Elelyso® 200j. prašak za rastvor za infuziju

Lek Elelyso je indikovan za terapiju pacijenata sa potvrđenom dijagnozom Gošeove bolesti tipa 1.

Preporučena doza kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 godine i starijih)

Pacijenti koji prethodno nisu primali terapiju

Preporučena doza leka Elelyso za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju je 60 jedinica po kg telesne mase, svake druge nedelje, koja se primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 60-120 minuta.

Pacijenti koji se prevode sa terapije imiglucerazom

Pacijenti koji su trenutno na terapiji imiglucerazom za Gošeovu bolest tipa 1 mogu biti prevedeni na lek Elelyso. Kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju stabilnom dozom imigluceraze, preporučena doza u jedinicama po kg telesne mase za započinjanje terapije lekom Elelyso je ista kao i doza imigluceraze primenjena u trenutku prelaska na lek Elelyso. Za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju lek Elelyso se primenjuje svake druge nedelje, putem intravenske infuzije u trajanju od 60-120 minuta. Prilagođavanje doze treba vršiti na osnovu postizanja, odnosno održavanja terapijskih ciljeva kod svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljak 5.1).

Starije osobe (≥65 godina starosti)

Osam pacijenata starosti 65 ili više godina primalo je terapiju lekom Elelyso tokom kliničkih ispitivanja. Klinička ispitivanja leka Elelyso nisu uključivala dovoljan broj ispitanika starosti 65 i više godina da bi se moglo utvrditi da li oni reaguju drugačije od mlađih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Dokazi koji podržavaju efikasnost primene leka Elelyso kod pedijatrijskih pacijenata obolelih od tipa 1 Gošeove bolesti dobijeni su iz odgovarajućih kontrolisanih ispitivanja leka Elelyso kod odraslih, sa dodatnim farmakodinamskim podacima kod 5 pedijatrijskih pacijenata i farmakokinetičkim podacima kod 9 pedijatrijskih pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1 i 5.2). Podaci dobijeni iz studija sprovedenih kod 14 pedijatrijskih pacijenata uključeni su u procenu bezbednosti (videti odeljak 4.8). Nema dovoljno podataka da bi se dale preporuke za doziranje kod pacijenata mlađih od 4 godine.

Način primene

Lek Elelyso se, nakon rekonstitucije i razblaženja, primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 60 do 120 minuta, u zavisnosti od individualne podnošljivosti od strane pacijenta (videti odeljak 4.4).

Rekonstituciju, razblaženje i primenu leka Elelyso treba sprovoditi pod nadzorom zdravstvenog radnika.

Za uputstvo za rekonstituciju i razblaživanje leka Elelyso, videti odeljak 6.6.

Nakon rekonstitucije i razblaženja, lek se primenjuje putem intravenske infuzije i filtrira kroz linijski filter od 0,2 mikrometra koji slabo vezuje proteine.

• Za pedijatrijske pacijente: Početna brzina infuzije treba da iznosi 1 mL/min. Nakon što se utvrdi podnošljivost leka Elelyso, brzina infuzije se može povećati, ali ne sme biti veća od maksimalne preporučene brzine od 2 mL/min. Ukupnu zapreminu infuzije treba primeniti tokom perioda od najmanje 60 minuta.
• Za odrasle pacijente: Početna brzina infuzije treba da iznosi 1,2 mL/min. Nakon što se utvrdi podnošljivost leka Elelyso, brzina infuzije se može povećati, ali ne sme biti veća od maksimalne preporučene brzine od 2,2 mL/min. Ukupnu zapreminu infuzije treba primeniti tokom perioda od najmanje 60 minuta.

Primena infuzije leka Elelyso u kućnim uslovima se može razmotriti kod pacijenata koji su tokom nekoliko prethodnih meseci dobro podnosili infuzije. Odluka da se pacijent prebaci na primenu infuzije kod kuće sme se doneti tek nakon procene i preporuke ordinirajućeg lekara specijaliste. Za primenu infuzije leka Elelyso u kućnim uslovima, pacijent ili negovatelj moraju prethodno proći obuku koju u kliničkom okruženju sprovodi zdravstveni radnik. Pacijent ili negovatelj moraju biti upućeni u tehniku primene infuzije i vođenje dnevnika lečenja. Pacijenti kod kojih se tokom primanja infuzije jave neželjena dejstva, moraju odmah prekinuti primenu infuzije i potražiti pomoć zdravstvenog radnika. Sledeće infuzije će možda morati da se primenjuju u kliničkom okruženju. Kad se infuzija primenjuje kod kuće, doza i brzina moraju biti konstantne i ne smeju se menjati bez nadzora zdravstvenog radnika.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaksu

Kod nekih pacijenata koji su primali terapiju lekom Elelyso javile su se ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući i anafilaksu. Kod 2 od 72 pacijenta (3%) koja su u kliničkim ispitivanjima primala terapiju lekom Elelyso javili su se znaci i simptomi anafilakse. Znaci i simptomi kod ovih pacijenata su obuhvatali urtikariju, hipotenziju, nalete vrućine, zviždanje u grudima, stezanje u grudima, mučninu, povraćanje i vrtoglavicu. Ove reakcije su se javile tokom primene infuzije leka Elelyso.

U kliničkim ispitivanjima primene leka Elelyso, kod 21 od 72 pacijenta (29%) javila se reakcija preosetljivosti, uključujući i anafilaksu. Znaci i simptomi reakcije preosetljivosti kod ovih pacijenata su obuhvatali pruritis, angioedem, nalete vrućine, eritem, osip, mučninu, povraćanje, kašalj, stezanje u grudima i iritaciju grla. Ove reakcije su se javile u periodu od 3 sata nakon početka primene infuzije (videti odeljak 4.8).

Zbog moguće pojave anafilakse, prilikom primene leka Elelyso treba obezbediti da odgovarajuća medicinska podrška bude odmah dostupna. Pacijenta treba pažljivo pratiti tokom odgovarajućeg vremenskog perioda nakon primene leka Elelyso, uzimajući u obzir vreme pojavljivanja anafilakse uočeno tokom kliničkih ispitivanja. Pacijente treba upoznati sa znacima i simptomima anafilakse, i uputiti ih da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se neki od tih znakova i simptoma jave. Ukoliko dođe do anafilakse, odmah treba prekinuti primenu leka Elelyso i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju.

Lečenje reakcija preosetljivosti treba da se zasniva na težini reakcije, a obuhvata smanjenje brzine ili privremeni prekid primene infuzije i/ili primenu antihistaminika, antipiretika, i/ili kortikosteroida kod blagih reakcija. Prethodna terapija antihistaminicima i/ili kortikosteroidima može sprečiti nastup reakcija preosetljivosti. Premedikacija pre primene leka Elelyso nije rutinski primenjivana tokom kliničkih studija. Ukoliko se pojave teške reakcije preosetljivosti, odmah treba prekinuti primenu leka Elelyso i započeti odgovarajuću medicinsku terapiju.

Kod pacijenata koji su imali tešku reakciju na lek Elelyso treba proceniti odnos rizika i koristi ponovne primene leka Elelyso. Ponovna primena leka zahteva oprez i momentalnu dostupnost odgovarajuće medicinske podrške (videti odeljak 4.8).

Lek Elelyso primenjivati pod strogim nadzorom kod pacijenata koji su alergični na šargarepu. Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži natrijum i primenjuje se u 0,9% infuzionom rastvoru natrijum-hlorida (videti odeljak 6.6).

Jedna bočica leka Elelyso sadrži 0,3 mmol natrijuma (0,06 mmol/mL). Primena doze u zapremini većoj od 16 mL rekonstituisanog rastvora, sadrži više od 1 mmol/dozi. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Interakcije leka Elelyso sa drugim lekovima nisu ispitivane.

Trudnoća

Ograničen broj dostupnih podataka o primeni leka Elelyso kod trudnica nije dovoljan da pruži informacije o riziku povezanom sa lekom (videti u nastavku odeljak Materinski i embriofetalni rizik vezan za bolest). U reproduktivnim ispitivanjima primene taligluceraze alfa na životinjama, koje su vršene na skotnim pacovima i skotnim kunićima primenom intravenskih doza koje su i do 5 puta veće

od preporučene doze za ljude, nije bilo dokaza o embriofetalnoj toksičnosti. Nema podataka o procenjenom skrivenom riziku od ozbiljnih urođenih poremećaja i pobačaja za indikovanu populaciju (populacije). U opštoj populaciji Sjedinjenih Država, procenjeni skriveni rizik od ozbiljnih urođenih poremećaja i pobačaja u klinički prepoznatim trudnoćama je 2 do 4% odnosno 15 do 20%.

Materinski i embriofetalni rizik vezan za bolest

Žene koje boluju od Gošeove bolesi tipa 1 imaju povećan rizik od spontanog pobačaja ukoliko se simptomi ne leče i ne kontrolišu pre začeća i tokom trudnoće. Trudnoća može da pogorša postojeće simptome Gošeove bolesti tipa 1 ili da dovede do novih manifestacija bolesti. Manifestacije Gošeove bolesti tipa 1 mogu dovesti do neželjenog ishoda trudnoće, uključujući hepatosplenomegaliju koja može ometati normalni rast fetusa i trombocitopeniju koja može dovesti do povećanog krvarenja i moguće postpartalne hemoragije koja zahteva transfuziju.

Reproduktivne studije su vršene primenom taligluceraze alfa kod pacova i kunića tokom perioda organogeneze. Kod pacova, intravenska primena doza do 55 mg/kg/dan (približno 5 puta veće od preporučene doze za ljude koja iznosi 60 jedinica/kg na osnovu telesne površine) nije dovela do neželjenih efekata na embriofetalni razvoj. Kod kunića, intravenska primena doza do 27,8 mg/kg/dan (približno 5 puta veće od preporučene doze za ljude koja iznosi 60 jedinica/kg na osnovu telesne površine) nije dovela do pojave embriofetalne toksičnosti.

Dojenje

Nema podataka o prisustvu taligluceraze alfa u majčinom mleku, dejstvu na dojenu bebu ili dejstvu na proizvodnju mleka. Potrebno je razmotriti koristi dojenja za razvoj i zdravlje zajedno sa kliničkom potrebom majke za lekom Elelyso i svim potencijalnim neželjenim dejstvima na dojeno dete, koja potiču od leka Elelyso ili postojećeg oboljenja majke.

Nije poznat uticaj leka Elelyso na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima kod kojih se jave vrtoglavica, glavobolja i zamor treba savetovati da ne upravljaju vozilima i rukuju mašinama dok ovi efekti ne prođu.

Neželjene reakcije zabeležene tokom kliničkih ispitivanja

S obzirom da su klinička ispitivanja sprovedena u veoma varirajućim uslovima, stopa neželjenih reakcija zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja nije direktno uporediva sa stopama neželjenih reakcija zabeleženim tokom kliničkih ispitivanja drugog leka i ne mora da odražava stope neželjenih reakcija koje se javljaju u praksi.

Klinička ispitivanja leka Elelyso kao početne terapije

Kliničko ispitivanje kod pacijenata uzrasta 19 godina i starijih

Bezbednost primene leka Elelyso u dozama od 30 jedinica/kg (n=16) ili 60 jedinica/kg (n=16) svake druge nedelje procenjena je kod 32 pacijenta koja prethodno nisu primala terapiju (uzrasta od 19 do 74 godine) obolelih od Gošeove bolesti tipa 1 tokom dvostruko-slepog randomizovanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 9 meseci.

Tabela 1: Neželjene reakcije kod ≥5% odraslih pacijenata lečenih lekom Elelyso koji prethodno nisu primali terapiju

Kliničko ispitivanje kod pacijenata uzrasta 16 godina i mlađih

Bezbednost primene leka Elelyso u dozama od 30 jedinica/kg (n=4) ili 60 jedinica/kg (n=5) svake druge nedelje procenjena je kod 9 pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju (uzrasta od 2 do 13 godina) obolelih od Gošeove bolesti tipa 1 tokom randomizovanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 12 meseci.

Najčešća neželjena reakcija (≥10%) je bila povraćanje, koje se javilo kod 4 od 9 pacijenata. Kod dva pacijenta su se javile reakcije preosetljivosti, jedan pacijent je imao obilno povraćanje i gastrointestinalno zapaljenje, a jedan pacijent je imao blagu iritaciju grla i neprijatan osećaj u grudnom košu. Oba pacijenta su imala dobar terapijski odgovor na lečenje antihistaminicima i nastavila su lečenje lekom Elelyso.

Kliničko ispitivanje kod pacijenata koji su prevedeni sa terapije imiglucerazom na terapiju lekom Elelyso

Bezbednost primene leka Elelyso procenjena je kod 31 pacijenta (26 odraslih i 5 pedijatrijskih pacijenata), uzrasta od 6 do 66 godina obolelih od Gošeove bolesti tipa 1, koji su prethodno bili na terapiji imiglucerazom najmanje 2 godine. Lek Elelyso je primenjivan tokom 9 meseci, a svaki pacijent je primao onaj broj jedinica koji je jednak prethodnoj dozi imigluceraze za tog pacijenta.

Tabela 2: Neželjene reakcije kod ≥10% pacijenata koji su prevedeni sa terapije imiglucerazom na terapiju lekom Elelyso (posle 9 meseci terapije)

Imunogenost

Kao što je to slučaj sa svim lekovima proteinske strukture, kod pacijenata se može razviti imunogenost. Detekcija antitela u velikoj meri zavisi od osetljivosti i specifičnosti testa. Dodatno, na uočenu učestalost pojave antitela (uključujući neutrališuća antitela) može imati uticaj nekoliko faktora kao što su metodologija testa, postupanje sa uzorcima, vreme uzimanja uzorka, istovremeno primenjena terapija i osnovna bolest. Iz ovih razloga, poređenje učestalosti pojave antitela u studijama navedenim u nastavku teksta sa učestalošću pojave antitela u drugim studijama ili na druge proizvode koji sadrže taligluceraze alfa može da navede na pogrešne zaključke.

Antitela na lek (engl. anti-drug antibodies, ADA)

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod odraslih koji prethodno nisu primali terapiju, kod 17 (53%) od 32 pacijenata razvila su se ADA tokom terapije lekom Elelyso, a 2 pacijenta (6%) od 32 su bila pozitivna na ADA pre početka terapije lekom Elelyso. Od 17 pacijenata kod kojih su se razvila ADA tokom terapije lekom Elelyso, 6 pacijenata (35%) je imalo reakcije preosetljivosti, a od toga su kod dva pacijenta ustanovljeni kriterijumi za anafilaksu. Kod dva od 17 pacijenata, kod kojih su se razvila ADA tokom terapije lekom Elelyso, prekinuto je lečenje usled reakcija preosetljivosti, a kod jednog od pacijenata je ispunjen kriterijum za anafilaksu. Od dva pacijenta koji su bili pozitivni na ADA pre početka terapije lekom Elelyso, jedan je imao reakciju preosetljivosti tokom prve doze leka Elelyso i bio je isključen iz studije. Drugi pacijent nije imao reakciju preosetljivosti na lek.

U kliničkom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju, kod 2 pacijenta (22%) od 9 su razvila ADA tokom terapije lekom Elelyso, a jedan od 9 pacijenata je bio pozitivan na ADA pre početka terapije lekom Elelyso. Kod dva, od ova tri pacijenta, ispoljile su se reakcije preosetljivosti (kod jednog pacijenta su se razvila ADA tokom lečenja a postao je negativan nakon 12 nedelja; drugi pacijent je bio pozitivan na ADA na početku i postao negativan na ADA nakon 8 nedelja) i oba pacijenta su nastavila terapiju lekom Elelyso. Kod trećeg pacijenta (kod koga su se razvila ADA tokom lečenja i koji je ostao ADA pozitivan do završetka studije u 52 nedelji), nije se ispoljila reakcija preosetljivosti.

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod 31 pacijenta (26 odraslih i 5 pedijatrijskih pacijenata) koji su prevedeni sa terapije imiglucerazom na terapiju lekom Elelyso, kod 5 odraslih osoba (16% pacijenata) razvila su se ADA tokom terapije lekom Elelyso. Još četiri pacijenta (13%, 2 odrasla i 2 pedijatrijska) bilo je pozitivno na antitela na početku, ali je postalo negativno na antitela nakon prelaska na lek Elelyso; kod jedanog od tih odraslih pacijenata kasnije su se razvila ADA na lek Elelyso. Dva odrasla pacijenta (jedan pacijent kod koga su se razvila ADA nakon promene terapije i jedan koji je bio pozitivan na ADA na početku) imala su reakcije preosetljivosti. Oba pacijenta su nastavila terapiju lekom Elelyso.

Veza između antitela i reakcija preosetljivosti nije u potpunosti razjašnjena. Praćenje antitela na lek Elelyso može biti od koristi kod pacijenata pozitivnih na antitela ili kod pacijenata koji su imali reakcije preosetljivosti na lek Elelyso ili drugu enzimsku supstitucionu terapiju.

Neutrališuća antitela

Kod trideset od 31 odraslih i pedijatrijskih pacijenata, kod kojih su se razvila ADA na lek Elelyso tokom terapije ili koji su bili pozitivni na ADA na početku, procenjivana je neutrališuća aktivnost ADA u proceni vezivanja za manozni receptor i proceni enzimske aktivnosti. Devetnaest (63%) od 30 pacijenata, imalo je neutrališuća antitela koja su u stanju da inhibiraju vezivanje leka Elelyso za manozni receptor. Osam od ovih 19 pacijenata imalo je neutrališuća antitela koja su u stanju da inhibiraju enzimsku aktivnost leka Elelyso. Dostupni podaci ne ukazuju na jasnu vezu između prisustva neutrališućih antitela koji se vezuju za manozni receptor ili neutrališućih antitela koja su u stanju da inhibiraju enzimsku aktivnost leka Elelyso i terapijski odgovor na lek Elelyso.

Ostala antitela

Kod devet (29%) od 31 odraslih i pedijatrijskih pacijenata kod kojih su se razvila ADA na lek Elelyso tokom terapije ili koji su bili pozitivni na ADA na početku, takođe su se razvila antitela na glikane specifične za šargarepu u leku Elelyso.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata zabeležena je veća učestalost povraćanja tokom terapije lekom Elelyso (4 od 9 pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju) nego kod odraslih pacijenata, što može biti simptom reakcije preosetljivosti. Učestalost drugih neželjenih reakcija je slična kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata.

Neželjene reakcije iz postmarketinškog perioda

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene tokom primene leka Elelyso nakon izdavanja dozvole u državama gde je stavljen u promet. Pošto ove reakcije uključuju i reakcije prijavljene na dobrovoljnoj bazi, a veličina populacije nije ustanovljena, nije uvek moguća pouzdana procena njihove učestalosti niti utvrđivanje uzročne veze sa izloženošću leku.

Gastrointestinalni poremećaji: Povraćanje, dijareja Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Zamor

Poremećaji imunskog sistema: Anafilaksa (videti odeljak 4.4), imunoposredovana fiksna kožna reakcija na lek tipa III.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: Bol u leđima

Pacijente i osobe koje se o njima brinu treba obavestiti da se tokom i nakon terapije lekom Elelyso mogu javiti reakcije povezane sa primenom infuzije, uključujući i životno ugrožavajuću anafilaksu i ozbiljne reakcije preosetljivosti. Pacijente treba upoznati sa znacima i simptomima anafilakse i reakcija preosetljivosti, i uputiti ih da potraže medicinsku pomoć ukoliko se ti znakovi i simptomi jave. Pacijente treba obavestiti da je potrebno da se podvrgnu pažljivoj proceni ako se razmatra ponovna primena leka Elelyso ukoliko je prethodno došlo do pojave ozbiljnih reakcija preosetljivosti, uključujući i anafilaksu. Smanjenje brzine infuzije i/ili prethodna terapija antihistaminicima, antipireticima i/ili kortikosteroidima može da spreči nastup ovih reakcija (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema iskustva u vezi sa predoziranjem taliglucerazom alfa.

Farmakoterapijska grupa: Ostali proizvodi koji deluju na bolesti digestivnog sistema i metabolizma; enzimi

ATC šifra: A16AB11

Taligluceraza alfa, hidrolitički lizozomni glukocerebrozid – specifični enzim za intravensku infuziju, predstavlja rekombinantni aktivni oblik lizozomnog enzima beta-glukocerebrozidaze, eksprimiranog na genetski modifikovanim ćelijama korena šargarepe, kultivisanim u bioreaktorskom sistemu za jednokratnu upotrebu (ProCellEx®). beta-glukocerebrozidaza (beta-D-glukozil-N-acilsfingozin glukohidrolaza, E.C. 3.2.1.45) je lizozomni glikoproteinski enzim koji katalizuje hidrolizu glikolipidnog glukocerebrozida na glukozu i ceramid.

Lek Elelyso se proizvodi primenom rekombinantne DNK tehnologije uz korišćenje kulture biljnih ćelija (šargarepe). Prečišćena taligluceraza alfa je monomerni glikoprotein koji sadrži 4 N-povezana mesta glikolizacije (Mr = 60800). Taligluceraza alfa se razlikuje od prirodne humane glukocerebrozidaze za dve aminokiseline na N terminalnom lancu i do 7 aminokiselina na C terminalnom lancu. Taligluceraza alfa je glikozilirani protein koji na mestima glikozilacije sadrži oligosaharidne lance koji na svojim krajevima imaju šećer manozu. Ove oligosaharidne lance taligluceraze alfa koji na svojim krajevima imaju manozu specifično prepoznaju endocitni ugljenohidratni receptori na makrofagama, ćelijama koje akumuliraju lipide kod Gošeove bolesti.

Mehanizam dejstva

Gošeova bolest je autozomno-recesivni poremećaj prouzrokovan mutacijama na humanom genu za glukocerebrozidazu koji za posledicu ima smanjenu aktivnost lizozomnog enzima glukocerebrozidaze.

Glukocerebrozidaza katalizuje konverziju sfingolipida glukocerebrozida na glukozu i ceramid. Deficijencija ovog enzima dovodi do akumulacije supstrata glukocerebrozida primarno u lizozomima makrofaga, što dovodi do formiranja penastih odnosno „Gošeovih“ ćelija, koje se nakupljaju u jetri, slezini i koštanoj srži.

Lek Elelyso je lek za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju i predstavlja rekombinantni analog humane lizozomne glukocerebrozidaze koji katalizuje hidrolizu glukocerebrozida na glukozu i ceramid, što dovodi do smanjenja količine akumuliranog glukocerebrozida. Preuzimanje leka Elelyso od strane ćelijskih lizozoma vrši se vezivanjem oligosaharidnih lanaca koji na svojim krajevima imaju manozu za određene manozne receptore na površini ćelije, što dovodi do ugradnje u ćelijsku membranu, a zatim i transporta do lizozoma.

Klinička efikasnost i bezbednost

Kliničko ispitivanje leka Elelyso kao početne terapije

Klinička ispitivanja kod pacijenata uzrasta 19 godina i starijih

Bezbednost i efikasnost leka Elelyso je procenjivana kod 31 odraslog pacijenta obolelog od Gošeove bolesti tipa 1. Ovo multicentrično, dvostruko slepo, randomizovano ispitivanje u trajanju od 9 meseci sprovedeno je kod pacijenata kod kojih je uvećana slezina povezana sa Gošeovom bolešću (>8 puta u odnosu na uobičajenu veličinu) i trombocitopenijom (<120000 /mm3). Šesnaest pacijenata je imalo uvećanu jetru, a deset pacijenata je imalo anemiju pre uključenja u studiju. Nijedan od pacijenata nije prethodno primao enzimsku supstitucionu terapiju (engl. enzyme replacement therapy, ERT). Pacijenti sa teškim neurološkim simptomima su bili isključeni iz ispitivanja. Pacijenti su bili između 19 i 74 godina starosti (prosečna starost 36 godina), a 48% su bili muškarci. Pacijenti su bili randomizovani da primaju lek Elelyso u dozi od 30 jedinica/kg (n=15) ili 60 jedinica/kg (n=16) svake druge nedelje. Preporučena doza kod pacijenata koji prethodno nisu primali enzimsku supstitucionu terapiju je 60 jedinica/kg svake druge nedelje. Doza leka Elelyso od 30 jedinica/kg svake druge nedelje nije preporučena doza (videti odeljak 4.2).

Tabela 3 pokazuje početne vrednosti i srednje vrednosti promene kliničkih parametara (standardna devijacija; engl. standard deviation, SD) koje se odnose na veličinu slezine, veličinu jetre, broj trombocita i vrednost hemoglobina posle 9 meseci terapije lekom Elelyso. U svim kliničkim ispitivanjima, veličina jetre i slezine merena je magnetnom rezonancom (MRI) i prikazana je kao udeo u telesnoj masi - %BW (engl. body weight, BW), odnosno koliko puta je vrednost povećana u odnosu na uobičajenu veličinu (engl. multiples of normal, MN). Uočena promena za primarni ishod, smanjenje veličine slezine, u odnosu na početne vrednosti smatrana je klinički značajnom imajući u vidu prirodni tok nelečene Gošeove bolesti.

Tabela 3: Srednja vrednost promene kliničkih parametara (SD**) u odnosu na početne vrednosti nakon 9 meseci lečenja pacijenata obolelih od Gošeove bolesti tipa 1 koji prethodno nisu primali terapiju, a kojima je početna terapija lek Elelyso (N=31)

* Preporučena doza leka Elelyso kod pacijenata koji prethodo nisu primali terapiju je 60 jedinica/kg svake druge nedelje. Doza leka Elelyso od 30 jedinica/kg nije preporučena doza (videti odeljak 4.2).

** SD = standardna devijacija

ǂ %BW = udeo u telesnoj masi,

ǂǂ MN = povećanje u odnosu na uobičejenu veličinu

Dvadeset i šest od 31 pacijenta iz ovog kliničkog ispitivanja koje je trajalo 9 meseci, nastavilo je da prima terapiju lekom Elelyso u produžetku ispitivanja po slepoj metodi do ukupnog trajanja od 24 meseca. Sledeći podaci predstavljaju promene kliničkih parametara od početka ispitivanja do 24. meseca za grupe koje su primale dozu od 30 jedinica/kg (n=12) i 60 jedinica/kg (n=14), redom: srednja vrednost (SD) veličine slezine (%BW) se smanjila za 1,4 (0,6) odnosno 2,0 (2,0), u MN za 6,8 (3,0) odnosno 10,2 (9,8); srednja vrednost (SD) hemoglobina se povećala za 1,3 (1,7) g/dL odnosno

2,4 (2,3) g/dL; srednja vrednost (SD) veličine jetre (%BW) se smanjila za 1,1 (0,6) odnosno 1,0 (0,7), u MN za 0,4 (0,2) i 0,4 (0,3); a srednja vrednost (SD) broja trombocita se povećala za 28433 (31996)/mm3 odnosno 72029 (68157)/mm3. Stabilne vrednosti ovih kliničkih parametara primećene su kod 23 od 26 pacijenata koji su nastavili terapiju lekom Elelyso u toku dodatnih 12 meseci kliničkog ispitivanja otvorenog tipa.

Klinička ispitivanja kod pacijenata uzrasta 16 godina i mlađih

Bezbednost i efikasnost leka Elelyso je procenjivana kod 9 pedijatrijskih pacijenata obolelih od Gošeove bolesti tipa 1. Ova multicentrična, dvostruko slepa, randomizovana studija u trajanju od 12 meseci sprovedena je kod pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju. Pacijenti su bili uzrasta između 2 i 13 godina (prosečnog uzrasta 8,1 godina), a 67% su bili muškog pola. Pacijenti su bili randomizovani da primaju lek Elelyso u dozi od 30 jedinica/kg (n=4) ili 60 jedinica/kg (n=5) svake druge nedelje. Preporučena doza kod pacijenata koji prethodno nisu primali terapiju je 60 jedinica/kg svake druge nedelje. Doza leka Elelyso od 30 jedinica/kg svake druge nedelje nije preporučena doza (videti odeljak 4.2).

Sledeći podaci prikazuju promene [medijana (Q1, Q3)] u kliničkim parametrima od početka do 12. meseca za grupu koja je primala dozu od 60 jedinica/kg (n=5): veličina slezine se smanjila sa 18,4 (14,2, 35,1) na 11,0 (8,3, 14,5) MN; vrednosti hemoglobina su se povećale sa 11,1 (9,2, 11,3) g/dL na

11,7 (11,5, 12,9) g/dL; veličina jetre se smanjila sa 2,1 (2,0, 2,3) MN na 1,6 (1,5, 1,9) MN; broj

trombocita se povećao sa 80000 (79000, 87000)/mm3 na 131000 (119000, 215000)/mm3.

Devet pedijatrijskih pacijenata koji su bili uključeni u kliničko ispitivanje koje je trajalo 12 meseci, nastavili su sa terapijom lekom Elelyso u slepoj kliničkoj studiji koja je produžena do ukupno 24 meseca. Sledeći podaci prikazuju promene [medijana (Q1, Q3)] u kliničkim parametrima od početka do 24. meseca za grupu koja je primala dozu od 60 jedinica/kg (n=5): veličina slezine se smanjila sa 19,0 (8,3, 41,2) MN; vrednosti hemoglobina su se povećale za 2,5 (1,9, 3,0) g/dL; veličina jetre se

smanjila za 0,8 (0,6, 1,1) MN; i broj trombocita se povećao za 76000 (67000, 100000)/mm3.

Kliničko ispitivanje kod pacijenata koji su prevedeni sa terapije imiglucerazom na terapiju lekom Elelyso

Bezbednost i efikasnost leka Elelyso je procenjivana kod 31 pacijenta (26 odraslih i 5 pedijatrijskih pacijenata) obolelih od Gošeove bolesti tipa 1 kojima je terapija imiglucerazom zamenjena terapijom lekom Elelyso. Ova multicentrična, otvorena studija sa jednom grupom u trajanju od 9 meseci sprovedena je kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji imiglucerazom u dozama između 9,5 jedinica/kg do 60 jedinica/kg svake druge nedelje tokom najmanje 2 godine. Zahtevano je da pacijenti budu klinički stabilni i da primaju stabilnu dozu imigluceraze svake druge nedelje tokom

najmanje 6 meseci pre uključenja u studiju. Pacijenti su bili između 6 i 66 godina starosti (prosečna starost 42 godine, uključujući i pedijatrijske pacijente), a 55% su bili muškog pola. Terapija imiglucerazom je prekinuta, a terapija lekom Elelyso je primenjivana svake druge nedelje tako da je svaki pacijent dobijao isti broj jedinica koliko je iznosila prethodna doza imigluceraze. Ukoliko je bilo potrebno, prilagođavanje doze je bilo dozvoljeno tokom studije da bi se održala stabilnost kliničkih parametara (tj. veličina slezine, veličina jetre, broj trombocita i vrednost hemoglobina).

Prosečna (SD) veličina organa i hematološke vrednosti su ostale stabilne tokom celog perioda od 9 meseci terapije lekom Elelyso. Na početku, veličina slezine je bila 5,2 (4,5) MN, veličina jetre je bila 1,0 (0,3) MN, broj trombocita je bio 161137 (±73387)/mm3, a vrednost hemoglobina je bila 13,5 (1,4) g/dL. Nakon 9 meseci terapije lekom Elelyso, veličina slezine je iznosila 4,8 (4,6) MN, veličina jetre je iznosila 1,0 (±0,2) MN, broj trombocita je iznosio 161167 (±80820)/mm3, a vrednost hemoglobina je iznosila 13,4 (1,5) g/dL. Doza leka Elelyso je ostala nepromenjena kod 30 od 31 pacijenta. Kod jednog pacijenta je bilo potrebno povećanje doze u 24. nedelji (sa 9,5 jedinica/kg na 19 jedinica/kg) za broj trombocita od 92000/mm3 u 22. nedelji, koji se zatim povećao na 170000/mm3 u 9. mesecu.

Osamnaest od 26 odraslih pacijenata koji su završili kliničko ispitivanje u trajanju od 9 meseci, nastavilo je da prima terapiju lekom Elelyso tokom produženog kliničkog ispitivanja otvorenog tipa u trajanju od dodatnih 27 meseci (ukupno trajanje terapije je 36 meseci). Klinički parametri (veličina slezine, veličina jetre, broj trombocita i vrednost hemoglobina) ostali su stabilni kod tih pacijenata; međutim, samo 10 od 18 odraslih pacijenata je primilo kompletnu terapiju do završetka tog produženog kliničkog ispitivanja otvorenog tipa u trajanju od 27 meseci, a samo kod 7 pacijenata je proverena veličina slezine i jetre u 36. mesecu.

Kod pet pedijatrijskih pacijenata u kliničkom ispitivanju u trajanju od 9 meseci, koji su nastavili terapiju lekom Elelyso, u toku dodatnih 24 meseci kliničkog ispitivanja otvorenog tipa, pokazane su stabilne vrednosti ovih kliničkih parametara.

Farmakokinetika taligluceraze alfa je procenjena kod 38 pacijenata (29 odraslih i 9 pedijatrijskih pacijenata) koji su primili lek Elelyso putem intravenske infuzije u dozi od 30 jedinica/kg ili 60 jedinica/kg svake druge nedelje. Doza od 30 jedinica/kg nije preporučena doza u lečenju pacijenata koji boluju od Gošeove bolesti koji prethodno nisu primali terapiju (videti odeljak 4.2). Farmakokinetički parametri kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su sažeto prikazani u Tabeli 4.

Kod odraslih pacijenata obolelih od Gošeove bolesti tipa 1 koji primaju lek Elelyso u dozi od 30 jedinica/kg ili 60 jedinica/kg (N=29) svake druge nedelje kao početnu terapiju, farmakokinetički parametri su određeni pri primeni prve doze i u 38. nedelji lečenja. Farmakokinetika taligluceraze alfa je nelinearna, a koeficijent povećanja izloženosti pri ispitivanim dozama je veći nego kod dozno- zavisnog povećanja.

Nije uočena značajna akumulacija niti promena farmakokinetičkih parametara taligluceraze alfa tokom perioda od 1. do 38. nedelje pri ponovljenim dozama od 30 jedinica/kg ili 60 jedinica/kg svake druge nedelje. Ograničeni podaci ukazuju da ne postoje značajne farmakokinetičke razlike između pacijenata muškog i ženskog pola u ovoj studiji.

Farmakokinetika taligluceraze alfa je procenjena kod 9 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 4 do 17 godina obolelih od Gošeove bolesti Tipa 1 koji su lečeni lekom Elelyso tokom 10 do 27 meseci. Šest od 9 pacijenata prethodno nije primalo terapiju, a 3 pacijenta su prevedena sa terapije imiglucerazom. U obe grupe (grupa koja je primala dozu od 30 jedinica/kg i grupa koja je primala dozu od 60 jedinica/kg) vrednosti klirensa kod pedijatrijskih pacijenata su bile slične vrednostima kod odraslih pacijenata. PIK vrednosti kod pedijatrijskih pacijenata su manje od PIK vrednosti kod odraslih pacijenata, jer se doziranje taligluceraze alfa zasniva na telesnoj masi koja je manja kod pedijatrijskih pacijenata.

Tabela 4: Farmakokinetički parametri taligluceraze alfa nakon ponovljenog doziranja kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata obolelih od Gošeove bolesti tipa 1

a n = 14

b Vrednosti su dobijene iz podataka o koncentraciji izraženim u nanogram/mL

Karcinogeneza, mutageneza, poremećaj plodnosti

Dugoročne studije procene karcinogenog ili mutogenog potencijala taligluceraze alfa nisu sprovedene kod životinja. U jednom ispitivanju plodnosti kod mužjaka i ženki pacova nisu uočena značajna neželjena dejstva taligluceraze alfa na parametre muške i ženske plodnosti sve do maksimalne doze od 55 mg/kg/dan (približno 5 puta veće od preporučene doze za ljude koja iznosi 60 jedinica/kg na osnovu telesne površine).

Manitol Polisorbat 80 Natrijum-citrat

Limunska kiselina, bezvodna

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja (pre rekonstitucije): dve (2) godine, pri čuvanju na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe rekonstituisanog i razblaženog rastvora za infuziju

Lek Elelyso je jednodozni sterilni liofilizat bez konzervansa.

Fizičko-hemijska stabilnost leka rekonstituisanog sa vodom za injekcije je do 12 sati na sobnoj temperaturi (bez zaštite od svetlosti) i do 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, zaštićeno od svetlosti), i razblaženog rastvora (u infuzionim kesama) do 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, zaštićeno od svetlosti.

Fizičko-hemijska stabilnost rastvora razblaženog sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum-hlorida

(u infuzionim kesama) je do 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, zaštićeno od svetlosti.

S mikrobiološke tačke gledišta rekonstitusani i razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su

odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bočica zapremine 13,5 mL izrađena od providnog stakla tip I, sa zatvaračem od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1 x 200 j.) i Uputstvo za lek.

Jedna bočica leka Elelyso sadrži 200 jedinica taligluceraze alfa i namenjena je samo za jednokratnu primenu.

Sadržaj jedne bočice (liofilizirani prašak) se rekonstituiše sa 5,1 mL vode za injekcije da bi se dobila zapremina rekonstituisanog rastvora od 5,3 mL i ekstraktabilna zapremina od 5 mL rastvora za infuziju koji sadrži 40 jedinica/mL taligluceraze alfa.

Broj bočica za rekonstituisanje se određuje na osnovu individualnog doznog režima za svakog pacijenta, prema uputstvu za pripremu i primenu leka opisanom u daljem tekstu.

Po završetku rekonstitucije, sadržaj bočice se blago promeša. NE SME SE MUĆKATI. Pre daljeg razblaživanja, vizuelno se pregleda rastvor u bočici, koji treba da bude bistar i bezbojan. Ne sme se koristiti rastvor koji je promenio boju ili u kome su prisutne čestice.

Rekonstituisan rastvor se dalje razblažuje sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum-hlorida do ukupne zapremine od 100-200 mL koja se primenjuje putem intravenske infuzije.

Rekonstitucija i razblaženje moraju se vršiti u aseptičnim uslovima.

Uputstvo za pripremu i primenu leka Elelyso

• Utvrditi broj bočica koje treba rekonstituisati na osnovu telesne mase pacijenta i preporučene doze od 60 jedinica/kg, primenom sledećeg uputstva za izračunavanje (1-3):
• Ukupna doza u jedinicama = Masa pacijenta (kg) x doza (jedinica/kg)
• Ukupan broj bočica = Ukupna doza u jedinicama podeljena sa 200 jedinica/bočici
• Zaokružiti na sledeću celu bočicu.
• Izvaditi potreban broj bočica iz frižidera. Bočice se ne smeju ostavljati na sobnoj temperaturi duže od 24 sata pre rekonstitucije. Bočice se ne smeju zagrevati niti stavljati u mikrotalasnu pećnicu.
• Sadržaj svake bočice (liofilizirani prašak) rekonstituisati sa 5,1 mL vode za injekcije da bi se dobila zapremina rekonstituisanog rastvora od 5,3 mL i ekstraktabilna zapremina od 5 mL rastvora za infuziju koji sadrži 40 jedinica/mL taligluceraze alfa. Po završetku rekonstitucije, sadržaj bočice blago promešati. NE SME SE MUĆKATI. Pre daljeg razblaživanja, vizuelno pregledati rastvor u bočici, koji treba da bude bistar i bezbojan. Ne sme se koristiti rastvor koji je promenio boju ili u kome su prisutne čestice.
• Izvući izračunatu dozu leka iz odgovarajućeg broja bočica i razblažiti sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum-hlorida, do finalne zapremine od 100 do 200 mL.
• Za pedijatrijske pacijente treba primeniti finalnu zapreminu od 100 do 120 mL.
• Za odrasle pacijente se može primeniti finalna zapremina od 130 do 150 mL. Međutim, ukoliko je zapremina rekonstituisanog rastvora veća od 130 do 150 mL, konačna zapremina ne sme biti veća od 200 mL.
• Blago promešati. NE SME SE MUĆKATI. S obzirom da je ovo rastvor proteina, nakon razblaženja ponekad se može primetiti blaga flokulacija (izgleda kao prozračna vlakna).

Nakon rekonstitucije i razblaženja, lek se primenjuje putem intravenske infuzije i filtrira kroz linijski filter od 0,2 mikrometra koji slabo vezuje proteine (za doziranje i brzinu infuzije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata videti odeljak 4.2).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Elelyso sadrži aktivnu supstancu koja se naziva taligluceraza alfa.

Koristi se za lečenje Gošeove bolesti tipa 1 kod odraslih i kod dece uzrasta od 4 godine i starije.

Gošeova bolest je genetski poremećaj koji nastaje usled potpunog nedostatka ili poremećaja funkcije enzima glukocerebrozidaze, što dovodi do nagomilavanja supstance glukocerobrozid u ćelijama i pojave znakova i simptoma Gošeove bolesti: uvećanja jetre i slezine, smanjenog broja crvenih krvnih zrnaca (anemija), povećane sklonosti ka krvarenju zbog smanjenog broja krvnih pločica i oboljenja kostiju.

Lek Elelyso predstavlja terapiju nadoknade enzima glukocerebrozidaze (tzv. enzimska supstituciona terapija) koji se u organizmu obolelih od Gošeove bolesti ne stvara ili nije dovoljno aktivan.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na taliglucerazu alfa ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Elelyso:

• ukoliko ste ranije imali reakciju na infuziju ili alergijsku reakciju prilikom primene terapije nadoknade enzima za Gošeovu bolest. U slučaju prethodne pojave reakcije na infuziju lekar će Vam dati lekove za lečenje ili sprečavanje budućih reakcija. Ovi lekovi uključuju lekove protiv alergija (antihistaminike), povišene telesne temperature (antipiretici) i kožnih reakcija (kortikosteroidi).
• ukoliko ste alergični na šargarepu.

Znaci i simptomi alergijske preosetljivosti mogu biti svrab, osip, crvenilo, otoci, naleti vrućine, mučnina, povraćanje, vrtoglavica, kašalj, stezanje u grudima, zviždanje u grudima,iritacija grla i pad krvnog pritiska.

Ukoliko Vaš lekar odluči da možete da primate infuziju kod kuće, mora Vas ili Vašeg negovatelja upoznati sa znacima i simptomima ozbiljne alergijske reakcije (anafilakse) kao što su otežano disanje, oticanje lica, usana, jezika i ždrela. Ukoliko Vam se neki od tih znakova i simptoma pojave, odmah treba da prekinete primenu infuzije i potražite medicinsku pomoć. Sledeće infuzije ćete možda morati primati u kliničkom okruženju.

Ukoliko ste imali tešku reakciju na ovaj lek, Vaš lekar će proceniti odnos rizika i koristi ponovne primene leka.

Ovaj lek se ne sme primenjivati kod dece mlađe od 4 godine jer nema dovoljno podataka da bi se dale preporuke za primenu kod dece ovog uzrasta.

Drugi lekovi i lek Elelyso

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzmati bilo koje druge lekove.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Elelyso ne treba primenjivati u trudnoći osim u slučaju da Vaš lekar smatra da je to neophodno.

Nije poznato da li se lek Elelyso izlučuje u majčinom mleku. Preporučuje se oprez pri primeni leka Elelyso tokom perioda dojenja. Posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre primene ovog leka tokom perioda dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ukoliko se tokom terapije ovim lekom kod Vas jave vrtoglavica, glavobolja i zamor, nemojte da upravljate vozilima niti da rukujete mašinama.

Lek Elelyso sadrži natrijum

Jedna bočica leka Elelyso sadrži 0,3 mmol natrijuma (0,06 mmol/mL). Primena doze u zapremini većoj od 16 mL rekonstituisanog rastvora, sadrži više od 1 mmol/dozi. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Lek je namenjen za intravensku infuziju.

Lek je namenjen za primenu kod odraslih i dece uzrasta od 4 godine i starije.

Ovaj lek se koristi isključivo pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju Gošeove bolesti. Lekar Vam može savetovati lečenje u kućnim uslovima ukoliko zadovoljavate određene kriterijume. Obratite se Vašem lekaru ako želite da se lečite u kućnim uslovima.

Doziranje

Dozu leka određuje lekar u odnosu na svakog pacijenta pojedinačno. Preporučena doza je 60 jedinica po kg telesne mase.

Lek Elelyso se daje jednom na svake dve nedelje putem spore infuzije u venu. Primena infuzije obično traje 2 sata (a najmanje 1 sat).

Lek Elelyso je dostupan u obliku praška koji se rekonstituiše vodom za injekcije, a zatim razblažuje sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum-hlorida. Pripremljeni rastvor se primenjuje putem spore intravenske infuzije. Bočice su namenjene samo za jednokratnu upotrebu.

Više informacija o načinu pripreme i primene ovog leka videti na kraju uputstva, u odeljku namenjenom isključivo zdravstvenim stručnjacima.

Reakcija na terapiju

Lekar će pratiti Vašu reakciju na terapiju i na osnovu toga Vam može prilagoditi dozu.

Ako ste primili više leka Elelyso nego što treba

Vaš lekar je upoznat kako da izračuna odgovarajuću dozu za Vas, tako da je malo verovatno da ćete primiti veću dozu od preporučene. Ipak, ukoliko ste zabrinuti da ste primili preveliku dozu leka Elelyso, odmah obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Ako ste zaboravili da primite lek Elelyso

S obzirom na to da ćete ovaj lek primati pod nadzorom medicinskog osoblja, malo je verovatno da ćete propustiti primenu neke doze. Ipak, ukoliko mislite da je neka doza propuštena, obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru.

Ne primenjujte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek Elelyso

O prekidu primene leka odlučuje Vaš lekar.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako se ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neke od neželjenih reakcija mogu biti blage i prolaznog karaktera, dok druge mogu biti veoma ozbiljne i zahtevati hitno lečenje.

Sledeće neželjene reakcije su najčešće prijavljivane tokom ispitivanja leka Elelyso:

• svrab
• naleti vrućine
• glavobolja
• bol u zglobovima
• bol u ekstremitetima
• bol u stomaku
• povraćanje
• proliv
• zamor
• bol u leđima
• vrtoglavica
• mučnina
• osip
• koprivnjača (osip na koži koji svrbi)
• crvenilo kože
• zapaljenje gastrointestinalnog trakta
• blaga iritacija grla
• neprijatan osećaj u grudnom košu

Najozbiljnije neželjene reakcije zabeležene prilikom primene leka Elelyso su alergijske reakcije. One uključuju i ozbiljne alergijske reakcije koje mogu ugroziti život (otežano disanje i oticanje lica, usana, jezika i ždrela). Ukoliko se tokom ili nakon primene infuzije leka Elelyso kod Vas jave alergijske reakcije, odmah se obratite Vašem lekaru. Ako je u pitanju ozbiljna alergijska reakcija, primenu leka Elelyso treba momentalno prekinuti. U slučaju pojave bilo kakve alergijske reakcije, lekar ili medicinska sestra Vam mogu smanjiti brzinu infuzije ili dati terapiju antihistaminicima, antipireticima i kortikosteroidima da bi se sprečio dalji razvoj alergiskih reakcija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Elelyso posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Rekonstituisan i razblažen rastvor za infuziju

Lek Elelyso je jednodozni sterilni liofilizat bez konzervansa.

Fizičko-hemijska stabilnost leka rekonstituisanog sa vodom za injekcije je do 12 sati na sobnoj temperaturi (bez zaštite od svetlosti) i do 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, zaštićeno od svetlosti), i razblaženog rastvora (u infuzionim kesama) do 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, zaštićeno od svetlosti.

Fizičko-hemijska stabilnost rastvora razblaženog sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum-hlorida (u infuzionim kesama) je do 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, zaštićeno od svetlosti.

S mikrobiološke tačke gledišta rekonstitusani i razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima

Čuvanje

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C), u spoljašnjem pakovanju u cilju zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti prethodni odeljak.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je taligluceraza alfa.

Jedna bočica sadrži 200 jedinica taligluceraze alfa. Nakon rekonstitucije, rastvor sadrži 40 jedinica taligluceraze alfa po mL (200 jedinica/5 mL).

• Pomoćne supstance: manitol, natrijum-citrat, polisorbat 80 i limunska kiselina, bezvodna.

Kako izgleda lek Elelyso i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za infuziju: prašak bele do skoro bele boje koji može biti u obliku kolača. Rekonstituisani rastvor: bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje je bočica zapremine 13,5 mL izrađena od providnog stakla tip I, sa zatvaračem od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1 x 200 j.) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PFIZER SRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač:

PHARMACIA AND UPJOHN COMPANY LLC, 7000 Portage Road, Kalamazoo, MI, SAD

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-01615-20-001 od 12.04.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Lek Elelyso je indikovan za terapiju pacijenata sa potvrđenom dijagnozom Gošeove bolesti tipa 1.

Doziranje i način primene Doziranje

Preporučena doza kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 4 godine i starijih)

Pacijenti koji prethodno nisu primali terapiju

Preporučena doza leka Elelyso za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju je 60 jedinica po kg telesne mase, svake druge nedelje, koja se primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 60-120 minuta.

Pacijenti koji se prevode sa terapije imiglucerazom

Pacijenti koji su trenutno na terapiji imiglucerazom za Gošeovu bolest tipa 1 mogu biti prevedeni na lek Elelyso. Kod pacijenata koji su prethodno primali terapiju stabilnom dozom imigluceraze, preporučena doza u jedinicama po kg telesne mase za započinjanje terapije lekom Elelyso je ista kao i doza imigluceraze primenjena u trenutku prelaska na lek Elelyso. Za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju lek Elelyso se primenjuje svake druge nedelje, putem intravenske infuzije u trajanju od 60-120 minuta. Prilagođavanje doze treba vršiti na osnovu postizanja, odnosno održavanja terapijskih ciljeva kod svakog pacijenta pojedinačno (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Starije osobe (≥65 godina starosti)

Osam pacijenata starosti 65 ili više godina primalo je terapiju lekom Elelyso tokom kliničkih ispitivanja. Klinička ispitivanja leka Elelyso nisu uključivala dovoljan broj ispitanika starosti 65 i više godina da bi se moglo utvrditi da li oni reaguju drugačije od mlađih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Dokazi koji podržavaju efikasnost primene leka Elelyso kod pedijatrijskih pacijenata obolelih od tipa 1 Gošeove bolesti dobijeni su iz odgovarajućih kontrolisanih ispitivanja leka Elelyso kod odraslih, sa dodatnim farmakodinamskim podacima kod 5 pedijatrijskih pacijenata i farmakokinetičkim podacima kod 9 pedijatrijskih pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima (videti odeljke „Farmakodinamski podaci” i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka). Podaci dobijeni iz studija sprovedenih kod 14 pedijatrijskih pacijenata uključeni su u procenu bezbednosti (videti odeljak „Neželjena dejstva” u

Sažetku karakteristika leka). Nema dovoljno podataka da bi se dale preporuke za doziranje kod pacijenata mlađih od 4 godine.

Način primene

Lek Elelyso se, nakon rekonstitucije i razblaženja, primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 60 do

120 minuta, u zavisnosti od individualne podnošljivosti od strane pacijenta (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Rekonstituciju, razblaženje i primenu leka Elelyso treba sprovoditi pod nadzorom zdravstvenog radnika.

Za uputstvo za rekonstituciju i razblaživanje leka Elelyso, videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”.

Nakon rekonstitucije i razblaženja, lek se primenjuje putem intravenske infuzije i filtrira kroz linijski filter od 0,2 mikrometra koji slabo vezuje proteine.

• Za pedijatrijske pacijente: Početna brzina infuzije treba da iznosi 1 mL/min. Nakon što se utvrdi podnošljivost leka Elelyso, brzina infuzije se može povećati, ali ne sme biti veća od maksimalne preporučene brzine od 2 mL/min. Ukupnu zapreminu infuzije treba primeniti tokom perioda od najmanje 60 minuta.
• Za odrasle pacijente: Početna brzina infuzije treba da iznosi 1,2 mL/min. Nakon što se utvrdi podnošljivost leka Elelyso, brzina infuzije se može povećati, ali ne sme biti veća od maksimalne preporučene brzine od 2,2 mL/min. Ukupnu zapreminu infuzije treba primeniti tokom perioda od najmanje 60 minuta.

Primena infuzije leka Elelyso u kućnim uslovima se može razmotriti kod pacijenata koji su tokom nekoliko prethodnih meseci dobro podnosili infuzije. Odluka da se pacijent prebaci na primenu infuzije kod kuće sme se doneti tek nakon procene i preporuke ordinirajućeg lekara specijaliste. Za primenu infuzije leka Elelyso u kućnim uslovima, pacijent ili negovatelj moraju prethodno proći obuku koju u kliničkom okruženju sprovodi zdravstveni radnik. Pacijent ili negovatelj moraju biti upućeni u tehniku primene infuzije i vođenje dnevnika lečenja. Pacijenti kod kojih se tokom primanja infuzije jave neželjena dejstva, moraju odmah prekinuti primenu infuzije i potražiti pomoć zdravstvenog radnika. Sledeće infuzije će možda morati da se primenjuju u kliničkom okruženju. Kad se infuzija primenjuje kod kuće, doza i brzina moraju biti konstantne i ne smeju se menjati bez nadzora zdravstvenog radnika.

Lista pomoćnih supstanci

Manitol Polisorbat 80 Natrijum-citrat

Limunska kiselina, bezvodna

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”.

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre prvog otvaranja (pre rekonstitucije): dve (2) godine, pri čuvanju na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe rekonstituisanog i razblaženog rastvora za infuziju

Lek Elelyso je jednodozni sterilni liofilizat bez konzervansa.

Fizičko-hemijska stabilnost leka rekonstituisanog sa vodom za injekcije je do 12 sati na sobnoj temperaturi (bez zaštite od svetlosti) i do 24 sata u frižideru (na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, zaštićeno od

svetlosti), i razblaženog rastvora (u infuzionim kesama) do 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, zaštićeno od svetlosti.

Fizičko-hemijska stabilnost rastvora razblaženog sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum-hlorida (u infuzionim kesama) je do 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, zaštićeno od svetlosti.

S mikrobiološke tačke gledišta rekonstitusani i razblaženi rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 °C, osim ako se rastvaranje/razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C), u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je bočica zapremine 13,5 mL izrađena od providnog stakla tip I, sa zatvaračem od brombutil gume, aluminijumskom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa praškom za rastvor za infuziju (1 x 200 j.) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Jedna bočica leka Elelyso sadrži 200 jedinica taligluceraze alfa i namenjena je samo za jednokratnu primenu.

Sadržaj jedne bočice (liofilizirani prašak) se rekonstituiše sa 5,1 mL vode za injekcije da bi se dobila zapremina rekonstituisanog rastvora od 5,3 mL i ekstraktabilna zapremina od 5 mL rastvora za infuziju koji sadrži 40 jedinica/mL taligluceraze alfa.

Broj bočica za rekonstituisanje se određuje na osnovu individualnog doznog režima za svakog pacijenta, prema uputstvu za pripremu i primenu leka opisanom u daljem tekstu.

Po završetku rekonstitucije, sadržaj bočice se blago promeša. NE SME SE MUĆKATI. Pre daljeg razblaživanja, vizuelno se pregleda rastvor u bočici, koji treba da bude bistar i bezbojan. Ne sme se koristiti rastvor koji je promenio boju ili u kome su prisutne čestice.

Rekonstituisan rastvor se dalje razblažuje sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum-hlorida do ukupne zapremine od 100-200 mL koja se primenjuje putem intravenske infuzije.

Rekonstitucija i razblaženje moraju se vršiti u aseptičnim uslovima.

Uputstvo za pripremu i primenu leka Elelyso

• Utvrditi broj bočica koje treba rekonstituisati na osnovu telesne mase pacijenta i preporučene doze od 60 jedinica/kg, primenom sledećeg uputstva za izračunavanje (1-3):
• Ukupna doza u jedinicama = Masa pacijenta (kg) x doza (jedinica/kg)
• Ukupan broj bočica = Ukupna doza u jedinicama podeljena sa 200 jedinica/bočici
• Zaokružiti na sledeću celu bočicu.
• Izvaditi potreban broj bočica iz frižidera. Bočice se ne smeju ostavljati na sobnoj temperaturi duže od 24 sata pre rekonstitucije. Bočice se ne smeju zagrevati niti stavljati u mikrotalasnu pećnicu.
• Sadržaj svake bočice (liofilizirani prašak) rekonstituisati sa 5,1 mL vode za injekcije da bi se dobila zapremina rekonstituisanog rastvora od 5,3 mL i ekstraktabilna zapremina od 5 mL rastvora za infuziju koji sadrži 40 jedinica/mL taligluceraze alfa. Po završetku rekonstitucije, sadržaj bočice blago promešati.

NE SME SE MUĆKATI. Pre daljeg razblaživanja, vizuelno pregledati rastvor u bočici, koji treba da bude bistar i bezbojan. Ne sme se koristiti rastvor koji je promenio boju ili u kome su prisutne čestice.

• Izvući izračunatu dozu leka iz odgovarajućeg broja bočica i razblažiti sa 0,9% infuzionim rastvorom natrijum-hlorida, do finalne zapremine od 100 do 200 mL.
• Za pedijatrijske pacijente treba primeniti finalnu zapreminu od 100 do 120 mL.
• Za odrasle pacijente se može primeniti finalna zapremina od 130 do 150 mL. Međutim, ukoliko je zapremina rekonstituisanog rastvora veća od 130 do 150 mL, konačna zapremina ne sme biti veća od 200 mL.
• Blago promešati. NE SME SE MUĆKATI. S obzirom da je ovo rastvor proteina, nakon razblaženja ponekad se može primetiti blaga flokulacija (izgleda kao prozračna vlakna).

Nakon rekonstitucije i razblaženja, lek se primenjuje putem intravenske infuzije i filtrira kroz linijski filter od 0,2 mikrometra koji slabo vezuje proteine (za doziranje i brzinu infuzije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata videti odeljak „Doziranje i način primene”).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.