Eftil® 500mg tableta sa produženim oslobađanjem

Terapija generalizovane, parcijalneilidrugihvrsta epilepsije.

Terapija maničnih epizoda u sklopu bipolarnih poremećaja kada je terapija litijumom kontraindikovana ili se teško podnosi. Nastavak terapije posle manične epizode se može razmotriti kod pacijenata kod kojih je terapija akutne manijeEftiltabletama bila uspešna.

LekEftil tabletesa produženimoslobađanjemsu namenjeneza oralnu upotrebu.

Lek Eftil tabletesa produženimoslobađanjemje formulacija sa produženim oslobađanjem sa kojom se postiže manja maksimalna koncentracija leka u plazmi iobezbeđuju stabilnijekoncentracijetokomcelog dana.

Dnevna doza može da se daje kao pojedinačna doza, jednom ili dva puta dnevno. Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem se gutajucele, bez drobljenja iližvakanja.

Preporučena dnevna doza varira uskladu sa uzrastomitelesnommasompacijenta.

Pacijenti kod kojih se adekvatna kontrola napada postigla primenom leka Eftil tableta sa produženim oslobađanjem mogu da se prevedu na drugeformulacijesa brzimili produženim oslobađanjem u ekvivalentnoj dozi.

Devojčice i žene ureproduktivnomdobu

1 od 19

Lečenje lekom Eftil mora da započne i pratilekar specijalista sa iskustvom u lečenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja. Lečenje se sme zapoceti kod devojčica i žena u reproduktivnom periodu samo ukoliko druge terapijske opcije nisu efikasneiliukolikoih pacijentkinja nepodnosi(videti odeljke 4.4i4.6).

Valproati sepropisuju i izdaju uskladu sa Programomprevencije valproata utrudnoći(videti odeljke4.3 i 4.4).

Lek Eftil je poželjno propisati u monoterapiji i u najmanjoj efikasnoj dozi, po mogućnosti u formulaciji sa produženim oslobađanjem. Dnevnu dozu treba podeliti na najmanje dve pojedinačne doze(videti odeljak 4.6).

Maničneepizode usklopubipolarnihporemećaja Odrasle osobe

Dnevnu dozu određujeikontrolišeindividualnoordinirajućilekar.

Inicijalna preporučena dnevna doza je 750 mg. Dodatno, u kliničkim studijama početna doza od 20 mg valproata/kg telesne mase je takođe pokazala zadovoljavajući bezbednosni profil. Formulacija tablete sa produženim oslobađanjem se može primenjivati jednom ili dva puta na dan. Dozu treba povećavati tako da bi se najbrže moguće postigla najmanja terapijska doza koja daje željeni klinički efekat. Dnevnu dozu treba prilagođavatiu zavisnosti od kliničkog odgovora, kakobiseodredila najmanja efektivna doza individualnoza svakog pacijenta.

Prosečna dnevna doza uobičajeno iznosi između 1000 i 2000 mg valproata. Pacijente koji uzimaju dnevne doze veće od45mg/kg/dan treba pažljivopratiti.

Nastavak terapije maničnih epizoda u bipolarnim poremećajima treba prilagoditi individualno svakom pacijentu primenom najmanje efektivne doze.

Deca i adolescenti

Efikasnost leka Eftil u obliku tableta sa produženim oslobađanjem kod pacijenata uzrasta ispod 18 godina u terapiji maničnih epizoda u sklopu bipolarnih poremećaja nije ustanovljena. Za bezbednosneinformacije kod dece videti odeljak 4.8.

Doziranje kodpacijenatasaepilepsijom Uobičajenodoziranjejesledeće:

Odraslipacijenti

Doziranje treba započeti primenom inicijalne dnevne doze koja iznosi 600 mg, nakon čega se doza postepeno povećava za 200 mg u trodnevnom intervalu, do uspostavljanja kontrole napada. Uobičajene dnevne doze se nalaze u rasponu od 1000 -2000mg, odnosno20 - 30mg/kg telesne mase. Ukoliko se uokviruovog opsega ne postigne adekvatna kontrola, doza se možepovećavati do2500 mg dnevno.

Deca

Za decu mlađuod11 godina su pogodniji drugifarmaceutski oblici(kaoštosusirup, oralni rastvor i granule).

Deca telesne mase veće od20 kg

Inicijalna doza treba da iznosi 400 mg/dan (nezavisno od telesne mase) sa postepenim povećanjemdo postizanja kontrole napada, što je obično u opsegu od 20-30 mg/kg telesne mase dnevno. Ukoliko se u okviru ovog opsega ne postigneadekvatna kontrola napada, doza se može povećati do35 mg/kg telesne mase dnevno.

Deca telesne mase manjeod 20 kg

Zbog veličine tableta i titracije doze ne preporučuje se primena leka Eftil tableta sa produženim oslobađanjem kod decetelesne maseispod 20kg.

Koddecetelesnemaseispod20 kgpreporučujeseprimena leka Eftil sirupa.

Starijipacijenti

Iako je farmakokinetika valproata izmenjena kod starijih pacijenata, ove promene imaju ograničen klinički značaj i doziranje treba odrediti na osnovu postignute kontrole napada. Kod starijih pacijenata se povećava volumen distribucije, a zbog smanjenog vezivanja za albumin, u serumu se povećava procenat slobodne frakcije leka. Ovo možeuticatina kliničku interpretaciju koncentracije valproinske kiselineu plazmi.

Pacijenti saoštećenomfunkcijombubrega

2 od 19

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka, ili povećanje doze leka kod pacijenata na hemodijalizi. Valproat se može ukloniti dijalizom (videti odeljak 4.9). Doziranje treba prilagoditi u skladu sa kliničkim praćenjem pacijenta (videti odeljak 4.4).

Kombinovana terapija

Kod pacijenata na terapiji drugim antiepilepticima, doza antiepileptika se postepeno smanjuje uz istovremeno postepeno uvođenje leka Eftil, tako da se optimalna doza postigne za oko 2 nedelje. U nekim slučajevima je potrebno da se doza valproata poveća za 5-10 mg/kg/dan ukoliko se primenjuje istovremeno sa antikonvulzivima koji indukuju aktivnost enzima jetre (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin). Nakon obustave terapije enzimskiminduktorima napadi mogu da se kontrolišu manjom dozom valproata. Ukoliko se valproat uzima istovremeno sa barbituratimai naročito ukoliko postoji sedativno dejstvo (posebno kod dece), doze barbiturata treba smanjiti.

Kod dece kod koje su neophodne doze veće od 40 mg/kg/dan u cilju kontrole napada, neophodno je redovno praćenje biohemijskihi hematoloških parametara.

Optimalna doza se uglavnom određuje na osnovu kliničkog odgovora pacijenta i nije neophodno rutinsko praćenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Međutim, praćenje koncentracije u plazmi može biti korisno ukoliko doza nijeterapijski efikasna ilisesumnja na pojavu neželjenih dejstava (videti odeljak5.2).

LekEftiljekontraindikovanusledećimsituacijama:

Terapija epilepsije

tokomtrudnoće, osimukolikonepostojiodgovarajuća alternativna terapija (videtiodeljke4.4 i4.6),

kod žena ureproduktivnomperiodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.4 i4.6).

Terapija bipolarnogporemećaja

tokomtrudnoće(videti odeljke4.4i 4.6),

kod žena ureproduktivnomperiodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.4 i4.6).

Sveindikacije:

preosetljivost na aktivnu supstanculeka ili na bilokojuodpomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1, aktivna bolest jetre,

ukoliko tokom ličneili porodičneistorijebolesti postoji teška disfunkcija jetre, posebnoukolikojepovezana sa primenomleka,

porfirija,

valproati su kontraindikovani za primenu kod pacijenata kod kojih je poznato da imaju poremećaje na nivou mitohondrija a koji su izazvani mutacijom nuklearnog gena koji kodira mitohondrijalni enzim polimerazu gama (POLG), npr. Alpers-Huttenlocher sindrom ili kod dece mlađe od 2 godine kod kojih se sumnja da boluju od poremećaja povezanog sa POLG-om (videti odeljak 4.4),

pacijentiza kojese zna da boluju od poremećaja uciklusa uree (videtiodeljak4.4),

pacijenti sa nekorigovanim sistemskim primarnim nedostatkom karnitina (videti odeljak 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije).

Programprevencije trudnoće

Valproat ima veliki teratogeni potencijal i deca izložena valproatu in utero imaju veliki rizik za pojavu kongenitalnihmalformacija i neurorazvojnih poremećaja (videti odeljak 4.6).

LekEftiljekontraindikovanu sledećimsituacijama:

Terapija epilepsije

tokomtrudnoće, osimukoliko nepostojiodgovarajućaalternativna terapija (videtiodeljke4.3i4.6),

3 od 19

kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.3 i4.6).

Terapija bipolarnogporemećaja

tokomtrudnoće(videti odeljke 4.3 i4.6),

kod žena ureproduktivnomperiodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.3 i4.6).

UsloviPrograma prevencijetrudnoće:

Lekar koji propisujelek mora da obezbedi:

individualne okolnosti procenjene za svaki slučaj ponaosob, da je pacijentkinja bila uključena u diskusiju, garanciju njenog angažovanja, da su razmotrene terapijske opcije kao i uverenje da je ona shvatila koliki je riziki koje su merepotrebne za minimizacijurizika,

da se potencijalza nastanaktrudnoćeprocenjujekodsvihpacijenatkinja,

sigurnost da je pacijentkinja razumela i prihvatila rizik od moguće pojavekongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujućii važnost rizika za decu koja su izložena dejstvu valproata inutero,

da pacijentkinja razume važnost podvrgavanja testu na trudnoću pre započinjanja terapije kao i tokom terapije ukoliko je potrebno,

da je pacijentkinji predočena važnost u vezi primene kontracepcije, i da je spremna da se pridržava primene efikasnih mera kontracepcije (za više detalja pogledajte deo koji se odnosi na kontracepciju u ovomupozorenju), bez prekida tokom celokupnogtrajanja terapije valproatom,

da pacijentkinja shvata značaj potrebe povremenog ponovnog razmatranja terapije od strane lekara specijaliste sa iskustvom ulečenju epilepsije, bipolarnogporemećaja ilimigrene(makar na godišnjem nivou),

da pacijentkinja shvata značajpotrebe da sekonsultujesa svojimlekarom, kada budeplanirala trudnoću, kako bi se obezbedilo pravovremeno razmatranje i prelazak na druge alternativne načine lečenja pre začeća i pre negošto se kontracepcija prekine,

da pacijentkinja shvata značajpotrebeza hitnom konsultacijomsa svojimlekaromuslučajutrudnoće, da jepacijentkinja dobila Vodič za pacijenta,

da je pacijentkinja potvrdila da je razumela koji su rizici i neophodne mere predostrožnosti u vezi sa primenomvalproata (Godišnjiobrazac procenerizika).

Ovi uslovi se takođe tiču žena koje trenutno nisu seksualno aktivne, osim u slučaju kada lekar koji propisuje lek smatra da postojeubedljivirazlozi koji ukazuju da nema rizika zatrudnoću.

Devojčice

Lekar koji propisuje lek mora da se pobrine da roditelji/staratelji devojčica koje su na terapiji ovim lekom razumeju da je potrebno da obavestelekara specijalistučim devojčica dobije prvu menstruaciju,

Lekar koji propisuje lek mora da se pobrine da roditelji/ staratelji devočica koje su dobile menstruaciju dobijaju sveobuhvatne informacije o rizicima za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnihporemećaja uključujućii važnost ovih rizika za decu koja su izložena valproatuin utero,

Kod pacijentkinja koje su dobile menstruaciju, lekar specijalista koji propisuje lek mora na godišnjem nivou ponovo da procenjuje potrebu za terapijom valproatom i da razmotri druge odgovarajućenačine i mogućnosti lečenja. Ako je valproat jedina pogodna terapija, treba razmotriti potrebu za upotrebom efikasne kontracepcije i svih drugih uslova u programu prevencije trudnoće. Lekar specijalista treba da učini sve što je u njegovoj moći da se deca ženskog pola prebace na druge alternativne načine lečenja pre nego što odrastu.

Testoviza utvrđivanjetrudnoće

4 od 19

Trudnoća mora bitiisključena pre započinjanja terapije valproatom. Terapija valproatomse ne sme započeti kodžena u reproduktivnom periodu bez dokaza o negativnim rezultatima testa za utvrđivanje trudnoće (laboratorijski testovi na trudnoću iz krvne plazme), koje je potvrdio zdravstveni radnik, kako bi se isključila neadekvatna

upotreba leka u trudnoći.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu kojima je propisan valproat moraju koristiti efikasne mere kontracepcije, tokom celokupnog trajanja terapije valproatom, bez prekida. Ovim pacijentkinjama se moraju pružiti sveobuhvatne informacije o prevenciji trudnoće i treba ih uputiti na konsultacije o kontracepciji ukoliko ne koriste efikasne metode kontracepcije. Trebalo bi da se koristi najmanje jedna efikasna metoda kontracepcije (poželjno bi bilo sredstvo na koje korisnik nema uticaja, kao što su intrauterina medicinska sredstva ili implanti) ili dva komplementarna oblika kontracepcije, uključujući i metodu barijere. U svakom slučaju, treba proceniti individualneokolnosti prilikom izbora metode kontracepcije i uključiti pacijentkinju u diskusiju, kako bi bili sigurni u angažman i njeno slaganje sa odabranim merama. Za slučaj da je prisutna amenoreja, pacijentkinja mora da prati sve savete o efikasnimmerama kontracepcije.

Lekovi kojisadrže estrogen

Istovremena primena sa lekovima koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, može dovesti do smanjene efikasnosti valproata (videti odeljak 4.5). Lekar koji propisuje lek mora pratiti kliničkiodgovor na lečenje valproatom (kontrola epileptičnihnapada ili kontrola raspoloženja) prilikom započinjanja ili prekida terapijelekovima kojisadrže estrogen.

Suprotnoovome, valproatnesmanjuje efikasnost hormonskihkontraceptiva.

Godišnja revizija terapijeodstranelekara specijaliste

Lekar specijalista bi trebao najmanje jednom godišnje da ponovo razmotri opravdanost primene valproata kao najprikladnije terapije za pacijenta. Lekar treba da razgovara sa pacijentkinjom o uslovima iz Godišnjeg obrasca procene rizika, tokom započinjanja terapije kao i tokom svakog godišnjeg pregleda i da se uveri da pacijentkinja ima dovoljnosaznanja onjegovomsadržaju.

Planiranjetrudnoće

Za indikaciju epilepsije, ukoliko žena planira trudnoću, lekar specijalista koji ima iskustva u lečenju epilepsije, mora ponovo da proceni opravdanost primene terapije valproatom i razmotri druge alternativne načine lečenja. Treba uložiti maksimalan napor za prelazak na druge alternativne načine terapije pre nego što dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (videti odeljak 4.6). Ukoliko prelazak nije moguć na druge alternativne načine terapije, žena treba da dobije dodatne savete u vezi sa rizicima o delovanju valproata na nerođeno dete koji će joj pomoći pri donošenju odlukeu vezisa planiranjemporodice.

Kod indikacije bipolarnog poremećaja i migrene, ukoliko žena planira trudnoću, potrebno je konsultovati lekara specijalistu koji ima iskustva u terapiji bipolarnog poremećaja, a terapiju valproatom treba prekinuti i ukoliko je potrebno, preći na druge alternativne načine terapije pre začeća i pre nego što se prekine sa primenom kontracepcije.

Uslučajutrudnoće

Ukoliko žena koja uzima valproat zatrudni, mora se odmah uputiti lekaru specijalisti da ponovo razmotri terapiju valproatom i eventualne druge alternativne načine lečenja. Pacijentkinje čija trudnoća može biti ugrožena primenom terapije valproata, kao i njihove partnere treba uputiti kod specijaliste genetičara na evaluaciju i dodatno savetovanje u vezi sa izloženomtrudnoćom (videtiodeljak 4.6).

Farmaceut mora da osigura sledeće:

da pacijentkinja dobijeKarticu za pacijentkinju uz svako izdavanje leka kao i da pacijentkinja razume njen sadržaj,

da je pacijentkinja dobila savet da ne prestaje sa primenom valproata i da se odmah obrati lekaru

5 od 19

specijalisti ukolikoplanira ilisumnja na trudnoću.

Edukativnimaterijali

U cilju pružanja pomoći zdravstvenim radnicima i pacijentima u izbegavanju izloženosti valproatu tokom trudnoće, nosilac dozvole za lek obezbedio je edukativni materijal kojim dodatno skreće pažnju na upozorenja i pruža smernice u vezi sa primenom valproata kod žena u reproduktivnom periodu i podacima oprogramu prevencije trudnoće. Vodič za pacijentkinje i Karticu za pacijente treba obezbediti svim ženama ureproduktivnom periodu koje uzimaju valproat.

Potrebno je koristiti Godišnji obrazac procene rizika na početku terapije i tokom svakog godišnjegrevidiranja terapije valproatomodstrane lekara specijaliste.

Prekid terapije može dovesti do trenutnog relapsa simptoma bolesti; zato treba voditi računa pri donošenju odlukeo obustaviuzimanja leka.

Karbapenemi

Nepreporučujeseistovremena primena karbapenema i valproata/valproinskekiseline(videtiodeljak4.5).

Posebna upozorenja

Teško oštećenje jetre

Uslovi nastanka:

Teško oštećenje jetre, uključujući i insuficijenciju jetre koja može bitisa smrtnimishodom, primećeno je u pojedinačnim slučajevima.

Iskustvo sa epilepsijom je pokazalo da u grupu najrizičnijih pacijenata, posebno u slučajevima primene višestruke antikonvulzivne terapije, spadaju odojčad i deca uzrasta do 3 godine kao i ona koja imaju teške konvulzivne poremećaje, organsko oboljenje mozga, mentalnu retardaciju i (ili) urođene metaboličke poremećaje koji uključuju mitohondrijalne poremećaje kao što su deficijencija karnitina, poremećaji ciklusa uree, POLG mutacije (videti odeljke 4.3 i 4.4) ili degenerativna oboljenja.

Nakon treće godine života incidenca nastanka disfunkcije jetre se značajno i progresivno smanjuje sa godinama. U najvećem broju slučajeva, ovakva oštećenja jetre javila su se tokom prvih 6 meseci terapije, pri čemu je periodnajvećegrizika biood 2. – 12. nedelje.

Znacikoji ukazuju na disfunkciju:

Klinički simptomi su najvažniji za ranu dijagnozu. Posebno treba uzeti u obzir sledeća stanja, koja mogu da dovedu dožutice ito posebno kodrizične grupe pacijenata (videti iznad “Uslovi nastanka“):

- nespecifični simptomi, koji se obično naglo pojave, kao što su astenija, malaksalost, anoreksija, letargija, edem i pospanost, kojisuponekadudruženisa povraćanjemkoje seponavlja ibolom u stomaku;

- kod pacijenata sa epilepsijom ponovno pojavljivanje konvulzivnih napada. Ovosu indikacijeza trenutnu obustavu leka.

Pacijente (ili u slučaju dece, njihove porodice) treba informisati da odmah prijave bilo koji od ovih znakova svom lekaru, ukoliko se pojave. Odmah treba sprovesti ispitivanja koja podrazumevaju kliničke preglede i laboratorijsku procenu funkcijejetre.

Detekcija:

Funkcijujetretreba proceniti prezapočinjanja terapije, a zatimperiodičnopratititokom prvih6meseciprimene, posebno kod pacijenata sa najvećim rizikom a posebno onih pacijenata koji imaju poremećaj funkcije jetre tokom istorijebolesti.

Osim uobičajenih testova, veoma je važno sprovesti testove koji procenjuju sposobnost sinteze proteina, aposebno određivanje protrombinskog vremena. Značajno produženje protrombinskog vremena, posebno ako jepraćenoi drugim biološkimporemećajima (značajnosmanjenjevrednostifibrinogena ifaktora koagulacije; povećanim vrednostima bilirubina itransaminaza), zahteva prekidterapije.

U svrhu opreza ukoliko se istovremeno primenjuju salicilati, treba prekinuti i sa njihovom primenom izbezbednosnihrazloga, jer koristeiste metaboličke puteve.

Pankreatitis

6 od 19

Težak oblik pankreatitisa, koji može imati smrtni ishod, prijavljen je veoma retko. Pacijenti koji osete akutni bol u abdomenutreba hitnoda sejavelekaru. Kod decepostoji posebanrizik, koji sesmanjuje s godinama. Jaki konvulzivninapadiiozbiljna neurološka oštećenja u kombinacijisa antikonvulzivnomterapijommogu predstavljati faktore rizika. Insuficijencija jetreu kombinaciji sa pankreatitisom povećava rizik od smrtnog ishoda. Uslučaju pankreatitisa,treba prekinutiterapiju lekomEftil.

Suicidalneidejei ponašanje

Suicidalneidejei ponašanjesu prijavljene kodpacijenata lečenihantiepilepticimau nekolikoindikacija.

Metaanaliza randomizovanih, placebom kontrolisanih studija antiepileptika je pokazala blago povećan rizik od pojave suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a postojeći podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika zbog upotrebe valproata. Zbog toga treba pratiti pacijente usled moguće pojave znakova suicidalnih ideja i ponašanja i razmotriti primenu odgovarajuće terapije. Pacijente (i osobe koje vode računa onjima) treba savetovati da potražemedicinsku pomoć ukolikosejaveznacisuicidalnihideja ili ponašanja.

Mere opreza

Teško oštećenja jetre

Pre započinjanja terapije treba obaviti laboratorijske testove funkcije jetre a zatim ih treba raditi periodično tokom prvih 6 meseci, posebno u grupi rizičnih pacijenata. U slučaju promena kod istovremene primene lekova (povećanje doze ili dodavanjedrugih lekova) za koje se zna da imaju dejstvo na jetru, praćenje jetre treba ponovo započeti po potrebi (videti takođe odeljak 4.5 o riziku od oštećenja jetre salicilatima, drugim antikonvulzivnim lekovima uključujući kanabidiol).

Kao i kod većine antiepileptika, česta jepojava povećanih vrednosti enzima jetre, posebno tokom započinjanja terapije, ali je ova pojava prolaznog karaktera.

Kod ove grupe pacijenata se preporučuju detaljnija biološka ispitivanja (kao što je protrombinsko vreme), a ukoliko je potrebno može se razmotriti smanjivanje doze i ponavljanje testova po potrebi.

Upotreba alkohola nije preporučljiva tokom trajanja terapije valproatom.

Deca

Kod dece mlađe od 3 godine, lek Eftil se preporučuje kao monoterapija, ali prethodno treba procenitiodnos koristi terapije i rizika od nastanka toksičnog oštećenja jetre ili pankreatitisa kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.4 deo Teška oštećenja jetrei takođe deo 4.5).

Zbog rizika od pojave toksičnih efekata na jetru, kod dece mlađe od 3 godine treba izbegavatiistovremenu terapiju salicilatima (videti takođe deo 4.5).

Hematologija

Kompletne laboratorijske testove krvi (broj krvnih ćelija, uključujući trombocite, vreme krvarenja i testove koagulacije) treba obaviti pre započinjanja terapije, pre planirane hirurške intervencije kao i u slučaju spontane pojave modrica i krvarenja (videtiodeljak 4.8).

Bubrežnainsuficijencija

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, može biti potrebno smanjenje doze leka. S obzirom na to da praćenje koncentracija u plazmi nije u potpunosti pouzdano, doziranje treba prilagoditi na osnovu kliničke slikepacijenta (videtiodeljke 4.2i5.2).

Sistemski eritematoznilupus

Iako je pojava poremećaja imunskog sistema retko prijavljena tokom primene valproata, treba proceniti potencijalne koristi terapije u odnosu na rizike kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom (videti odeljak 4.8).

Pacijenti sa dijabetesom

Valproat se uglavnom eliminiše putem bubrega, delom u obliku ketonskih tela, što može dati lažno pozitivne rezultate kodlaboratorijskih testova urina, posebno kod osoba sa dijabetesom.

Pacijente na početku terapije treba upozoriti na rizik od povećanja telesne mase i treba usvojiti odgovarajuće mereda se ovajrizik svede na minimum(videti odeljak4.8).

Pacijentisapoznatommitohondrijalnombolešćuilisumnjomna mitohondrijalnubolest 7 od 19

Valproatmožeizazvatiilipogoršatikliničkeznake osnovnemitohondrijalnebolesti, izazvanemutacijom

mitohondrijalne DNK, kao i nuklearnog gena koji kodira POLG. Posebno, akutno otkazivanje jetre izazvano valproatomismrt izazvana otkazivanjemjetresu češćeprijavljivani kodpacijenata sa naslednim neurometaboličkim sindromom, prouzrokovanim mutacijom gena mitohondrijalnog enzima polimeraze gama (POLG), npr. sa Alpers-Huttenlocher-ovimsindromom.

Na poremećaje povezane sa POLG-om treba posumnjati kod pacijenata sa porodičnom anamnezom ili sugestivnim simptomima poremećaja povezanogsa POLG-om, kojiuključuju,alinisu ograničenina neobjašnjenu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalna, mioklonična), kliničku sliku epileptičnog statusa (status epilepticusa), zaostajanjem u razvoju, psihomotornom zaostalošću, aksonalnu senzomotornu neuropatiju, miopatiju, cerebralnu ataksiju, oftalmoplegiju ili komplikovanu migrenu sa oksipitalnom aurom. Testiranjemutacije POLG-a treba sprovesti u skladu sa aktuelnom kliničkom praksom za dijagnostičku procenu ovakvihporemećaja (videtiodeljak4.3).

Poremećaji ciklusa uree i rizik od hiperamonemije

Kada se sumnja na urođeni enzimski deficit u metabolizmu uree, treba sprovesti metabolička ispitivanja pre započinjanja terapije zbog potencijalnog rizika od hiperamonemije kao posledica uzimanja leka Eftil (videti odeljke 4.3 i 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije i Teško oštećenjem jetre).

Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije

Uzimanje valproata može izazvati pojavu ili pogoršanje hipokarnitinemije koja može dovesti do hiperamonemije (tj. može dovesti do hiperamonemične encefalopatije). Drugi simptomi kao što su toksičnost jetre, hipoketotična hipoglikemija, miopatija uključujući kardiomiopatiju, rabdomiolizu, Fankoni-jev sindrom, primećeni su uglavnom kod pacijenata sa faktorima rizika za hipokarnitinemiju ili ukoliko je prethodno postojala hipokarnitinemija. Pacijenti sa povećanim rizikom za simptomatsku hipokarnitinemiju koji su lečeni valproatom uključuju i pacijente sa metaboličkim poremećajima, pacijente kod kojih su prisutni mitohondrijalni poremećajipovezanisa karnitinom

(videti takođe odeljak 4.4 Pacijenti sa poznatom ili suspektnom mitohondrijalnom bolešću i poremećajima ciklusa uree kao i rizikom od hiperamonemije), poremećaj nutritivnog unosa karnitina, pacijente mlađe od 10 godina, istovremena upotreba lekova konjugata pivalata ili drugih antiepileptika.

Pacijente treba upozoriti da odmah prijave sve znake hiperamonemije kao što su ataksija, poremećaj svesti, povraćanje. Suplementaciju karnitina treba razmotriti kada se primete simptomi hipokarnitinemije.

Pacijenti sa sistemskim primarnim nedostatkom karnitina i kod kojih je hipokarnitinemija korigovana, mogu se lečiti valproatom samo ukoliko je korist lečenja valproatom veća od rizika kod ovih pacijenata i ne postoji terapijska alternativa. Kod ovih pacijenata, treba sprovesti praćenje tokom upotrebe karnitina.

Pacijente sa postojećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II treba upozoriti na veći rizik od rabdomiolize prilikom uzimanja valproata. Kod ovih pacijenata treba razmotriti suplementaciju karnitina. Videti takođe odeljke 4.5, 4.8 i 4.9.

Pogoršanjekonvulzija

Kao i kod drugih antiepileptičnih lekova, kod nekih pacijenata umesto poboljšanja može doći do reverzibilnog pogoršanja konvulzija kako po učestalosti tako i po težini (uključujući status epilepticus) ili nastanak novih vrsta konvulzija sa upotrebom valproata. U slučaju pogoršanja konvulzija, pacijentima treba savetovati da odmah konsultuju svog lekara (videti odeljak 4.8).

LekEftiltabletesaproduženimoslobađanjemsadržinatrijum

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži približno 46 mg natrijuma. Savetuje se poseban oprez prilikomupotrebekod pacijenata kojisu na dijetiu kojojsekontrolišeunos natrijuma.

Antipsihotici,MAOinhibitori, antidepresiviibenzodiazepini

Valproat možeda pojača dejstvodrugihpsihotropnihlekova kaoštosuantipsihotici, MAOinhibitori, antidepresivi i benzodiazepini; zbog toga se savetuje kliničko praćenje i prilagođavanje doze drugih psihotropnih lekova ukoliko je potrebno.

8 od 19

Rezultati jedne kliničke studije ukazuju da olanzapin upotrebljen istovremeno sa valproatom u terapiji, možeznačajno povećati riziknastanka određenihneželjenihdejstava udruženihsa uzimanjem olanzapina.

Litijum

Valproatneutičena koncentraciju litijuma u serumu.

Fenobarbital

Lek Eftil utiče na povećanje koncentracije fenobarbitala u plazmi (usled inhibicije hepatičkog katabolizma), a može doći i do pojave sedacije, posebno kod dece. Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje tokom prvih 15 dana kombinovane terapije, kako bi se, ukoliko dođe do sedacije, odmah smanjila doza fenobarbitala iodredile koncentracije istogu plazmi,ukolikoje potrebno.

Primidon

Valproat utiče na povećanje koncentracije primidona u plazmi, kao i pogoršanje njegovih neželjenih dejstava (kaošto je sedacija); ovi znaci sepovlačepri dugotrajnomlečenju. Preporučuje se kliničkopraćenje, posebnotokom započinjanja kombinovaneterapije, uz prilagođavanje doza po potrebi.

Fenitoin

Valproat utiče na smanjenje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi. Pored toga, valproat utiče na povećanje koncentracije slobodne frakcije fenitoina, što može dovesti do simptoma predoziranja (valproinska kiselina istiskuje fenitoin sa mesta vezivanja za proteine plazme i smanjuje njegov katabolizam u jetri). Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje pacijenata; nakon utvrđivanja koncentracije fenitoina u plazmi, treba takođe proceniti koncentraciju slobodnefrakcijefenitoina.

Karbamazepin

Pri istovremenoj upotrebi valproata i karbamazepina prijavljeni su klinički znaci toksičnosti, s obzirom na to da valproat može da pojača toksični efekat karbamazepina. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno tokom započinjanja kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza po potrebi.

Lamotrigin

Istovremena upotreba lamotrigina sa valproinskom kiselinom može povećati rizik od nastanka osipa na koži. U tom slučaju može doći do smanjenja metabolizma lamotrigina i povećanja njegovog poluvremena eliminacije skoro duplo, pa doze treba prilagoditi (smanjiti dozu lamotrigina) kada je to potrebno.

Zidovudin

Valproat može uticati na povećanje koncentracije zidovudina u plazmi što može dovesti dopovećane toksičnosti zidovudina.

Felbamat

Valproinska kiselina možeda smanji klirens felbamatado16%.

Olanzapin

Valproinska kiselina možeda smanjikoncentracijuolanzapina uplazmi.

Rufinamid

Valproinska kiselina može da poveća koncentraciju rufinamida u plazmi. Ovo dejstvo zavisi od koncentracije valproinskekiseline. Treba bitioprezan, naročitokoddece, jer seovodejstvojačeispoljava utojpopulaciji.

Propofol

Valproinska kiselina može dovesti do povećane koncentracije propofola u krvi. Kada se upotrebljavaju istovremeno, treba razmotriti prilagođavanje doze propofola u smislu redukcije doze.

Nimodipin

Kod pacijenata koji istovremeno upotrebljavaju natrijum valproat i nimodipin, izloženost nimodipinu može biti povećana 50%. Zbog toga jepotrebno smanjiti dozu nimodipina u slučaju hipotenzije.

Antikoagulansi antagonistivitamina K

Efekat varfarina i drugih kumarinskih antikoagulanasa se može povećati zbog toga što valproinska kiselina utiče na njihovopomeranjesa mesta vezivanja za proteineplazme. Preporučujesepažljivopraćenjeprotrombinskogvremena.

Uticaj drugihlekovanametabolizam valproata

Antiepileptici koji indukuju enzime jetre (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentracije valproinske kiseline u plazmi. U slučaju kombinovane upotrebe ovih lekova, preporučuje se korekcija doze u skladu sa kliničkim odgovoromi koncentracijomleka u plazmi.

9 od 19

Istovremena primena valproata sa felbamatommože da smanji klirens valproinske kiseline za 22% do 50% i posledičnopoveća koncentraciju valproinskekiselineuplazmi. Zbogtoga treba kontrolisatidoziranjeleka.

Vrednosti valproinske kiseline u serumu mogu biti povećani u slučaju istovremene upotrebe sa fenitoinomili fenobarbitalom. Zbog toga pacijente na terapiji sa ova dva leka treba pažljivo pratiti u smislu pojave znaka i simptoma hiperamoniemije.

Meflokin i hlorokinubrzavaju metabolizam valproinske kiseline i imaju konvulzivni efekat. Oni mogu da smanje prag za pojavu konvulzija, zbog čega može doći doepileptičnih napada.Zbogtoga se preporučuje korekcija doze valproata.

Kod istovremene upotrebe leka Eftil sa lekovima koji imaju velikiafinitet vezivanja za proteine plazme (kao što jeacetilsalicilna kiselina), može doći dopovećanja slobodnefrakcije valproinske kiselineu plazmi.

Kod istovremene upotrebeeritromicina i cimetidina može doći do povećanja koncentracije valproinske kiseline u plazmi kao posledica smanjenog metabolizma u jetri.

Karbapenemi

Kod istovremene upotrebesa karbapenemima zabeleženo je smanjenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi za 60%-100% utoku dva dana, što ponekad može biti praćeno konvulzijama. Zbog brzog nastanka i stepena smanjenja, istovremenu upotrebu karbapenemskih antibiotika kod pacijenata stabilizovanih na valproinskoj kiselini treba izbegavati (videti odeljak 4.4). Ukoliko je potrebna istovremena upotreba ovih lekova, preporučuje se redovno praćenje koncentracija valproinskekiseline u plazmi.

Holestiramin

Holestiramin možeda dovede do smanjene koncentracije valproata u plazmi kada se primenjuje istovremeno sa njim.

Rifampicin

Rifampicin može smanjiti koncentraciju valproinske kiseline u krvi što dovodi do izostanka terapijskog efekta. Prema tome, prilagođavanje doze valproata može biti neophodno u slučaju istovremene upotrebesa rifampicinom.

Inhibitori proteaza

Inhibitori proteaza kao što su lopinavir i ritonavir, dovode do smanjenja koncentracijevalproata u plazmi kada se upotrebljavaju istovremeno.

Metamizol

Metamizol može smanjiti koncentraciju valproata u serumu kada se istovremeno upotrebljavaju, što može dovesti do potencijalne smanjene kliničke efikasnosti valproata. Lekari koji propisuju lek treba da prate klinički odgovor (kontrolu napada ili kontrolu raspoloženja) i razmotre praćenje koncentracije valproata u serumu ukoliko je potrebno.

Metotreksat

Neki prikazi slučajeva opisuju značajno smanjenje koncentracijevalproata u serumu nakon upotrebe metotreksata, što dovodi do pojave napada. Lekari koji propisuju lek treba da prate klinički odgovor (kontrolu napada ili kontrolu raspoloženja) i razmotre praćenje koncentracije valproata u serumu prema potrebi.

Druge interakcije

Rizik od oštećenja jetre

Istovremenu upotrebu sa salicilatima treba izbegavati kod dece mlađe od 3 godine zbog rizika od toksičnog dejstva na jetru (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba valproata i višestruke antikonvulzivne terapije povećava rizik od oštećenja jetre, posebno kod male dece (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba kanabidiola povećava učestalost povećanih vrednosti enzima transaminaza. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata svih uzrasta koji su u istovremeno upotrebljavali kanabidiol u dozama od 10 do 25 mg/kg i valproat, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti kod 19% pacijenata. Kada se valproat upotrebljava istovremeno sa drugim potencijalno hepatotoksičnim antikonvulzivnim lekovima, uključujući kanabidiol, potrebno je sprovesti odgovarajuće praćenje funkcije jetre i smanjnjiti doze ili treba razmotriti prekid terapije u slučaju značajnih anomalija u vrednostima parametara za praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pri upotrebileka Eftil sa novim lekovima iz grupe antiepileptika, čije farmakodinamičke osobine nisu potpuno ispitane, savetuje se oprez.

10 od19

Istovremena upotreba valproata i topiramataili acetazolamida, je bila povezana sa encefalopatijom i/ili hiperamonemijom. Pacijente koji uzimaju ova dva leka treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonemične encefalopatije.

Kvetiapin

Istovremena upotreba valproata ikvetiapina možepovećatirizik odpojaveneutropenije/leukopenije.

Lekovikojisadržeestrogen, uključujućihormonskekontraceptivekojisadržeestrogen

Estrogeni su induktori izoformi enzima UDP-glukuronozil transferaze (UGT) koje su uključene u glukuronidaciju valproata i mogu povećati klirens valproata što dovodi do smanjenja koncentracije valproata u serumu i potencijalno smanjene efikasnosti valproata (videti odeljak4.4). Potrebnojerazmotriti praćenjevrednostivalproata userumu.

Suprotno tome, valproat nema efekat indukcije enzima, tako da posledično ne smanjuje efikasnost lekova koji sadrže estrogen/progesteron kod žena koje uzimaju hormonsku kontracepciju.

Konjugati pivalata

Istovremenu upotrebu valproata i konjugata pivalata (kao što su cefditoren pivoksil, adefovir dipivoksil, pivmecilinam i pivampicilin) treba izbegavati zbog povećanog rizika od deplecije karnitina (videti odeljak 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije). Pacijente kod kojih se istovremena upotreba ne može izbeći treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hipokarnitinemije.

Terapija epilepsije

Valproatjekontraindikovantokomtrudnoće osim ukoliko ne postoji odgovarajući drugi način terapije za lečenje epilepsije.

Valproat je kontraindikovan kao terapija kod žena sa reproduktivnim potencijalom osim u slučaju kada su uslovi Programa za prevenciju trudnoće ispunjeni (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Terapija bipolarnog poremećaja

Valproat jekontraindikovan tokom trudnoće

Valproat je kontraindikovan kao terapija kod žena sa reproduktivnom sposobnošću osim u slučaju kada su usloviPrograma za prevencijutrudnoćeispunjeni(videtiodeljke4.3 i4.4).

Teratogenost iefekti narazvoj

Rizikodizloženosti valproatutokomtrudnoće

Kako valproat u monoterapijitako i valproat u politerapiji koja uključuje druge antiepileptike, često su povezani sa neuspešnimishodom trudnoće. Dostupni podaci pokazuju povećan rizik od major kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja i kod monoterapije i kod politerapije valproatom u poređenju sa populacijom koja nije bila izložena valproatu. Pokazalo se da valproat prolazi placentarnu barijeruikodživotinja ikodljudi(videti odeljak5.2).

Kodživotinja:teratogeni efekti su seispoljili na miševima, pacovima i kunićima (videtiodeljak5.3)

Kongenitalne malformacije

Podaci dobijeni iz dve meta-analize (uključujući registre i kohortne studije) pokazali su da oko 11% dece žena koje boluju od epilepsijea bila su izložena monoterapiji valproatom tokom trudnoće, imaju major kongenitalne malformacije. To predstavlja veći rizik u odnosu na rizik od major malformacija u opštojpopulacijiza otprilike 2-3%.

Rizik od major kongenitalnih malformacija kod dece nakon in utero izlaganja politerapiji antiepileptičkim lekovima uključujući valproat je veći nego kod politerapije antiepileptičkim lekovima koja ne uključuje valproat. Ovaj rizik zavisi od doze u monoterapiji valproatom, a dostupni podaci sugerišu da je zavisan od doze i u politerapiji koja uključuje valproat. Međutim, granična doza ispod koje nepostojirizik, ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka.

Raspoloživi podaci ukazuju na povećanu incidencu manjih i većih malformacija. Najčešće vrste malformacija uključuju malformacije neuralne cevi, dismorfizam lica, rascep usne i nepca, stenozu lobanje, srčane, bubrežne i urogenitalne anomalije, anomalije udova (uključujući bilateralnu aplaziju radijusa) i višestruke anomalije uključujućirazličitetelesnesisteme.

11 od19

Izloženost valproatima in utero može takođe dovesti do oštećenja sluha ili gluvoće usled malformacija uha i/ili nosa (sekundarni efekat) i/ili direktne toksičnosti na slušnu funkciju. Slučajevi opisuju jednostranu i obostranu gluvoću ili oštećenje sluha. Nisu prijavljeni ishodi za sve slučajeve. U trenutku izveštavanja o ishodima, većina slučajeva se nije oporavila.

Izloženost valproatima in utero može takođe dovesti do malformacija oka (uključujući kolobom oka, mikroftalmus) kojesu zabeleženezajedno sa drugim kongenitalnim malformacijama. Ove malformacije oka mogu uticati na vid.

Neurorazvojniporemećaji

Izloženostvalproatu inuteromožeimatištetne efektena mentalni ifizičkirazvojizložene dece. Čini seda jerizikod neurorazvojnih poremećaja (uključujući irizik od autizma) zavisan od doze kada se valproat koristi kao monoterapija, ali granična doza ispod koje ne postoji rizik ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka. Kada se valproat primenjuje u politerapiji sa drugim antiepileptičkim lekovima tokom trudnoće, rizici od neurorazvojnih poremećaja kod potomstva su takođe značajno povećani u poređenju sa onima kod dece iz opšte populacije ili dece čije majke imaju epilepsiju ali nisu bile na terapiji.

Tačan period gestacije rizika za te štetne efekte je nepouzdan i mogućnost rizika bez obzira na to kada se tokom trudnoće javlja, izloženost se ne može isključiti.

Kada se valproat upotrebljava u monoterapiji, studije kod predškolske dece pokazuju da do 30-40% dece prethodno izložene valproatu in utero doživljavaju zastoj u svom ranom razvoju kao štosu kasnijepričanje i hodanje, smanjene intelektualne sposobnosti, slabegovorne veštine(govor irazumevanje) iproblemis pamćenjem.

Koeficijent inteligencije (IQ) meren kod dece školskog uzrasta (6 godina i stariji) prethodno izložene valproatu in utero bio je prosečno 7-10 bodova manjinego kod dece izložene drugim antiepilepticima. Iako se uloga zbunjujućih faktora ne može isključiti, postoji dokaz da kod dece izložene valproatu rizik od intelektualnog oštećenja može biti nezavisanodmajčinog IQ-a.

Postojeograničenipodaciodugoročnimishodima.

Dostupni podaci dobijeni iz populacijske studije pokazuju da su deca prethodno izložena valproatu in utero pod povećanim rizikom od spektra autističnih poremećaja (približno 3 puta veći) i autizma u detinjstvu (približno 5 putaveći) u poređenju sa neizloženompopulacijomu studiji.

Dostupni podaci dobijeni iz još jedne populacijske studije pokazuju da deca prethodno izložena valproatu in utero imaju veći rizik da razviju poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) (približno 1,5 puta veći) u poređenju sa neizloženompopulacijomu studiji.

Ukoliko ženaplaniratrudnoću

Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, lekar specijalista koji ima iskustva u lečenju epilepsije, mora ponovo da proceni terapiju valproatom i razmotri druge adekvatnenačine lečenja. Treba uložiti maksimalan napor za prelazak na druge adekvatne načine terapije pre nego što dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (videti odeljak 4.4). Ako prelazak na drugi alternativni način terapije nije moguć, žena treba da dobije dodatne savete u vezi sa rizicima o dejstvu valproata na nerođenodete kojićejojpomoći pridonošenjuodluke u vezisa planiranjem porodice.

Kod indikacije bipolarnog poremećaja i migrene, ukoliko žena planira trudnoću, potrebno je konsultovati lekara specijalistu koji ima iskustva u terapiji bipolarnog poremećaja i migrene, a terapiju valproatom treba prekinuti i ukolikojepotrebno, preći na drugialternativni načinterapijeprezačeća i prenegoštoseprekinesa primenom kontracepcije.

Žene udrugomstanju

Valproat kao terapija bipolarnog poremećaja i profilaksa napada migrene je kontraindikovana za upotrebu tokom trudnoće. Valproat kao terapija epilepsije je kontraindikovana u trudnoći, osim ukoliko ne postoji odgovarajući drugi načinterapije(videtiodeljke 4.3 i4.4).

Ukolikožena koja je na terapiji valproatomzatrudni, mora se odmah uputiti kod lekara specijaliste kako bi se razmotrili druginačini adekvatnog lečenja. Tokom trudnoće, tonično klonični napadi i status epileptikus sa hipoksijom majke povlačeposebanrizik od smrtnog ishoda iza majku i za nerođeno dete.

Ukoliko, uprkos poznatim rizicima za primenu valproata u trudnoći i nakon pažljivog razmatranja drugih načina terapijeu izuzetnim okolnostima trudnica mora da primi valproat uterapiji epilepsije, preporučujese:

12 od19

primena najmanjih efektivnih doza i podela dnevne doze valproata u više manjih doza koje će pacijentkinja uzimati tokom dana. Primena formulacija sa produženim oslobađanjem je pogodnija od drugih terapijskih formulacija kakobisesprečilevelike koncentracije leka u plazmi(videti odeljak4.2).

Pacijentkinje čijesu trudnoće izložene valproatu kao i njihove partnere treba uputiti kod specijaliste genetičara na evaluaciju i savetovanje u vezi sa mogućim rizicima kojima je izložena trudnoća. Specijalizovani prenatalni monitoring treba sprovoditikako bi se otkrila moguća pojava defekata neuralne cevi ili drugih malformacija. Suplementaciju folatima treba započeti pre trudnoće u odgovarajućoj dozi jer to može smanjiti rizik od nastanka defekta neuralne cevi, koji se mogu javiti u svakoj trudnoći. Međutim, dostupni podaci ne ukazuju na to da se tako sprečava nastanakdefekata u razvoju ili malformacija usledizloženosti valproatu.

Žene ureproduktivnomperiodu

Lekovi kojisadržeestrogen

Lekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, mogu povećati izlučivanje valproata, što može dovesti do smanjene koncentracijae valproata u serumu i potencijalno smanjene efikasnostivalproata (videti odeljke 4.4 i4.5).

Rizikkodnovorođenčeta

U veoma retkim slučajevima zabeležena je pojava hemoragičnog sindroma kod novorođenčadi čije su majkeuzimale valproat tokom trudnoće. Hemoragični sindrom je povezan sa hipofibrinogenemijom, trombocitopenijom i/ili smanjenjem drugih faktora koagulacije. Prijavljeni su i slučajevi afibrinogenemije koja može biti životno ugrožavajuća. U svakom slučaju, ovaj sindrom treba razlikovati od smanjenja vrednosti faktora vitamina K usled primene fenobarbitala i drugih antiepileptika koji indukuju enzime jetre. Prema tome, kodnovorođenčaditreba odrediti vrednostitrombocita, fibrinogena, test koagulacijeifaktore koagulacije.

Slučajevi hipoglikemije su prijavljeni kod novorođenčadi, čije su majke uzimale valproat tokom trćeg trimestratrudnoće.

Slučajevihipotiroidizma suprijavljivani kodnovorođenčadičijesu majkeuzimalevalproat tokomtrudnoće. Sindrom povlačenja (može biti udružen sa simptomima naročite agitacije, razdražljivosti,

hiperekscitiranosti, drhtanjem, hiperkinezijom, poremećajima tonusa mišića, tremorom, konvulzijama i poremećajima ishrane) može sepojaviti kodnovorođenčadičijesu majkeuzimalevalproat tokom poslednjegtrimestra trudnoće.

Dojenje

Valproat se u majčino mleko izlučuje u malim količinama, u koncentraciji od 1 % do 10 % ukupnih koncentracija u serumu majke. Kod novorođenčadi/odojčadičije sumajkena terapiji,primećenisu hematološkiporemećaji (videtiodeljak4.8).

Mora se doneti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti/privremeno prekinuti terapija lekomEftil, uzimajućiu obzir korist dojenja za detei korist terapijeza majku.

Plodnost

Amenoreja, sindrom policističnih ovarijuma i povećane vrednosti testosterona prijavljivani su kod žena na terapiji valproatom (videti odeljak 4.8). Primena valproata može imati negativan uticaj na plodnost kod muškaraca (videti odeljak 4.8). Disfunkcije plodnosti su u nekim slučajevima bile reverzibilne najmanje 3 meseca nakon prekida terapije. Ograničeni broj prijavljenih slučajeva ukazuje da se velikim smanjenjem doze može poboljšati funkcija plodnosti. Međutim, u nekim drugim slučajevima, reverzibilnost neplodnosti kod muškaraca je bila nepoznata.

Uzimanjeleka Eftil može omogućiti kontrolu pojave napada do te mere da pacijent može biti sposoban da upravlja vozilom.

Pacijenta treba upozoriti na rizik od prolazne pospanosti, posebno u slučajevima primene antikonvulzivne politerapije ili udružene upotrebe valproata sa benzodiazepinima (videti odeljak4.5.).

Klasifikacija očekivanestopeincidencije:

Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do < 1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000);

13 od19

Veoma retko(<1/10000); Nepoznata učestalost (ne možese proceniti na osnovudostupnih podataka) Klasifikacija očekivane stope incidencije:

Kongenitalne malformacije i razvojni poremećaji (videti odeljake 4.4 i 4.6.).

Hepatobilijarni poremećaji

Često: oboljenje jetre (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni poremećaji Veoma često: mučnina.

Često: povraćanje, poremećaji desni (uglavnom gingivalna hiperplazija), stomatitis, bol u želucu, dijareja

Sva tri gore navedena neželjena dejstva se najčešće javljaju na početku terapije i najčešće se povlače nakon nekoliko dana nakonprekida terapije. Ovi simptomi se mogu prevazići upotrebom leka Eftil u toku ili nakon obroka. Povremeno: slučajevi pankreatitisa, koji ponekada mogu imati smrtni ishod i koji zahtevaju rani prekid terapije (videti odeljak 4.4.).

Poremećaji nervnog sistema Veoma često: tremor,

Često: ekstrapiramidalni poremećaji, stupor*, pospanost, konvulzije (napadi)*, poremećaji pamćenja, glavobolja, nistagmus,

Povremeno: koma*, encefalopatija*, letargija*, reverzibilni Parkinsonov sindrom, ataksija, parestezija,

Retko: reverzibilna demencija povezana sa reverzibilnom cerebralnom atrofijom, kognitivni poremećaji, diplopija.

Sedacija je povremeno zabeležena, obično kada je lek upotrebljen u kombinaciji sa drugim antikonvulzivima. U monoterapiji se javlja na početku terapije u retkim prilikama i obično je prolazna.

* Retki slučajevi letargije i konfuzije, koji ponekad vode do stupora, ponekad sa pridruženim halucinacijama ili konvulzijama takođe su bili prijavljeni. Veoma retko su primećene encefalopatija i koma. Ovi slučajevi su često bili povezani sa prevelikom početnom dozom ili prevelikom eskalacijom doze ili istovremenom upotrebom drugih antikonvulzivnih lekova, posebnofenobarbitala ili topiramata. Obično su bili reverzibilni nakon prekida terapije ili smanjenja doze.

Kognitivni poremećaji:

Može doći do povećanja budnosti; generalno gledano ovo je korisno, ali povremena agresija, hiperaktivnost i poremećaji ponašanja su takođe zabeleženi.

Poremećaj metabolizma i ishrane:

Često: hiponatremija, povećanje telesne mase*

*Povećana telesna masa predstavlja faktor rizika za pojavu sindroma policističnih jajnika, treba je pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Retko: hiperamonemija* (videti odeljak 4.4.) gojaznost

*Slučajevi izolovane i umerene hiperamonemije bez promene funkcije jetre mogu se javiti često i ne zahtevaju prekid terapije. Ipak, se mogu klinički javiti kao povraćanje, ataksija i povećanje poremećaja svesti. Ukoliko se ovi simptomi jave tokom upotrebe leka Eftil, treba obustaviti terapiju.

Takođe, je prijavljena hiperamonemija udružena sa neurološkim simptomima (videti odeljak 4.4.). U tim slučajevima treba razmotriti obavljanje dodatnihanaliza.

Nepoznato: hipokarnitinemija (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Endokrini poremećaji:

Povremeno: sindrom neodgovarajuće sekrecije ADH (SIADH), hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizam, akne, alopecija i/ili povećane vrednosti androgena),

Retko: hipotiroidizam (videti odeljak 4.6).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Često: anemija, trombocitopenija (videti odeljak 4.4), Povremeno: pancitopenija, leukopenija.

Laboratorijske vrednosti u krvnoj slicise vraćaju na normalu po prekidu terapije.

Retko: depresija koštane srži, uključujući aplaziju crvenih krvnih zrnaca, agranulocitoza, anemija makrocita, makrocitoza.

Izolovani slučajevi smanjenja fibrinogena u krvi i/ili povećanjeprotrombinskog vremena prijavljeni su najčešće bez pratećih kliničkih znakova, a posebno pri uzimanju velikihdoza (valproat ima inhibitorno dejstvo na

14 od19

drugu fazu agregacije trombocita). Pojava spontanog krvarenja ili modrica je indikacija za povlačenje leka i obavljanje dodatnih ispitivanja (videti odeljak 4.6).

Nedostatak Faktora VIII / Von Willebrand.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: preosetljivost, prolazni i/ili dozno zavisni gubitak kose, alopecija. Normalan rast kose počinje nakon 6 meseci, iako kosa može biti drugačija nego ranije (jače kovrdžava). Poremećaji nokatne ploče i ležišta nokta Povremeno: angioedem, osip, poremećaji u teksturi, boji i rastu kose.

Retko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom i multiformni eritem, sindrom osipa usled primene leka praćenog eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).

Poremećaji mišićno –koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Povremeno: smanjena mineralizacija igustina kostiju, osteopenija, osteporoza i prelomi kostiju kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji lekom Eftil. Mehanizam kojim valrpoat utiče na metabolizam kostiju nije identifikovan, Retko: sistemski eritemski lupus (videti odeljak 4.4), rabdomioliza (videti odeljak 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke: Često: dismenoreja,

Povremeno: amenoreja,

Retko: sterilitet kod muškaraca (videti odeljak 4.6), policistični jajnici, Veoma retko: ginekomastija.

Vaskularni poremećaji:

Često: hemoragija (videti odeljke 4.4 i 4.6), Povremeno: vaskulitis.

Poremećaji uha i labirinta: Retko: gluvoća.

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta: Često: urinarna inkontinencija, Povremeno: bubrežna insuficijencija,

Retko: enureza, tubulointersticijalni neftitis, reverzibilni Fanconi-jev sindrom (defekt funkcije proksimalnih renalnih tubula, koji može da dovede do glikozurije, amino acidurije, fosfaturije i urikozurije), ali način nastanka i dalje nije razjašnjen.

Psihijatrijski poremećaji:

Često: konfuzija, halucinacije, agresija*, agitacije*, poremećaj pažnje*,

Retko: ponašanje koje odstupa od normalnog*, psihomotorna hiperaktivnost*, poremećaji u učenju*, *Ova neželjena dejstva su prvenstveno primećena kod pedijatrijske populacije.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Povremeno: hipotermija, blaži slučajevi perifernih edema.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: Povremeno: pleuralna efuzija.

Ispitivanja:

Retko: smanjene vrednosi faktora koagulacije (najmanje jednog), poremećene vrednosti laboratorijskih testova koagulacije (kao što su produženo protrombinsko vreme, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, produženo trombinsko vreme, povećana INR vrednost), nedostatak biotina/biotinidaze.

Neoplazme benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe): Retko: mijelodisplastični sindrom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil valproata u pedijatrijskoj populaciji može se porediti sa odraslima, ali neka neželjena dejstva su ozbiljnija ili se uglavnom primećuju u pedijatrijskoj populaciji. Posebno postoji rizik od ozbiljnog oštećenja jetre kod novorođenčadi i male dece, naročito mlađe od 3 godine. Mala deca su takođe u posebnom riziku od pankreatitisa. Ovi rizici se smanjuju kod većih uzratsa (videti odeljak 4.4). Psihijatrijski poremećaji kao što su agresija, agitacija, poremećaj pažnje, poremećenoponašanje, psihomotorna hiperaktivnost i poremećaj učenja uglavnom se primećuju kod pedijatrijske populacije.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

15 od19

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgencijiza lekove i medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd Republika Srbija

fax:+381(0)11 3951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su slučajevi spontanog i namernog predoziranja valproatom. Pri koncentracijama koje su 5 do 6 puta veće od maksimalnih terapijskih koncentracija, malo je verovatno da će se javiti bilo koji simptomi osim mučnine, povraćanja i vrtoglavice.

Znaci ozbiljnog predoziranja, npr. koncentracije u plazmi koje su 10 do 20 puta veće od maksimalnih terapijskih, najčešće uključuju depresiju CNS-a, ili komu praćenu hipotonijom mišića, hiporefleksijom, miozom, poremećenom respiratornom funkcijom, metaboličkom acidozom, hipotenzijom i cirkulatornim kolapsom/šok.

U slučaju ozbiljnog predoziranja bilo je smrtnih slučajeva; iakose obično očekuje povoljan ishod.

Simptomi mogu biti različiti, a konvulzivni napadi su prijavljeni u prisustvu veoma velikihkoncentracija u plazmi(videti odeljak 5.2.). Prijavljeni su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezani sa cerebralnim edemom.

Prisustvo natrijuma u formulaciji sa valproatom može dovesti do hipernatremije u slučaju predoziranja.

Bolničko lečenje predoziranja treba da budesimptomatsko: ispiranje želuca, praćenje kardio-respiratorne funkcije. Hemodijaliza i hemoperfuzija se uspešno koriste.

Nalokson je takođe korišćen u nekoliko izolovanih slučajeva. U slučaju ozbiljnog predoziranja, hemodijaliza i hemoperfuzija se uspešno koriste.

Farmakoterapijska grupa: antiepileptici,, derivati masnih kiselina ATC šifra: N03AG01

Najverovatniji mehanizam dejstva valproata je potenciranje inhibitornog dejstva gama-aminobuterne kiseline (GABA) prekodejstva na dalju sintezu ili dalji metabolizamGABA.

U nekimin vitro ispitivanjima je pokazano da valproat može da stimuliše replikaciju HIV-a. Međutim, ovaj uticaj je umeren, promenljiv, nije povezansa jačinom doze inije potvrđen kodljudi.

Transfer kroz placentu(videtiodeljak4.6).

Valproatprolazi placentarnu barijeruikodljudii kodživotinja:

Kodživotinjskihvrsta,valproatprolaziplacentu, usličnojmeri kaoikodljudi

Kod ljudi, nekoliko publikacija procenilo je koncentraciju valproata u pupčanoj vrpci novorođenčadi pri porođaju. Koncentracija valproata u serumu u pupčanoj vrpci, koja predstavlja koncentraciju u fetusu, bila je slična ilineštoveća od koncentracije kod majki.

Poluvreme eliminacijevalproata je8 do20 satii običnojekraće koddece. 16 od19

Koncentracije valproinske kiseline koje su potrebne za terapijsku efikasnost najčešće su u širokom rasponu od 40 do100 mg/L(278 - 694mikromola/L). Onezavise odvremena uzorkovanja iprisustva drugihlekova.

Procenat slobodne frakcije je obično između 6 i 15% od ukupne koncentracije u plazmi. Rizik od pojave neželjenih efekatarastesa porastomkoncentracije uplazmiiznadterapijski efektivnih.

Farmakološko (terapijsko) dejstvo leka Eftil ne mora da bude u strogoj korelaciji sa ukupnom koncentracijom leka ilisa koncentracijom slobodne frakcije valproinskekiseline u plazmi.

Biotransformacija

Osnovni put biotransformacije valproata je glukuronidacija (~40%), uglavnom putem enzima UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7.

Lek Eftil tablete sa produženim oslobađenjam su u farmakokinetičkim ispitivanjima pokazale manju fluktuaciju koncentracija u plazmi u poređenju sa drugim formulacijama (konvencionalnim ili modifikovanim oslobađanjem).U slučajevima kada je merenje koncentracije leka u plazmi neophodno, farmakokinetičke karakteristike leka Eftil, čine ovomerenje manje zavisnimodvremena uzorkovanja.

Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem su bioekvivalentne drugim oblicima istog leka (gastrorezistentni i tečni oblik) u pogledu vrednostiPIK (površina ispod krive). Farmakokinetički podaci koncentracija u stanju ravnoteže pokazuju da su vrednosti maksimalnekoncentracije (Cmax) i minimalnekoncentracije(Cmin) leka Eftil u granicama terapijski efikasnih koncentracija dobijenihufarmakokinetičkimispitivanjima gastrorezistentnogoblika leka.

Pedijatrijskipacijenti

Deca uzrasta 10 godina i stariji i adolescenti imaju klirens valproata sličan onom koji je zabeležen kod odraslih. Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ispod 10 godina, sistemski klirens valproata varira u zavisnosti od uzrasta. Kod novorođenčadi i odojčadi uzrasta do 2 meseca, klirens valproata je smanjen u poređenju sa odraslima i najmanji je neposrednonakonrođenja. Ujednomdelu naučneliterature, poluvreme eliminacijevalproata kodnovorođenčadi uzrasta ispod dva meseca pokazalo je značajnu varijabilnost u rasponu od 1 do 67 sati. Kod dece uzrasta 2-10 godina klirens valproata je50% veći nego kododraslih.

Studije na životinjama pokazuju da in utero izlaganje valproatu dovodi do morfoloških i funkcionalnih promena slušnogsistema pacova imiševa.

Valproat nije bio mutagen u bakterijama, niti u ćelijama mišjeg limfoma in vitro i nije izazvao aktivnost reparacije DNK u primarnoj kulturi hepatocita pacova. U in vivo studijama, međutim, pri testiranju u teratogenim dozama, rezultati su bili kontradiktorni u zavisnosti od puta primene. Posle oralne primene, glavnog puta primene kod ljudi,valproat nijeizazvaoniaberacijehromozoma u koštanoj sržipacova, niti dominantneletalneefektena miševima.

Nakon intraperitonealne izloženosti valproatu, kod glodara su zabeležene povećane učestalosti oštećenja DNK i hromozoma. Poredtoga, zapažena je veća učestalostisestrinske hromatidnerazmene(engl. sister-chromatidexchange - SCE) kod pacijenata sa epilepsijom koji su bili izloženi valproatu u poređenju sa zdravim ispitanicima koji nisu izloženi valproatu. Međutim, dobijenisu kontradiktorni rezultati pri poređenju podataka dobijenih od pacijenata sa epilepsijom koji subilina terapiji valproatomipacijenata sa epilepsijom koji nisuuzimali terapiju valproatom. Kliničkiznačajovihnalaza na DNK/hromozomima nije poznat.

Pretklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama karcinogenosti ne pokazuju opasnost od karcinogenosti za ljude.

Reproduktivnatoksikologija

Teratogeni efekti (malformacije više sistema organa) nakon primene valproata su zabeleženi na miševima, pacovima ikunićima. U objavljenoj literaturi zabeleženi su poremećaji u ponašanju kod prve generacije potomaka miševa i pacova nakon izloženosti in utero. Promene u ponašanju na miševima primećene su i u 2. generaciji, dok su u 3. generciji miševa bile manje izražene, nakon akutnog in utero izlaganja prve generacije teratogenim dozama valproata. Osnovni mehanizmi delovanja ikliničkiznačajovih nalaza za ljude nisu poznati.

U studijama toksičnosti ponovljenih doza, prijavljeni su degeneracija/ atrofija testisa ili abnormalnost spermatogeneze i smanjenje težine testisa kod odraslih pacova i pasa nakon oralne upotrebeu dozama od 400 mg/kg/dan odnosno 150 mg/kg/dan povezanim sa NOAEL za nalaze testisa od 270 mg/kg/dan kod odraslih pacova i 90 mg/kg/dan kod odraslih pasa.

Poređenje bezbednosnih granica zasnovanih na ekstrapolaciji vrednosti PIK na pacovima i psima ukazuju da možda i

17 od19

nema bezbednosnih granica.

Kod juvenilnih pacova, smanjenje težine testisa primećeno je samo pri dozama koje prelaze maksimalnu podnošljivu dozu (od 240 mg/kg/dan intraperitonealnim ili intravenskim putem) i bez povezanih histopatoloških promena. Nisu zabeleženi efekti na muške reproduktivne organe pri podnošljivim dozama (do 90 mg/kg/dan). Na osnovu ovih podataka, juvenilne životinje nisu smatrane podložnijim nalazima na testisima od odraslih. Relevantnost nalaza na testisima za pedijatrijsku populaciju nije poznata.

U studiji plodnosti na pacovima, valproat u dozama do 350 mg/kg/dan nije promenio reproduktivne performanse mužjaka. Međutim, neplodnost muškaraca je identifikovana kao neželjeni efekat kod ljudi (videti odeljke 4.6 i 4.8).

Hipromeloza 4000; Etilceluloza (20mPa.s);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Saharin-natrijum;

Silicijum-dioksid, koloidni, hidratisan.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (6 mPa.s); Makrogol 6000;

Talk;

Titan-dioksidE 171C.I. 77891; Poliakrilat disperzija 30%.

Nisupoznateinkompatibilije

3 godine.

Čuvati vandomašaja i vidokruga dece.

Ovaj lek nezahteva posebneuslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je beli kontejner za tablete od polipropilena, sa polietilenskim zatvaračem koji sadrži desikant(sredstvoza sušenje). Kontejner za tabletesadrži30 tableta sa produženim oslobađanjem.

Spoljašnjepakovanjeleka je složiva kartonska kutija u kojojsenalazijedan belikontejner za tabletei Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Lek Eftil sadrži aktivne supstance valproinsku kiselinu i natrijum-valproat, koje pripadaju grupi lekova pod nazivom antiepileptici. Antiepileptik je lek za lečenje epilepsije (padavice).

Lek Eftil je namenjen za:

- lečenje epilepsije (konvulzivnih napada) kod odraslih i dece,

- lečenje epizoda manije, u okviru bolesti pod nazivom „bipolarni poremećaj“, stanje kada se možete osećati uzbuđeno, ushićeno, uznemireno, entuzijastično ili ste preterano hiperaktivni. Upotrebljava se kada se u terapiji ne može propisivati litijum.

Lek Eftil ne smete uzimati:

Bipolarni poremećaj

 kod bipolarnog poremećaja ne smete koristiti lek Eftil ukoliko ste trudni;

 kod bipolarnog poremećaja ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smete uzimati lek Eftil, osim ukoliko koristite efikasne metode kontrole rađanja (kontracepcije) tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil. Nemojte prestati sa uzimanjem leka Eftil ili kontracepcijom dok se prethodno ne konsultujete sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati šta dalje da radite (pogledajte ispod “Trudnoća, dojenje i plodnost – Važni saveti za žene”).

Epilepsija

 kod epilepsije, ne smete uzimati lek Eftil ukoliko ste trudni, osim ukoliko ne postoji druga odgovarajuća terapija za Vas;

 kod epilepsije, ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smete uzimati lek Eftil, osim ako koristite efikasne metode kontrole rađanja (kontracepcije) tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil. Nemojte prestati sa uzimanjem leka Eftil ili kontracepcijom dok se prethodno ne konsultujete sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati šta dalje da radite (pogledajte ispod “Trudnoća, dojenje i plodnost – Važni saveti za žene”);

 imate ili ste ranije imali alergiju (preosetljivost) na natrijum-valproat ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka Eftil (videti odeljak ”Sadržaj pakovanja i ostale informacije ”). Znaci alergijske reakcije su osip, problemi sa gutanjem ili disanjem, otok usana, lica grla ili jezika;

 imate ili ste imali ranije, Vi ili neko od članova Vaše porodice, neko oboljenje jetre;

 bolujete od retkog oboljenja pod imenom porfirija (teško oboljenje metabolizma - povezano sa povećanim stvaranjem crvenog krvnog pigmenta);

 imate genetsko oboljenje izazvano poremećajem na nivou mitohondrija (npr. Alpers-Huttenlocher sindrom);

 imate poremećaj metabolizma kao što je poremećaj ciklusa uree;

 imate deficijenciju karnitina (veoma redak metabolički poremećaj) koja nije lečena.

Ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas nemojte uzimati lek. Ukoliko niste sigurni obratite se lekaru ili farmaceutu za savet.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Eftil, tablete sa produženim oslobađanjem.

Obratite posebnu pažnju

ODMAH RECITE SVOME LEKARU:

• Ukoliko se kod Vas ili Vašeg deteta razvije iznenadna bolest, posebno ako je u toku prvih šest meseci lečenja, a naročito ako uključuje ponovljeno povraćanje, ekstremni umor, abdominalni bol, pospanost, slabost, gubitak apetita, bol u gornjem delu stomaka, mučninu, žuticu (žuta boja kože ili beonjača), oticanje

2 od 13

nogu ili pogoršanje epilepsije ili opšti osećaj lošeg stanja. Lek Eftil može ispoljiti dejstvo na jetru i pankreas (vidite odeljak 4 u nastavku).

• Rizik od oštećenja jetre je povećan ukoliko lek Eftil uzimaju deca mlađa od 3 godine, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge antiepileptičke lekove ili imaju neka druga neurološka ili metabolička oboljenja i teške oblike epilepsije.

Ukoliko se kod Vas ili Vašeg deteta tokom uzimanja leka Eftil razvije problem sa ravnotežom i koordinacijom pokreta, osećate se letargično ili manje budno, povraćate, odmah obavestite svog lekara. Ovo može biti posledica povećane koncentracije amonijaka u krvi.

• Ukoliko je Vaše dete mlađe od 3 godine, lek Eftil ne treba davati istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (aspirinom).

• Kod malog broja ljudi koji se leče antiepilepticima, kao što je natrijum-valproat, mogu se javiti misli o samopovređivanju ili samoubistvu. Ukoliko Vam se ovakve misli jave u bilo kom trenutku, odmah se obratite lekaru.

• Kao i kod drugih antiepileptičkih lekova, kod nekih pacijenata može doći do pogoršanja simptoma (češćih ili težih konvulzija) kada uzimaju ovaj lek. Ako se to desi, odmah se obratite svom lekaru.

Obratite se lekaru ili farmaceutu pre primene leka ukoliko:

- imate dijabetes; ovaj lek može da utiče na rezultate testova urina,

- imate oboljenje bubrega; lekar Vam može propisati manju dozu leka Eftil,

- imate konvulzivne napade (epilepsiju), oboljenje mozga ili metabolički poremećaj koji utiče na mozak,

- se kod Vas javi oboljenje koje se naziva „sistemski eritematozni lupus (SLE)“ – oboljenje imunskog sistema koje zahvata kožu, kosti, zglobove i unutrašnje organe,

- u porodici imate, ili Vaš lekar sumnja da imate, genetski poremećaj koji izaziva bolest na nivou mitohondrija usled koje se povećava rizik za oštećenje jetre,

- postoji sumnja da imate bilo koji metabolički poremećaj naročito urođeni enzimski deficit u metabolizmu uree, usled koga se u organizmu deponuje prevelika koncentracija amonijaka,

- imate „nedostatak karnitin palmitoiltransferaze tip II“, koji povećava rizik od oštećenja mišića,

- imate poremećen unos karnitina u ishrani, koji se nalazi u mesu i mlečnim proizvodima, posebno kod dece mlađe od 10 godina,

- imate nedostatak karnitina iako ga uzimate.

Ako niste sigurni da li se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, pre uzimanja leka razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Deca i adolescenti starosti do 18 godina:

Lek Eftil ne treba propisivati za lečenje manije kod ove grupe pacijenata.

Drugi lekovi i lek Eftil

Obavestite Vašeg lekra ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Lek Eftil može da utiče na dejstvo nekih lekova ili drugi lekovi mogu da utiču na njegovo dejstvo. Ovde spadaju:

- neki lekovi za lečenje bola i zapaljenja (acetilsalicilna kiselina), kao što je aspirin, videti odeljak ”Obratite posebnu pažnju”;

- neki drugi lekovi za lečenje konvulzivnih napada (epilepsije). Ovo podrazumeva lekove kao što je

fenobarbiton, primidon, fenitoin, karbamazepin, topiramat, acetazolamid, lamotrigin, rufinamid i felbamat (videti odeljak 3 „Kombinovana terapija“);

- lekovi koji sadrže kvetiapin, koji se uzimaju u terapiji shizofrenije ili bipolarnog poremećaja; - antikoagulansi (kao što je varfarin);

- zidovudin lek koji se propisuje za lečenje HIV infekcije; - lekovi za lečenje depresije;

- inhibitore monoamino oksidaze (MAOI), kao što su moklobemid, selegilin, linezolid;

- lekovi za ublažavanje emocionalnih i mentalnih stanja, kao što su diazepam i olanzapin;

3 od 13

- propofol, lek koji se primenjuje tokom anestezije;

- nimodipin, lek koji se koristi kod rupture aneurizme;

- lekovi za prevenciju i lečenje malarije, kao što su meflokin i hlorokin; - cimetidin za lečenje čira na želucu i dvanestopalačnom crevu;

- holestiramin koji se propisuje za smanjenje koncentracije masnoće u krvi (holesterola); - neki od lekova za lečenje infekcija (antibiotici), kao što su rifampicin i eritromicin;

- lopinavir i ritonavir – koji se propisuju za lečenje HIV infekcije; - karbapenemi (antibiotici za lečenje bakterijskih infekcija);

- lekovi koji sadrže estrogen (uključujući neke lekove za kontrolu začeća);

- metamizol (propisuje se za ublažavanje bola i groznice-povišene telesne temperature); - kanabidiol (propisuje se za lečenje epilepsije i drugih mentalnih stanja);

-metotreksat (propisuje se za lečenje kancera i zapaljenskih bolesti);

-neki antiinfektivni lekovi koji sadrže pivalat (npr. pivampicilin, adefovir dipivoksil).

Uzimanje leka Eftil sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem treba progutati cele, bez drobljenja ili žvakanja, sa vodom i poželjno je tokom obroka ili nakon obroka.

Ne preporučuje se uzimanje alkoholnih pića za vreme terapije.

Povećanje telesne mase:

Tokom terapije lekom Eftil može doći do poremećaja telesne mase. Razgovarajte sa lekarom o mogućem uticaju leka Eftil na Vas.

Testovi krvi:

Vaš lekar će možda odlučiti da odradi laboratorijske testove krvi pre započinjanja terapije lekom Eftil, kao i tokom same terapije. Ukoliko je potrebno da se podvrgnete hirurškoj intervenciji ili ukoliko se kod Vas pojavljuju modrice ili krvarenje bez razloga može biti potrebno da uradite analize krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Važni saveti za žene

Bipolarni poremećaj

 Kod bipolarnog poremećaja ne smete koristiti lek Eftil ukoliko ste trudni

 Kod bipolarnog poremećaja ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smete uzimati

lek Eftil, osim ukoliko koristite efikasne metode kontrole rađanja (kontracepcije) tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil. Nemojte prestati sa uzimanjem leka Eftil ili kontracepcijom dok se prethodno ne konsultujete sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati šta dalje da radite.

Epilepsija

 Kod epilepsije, ne smete uzimati lek Eftil ukoliko ste trudni, osim ukoliko ne postoji druga

odgovarajuća terapija za Vas.

 Kod epilepsije, ukoliko ste žena koja može da ostane u drugom stanju, ne smete uzimati lek Eftil, osim ukoliko koristite efikasne metode kontrole rađanja (kontracepcije) tokom celokupnog trajanja

terapije lekom Eftil. Nemojte prestati sa uzimanjem leka Eftil ili kontracepcijom dok se prethodno ne konsultujete sa Vašim lekarom. Vaš lekar će Vas posavetovati šta dalje da radite.

Rizik od uzimanja valproata tokom trudnoće (nezavisno od bolesti u čijoj terapiji se koristi valproat)  Odmah razgovarajte sa svojim lekarom ukoliko planirate trudnoću ili ukoliko ste trudni.

4 od 13

 Valproat nosi rizik ukoliko se upotrebljava tokom trudnoće. Što je veća doza to je veći rizik, iako svaka doza nosi određeni rizik, uključujući i kada se valproat koristi u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje epilepsije.

 Uzimanje valproata može uzrokovati značajne urođene mane i može uticati na fizički i mentalni razvoj u toku rasta deteta nakon rođenja.

 Najčešće urođene mane uključuju spinu bifidu (anomaliju kičmene moždine, gde kosti nisu pravilno razvijene); deformitete glave i lica; malformacije srca, bubrega, mokraćnih puteva i polnih organa; oštećenja ekstremiteta i više povezanih malformacija koje utiču na nekoliko organa i delova tela. Urođene mane mogu dovesti do invaliditeta koji mogu biti teški.

 Problemi sa sluhom ili gluvoća su prijavljeni kod dece koja su bila izložena dejstvu valproata tokom trudnoće.

 Malformacije oka prijavljene su kod dece izložene dejstvu valproata tokom trudnoće zajedno sa drugim urođenim malformacijama. Ove malformacije oka mogu uticati na vid.

 Kod žena koje uzimaju valproat tokom trudnoće postoji mnogo veći rizik od pojave anomalija kod deteta, koje treba lečiti, nego kod drugih žena. S obzirom na to da se valproat propisuje već dugi niz godina, podaci ukazuju da će približno 11-oro dece na svakih 100 novorođenih beba imati urođene malformacije. Kod žena koje nemaju epilepsiju, taj procenat iznosi 2-3 deteta na 100 novorođenih beba.

 Procenjuje se da bi 30-40% dece predškolskog uzrasta, čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće, moglo imati poteškoća u ranom razvoju. Ta će deca možda kasnije prohodati i progovoriti, mogu imati manje razvijene intelektualne sposobnosti od ostale dece, takođe mogu biti prisutne poteškoće sa govorom i pamćenjem.

 Postoji povećan rizik od spektra autističnih poremećaja kod dece izložene valproatu tokom trudnoće, a postoji i veća verovatnoća da će do razvoja poremećaja hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) doći kod dece koja su tokom trudnoće bila izložena dejstvu valproata.

 Ukoliko ste u reproduktivnom periodu i možete zatrudneti, lekar Vam sme propisati valproat samo ukoliko nijedna druga terapija ne deluje na Vas.

 Pre nego što propiše ovaj lek, lekar će Vam objasniti šta bi se moglo dogoditi Vašem detetu ako zatrudnite dok ste na terapiji valproatom. Ukoliko planirate trudnoću, nemojte prestati uzimati lek dok o tome ne razgovarate sa svojim lekarom i dok sa njim ne razmotrite plan za prelazak na neki drugi adekvatan način lečenja, ukoliko je to moguće.

 Ukoliko ste roditelj ili staratelj ženskog deteta koje je na terapiji valproatom, trebalo bi da razgovarate sa lekarom kada Vaše dete koje uzima valproat dobije menstuaciju. Neki lekovi za sprečavanje začeća (lekovi za sprečavanje začeća koji sadrže estrogen) mogu smanjiti koncentraciju valproata u krvi. Obavezno razgovarajte sa Vašim lekarem o metodi kontracepcije (sprečavanja začeća) koja je najbolja za Vas.

 Posavetujte se sa svojim lekarom o uzimanju folne kiseline, kada pokušavate da zatrudnite. Folna kiselina može smanjiti opšti rizik od anomalija kičmene moždine i ranog spontanog pobačaja, koji je prisutan kod svih trudnoća. Međutim, nije verovatno da će smanjiti rizik od urođenih mana povezanih sa uzimanjem valproata.

 Kod novorođenčadi majki koje su uzimale valproat tokom trudnoće može doći do problema sa zgrušavanjem krvi, kao što je slabo zgrušavanje krvi što može dovesti do pojava modrica ili krvarenja za koje je potrebno mnogo vremena da se zaustavi, hipoglikemije (smanjene koncentracije šećera u krvi), hipotireoidizma (neaktivna štitasta žlezda, što može izazvati povećan umor ili povećanje telesne mase).

 Može se javiti sindrom povlačenja (uključujući agitaciju, razdražljivost, hiperekscitabilnost, nervozu, pojačan nemir i nekontrolisane pokrete (hiperkineziju), probleme sa mišićima, tremor, konvulzije i otežano hranjenje) kod novorođenčadi majki koje su uzimale valproat tokom poslednjeg trimestra trudnoće.

Prepoznajte i pročitajte situacije koje se odnose na vas iz situacija opisanih u nastavku:

• POČINJEM TERAPIJU LEKOM EFTIL

• UZIMAM LEK EFTIL I NE PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU

5 od 13

• UZIMAM LEK EFTIL I PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU • UZIMAM LEK EFTIL I ZATRUDNELA SAM

POČINJEM TERAPIJU LEKOM EFTIL

Ukoliko je ovo prvi put da Vam je propisan lek Eftil Vaš lekar će Vam objasniti koji su rizici za još nerođeno dete ukoliko zatrudnite. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu i možete da zatrudnite, morate da primenjujete efikasnu metodu za kontrolu rađanja (kontracepcija) bez prekida tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil. Obratite se svom lekaru ili centru za planiranje porodice ukoliko Vam je potreban savet o efikasnim metodama kontracepcije.

Ključne poruke:

 Trudnoća mora biti isključena pre započinjanja lečenja lekom Eftil i potvrđena negativnim laboratorijskim testom za utvrđivanje trudnoće (test na trudnoću iz krvne plazme), koji je potvrdio zdravstveni radnik.

 Morate koristiti efikasanu metodu kontrole rađanja (kontracepcija) tokom celokupnog trajanja terapije lekom Eftil.

 Morate diskutovati sa svojim lekarom o odgovarajućim efikasnim metodama kontrole rađanja (kontracepcija) koje bi bile najefikasnije za Vas. Vaš lekar će vam dati informacije o sprečavanju trudnoće i može Vas uputiti u centar za planiranje porodice za savete o kontroli rađanja.

 Morate imati redovne (najmanje godišnje) preglede kod lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije. Tokom ove posete Vaš lekar će se uveriti da li ste dobro shvatili i razumeli sve rizike i savete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.

 Obavestite svog lekara ukoliko želite da zatrudnite.

 Odmah obavestite svog lekara ukoliko ste trudni ili mislite da bi ste možda mogli biti trudni.

UZIMAM LEK EFTIL I NE PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU

Ukoliko nastavite sa lečenjem lekom Eftil, ali ne planirate trudnoću morate da primenjuje efikasnu metodu za kontrolu rađanja (kontracepcija) bez prekida tokom celokupne terapije lekom Eftil. Obratite se svom lekaru ili centru za planiranje porodice ukoliko Vam je potreban savet o metodama kontracepcije.

Ključne poruke:

 Morate koristiti efikasanu metodu kontrole rađanja (kontracepcija) tokom celokupne terapije lekom Eftil.

 Morate diskutovati sa svojim lekarom o odgovarajućim metodama kontrole rađanja (kontracepcija) koje bi bile najefikasnije za Vas. Vaš lekar će vam dati informacije o sprečavanju trudnoće i može Vas uputiti u centar za planiranje porodice za savete o kontroli rađanja.

 Morate imati redovne (najmanje godišnje) preglede kod lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju epilepsije. Tokom ove posete Vaš lekar će se uveriti da li ste dobro shvatili i razumeli sve rizike i savete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.

 Obavestite svog lekara ukoliko želite da zatrudnite.

 Odmah obavestite svog lekara ukoliko ste trudni ili mislite da bi ste možda mogli biti trudni.

UZIMAM LEK EFTIL I PLANIRAM DA OSNUJEM PORODICU

Ukoliko planirate porodicu, prvo zakažite pregled kod svog lekara.

Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil kao ni odgovarajuće odabrane metode kontracepcije, sve dok o tome ne razgovarate sa svojim lekarom. Vaš lekar će Vas savetovati za dalje korake koje treba preduzeti.

Bebe čije su majke bile na terapiji valproatom imaju ozbiljan rizik od urođenih poremećaja i problema sa razvojem što ih može ozbiljno ugroziti. Vaš lekar će Vas uputiti lekaru specijalisti sa iskustvom u lečenju epilepsije, tako da se druga efikasna metoda lečenja može proceniti na vreme. Lekar specijalista može sprovesti određene aktivnosti kako bi trudnoća prošla što lakše i kako bi rizik za Vas i Vašu bebu bio što

6 od 13

manji.

Vaš lekar specijalista može da odluči da promeni dozu leka Eftil ili da pređete na neki drugi alternativni lek ili da prekinete terapiju lekom Eftil mnogo pre nego što zatrudnite – da bi bio siguran da je Vaše stanje stabilno.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o mogućnosti uzimanja folne kiseline kod planiranja trudnoće. Folna kiselina može da smanji rizik od pojave spine bifide i ranog pobačaja koji postoji kod svih trudnoća. Međutim, malo je verovatno da sprečava nastanak urođenih poremećaja usled izloženosti valproatu.

Ključne poruke:

 Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar.

 Nemojte prestajati sa primenom metoda kontrole rađanja (kontracepcija) pre nego što razgovarate sa svojim lekarom i sarađujte kako biste osigurali da Vaše stanje bude pod kontrolom i da rizici za Vašu bebu budu svedeni na najmanju moguću meru. Prvo zakažite pregled kod svog lekara. Tokom ove posete Vaš lekar će se uveriti da li ste dobro shvatili i razumeli sve rizike i savete vezane za upotrebu valproata tokom trudnoće.

 Vaš lekar će pokušati da Vas prebaci na drugu alternativnu efikasnu metodu lečenja ili da prekine terapiju lekom Eftil mnogo pre nego što ostanete u drugom stanju.

 Zakažite hitan pregled kod svog lekara ukoliko ste trudni ili mislite da bi ste mogli biti trudni.

UZIMAM LEK EFTIL I ZATRUDNELA SAM

Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil, osim ako Vam to ne kaže lekar, jer se Vaše stanje može pogoršati. Zakažite hitan pregled kod svog lekara ukoliko ste trudni ili mislite da bi ste mogli biti trudni. Vaš lekar će Vas savetovati za sve dalje korake.

Bebe čije su majke bile na terapiji valproatom imaju ozbiljan rizik od urođenih poremećaja i problema sa razvojem što ih može ozbiljno ugroziti. Vaš lekar će Vas uputiti lekaru specijalisti sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije, tako da se druga efikasna metoda lečenja može proceniti na vreme.

U izuzetnim okolnostima kada je lek Eftil jedina dostupna opcija terapije tokom trudnoće, bićete pod strogim nadzorom lekara zbog praćenja Vaše osnovne bolesti kao i da bi se držao pod kontrolom razvoj Vaše još nerođene bebe. Vi i Vaš partner možete potražiti savet i podršku u vezi sa trudnoćom tokom uzimanja valproata u savetovalištu za trudnice.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o mogućnosti uzimanja folne kiseline kod planiranja trudnoće. Folna kiselina može da smanji rizik od pojave spine bifide i ranog pobačaja koji postoji kod svih trudnoća. Međutim, malo je verovatno da sprečava nastanak urođenih poremećaja usled izloženosti valproatu.

Ključne poruke:

 Zakažite hitan pregled kod svog lekara ukoliko ste trudni ili mislite da da bi ste mogli biti trudni.  Nemojte prestajati da uzimate lek Eftil, osim ako Vam to lekar ne kaže.

 Morate biti sigurni da ste upućeni na lekara specijalistu sa iskustvom u lečenju bipolarnog poremećaja ili epilepsije, tako da se mogu proceniti drugi alternativni efikasni načini terapije.

 Morate se detaljno upoznati sa mogućim rizicima kod uzimanja leka Eftil tokom trudnoće, uključujući oštećenje ploda (urođene mane) kao i fizičke i mentalne razvojne poremećaje kod dece.

 Morate biti sigurni da ste upućeni na lekara specijalistu za prenatalno praćenje kako bi se otkrile moguće pojave malformacija.

Obavezno pročitajte Vodič za pacijente koji ćete dobiti od svog lekara. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o Godišnjem obrascu procene rizika i zatražiti od Vas da ga potpišete i zadržite.

Dobićete i Karticu za pacijenta od svog farmaceuta kao podsetnik na rizik od primene valproata u trudnoći.

Dojenje

Lek Eftil se u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Međutim, ipak potražite savet Vašeg lekara o tome da li smete da dojite dete ili ne. Lekar će odlučiti o tome da li ćete prekinuti dojenje ili obustaviti /ili privremeno prekinuti sa primenom terapije, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist lečenja za majku.

7 od 13

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Eftil može da izazove pospanost. Ukoliko Vam se ovo dogodi nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama. Istovremeno uzimanje drugih lekove za lečenje epilepsije ili lekova za smirenje i mentalno zdravlje može povećati pospanost.

Lek Eftil sadrži natrijum

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 46 mg natrijuma.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom. Lečenje lekom Eftil sirup mora započeti i nadgledati lekar specijalizovan za lečenje epilepsije ili bipolarnih poremećaja.

Uzimanje leka

 Vaš lekar će odlučiti kolika je preporučena dnevna doza za Vas ili Vaše dete jer ona varira u skladu sa uzrastom i telesnom masom pacijenta.

 Ako smatrate da je dejstvo leka suviše slabo ili prejako, nemojte sami menjati dozu, već se obratite lekaru.

Koju dozu leka uzeti

Preporučena dnevna doza varira u skladu sa uzrastom i telesnom masom pacijenta. Uobičajeno doziranje u terapiji maničnih epizoda je sledeće:

Odrasle osobe

Dnevnu dozu određuje i kontroliše individualno, ordinirajući lekar.

Inicijalna preporučena dnevna doza je 750 mg. Formulacija sa produženim oslobađanjem se može davati jednom ili dva puta na dan.

Prosečna preporučena dnevna doza uobičajeno iznosi između 1000 i 2000 mg valproata.

Nastavak terapije maničnih epizoda u bipolarnim poremećajima treba prilagoditi primenjujući najmanju efikasnu dozu na individualnoj osnovi.

Deca i adolescenti

Bezbednost i efikasnost leka Eftil tableta u terapiji maničnih epizoda u sklopu bipolarnih poremećaja nije procenjena kod pacijenata mlađih od 18 godina.

Uobičajeno doziranje u terapiji epilepsije je sledeće:

Odrasli pacijenti

 Inicijalna dnevna doza iznosi 600 mg na dan, nakon čega se doza postepeno povećava za 200 mg u trodnevnom intervalu, do uspostavljanja kontrole napada.

 Uobičajene dnevne doze se nalaze u rasponu 1000 - 2000 mg, odnosno 20 - 30 mg/kg telesne mase dnevno.

 Ukoliko ove doze nisu dovoljne za postizanje odgovarajuće kontrole bolesti, doza može postepeno da se povećava do 2500 mg/dan.

Deca telesne mase veće od 20 kg

 Inicijalna doza treba da iznosi 400 mg/dan (nezavisno od telesne mase) i da se u razmacima povećava sve dok se ne postigne odgovarajuća kontrola napada.

 Uobičajene doze su 20 - 30 mg/kg telesne mase dnevno.

 Ukoliko ove doze nisu dovoljne za uspostavljanje kontrole napada, doza može da se povećava do 35 mg/kg telesne mase dnevno.

Deca telesne mase manje od 20 kg

Zbog veličine tableta i titracije doze ne preporučuje se primena leka Eftil tableta sa produženim oslobađanjem kod dece telesne mase ispod 20 kg.

8 od 13

Kod dece telesne mase ispod 20 kg preporučuje se primena leka Eftil sirupa.

Stariji pacijenti

Iako je farmakokinetika valproata izmenjena kod starijih pacijenata, ove promene imaju ograničen klinički značaj i doziranje treba da je usklađeno sa kontrolom napada. Volumen distribucije valproata je veći kod starijih pacijenata i zbog smanjenog vezivanja za albumin u serumu dolazi do povećanja koncentracije slobodne frakcije leka. Ovo može da utiče na kliničku interpretaciju vrednosti valproinske kiseline u plazmi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (bubrežna slabost)

Vaš lekar može da odluči da promeni Vašu ili dozu leka Vašeg deteta.

Devojčice, adolescenti, žene u reproduktivnom periodu i trudnice

Uzimanje leka Eftil treba da inicira i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u terapiji epilepsije ili bipolarnog poremećaja. Terapiju treba započeti samo ukoliko su drugi terapijski pristupi neefikasni ili se ne tolerišu a odnos koristi i rizika treba pažljivo razmatrati prilikom svake redovne kontrole. Treba dati prednost propisivanju leka Eftil kao monoterapije u najmanjoj efikasnoj dozi i u obliku formulacije sa produženim oslobađanjem, ukoliko postoji mogućnost. Dnevnu dozu treba podeliti u najmanje dve pojedinačne doze kada se lek primenjuje za vreme trajanja trudnoće.

Kombinovana terapija

Kod pacijenata na terapiji drugim antiepilepticima, doza antiepileptika se postepeno smanjuje uz istovremeno postepeno uvođenje leka Eftil, tako da se optimalna doza postigne za oko 2 nedelje. U nekim slučajevima je potrebno da se doza valproata poveća za 5-10 mg/kg/dan ukoliko se primenjuje istovremeno sa antikonvulzivima koji indukuju enzime jetre (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin). Nakon prestanka primene enzimskih induktora napadi mogu da se kontrolišu manjom dozom valproata. Ukoliko se valproat primenjuje istovremeno sa barbituratima i naročito ukoliko postoji sedativno dejstvo (posebno kod dece), doza barbiturata treba da se smanji.

Kod dece kod koje su neophodne doze veće od 40 mg/kg/dan u cilju kontrole napada, neophodno je redovno praćenje biohemijskih i hematoloških parametara..

Optimalna doza se uglavnom određuje na osnovu kliničkog odgovora pacijenta i nije neophodno rutinsko merenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Međutim, merenje koncentracije u plazmi može biti korisno ukoliko doza nije terapijski efikasna ili se sumnja na pojavu neželjenih dejstava.

Kako uzimati lek

 Lek Eftil je namenjen za oralnu upotrebu.

 Uzmite lek Eftil uz ili posle obroka. Ovo će pomoći da se zaustavi osećaj mučnine koji se može javiti nakon uzimanja leka Eftil.

 Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem, treba da progutate cele (bez drobljenja ili žvakanja) sa vodom.

 Dnevna doza može da se daje kao pojedinačna doza, jednom ili dva puta dnevno.

Ako ste uzeli više leka Eftil nego što treba

Predoziranje lekom Eftil može da bude opasno. Ukoliko mislite da ste uzeli veću dozu leka, ili je neko drugi slučajno uzeo veću dozu leka, odmah se obratite Vašem lekaru.

U slučaju da ste uzeli više leka nego što je trebalo, mogu se javiti sledeći znaci: mučnina, povraćanje i vrtoglavica.

Ukoliko dođe do težeg predoziranja simptomi su: suženje zenica, slabost u mišićima ili slabi refleksi, otežano disanje, glavobolja, konvulzivni napadi, stanje konfuzije, gubitak pamćenja, promena u ponašanju i gubitak svesti.

Prijavljeno je i nekoliko slučajeva intrakranijalne hipertenzije usled cerebralnog (moždanog) edema. Uzimanje previše leka Eftil može dovesti do povećanja koncentracije natrijuma u krvi (hipernatremija).

Ako ste zaboravili da uzmete lek Eftil

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek!

9 od 13

Ukoliko ste preskočili da uzmete dozu leka, uzmite je što je pre moguće. Međutim, ukoliko se približilo vreme za uzimanje sledeće doze, nastavite sa uzimanjem leka po preporučenom režimu.

Ako naglo prestanete da u uzimate lek Eftil

Čak i ako se dobro osećate, nemojte prestati da uzimate lek bez konsultacije sa lekarom. Važno je da se pridržavate uputstva koje Vam je dao Vaš lekar.

Vaš lekar će Vas savetovati kada da prestanete sa terapijom. Nikada ne prekidajte naglo primenu leka Eftil, jer može doći do ponovne pojave epileptičnih napada.

Testovi

Vodite računa da redovno dolazite na kontrole koje Vam je odredio Vaš lekar. One su veoma značajne, jer Vam može biti neophodno prilagođavanje doze.

Tokom terapije lekom Eftil može doći do promene vrednosti enzima jetre u laboratorijskim testovima krvi, što može da ukazuje na izmenjenu funkciju jetre.

Ukoliko idete u bolnicu ili na preglede kod lekara drugih specijalnosti ili stomatologa, naglasite da uzimate lek Eftil.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Način navođenja neželjenih dejstava prema učestalosti i klasi sistema organa:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite neki od sledećih ozbiljnih neželjenih efekata - možda vam treba hitna medicinska pomoć ukoliko se jave:

• Alergijska reakcija koja se može manifestovati kao:

o Plikovi sa guljenjem kože (pojavom plikova, ljuštenja ili krvarenja na bilo kom delu kože (naročito oko usana, nosa, očiju, genitalija, na rukama ili stopalima) sa ili bez osipa, praćeni simptomima poput gripa i groznice-povišene telesne temperature, jezom, bolom u mišićima – ovo mogu biti znaci stanja pod nazivom „toksična epidermalna nekroliza“ ili "Stevens-Johnson–ov sindrom". Ovi simptomi se mogu češće javiti kod ljudi koji uzimaju lamotrigin.

o Kožni osip ili kružne promene na koži oivičene crvenim prstenom sa bledo prebojenim centralnim delom koji može biti ispunjen tečnošću ili može svrbeti. Osip može da se pojavi posebno na dlanovima ili donjem delu stopala. Ovo bi mogli biti znaci ozbiljne alergije na lek koji se zove "eritema multiforme"

o Otoci izazvani alergijom praćeni bolnim svrabom (najčešće oko očiju, usana, grla, a ponekad i ruku i stopala) – to mogu biti znaci „angioedema“.

o Sindrom čiji znaci mogu uključivati: osip, bol u zglobovima, groznicu-povišenu telesnu temperaturu (sistemski eritematozni lupus), oticanje ili probleme sa disanjem, oticanje očnih kapaka, usana, lica, grla ili jezika. Ruke, stopala ili genitalije takođe mogu biti zahvaćeni. Ozbiljnije alergijske reakcije mogu dovesti do uvećanja limfnih žlezda kao i oštećenja drugih organa.

• Problemi sa ravnotežom i koordinacijom, osećaj letargije ili manje budnosti, povezani sa povraćanjem. Ova stanja mogu biti posledica povećane koncentracije amonijaka u krvi.

• Ponavljano povraćanje, ekstremni umor, bol u stomaku, pospanost, slabost ili gubitak apetita, jak bol u gornjem delu stomaka, mučnina, žutica (žuta prebojenost kože ili beonjače), oticanje nogu ili pogoršanje

10 od 13

epilepsije ili pogoršanje opšteg zdravstvenog stanja. Ovo mogu biti znaci teških poremećaja jetre ili pankreasa (videti Odeljak 2 iznad).

• Pospanost, promene u nivou svesti (uključujući komu), stanje konfuzije, tromost ili promenjeno ponašanje i gubitak pamćenja, povezani ili ne sa češćim ili težim napadima, posebno ako se fenobarbital i topiramat uzimaju istovremeno ili ako je doza leka Eftil bila iznenada povećana.

• Stanje konfuzije, koje može biti posledica smanjene koncentracije natrijuma u krvi ili stanja pod nazivom sindroma neodgovarajućeg lučenja antidiuretičkog hormona „Syndrome of Inappropriate Antidiuretic Hormone secretion - SIADH“.

• Povećanje broja i težine konvulzivnih napada.

• Spontane modrice ili krvarenje, zbog problema sa zgrušavanjem krvi koje su pokazali testovi krvi.

• Teško smanjenje broja belih krvnih ćelija ili depresija koštane srži potvrđeni testovima krvi, koji ponekad dovode do groznice-povišene telesne temperature i otežanog disanja, ili češćim infekcijama nego obično.

• Nedovoljno aktivna štitasta žlezda, što može izazvati umor ili povećanje telesne mase (hipotireoza).

• Bol u zglobovima, groznica-povišena telesna temperatura, umor, osip. Ovo mogu biti znaci sistemskog eritematoznog lupusa.

• Drhtavica (tremor), nekontrolisane kontrakcije mišića, nestabilnost pri hodu (parkinsonizam, ekstrapiramidni poremećaj, ataksija).

• Bol u mišićima i slabost mišića (rabdomioliza).

• Otežano disanje i bol zbog zapaljenja ovojnice pluća (pleuralni izliv).

• Bolest bubrega (bubrežna insuficijencija, tubulointersticijski nefritis), koja se može manifestovati kao smanjeno izlučivanje mokraće, gubitak apetita, osećaj mučnine i mučnina, napadi ili gubitak svesti.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili traje duže od nekoliko dana, ili ukoliko primetite neželjene efekte koji nisu navedeni u ovom uputstvu:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): • Mučnina

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjen broj trombocita ili smanjen broj crvenih krvnih zrnaca, abnormalno povećana veličina crvenih krvnih zrnaca ili poremećaji koštane srži (prikazano u testovima krvi),

• Povećanje telesne mase, gojaznost,

• Kada osoba vidi, čuje ili oseća stvari koje ne postoje (halucinacije), • Glavobolja,

• Brzo, nekontrolisano kretanje očiju, • Problemi sa sluhom ili gubitak sluha,

• Povraćanje, bol u stomaku, dijareja, posebno tokom započinjanja terapije, vidite odeljak 3 „Kako uzimati lek Eftil“,

• Problemi sa gingivima (uglavnom hipertrofija - preterani rast desni),

• Bol u ustima, otečena usta, čirevi u ustima i osećaj pečenja u ustima (stomatitis), • Prolazni gubitak kose, poremećaji nokatne ploče i ležišta nokta,

• Urinarna inkontinencija (nevoljno mokrenje), • Bolne menstruacije kod žena.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): • Peckanje ili utrnutost ruku i stopala,

• Zapaljenje malih krvnih sudova (vaskulitis), • Kožne reakcije, kao što je osip,

11 od 13

• Promene na kosi (boja/ tekstura/ rast),

• Pojačan rast dlaka kod žena, rast kose kod muškaraca (virilizam), akne (hiperandrogenizam),

• Poremećaji kostiju. Zabeleženi su slučajevi poremećaja kostiju, uključujući osteopeniju i osteoporozu (stanjivanje kosti) i preloma. Proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom ukoliko ste na dugoročnoj terapiji antiepileptičkim lekovima, imate osteoporozu u anamnezi ili uzimate steroide,

• Gubitak ili poremećaj menstrualnog ciklusa kod žena, • Oticanje stopala i nogu (edem),

• Smanjenje telesne temperature.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): • Agresija, agitacija, poremećaj pažnje, poremećaj ponašanja, nemir, psihomotorna hiperaktivnost,

• Poremećaj učenja,

• Poremećaji pamćenja i kognitivni poremećaji, • Viđenje duplih slika,

• Nekontrolisano mokrenje u krevetu ili povećana potreba za mokrenjem,

• Povećana potreba za uriniranjem i osećaj žeđi (Fankonijev sindrom),

• Neplodnost kod muškaraca je obično reverzibilna nakon prekida terapije i može biti reverzibilna nakon smanjenja doze. Nemojte prekidati lečenje bez prethodnog razgovora sa lekarom,

• Ciste u jajnicima (policistični jajnici),

• Smanjena koncentracija vitamina B8 u telu (nedostatak biotina), simptomi uključuju osip oko očiju, nosa i usta, slabe, lomljive nokte, gubitak kose, gubitak apetita, mučninu, depresiju ili halucinacije.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): • Povećanje dojki kod muškaraca.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

• Smanjenje vrednosti karnitina (prikazano u testovima krvi ili mišićnim testovima).

Testovi krvi

Lek Eftil može da utiče na promenu vrednosti enzima jetre, soli ili šećera u krvi ili urinu.

Dodatna neželjena dejstva kod dece

Neki neželjeni efekti valproata se češće javljaju kod dece ili su ozbiljniji u poređenju sa odraslima. To uključuje oštećenje funkcije jetre, zapaljenje pankreasa (pankreatitis), agresiju, uznemirenost, poremećaj pažnje, poremećaj ponašanj, hiperaktivnost i poremećaj učenja

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

12 od 13

Ne smete koristiti lek Eftil posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon “Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Eftil Aktivne supstance su:

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži: Valproinsku kiselinu 145 mg

Natrijum-valproat 333 mg

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete:

hipromeloza 4000; etilceluloza (20 mPa.s); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; saharin-natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, hidratisan.

Film (obloga) tablete:

hipromeloza (6 mPa.s); makrogol 6000; talk; titan dioksid E 171 C.I. 77891; poliakrilat disperzija 30%.

Kako izgleda lek Eftil i sadržaj pakovanja

Tablete sa produženim oslobađanjem su ovalne skoro bele, film tablete sa utisnutom podeonom linijom sa obe strane. Podeona linija nije namenjena za lomljenje tablete.

Unutrašnje pakovanje leka je beli kontejner za tablete od polipropilena, sa polietilenskim zatvaračem koji sadrži desikant (sredstvo za sušenje). Kontejner za tablete sadrži 30 tableta sa produženim oslobađanjem. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan beli kontejner za tablete i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O. Milorada Jovanovića 9, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept

Broj i datum dozvole: 000457792 2023 od 06.03.2024.

13 od 13