koji su uzimali duloksetin i 29% kod onih koji su uzimali placebo.

Tokom 52 nedelje placebo kontrolisane duplo slepe studije, pacijenti sa rekurentnom teškom depresijom lečeni duloksetinom imali su značajno duži period bez simptoma (p<0,001) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Svi pacijenti su prethodno u otvorenoj fazi studije (tokom 28 do 34 nedelje) odreagovali na doze od 60 do 120 mg duloksetina dnevno. Tokom 52 nedelje placebo kontrolisane duplo slepe faze studije, kod 14,4% pacijenata lečenih duloksetinom i kod 33,1% pacijenata koji su primali placebo, došlo je do povratka simptoma depresije (p<0,001).

Efekat duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata sa depresijom (≥65 godina) posebno je ispitivan u studiji koja je pokazala statistički značajnu razliku u smanjenju HAMD17 skora kod pacijenata lečenih duloksetinom u odnosu na one koji su uzimali placebo. Podnošljivost duloksetina u dozi od 60 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata bila je uporediva sa onom koja je uočena kod mlađih odraslih osoba. Međutim, podaci dobijeni kod starijih pacijenata izloženim maksimalnoj dozi (120 mg dnevno) su ograničeni, pa se zbog toga preporučuje oprez prilikom lečenja ove populacije.

Generalizovani anksiozni poremećaj

Duloksetin se pokazao statistički značajno superiornijim u odnosu na placebo u pet od pet sprovedenih studija, od kojih su četiri bile randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije u akutnoj fazi, a u jednoj studiji ispitivana je prevencija relapsa kod odraslih pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem.

Duloksetin se pokazao statistički značajno superiornijim u odnosu na placebo, mereno ukupnim poboljšanjem na Hamiltonovoj skali anksioznosti (engl. Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) i ukupnim funkcijskim oštećenjem prema Sheehan-ovoj skali onesposobljenosti (engl. Sheehan Disability Scale, SDS). Stopa odgovora na terapiju i stopa remisije bile su takođe više kod primene duloksetina u poređenju sa placebom. Rezultati efikasnosti duloksetina bili su uporedivi sa rezultatima venlafaksina u pogledu poboljšanja ukupnog skora na HAM-A skali.

U otvorenoj studiji prevencije relapsa, pacijenti koji su reagovali na akutno lečenje duloksetinom u dozi od 60 mg jednom dnevno u trajanju od 6 meseci, randomizovani su ili u grupu koja je sledećih 6 meseci uzimala duloksetin ili u grupu koja je uzimala placebo. Duloksetin u dozi od 60 mg do 120 mg jednom dnevno bio je statistički značajno superiorniji u odnosu na placebo (p = 0,001) u prevenciji relapsa, mereno vremenom do pojave relapsa. Incidenca relapsa tokom 6 meseci dvostruko slepog perioda prećenja iznosila je 14% kod pacijenata koji su uzimali duloksetin i 42% kod onih koji su uzimali placebo.

Efikasnost duloksetina u dozi od 30-120 mg (fleksibilno doziranje) jednom dnevno kod starijih pacijenata (>65 godina) sa generalizovanim anksioznim poremećajem procenjena je u studiji koja je pokazala statistički značajno poboljšanje ukupnog skora na HAM-A skali kod pacijenata lečenih duloksetinom u odnosu na one koji su dobijali placebo.

Efikasnost i bezbednost duloksetina u dozi od 30-120 mg jednom dnevno kod starijih pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem bile su slične onima primećenim u ispitivanjima mlađih odraslih pacijenata. Međutim, podaci o starijim pacijentima izloženim maksimalnoj dozi (120 mg dnevno) su ograničeni i zato se preporučuje oprez kod primene te doze u populaciji starijih pacijenata.

Dijabetesni periferni neuropatski bol

Efikasnost duloksetina u terapiji dijabetesnog neuropatskog bola je ustanovljena u 2 randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije u trajanju od 12 nedelja, sa fiksnom dozom kod odraslih

osoba (22 do 88 godina) koje su imale dijabetesni neuropatski bol najmanje 6 meseci. Pacijenti koji su ispunjavali dijagnostički kriterijum za veliki depresivni poremećaj nisu bili uključeni u ova ispitivanja. Primarni parametar bio je srednja vrednost prosečnog 24-časovnog bola tokom nedelju dana, koje su pacijenti svakodnevno beležili u dnevnik prema Likert-ovoj skali sa 11 bodova.

U obe studije, duloksetin u dozi od 60 mg jednom dnevno i 60 mg dva puta dnevno značajno je smanjio bol u poređenju sa placebom. Efekat je kod pojedinih pacijenata bio očigledan u prvoj nedelji terapije.

Razlika u prosečnom poboljšanju između ove dve ispitivane grupe na aktivnom tretmanu, nije bila značajna. Najmanje 30% prijavljenog smanjenja bola je zabeleženo kod približno 65% pacijenata lečenih duloksetinom u odnosu na 40% onih koji su primali placebo. Odgovarajuće vrednosti za smanjenja bola

od najmanje 50% su bile 50% i 26%, redom. Stopa kliničkog odgovora (50% ili veće poboljšanje (olakšanje) bola) je bila analizirana u odnosu na to da li je pacijent osetio pospanost tokom terapije ili ne. Kod pacijenata koji nisu osećali pospanost, klinički odgovor ja uočen kod 47% pacijenata koji su primali duloksetin i 27% pacijenata na placebu. Stopa kliničkog odgovora kod pacijenata koji su osećali pospanost bila je 60% na duloksetinu i 30% na placebu. Pacijenti kod kojih nije došlo do smanjenja bola za 30% tokom 60 dana terapije imali su male izglede da postignu ovaj nivo tokom daljeg lečenja.

U otvorenoj, dugoročnoj, nekontrolisanoj studiji, smanjenje bola kod pacijenata koji su odgovorili na 8- nedeljnu akutnu terapiju duloksetinom 60 mg, jednom dnevno, se održavalo tokom narednih 6 meseci, mereno kroz promene 24-časovnih podataka o prosečnom bolu pomoću kratkog upitnika o bolu (Brief Pain Inventory, BPI).

Pedijatrijska populacija

Duloksetin nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 7 godina.

Dva randomizovana, dvostruko slepa paralelna klinička ispitivanja sprovedena su kod 800 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina sa epizodom velike depresije (videti odeljak 4.2). Ove dve studije su uključivale 10-nedeljnu akutnu fazu kontrolisanu placebom i aktivnim komparatorom (fluoksetin) nakon koje je sledio šestomesečni period aktivno-kontrolisanog produžetka terapije. Ni duloksetin (30-120 mg) ni aktivna kontrola (fluoksetin 20-40 mg) nisu se statistički značajno razlikovali u odnosu na placebo u pogledu promene ukupnog skora na skali depresivnosti kod dece (Children´s Depression Rating Scale, revised, CDRS-R), od početka do završetka ispitivanja. Prekid lečenja zbog neželjenih događaja bio je češći kod pacijenata koji su uzimali duloksetin nego kod onih na fluoksetinu, uglavnom zbog mučnine.

Tokom 10-nedeljne akutne faze studije suicidalno ponašanje je prijavljeno na: duloksetinu 0/333 [0%], fluoksetinu 2/225 [0,9%] i placebu 1/220 [0,5%]. Tokom celog, 36-nedeljnog trajanja studije, kod 6 od 333 pacijenata koji su inicijalno randomizovani da primaju duloksetin i kod 3 od 225 pacijenata incijalno randomizovanih da primaju fluoksetin, javilo se suicidalno ponašanje (incidenca prilagođena izloženosti bila je 0,039 slučaja po pacijent- godini za duloksetin i 0,026 za fluoksetin). Osim toga, kod jednog pacijenta, koji je prešao sa placeba na duloksetin, suicidalno ponašanje se javilo posle prelaska na duloksetin.

Sprovedena je randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija kod 272 pacijenta uzrasta od 7 do 17 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem. Studija se sastojala od 10-nedeljne akutne faze kontrolisane placebom, nakon koje je usledio 18-nedeljni period produžetka terapije. U ovoj studiji se koristio fleksibilan režim doziranja kako bi se omogućilo postepeno povećavanje doze sa 30 mg jednom dnevno do viših doza (najviše 120 mg jednom dnevno). Lečenje duloksetinom pokazalo je statistički značajno veće poboljšanje simptoma generalizovanog anksioznog poremećaja, mereno rezultatom težine generalizovanog anksioznog poremećaja na rejting skali anksioznosti kod dece (engl. Pediatric Anxiety Rating Scale, PARS) (srednja vrednost razlike između duloksetina i placeba iznosila je 2,7 bodova [95% CI 1,3-4,0]) nakon 10 nedelja lečenja. Održavanje efekta nije procenjivano. Tokom 10-nedeljne akutne faze lečenja nije bilo statistički značajne razlike između grupa koje su primale duloksetin odnosno placebo s obzirom na prekid terapije zbog neželjenih dejstava. Kod dva pacijenta koja su nakon akutne faze prešla sa placeba na duloksetin zabeženo je suicidalno ponašanje tokom terapije duloksetinom u produžetku ispitivanja. Zaključak o ukupnom odnosu koristi i rizika u ovoj starosnoj grupi nije donešen (videti i odeljke 4.2 i 4.8).

Izvršeno je jedno istraživanje kod pedijatrijskih pacijenata sa sindromom primarne juvenilne fibromijalgije (JPSF) u kome grupa, u kojoj je primenjivan duloksetin, nije bila odvojena od placebo grupe zbog merenja primarne efikasnosti. Stoga, nema dokaza o efikasnosti kod pedijatrijske populacije. Randomizovano,

dvostruko slepo, placebo kontrolisano paralelno ispitivanje duloksetina sprovedeno je kod 184 adolescenata između 13 i 18 godina (prosečne starosti 15,53 godine) sa JPFS. Studija je bila dvostruko slepa, u trajanju od 13 nedelja u kojoj su pacijenti bili randomizovani na one koji su primenjivali duloksetin u dnevnoj dozi od 30 mg/60 mg ili placebo.Duloksetin nije pokazao efikasnost u smanjenju bola pri merenju primarnog ishoda prosečnog bola dobijenog kao krajnji rezultat medicinskog upitnika za merenje bola (Brief Pain Inventory (BPI)): najmanji kvadrati (LS) označavaju da je promena u odnosu na početnu vrednost BPI skale prosečnog bola tokom 13 nedelja bila -0,97 u placebo grupi, u poređenju sa -1.62 u duloksetin 30/60 mg grupi (p = 0,052). Rezultati bezbednosti studije bili su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom duloksetina.

Evropska agencija za lekove je ukinula obavezu podnošenja rezultata studija sa duloksetinom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji velike depresije, neuropatskog bola u dijabetesu i generalizovanog anksioznog poremećaja. Videti odeljak 4.2 za informacije o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji.

Duloksetin se primenjuje kao pojedinačni enantiomer. Duloksetin se ekstenzivno metaboliše pomoću oksidativnih enzima (CYP1A2 i polimorfnog CYP2D6), posle čega sledi konjugacija. Farmakokinetika duloksetina pokazuje veliku inter-individualnu varijabilnost (generalno 50-60%), delimično zbog pola, starosti, pušačkog statusa, i CYP2D6 metaboličkog statusa.

Resorpcija

Duloksetin se nakon oralne primene dobro resorbuje, pri čemu se maksimalna koncentracija u krvi (Cmax) postiže 6 sati nakon primene. Apsolutna bioraspoloživorst duloksetina nakon oralne primene iznosi od 32% do 80% (srednja vrednost 50%). Hrana produžava vreme do postizanja maksimalne koncentracije sa 6 na 10 sati i neznatno smanjuje stepen resorpcije (za oko 11%). Navedene promene nemaju klinički značaj.

Distribucija

Približno 96% duloksetina veže se za humane proteine plazme. Duloksetin se vezuje i za albumin i za alfa1- kiseli glikoprotein. Oštećenje funkcije bubrega ili jetre ne utiče na vezivanje za proteine.

Metabolizam

Duloksetin se u velikoj meri metaboliše i metaboliti se uglavnom izlučuju urinom. Oba citohroma, P450-2D6 i 1A2 katalizuju formiranje dva glavna metabolita, 4-hidroksi-duloksetina koji daje glukuronidni konjugat i

5-hidroksi, 6-metoksi-duloksetina koji daje sulfatni konjugat. Na osnovu in vitro studija, smatra se da su cirkulišući metaboliti duloksetina farmakološki inaktivni. Farmakokinetika duloksetina nije posebno ispitivana u grupi pacijenata koji spadaju u spore metabolizere u odnosu na CYP2D6. Ograničeni podaci pokazuju da su koncentracije duloksetina u plazmi više kod ovih pacijenata.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije duloksetina kreće se u rasponu od 8 do 17 sati (prosečno 12 sati). Klirens duloksetina iz plazme nakon intravenski primenjene doze kreće se u rasponu od 22 L/h do 46 L/h (prosečno 36 L/h).

Klirens duloksetina iz plazme nakon oralno primenjene doze kreće se u rasponu od 33 do 261 L/h (prosečno 101 L/h).

Posebne populacije pacijenata

Pol

Uočene su razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena (klirens iz plazme kod žena je približno 50% manji). Na osnovu preklapanja raspona u kojima se kreću vrednosti klirensa, razlike u farmakokinetici između polova ne idu u prilog preporuci da se kod žena koristi niža doza.

Starosna dob

Uočene su razlike u farmakokinetici između mlađih i starijih pacijentkinja (≥65 godina) (kod starijih osoba PIK je oko 25% veći, a poluvreme eliminacije oko 25% duže), iako veličina ovih razlika nije dovoljna da opravda prilagođavanje doze. Kao opšta preporuka, savetuje se oprez u terapiji starijih osoba (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, koji su na dijalizi, imali su dvostruko više vrednosti Cmax i PIK-a duloksetina nego zdravi ispitanici. Podaci o farmakokinetici duloksetina kod pacijenta sa blagim ili umerenim oštećenjem bubrežne funkcije su ograničeni.

Oštećenje funkcije jetre

Umereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) uticalo je na farmakokinetiku duloksetina. U poređenju sa zdravim ispitanicima, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre prividni klirens duloksetina iz plazme bio je 79% manji, terminalno poluvreme eliminacije bilo je 2,3 puta duže, a PIK je bio 3,7 puta veći. Farmakokinetika duloksetina i njegovih metabolita nije ispitivana kod pacijenata sa blagom, niti kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.

Majke koje doje

Raspoloživost duloksetina je ispitivana kod 6 dojilja kojima je prošlo najmanje 12 nedelja od porođaja. Duloksetin je detektovan u majčinom mleku, i ravnotežne koncentracije u mleku su bile oko jedne četvrtine koncentracije u plazmi. Količina duloksetina u mleku dojilja iznosi približno 7 mikrograma/dan pri doziranju od 40 mg dva puta dnevno. Laktacija ne utiče na farmakokinetiku duloksetina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika duloksetina kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina sa velikim depresivnim poremećajem, posle oralne primene doze od 20 do 120 mg, jednom dnevno, okarakterisana je pomoću modela populacione analize, na osnovu podataka iz tri studije. Modelom predviđene ravnotežne koncentracije duloksetina u plazmi pedijatrijskih pacijenata, bile su uglavnom u opsegu koncentracija zabeleženih kod odraslih pacijenata.

Duloksetin nije bio genotoksičan u standardnom setu testova i nije bio karcinogen kod pacova. Multinukleusne ćelije su uočene u jetri pacova u odsustvu drugih histopatoloških promena u studiji ispitivanja karcinogenosti kod pacova. Mehanizam nastanka i klinički značaj ovoga nije poznat. Ženke miša koje su primale duloksetin tokom 2 godine su imale povećanu incidencu hepatocelularnih adenoma i karcinoma samo pri visokim dozama (144 mg/kg/dan), ali se smatralo da je ovo sekundarna posledica indukcije mikrozomalnih enzima jetre. Relevantnost ovih podataka dobijenih na miševima za ljude nije poznata. Ženke pacova koje su primale duloksetin (45 mg/kg/dan) pre i tokom parenja i tokom rane trudnoće pokazele su: smanjen unos hrane i smanjenje telesne težine, prekid estrusnog ciklusa, smanjen indeks živorođene mladunčadi, smanjeno preživljavanje mladunčadi i zaostajanje u rastu mladunčadi, pri sistemskoj izloženosti koja odgovara maksimalnoj kliničkoj izloženosti (PIK). U studiji ispitivanja embriotoksičnosti na kunićima, uočena je veća incidenca kardiovaskularnih i skeletnih malformacija pri sistemskoj izloženosti manjoj od maksimalne kliničke izloženosti (PIK). U drugoj studiji u kojoj je ispitivana veća doza druge soli duloksetina nisu uočene malformacije. U prenatalnim/postnatalnim studijama toksičnosti kod pacova, duloksetin je indukovao neželjene efekte u ponašanju mladunčadi pri izloženosti nižoj od maksimalne kliničke izloženosti (PIK).

Ispitivanja na mladim pacovima ukazuju na: pojavu prolaznih efekata na neurološki status; značajno smanjenje telesne mase i smanjen unos hrane; indukciju enzima jetre, i hepatocelularnu vakuolizaciju, pri dozi od 45 mg/kg/dan. Opšti profil toksičnosti duloksetina kod mladih pacova bio je sličan profilu toksičnosti kod odraslih pacova. Koncentracije koje nisu izazivale neželjene efekte postignute su pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Dulsevia 30 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

Šećerne sfere (saharoza; skrob, kukuruzni) Hipromeloza 6 cP

Saharoza

Hipromelozaftalat HP Talk (E553b) Trietilcitrat

Omotač kapsule:

Telo kapsule:

Želatin (E441)

Titan-dioksid (E171)

Kapa kapsule:

Indigotin (E132) Titan-dioksid (E171) Želatin

Mastilo za štampu Šelak(E904)

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Dulsevia 60 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

Šećerne sfere (saharoza; skrob, kukuruzni) Hipromeloza 6 cP

Saharoza Hipromelozaftalat HP Talk (E553b) Trietilcitrat

Omotač kapsule:

Telo kapsule:

Želatin (E441)

Titan-dioksid (E171) Indigotin (E132)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Kapa kapsule:

Indigotin (E132) Titan-dioksid (E171) Želatin

Mastilo za štampu Šelak(E904)

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Inkompatibilije nisu poznate.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje: Blister (OPA/Al/[HDPE/PE + DES od CaO/HDPE]//Al/PE) sa 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 4 blistera (ukupno 28 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) sa po 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Dulsevia sadrži duloksetin kao aktivnu supstancu. On povećava količinu serotonina i noradrenalina u nervnom sistemu.

Lek Dulsevia se primenjuje kod odraslih osoba za lečenje:

• epizoda velike depresije
• generalizovanog anksioznog poremećaja (hroničnog osećanja psihičke prenapregnutosti i nervoze)
• dijabetesnog neuropatskog bola (često se opisuje kao osećaj gorenja, probadanja, peckanja, sevanja ili kao osećaj strujanja sličan elektrošoku. Moguć je gubitak osećaja u zahvaćenoj regiji ili osećaji kao što su dodir, toplota, hladnoća ili pritisak mogu izazvati bol).

Kod većine osoba koje pate od depresije ili anksioznosti, lek Dulsevia počinje da deluje u roku od dve nedelje od početka terapije, ali može biti potrebno 2-4 nedelje pre nego što počnete da se osećate bolje. Obavestite svog lekara ako posle isteka tog vremena ne počnete da se osećate bolje. Vaš lekar može nastaviti da Vam daje lek Dulsevia i nakon što počnete da se osećate bolje, kako bi se sprečio povratak depresije ili anksioznosti.

Ako patite od dijabetesnog neuropatskog bola, može biti potrebno nekoliko nedelja pre nego što počnete da se osećate bolje. Obratite se svom lekaru ako se ne budete osećali bolje posle 2 meseca.

• ako ste alergični (preosetljivi) na duloksetin ili na neki drugi sastojak leka Dulsevia (videti odeljak 6),
• ako imate oboljenje jetre,
• ako imate teško oboljenje bubrega,
• ako uzimate ili ste u poslednjih 14 dana uzimali drugi lek poznat kao inhibitor monoaminooksidaze (MAOI) (videti odeljak „Primena drugih lekova“),
• ako uzimate fluvoksamin koji se obično koristi u lečenju depresije, ciprofloksacin ili enoksacin koji se koriste u lečenju nekih infekcija,
• ako uzimate druge lekove koji sadrže duloksetin (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Dulsevia“).

Obratite se svom lekaru ako imate visok krvni pritisak ili srčano oboljenje. Lekar će Vam reći da li smete da uzimate lek Dulsevia.

Kada uzimate lek Dulsevia, posebno vodite računa:

Iz sledećih razloga lek Dulsevia možda nije pogodan za Vas. Obratite se svom lekaru pre nego što uzmete lek Dulsevia:

• ako već uzimate druge lekove za lečenje depresije (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Dulsevia“)
• ako uzimate biljni proizvod na bazi kantariona (Hypericum perforatum)
• ako imate oboljenje bubrega
• ako ste imali epileptične napade (konvulzije)
• ako ste imali maniju
• ako patite od bipolarnog poremećaja
• ako imate probleme sa očima, poput određenih vrsta glaukoma (povišeni očni pritisak)
• ako ste nekada imali poremećaje krvarenja (sklonost ka pojavljiivanju modrice), posebno ukoliko ste trudni (vidite odeljak „Trudnoća i dojenje“)
• ako imate rizik od pojave niske vrednosti natrijuma u krvi (npr. ako uzimate diuretike, pogotovo ako ste starija osoba)
• ako ste trenutno na terapiji nekim drugim lekom koji može izazvati oštećenje jetre
• ako uzimate druge lekove koji sadrže duloksetin (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Dulsevia“).
• ako uzimate buprenorfin i/ili opioide, upotreba ovih lekova zajedno sa lekom Dulsevia može dovesti do serotininskog sindroma, potencijalno životno-ugrožavajućeg stanja (videti odeljak “Drugi lekovi i lek Dulsevia).

Lek Dulsevia može izazvati osećaj nemira ili nemogućnost mirnog sedenja ili stajanja. Recite svom lekaru ukoliko Vam se ovako nešto dogodi.

Lekovi kao što je lek Dulsevia (poznati kao SSRI/SNRI) mogu prouzrokovati simptome seksualne disfunkcije (videti odeljak 4). U nekim slučajevima, ovi simptomi se mogu nastaviti i nakon prekida primene terapije.

Samoubilačke misli i pogoršanje Vaše depresije ili anksioznog poremećaja

Ukoliko ste depresivni i/ili imate anksiozni poremećaj, ponekad Vam se mogu javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. To može biti pojačano na početku terapije antidepresivima, jer ovim lekovima je potrebno neko vreme da počnu da deluju, obično oko dve nedelje, a ponekad i duže.

Veća je verovatnoća da će Vam se pojaviti takve misli:

• ako ste ranije razmišljali o samoubistvu ili da povredite sebe
• ako ste mlađa odrasla osoba. Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su povećan rizik od samoubilačkog ponašanja kod odraslih koji su mlađi od 25 godina, a koji su zbog psihijatrijskih stanja lečeni antidepresivima.

Ako u bilo kom trenutku pomislite na samopovređivanje ili samoubistvo, odmah se javite svom lekaru ili idite u bolnicu.

Može Vam biti od koristi ako kažete članu porodice ili bliskom prijatelju da ste depresivni ili imate anksiozni poremećaj i zamolite ih da pročitaju ovo uputstvo. Mogli biste ih zamoliti da Vam kažu ako smatraju da se Vaša depresija ili anksioznost pogoršavaju ili ako su zabrinuti zbog promena u Vašem ponašanju.

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina

Lek Dulsevia u načelu ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Takođe, treba da znate da pacijenti mlađi od 18 godina koji se leče ovom grupom lekova imaju povećan rizik od pojave neželjenih efekata kao što su pokušaj samoubistva, samoubilačke misli i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresivnost, protivljenje i bes). Uprkos ovome, lekar može propisati lek Dulsevia pacijentima mlađim od 18 godina ako proceni da je to u njihovom najboljem interesu. Ako je lekar propisao lek Dulsevia pacijentu mlađem od 18 godina i želite da porazgovarate o tome, molimo Vas da se vratite kod svog lekara. Treba da obavestite svog lekara ukoliko se pojavi ili pogorša bilo koji od gore navedenih simptoma kada pacijent mlađi od 18 godina uzima lek Dulsevia. Takođe, dugoročna bezbednost leka Dulsevia po pitanju rasta, sazrevanja, intelektualnog razvoja i razvoja ponašanja nisu još dokazani u ovoj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Dulsevia

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i one koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Duloksetin, glavni sastojak leka Dulsevia, nalazi se i u nekim drugim lekovima koji se koriste za lečenje drugih stanja:

• bola kod dijabetesne neuropatije, depresije, anksioznosti i urinarne inkontinencije (nemogućnost kontrolisanja mokrenja, tj. zadržavanja mokraće).

Treba izbegavati istovremeno uzimanje više od jednog takvog leka. Proverite sa svojim lekarom da li već uzimate neki drugi lek koji sadrži duloksetin.

Vaš lekar treba da odluči da li možete da uzimate lek Dulsevia sa drugim lekovima. Nemojte započinjati niti prekidati primenu bilo kog leka, uključujući i one koje ste nabavili bez lekarskog recepta kao i biljne preparate, pre nego što to proverite sa svojim lekarom.

Isto tako, treba da saopštite svom lekaru ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

Inhibitori monoamino oksidaze (MAOI): Ne smete uzimati lek Dulsevia ukoliko uzimate ili ste nedavno (u poslednjih 14 dana) uzimali drugi antidepresivni lek koji se zove inhibitor monoamino oksidaze (MAOI).

Primeri inhibitora MAO su moklobemid (antidepresiv) i linezolid (antibiotik). Uzimanje MAOI zajedno sa mnogim lekovima koji se dobijaju na recept, uključujući lek Dulsevia, može izazvati ozbiljne, čak i po život opasne neželjene efekte. Nakon što ste prestali da uzimate lek iz grupe MAOI, morate napraviti pauzu najmanje 14 dana pre nego što počnete da uzmete lek Dulsevia. Takođe, nakon što ste prestali da uzimate lek Dulsevia, potebno je da sačekate najmanje 5 dana pre nego što počnete da uzimate lek iz grupe MAOI.

Lekovi koji izazivaju pospanost: tu se ubrajaju lekovi koje Vam je propisao lekar, uključujući benzodiazepine, jake lekove protiv bolova, antipsihotike, fenobarbital i antihistaminike.

Lekovi koji povećavaju nivo serotonina: triptani, tramadol, buprenorfin/opioidi, triptofan, selektivni inhibitori preuzimanja serotonina - SSRI (kao što su paroksetin i fluoksetin), selektivni inhibitori preuzimanja noradrenalina - SNRI (kao što je venlafaksin), triciklični antidepresivi (kao što su klomipramin, amitriptilin), petidin, kantarion i MAOI (kao što su moklobemid i linezolid). Navedeni lekovi povećavaju rizik od pojave neželjenih dejstava; ako primetite bilo koji neuobičajeni simptom dok uzimate neki od ovih lekova zajedno sa lekom Dulsevia, morate da se javite svom lekaru.

Oralni antikoagulansi ili antitrombotici: lekovi koji razređuju krv ili sprečavaju zgrušavanje krvi mogu povećati rizik od pojave krvarenja.

Uzimanje leka Dulsevia sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Dulsevia se može primenjivati sa hranom ili bez nje. Budite oprezni ako pijete alkohol dok ste na terapiji lekom Dulsevia.

Trudnoća i dojenje

Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što počnete da uzimate bilo koji lek ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, ako dojite.

Recite svom lekaru ukoliko ostanete u drugom stanju ili pokušavate da zatrudnite dok uzimate lek Dulsevia. Ovaj lek smete da upotebljavate samo ukoliko ste se posavetovali sa lekarom o mogućim koristima i rizicima po Vaše nerođeno dete.

Babica i/ili doktor treba da znaju da uzimate lek Dulsevia. Kada se tokom trudnoće uzimaju, slični lekovi (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina - SSRI), mogu povećati rizik od nastanka ozbiljnog stanja za bebu, koje se zove trajna (perzistentna) plućna hipertenzija novorođenčeta (PPHN), zbog kojeg beba ubrzano diše i koža joj izgleda modro. Ovi simptomi obično nastupaju tokom prvih 24 sata nakon rođenja deteta.

Ukoliko se to dogodi Vašoj bebi, odmah obavestite babicu i/ili lekara.

Ukoliko uzimate lek Dulsevia pred kraj trudnoće, Vaša beba može imati neke simptome kada se rodi.

Oni se obično javljaju na rođenju ili nekoliko dana nakon što se beba rodi. Ovi simptomi mogu uključivati mlitavost mišića, drhtanje, nervozne pokrete, poteškoće sa hranjenjem, poteškoće sa disanjem i konvulzije (epileptične napade). Ako Vaša beba ima bilo koji od ovih simptoma kada se rodi ili ste zabrinuti za zdravlje Vaše bebe, obratite se doktoru ili babici koji će Vas posavetovati.

Ukoliko uzimate lek Dulsevia pri završetku Vaše trudnoće, postoji rizik od pojave prekomernog vaginalnog krvarenja nakon porođaja, posebno ukoliko ste u prošlosti imali poremećaje krvarenja. Vaš lekar ili babica bi trebalo da budu informisani o tome da uzimate duloksetin, kako bi mogli da Vas posavetuju.

Dostupni podaci o upotrebi duloksetina tokom prva tri meseca trudnoće ne pokazuju na povećan ukupan rizik urođenih mana uopšteno kod dece. Ako se lek Dulsevia uzima u drugoj polovini trudnoće, može postojati rizik od prevremenog rođenja deteta (6 dodatnih prevremenih porođaja na svakih 100 žena koje uzimaju lek Dulsevia u drugoj polovini trudnoće), prvenstveno između 35. i 36. nedelje trudnoće.

Recite svom lekaru ako dojite. Ne preporučuje se primena leka Dulsevia za vreme dojenja. Obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Dulsevia može kod Vas izazvati pospanost i vrtoglavicu. Nemojte upravljati vozilom i rukovati mašinama dok ne ustanovite kako na Vas deluje lek Dulsevia.

Lek Dulsevia sadrži saharozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Dulsevia uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Lek Dulsevia je namenjen za oralnu primenu. Kapsulu treba progutati celu sa vodom.

Za depresiju i djiabetički neuropatski bol

Uobičajena doza leka Dulsevia je 60 mg jednom dnevno, ali lekar će Vam propisati dozu koja je odgovarajuća za Vas.

Za generalizovani anksiozni poremećaj

Uobičajena početna doza leka Dulsevia je 30 mg jednom dnevno, posle čega će većina pacijenata primati 60 mg jednom dnevno, ali lekar će Vam propisati dozu koja je odgovarajuća za Vas. Doza se može povećati do 120 mg dnevno, zavisno od Vašeg odgovora na lek Dulsevia.

Možda ćete se lakše setiti da morate uzeti lek Dulsevia ako ga svakoga dana budete uzimali u isto vreme.

Razgovarajte sa svojim lekarom o tome koliko dugo treba da uzimate lek Dulsevia. Nemojte prestati da uzimate lek Dulsevia, niti menjati dozu leka pre nego što se posavetujete sa svojim lekarom. Važno je da se lečite na pravilan način, kako biste se osećali bolje. Ako se ne leči, bolest se možda neće povući i može da bude još ozbiljnija i teža za lečenje.

Ako ste uzeli više leka Dulsevia nego što je trebalo

Ako ste uzeli više leka Dulsevia nego što Vam je lekar propisao, odmah nazovite svog lekara ili farmaceuta. Simptomi predoziranja uključuju pospanost, komu, serotoninski sindrom (retka reakcija koja može izazvati osećaj velike sreće, pospanost, nespretnost, nemir, osećaj poput pijanstva, groznicu, znojenje ili ukočenost mišića), konvulzije (epileptični napad), povraćanje i ubrzan rad srca.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Dulsevia

Ako propustite da popijete dozu leka, uzmite je čim se setite. Međutim, ako je već vreme da uzmete sledeću dozu, preskočite propuštenu dozu i uzmite samo jednu dozu kao inače. Nemojte uzeti duplu dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Nemojte u jednom danu uzeti više od propisane dnevne doze leka Dulsevia.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Dulsevia

NEMOJTE prestati sa uzimanjem leka a da se prethodno niste posavetovali sa svojim lekarom, čak iako se osećate bolje. Ako lekar smatra da Vam više nije potreban lek Dulsevia, daće Vam uputstvo da dozu postepeno smanjujete tokom najmanje 2 nedelje pre nego što u potpunosti prestanete sa uzimanjem leka.

Pojedini pacijenti koji su naglo prestali za uzimanjem leka Dulsevia imali su simptome kao što su: vrtoglavica, osećaj bockanja ili osećaj sličan elektrošoku (posebno u glavi), poremećaji spavanja (živopisni snovi, noćne more, nemogućnost da osoba zaspi), umor, pospanost, nemir ili uznemirenost, anksioznost, mučnina ili povraćanje, nevoljno drhtanje (tremor), glavobolja, bol u mišićima, razdražljivost, proliv, prekomerno znojenje ili vrtoglavica.

Ovi simptomi obično nisu ozbiljni i povlače se za nekoliko dana, ali ukoliko imate simptome koji Vas zabrinjavaju posavetujte se sa lekarom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja, pospanost
• mučnina, suva usta

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak apetita
• problemi sa spavanjem, uznemirenost, smanjena seksualna želja, anksioznost, teškoće ili nemogućnost postizanja orgazma, neuobičajeni snovi
• vrtoglavica, tromost, drhtavica, utrnulost, uključujući obamrlost, bockanje ili ”mravinjanje” po koži
• zamućen vid
• zujanje u ušima (doživljaj zvuka u ušima kada nema zvukova u okolini)
• osećaj lupanja srca u grudima
• povišen krvni pritisak, crvenilo uz osećaj vrućine u licu
• pojačano zevanje
• otežano pražnjenje creva, proliv, bol u trbuhu, povraćanje, gorušica ili loše varenje, gasovi
• pojačano znojenje, osip praćen svrabom
• bol u mišićima, grčevi u mišićima
• bolno mokrenje, često mokrenje
• otežano postizanje erekcije, promene u ejakulaciji
• padovi (najčešće kod starijih osoba), umor
• gubitak telesne mase.

Deca i adolescenti mlađi od 18 godina koji boluju od depresije i leče se ovim lekom, na početku lečenja su izgubili na telesnoj masi. Posle 6 meseci terapije, njihova telesna masa se povećala i izjednačila sa telesnom masom dece i adolescenata istog uzrasta i pola.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje grla koja uzrokuje promuklost
• samoubilačke misli, poremećaj spavanja, škrgutanje ili stiskanje zubima, dezorjentisanost, nedostatak motivacije
• iznenadni nevoljni trzaji ili grčevi mišića, osećaj nemira ili nemogućnost mirnog sedenja ili stajanja, nervoza, poteškoće sa koncentracijom, promene čula ukusa, poteškoće pri kontrolisanju pokreta npr. nedostatak koordinacije ili nevoljni pokreti mišića, sindrom nemirnih nogu, loš kvalitet sna
• proširene zenice, problemi sa vidom
• vrtoglavica (vertigo), bol u uhu
• brzi ili nepravilni otkucaji srca
• sinkopa, hipertenzija, ošamućenost ili nesvestica pri ustajanju, hladni prsti na rukama i/ili nogama
• stezanje u grlu, krvarenje iz nosa
• povraćanje krvi ili crna katranasta stolica (feces), gastroenteritis, podrigivanje, otežano gutanje
• zapaljenje jetre koje može izazvati bol u trbuhu i žutu prebojenost kože ili beonjača
• noćno znojenje, koprivnjača, kontaktni dermatitis, hladan znoj, osetljivost na sunčevu svetlost, povećana sklonost ka pojavi modrica
• grčevi u mišićima, trzanje mišića
• otežano mokrenje ili nemogućnost mokrenja, otežan početak mokrenja, potreba za mokrenjem tokom noći, izlučivanje veće količine mokraće (poliurija), smanjeno izlučivanje mokraće
• neuobičajeno vaginalno krvarenje, poremećaj menstrualnog ciklusa, uključujući obilne, bolne, neredovne ili produžene menstruacije ili izostanak menstruacije, bol u testisima ili mošnicama
• bol u grudnom košu, osećaj nelagodnosti, malaksalost, osećaj hladnoće, žeđ, jeza, osećaj vrućine, neuobičajeni hod
• povećanje telesne mase
• Lek Dulsevia može uzrokovati neželjena dejstva kojih možda i niste svesni, kao što su povišene vrednosti enzima jetre ili povišene koncentaracije kalijuma, kreatin fosfokinaze, šećera ili holesterola u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teška alergijska reakcija koja uzrokuje otežano disanje ili vrtoglavicu, oticanje jezika ili usana, alergijske reakcije
• smanjenje aktivnosti štitaste žlezde što može izazvati umor ili povećanje telesne mase
• dehidratacija, niska koncentracija natrijuma u krvi (uglavnom kod starijih osoba; simptomi mogu uključivati vrtoglavicu, slabost, zbunjenost, pospanost ili izraziti umor, mučninu ili povraćanje; ozbiljniji simptomi su nesvestica, konvulzije ili padovi), sindrom neadekvatnog izlučivanja antidiuretskog hormona
• samoubilačko ponašanje, manija (prekomerna aktivnost, brze misli i smanjena potreba za spavanjem), halucinacije, agresivnost i bes
• “serotoninski sindrom” (retka reakcija koja može izazvati osećaj velike sreće, pospanost, nespretnost, nemir, osećaj pijanstva, groznica, znojenje ili ukočenost mišića), epileptični napadi (konvulzije)
• povišen očni pritisak (glaukom)
• zapaljenje usta, pojava svetlo crvene krvi u stolici, neprijatan zadah
• kašalj, zviždanje i kratak dah koji mogu biti praćeni povišenom telesnom temperaturom
• oštećenje jetre, žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica)
• Stivens-Džonsonov sindrom (ozbiljno oboljenje sa pojavom plikova na koži, u ustima, očima i genitalijama), teška alergijska reakcija koja izaziva oticanje lica ili grla (angioedem)
• grčenje mišića vilice
• neuobičajeni miris mokraće
• simptomi menopauze, poremećeno lučenja mleka kod muškaraca ili žena
• prekomerno vaginalno krvarenje ubrzo nakon porođaja (postpartalna hemoragija).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje krvnih sudova u koži (kutani vaskulitis). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Dulsevia posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je duloksetin-hidrohlorid.

30 mg: Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 30 mg duloksetina u obliku duloksetin- hidrohlorida.

60 mg: Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 60 mg duloksetina u obliku duloksetin- hidrohlorida.

Dulsevia 30 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

Šećerne sfere (saharoza; skrob, kukuruzni) Hipromeloza 6 cP

Saharoza Hipromelozaftalat HP Talk (E553b) Trietilcitrat

Omotač kapsule:

Telo kapsule:

Želatin (E441)

Titan-dioksid (E171)

Kapa kapsule:

Indigotin (E132) Titan-dioksid (E171) Želatin

Mastilo za štampu Šelak(E904)

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Dulsevia 60 mg, gastrorezistentne kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule:

Šećerne sfere (saharoza; skrob, kukuruzni) Hipromeloza 6 cP

Saharoza Hipromelozaftalat HP Talk (E553b) Trietilcitrat

Omotač kapsule: Telo kapsule: Želatin (E441)

Titan-dioksid (E171)

Indigotin (E132)

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Kapa kapsule:

Indigotin (E132) Titan-dioksid (E171) Želatin

Mastilo za štampu Šelak(E904)

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Kako izgleda lek Dulsevia i sadržaj pakovanja

Dulsevia 30 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde: Bele do gotovo bele pelete u tvrdoj želatinskoj kapsuli veličine 3. Telo kapsule je bele, a kapa tamnoplave boje. Na telu kapsule je crnom bojom odštampana oznaka 30.

Dulsevia 60 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde: Bele do gotovo bele pelete u tvrdoj želatinskoj kapsuli veličine 1. Telo kapsule je žućkastozelene, a kapa tamnoplave boje. Na telu kapsule je crnom bojom odštampana oznaka 60.

Unutrašnje pakovanje: Blister (OPA/Al/[HDPE/PE + DES od CaO/HDPE]//Al/PE) sa 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljnje pakovanje: Složiva kartonska kutija sa 4 blistera (ukupno 28 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih) sa po 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač:

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Dulsevia, 30 mg, gastrorezistentna kapsula tvrda: 515-01-05093-22-001 od 29.11.2023.

Dulsevia, 60 mg, gastrorezistentna kapsula tvrda: 515-01-05095-22-001 od 29.11.2023.