Enbrel® 50mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Reumatoidni artritis

Lek Enbrel, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za terapiju umerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih, kada nema adekvatnog odgovora na antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti (engl. disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs), uključujući metotreksat (ukoliko nije kontraindikovan).

Lek Enbrel se može primeniti kao monoterapija u slučaju da postoji netolerancija na metotreksat, ili kada dalje lečenje metotreksatom nije odgovarajuće.

Lek Enbrel je takođe indikovan za terapiju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih koji prethodno nisu lečeni metotreksatom.

Primena leka Enbrel, samog ili u kombinaciji sa metotreksatom, pokazala je usporenu progresiju oštećenja zglobova, što je praćeno pomoću radiografskih snimaka, kao i poboljšanje fizičkih funkcija.

Juvenilni idiopatski artritis

Terapija poliartritisa (pozitivnog ili negativnog na reumatoidni faktor) i proširenog oligoartritisa kod dece i adolescenata uzrasta od 2 godine koji nisu imali adekvatan odgovor na metotreksat, ili koji su netolerantni na metotreksat.

Terapija psorijaznog artritisa kod adolescenata starijih od 12 godina koji nisu imali adekvatan odgovor na metotreksat, ili koji su netolerantni na metotreksat.

Terapija artritisa povezanog sa entezitisom kod adolescenata starijih od 12 godina koji nisu imali adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju, ili koji su netolerantni na konvencionalnu terapiju.

1 od 31

Psorijazni artritis

Terapija aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa kod odraslih kod kojih postoji neadekvatan odgovor na antireumatske lekove koji menjaju tok bolesti (DMARDs). Pokazano je da primena leka Enbrel dovodi do poboljšanja fizičkih funkcija kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i smanjenja progresije perifernog oštećenja zglobova, dokazano rentgenskim snimcima kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim psorijaznim artritisom.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Terapija teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih kod kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskih dokaza

Terapija teškog aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskih dokaza (nr-AxSpA) kod odraslih pacijenata, sa objektivnim znacima inflamacije, na koje ukazuju povišene vrednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetnom rezonancom (engl. magnetic resonance imaging, MRI), a koji nisu imali odgovarajući odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL).

Plak psorijaza

Terapija umerene do teške plak psorijaze kod odraslih koji ne reaguju, kod kojih su kontraindikovani, ili kod kojih se razvila netolerancija na sistemske lekove kao što su ciklosporin, metotreksat ili psoralen i ultraljubičastu svetlost A (engl. psoralen and ultraviolet-A light, PUVA) (videti odeljak5.1).

Pedijatrijska plak psorijaza

Terapija hronične teške plak psorijaze kod dece i adolescenata starijih od 6 godina kod kojih bolest nije adekvatno kontrolisana ili kod kojih se razvila netolerancija na drugu sistemsku ili fototerapiju.

Terapiju lekom Enbrel treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste koji imaju iskustva u dijagnostikovanju i lečenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskih dokaza, plak psorijaze ili pedijatrijske plak psorijaze. Pacijentima koji su na terapiji lekomEnbrel treba dati „Karticu sa upozorenjima za pacijenta“.

LekEnbrel, u napunjenom injekcionom špricu, je dostupan u jačini od 50 mg. Druge formulacije leka Enbrel postojeu jačinama od25 mgi50 mg.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučen režim doziranja leka Enbrel je 25 mg dva puta nedeljno. Alternativni režim doziranja od 50 mg jednomnedeljnosepokazaokaobezbedani efikasan(videti odeljak5.1).

Psorijazni artritis, ankilozirajućispondilitisi aksijalnispondiloartritis bezradiografskihdokaza Preporučenrežimdoziranja leka Enbrelje25 mgdva puta nedeljnoili50 mgjednomnedeljno.

Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor najčešće postiže tokom 12 nedelja terapije. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih se klinički odgovor ne ispolji u ovom vremenskom periodu.

2 od 31

Plak psorijaza

Preporučen režim doziranja leka Enbrel je 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno. Alternativne doze od 50 mg dva puta nedeljno mogu se primenjivati najduže tokom 12 nedelja, a zatim, ukoliko ima potrebe, može se nastaviti sa dozom od 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno. Terapija lekom Enbrel traje dok se ne postigne remisija, najduže do 24 nedelje. Kod nekih odraslih pacijenata može se razmotriti nastavak terapije, po isteku 24 nedelje (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata kod kojih nije primećeno poboljšanje nakon 12. nedelje treba obustaviti terapiju.

Ukoliko je terapija lekom Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati istih smernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza treba da bude 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre i bubrega Nije potrebno prilagođavanje doze.

Starijipacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doza. Doziranje i način primene isti su kao kod odraslih od 18 do 64 godina starosti.

Pedijatrijska populacija

Doziranje leka Enbrel određuje se na osnovu telesne mase kod pedijatrijskih pacijenata. Pacijentima telesne mase manje od 62,5 kg treba davati preciznu dozu na osnovu mg/kg koristeći prašak i rastvarač za rastvor za injekciju ili prašak za rastvor za injekciju (videti ispod doziranje za određenu indikaciju). Pacijenti, telesne mase 62,5 kg i više, mogu koristiti fiksne doze napunjenog injekcionog šprica ili napunjenog injekcionog pena.

Bezbednost i efikasnost leka Enbrel kod dece mlađe od 2 godine nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je: 0,4 mg/kg (do maksimalnih 25 mg po dozi), koja se daje dva puta nedeljno u vidu supkutane injekcije, sa intervalom od 3 do 4 dana između doza ili 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi) primenjena jednom nedeljno. Potrebno je razmotriti prekid terapije kod pacijenata kod kojih se ne zabeleži pozitivan odgovor nakon 4 meseca.

Kod dece sa JIA telesne mase manje od 25 kg, odgovarajuća bi bila upotreba leka Enbrel, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju jačine 10 mg.

*Lek Enbrel u obliku praška i rastvarača za rastvor za injekciju, jačine 10 mg nije registrovan u Republici Srbiji.

Nisu sprovedene formalne kliničke studije kod dece uzrasta od 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni podaci o bezbednosti iz registra pacijenata sugerišu da je bezbednosni profil kod dece uzrasta od 2 do 3 godine sličan kao i kod odraslih i dece uzrasta od 4 godine i starije, kada se primenjujesvake nedelje 0,8 mg/kg supkutano (videti odeljak5.1).

Generalno, upotreba leka Enbrel kod dece mlađe od 2 godine sa indikacijom juvenilnog idiopatskog artritisa nije primenljiva.

Pedijatrijska plak psorijaza (6 godina i stariji)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalnih 50 mg po dozi) jednom nedeljno u periodu od najduže 24 nedelje. Terapija se treba obustaviti kod pacijenata koji ne pokazuju odgovor nakon 12 nedelja terapije.

3 od 31

Ukoliko je terapija lekom Enbrel ponovo indikovana, treba se pridržavati ovih smernica u vezi dužine trajanja terapije. Doza treba da bude0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) jednom nedeljno.

Generalno, upotreba leka Enbrel kod dece mlađe od 6 godina sa indikacijom plak psorijaze, nije primenjiva.

Način primene

Lek Enbrel se primenjuje kao supkutana injekcija (videti odeljak 6.6).

Detaljan opis postupka pripreme i primene Enbrel injekcija dat je u Uputstvu za lek, u delu 7: „Uputstvo za pripremu i primenu Enbrel injekcije”. Detaljna uputstva vezana za nenamerno doziranje ili promene u rasporedu doziranja, uključujući i propuštene doze, navedena su u delu 3 Uputstva za lek.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Sepsa ili postojanje rizika za razvoj sepse.

Terapija lekom Enbrel nesme se započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije.

U cilju poboljšanja praćenja bioloških lekova, zaštićeni naziv i broj serije primenjenog leka treba da budu jasno zabeleženi (ili navedeni) u kartonu pacijenta.

Infekcije

Pacijente treba ispitati na prisustvo infekcija pre, za vreme i posle terapije lekom Enbrel uzimajući u obzir da je prosečna vrednost poluvremena eliminacije etanercepta oko 70 h (u rasponu od 7 h do 300 h).

Ozbiljne infekcije, sepsa, tuberkuloza i oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije, listerioze i legioneloze, prijavljene su prilikom upotrebe leka Enbrel (videti odeljak 4.8). Izazivači ovih infekcija su bakterije, mikobakterije, gljivice, virusi i paraziti (uključujući protozoe). U nekim slučajevima, određene gljivične i druge oportunističke infekcije mogu biti neprepoznate, što dovodi do odlaganja odgovarajućeg lečenja, a ponekad i do smrti. Prilikom procene pojave infekcije kod pacijenata, treba uzeti u obzir rizik od pojavljivanja oportunističkih infekcija (npr. izlaganje endemskim mikozama).

Pacijent kod koga se javi nova infekcija dok je na terapiji lekom Enbrel treba da bude pod strogim nadzorom lekara. Ukoliko se razviju ozbiljne infekcije, primenu leka Enbrel treba prekinuti. Bezbednost i efikasnost leka Enbrel kod pacijenata sa hroničnim infekcijama nije ispitivana. Lekari treba vrlo oprezno da razmotre upotrebu leka Enbrel kod pacijenata sa anamnezom hroničnih ili rekurentnih infekcija, kao i kod pacijenata sa stanjima koja povećavaju sklonost ka razvoju infekcija, kao što je uznapredovali ili slabo kontrolisani dijabetes.

Tuberkuloza

Kod pacijenata koji su primali lek Enbrel prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu sa ekstra pulmonalnim lokalizacijama.

Pre početka terapije lekom Enbrel, sve pacijente treba ispitati na postojanje aktivne i neaktivne („latentne“) tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljno ispitivanje anamneze tuberkuloze ili mogući prethodni kontakt sa tuberkulozom i prethodnu i/ili sadašnju imunosupresivnu terapiju. Odgovarajuća ispitivanja, kao

4 od 31

na primer tuberkulinski test i radiografiju grudnog koša, treba uraditi kod svih pacijenata (prema lokalnim preporukama). Preporučuje se da se u Karticu sa upozorenjima za pacijenta uvrste sva ispitivanja koja su urađena. Lekare treba podsetiti na mogućnost lažno negativnih rezultata tuberkulinskog testa, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunokompromitovani.

Ukoliko je dijagnostikovana aktivna tuberkuloza, terapija lekom Enbrel se ne sme započeti. Ukoliko je dijagnostikovana neaktivna („latentna“) tuberkuloza, mora se započeti terapija antituberkuloticima pre početka terapije lekom Enbrel, u skladu sa lokalnim preporukama. U ovom slučaju, treba pažljivo proceniti odnos koristi i rizika terapije lekom Enbrel.

Sve pacijente treba informisati da zatraže medicinsku pomoć ukoliko se znakovi/simptomi koji ukazuju na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak telesne mase, slaba groznica) jave za vreme ili posle terapije lekom Enbrel.

Reaktivacija hepatitisa B

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije hepatitisa B kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV) i koji su istovremeno primali TNF-antagoniste, uključujući i lek Enbrel. Prijavljeni slučajevi su uključivali i reaktivaciju hepatitisa B kod pacijenata koju su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Pacijente treba testirati na HBV infekciju pre početka primene leka Enbrel. Za pacijente kod kojih se jave pozitivni rezultati na prisustvo HBV infekcije, preporučuje se konsultovanje sa lekarom koji ima iskustva u lečenju hepatitisa B. Treba biti posebno oprezan prilikom primene leka Enbrel kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B. Ove pacijente treba nadgledati da ne razviju znakove i simptome aktivne HBV infekcije, tokom terapije i nekoliko nedelja nakon prekida terapije. Nisu dostupni adekvatni podaci od pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B lečenih anti-virusnom terapijom udruženom sa TNF-antagonistima. Kod pacijenata kod kojih se razvije HBV infekcija, treba prekinuti upotrebu leka Enbrel i započeti efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuće suportivno lečenje.

Pogoršanje hepatitisa C

Prijavljeni su slučajevi pogoršanja hepatitisa C kod pacijenata koji su primali lek Enbrel. Neophodan je oprez ukoliko se lek Enbrel primenjuje kod pacijenata sa anamnezom hepatitisa C.

Istovremena primena leka Enbrel i anakinre

U odnosu na monoterapiju lekom Enbrel, istovremena primena leka Enbrel i anakinre povezana je sa povećanim rizikom nastanka ozbiljnih infekcija i neutropenije. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekta, pa se ne preporučuje istovremena primena leka Enbrel i anakinre (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Istovremena primena leka Enbrel i abatacepta

U kliničkim studijama, istovremena primena abatacepta i leka Enbrel dovela je do povećanog ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije lekova (videti odeljak4.5).

Alergijske reakcije

Zaštitni poklopac igle napunjenog injekcionog šprica sadrži lateks (suva prirodna guma), koji može izazvati reakcije preosetljivosti kod osoba koje daju ili primaju lek Enbrel, a kod kojih je utvrđena ili se sumnja na preosetljivost na lateks.

Alergijske reakcije vezane za primenu leka Enbrel su često prijavljivane. Alergijske reakcije uključuju angioedem i urtikariju, a javljaju se i ozbiljne reakcije. Ukoliko dođe do ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, terapiju lekom Enbrel treba odmah prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju.

5 od 31

Imunosupresija

Prilikom primene leka Enbrel, kao i kod drugih TNF-antagonista, postoji mogućnost štetnog uticaja leka na odbrambene mehanizme koji štite od infekcija i maligniteta, budući da TNF učestvuje u procesu inflamacije i ćelijskog imunog odgovora. U studiji na 49 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su lečeni lekom Enbrel, nije bilo dokaza smanjenja reakcija hiperosetljivosti kasnog tipa, smanjenja nivoa imunoglobulina ili promene u redosledu efektornih ćelijskih populacija.

Kod dva pacijenta sa juvenilnim idiopatskim artritisom prijavljene su infekcije varičelama sa znakovima i simptomima aseptičnog meningitisa; oporavak je bio bez posledica. Pacijentima koji su izloženi virusu varičele treba odmah prekinuti terapiju lekom Enbrel, i razmotriti profilaktičku terapiju sa Varicella Zoster imunoglobulinom.

Bezbednost i efikasnost primene leka Enbrel kod pacijenata sa imunosupresijom ili hroničnim infekcijama nije utvrđena.

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

Solidni i hematopoetski maligniteti (isključujući kancer kože)

U postmarketinškom periodu su prijavljeni različiti maligniteti (uključujući karcinom dojke, karcinom pluća i limfome) (videti odeljak4.8).

Rezultati delova kontrolisanih ispitivanja TNF-antagonista ukazuju na veći broj primećenih limfoma u grupi pacijenata koji su primali TNF-antagoniste u poređenju sa kontrolnom grupom. Međutim, zabeležena učestalost pojave limfoma je retka, a i vreme praćenja pacijenata u placebo grupi je bilo kraće nego kod grupe koja je primala TNF-antagoniste. U postmarketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata na terapiji TNF-antagonistima. Primećen je povećan rizik nastanka limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, sa dugotrajnim i veoma aktivnim inflamatornim oboljenjem, koje otežava procenu rizika.

Prema dosadašnjim saznanjima, ne može se isključiti mogući rizik nastanka limfoma, leukemije ili drugih hematopoetskih ili lokalizovanih maligniteta kod pacijenata koji su lečeni TNF-antagonistima. Oprez je neophodan kada je u pitanju terapija TNF antagonistima za pacijente sa istorijom maligniteta ili kada je u pitanju nastavak terapije kod pacijenata kod kojih je malignitet u razvoju.

Maligniteti, od kojih su neki imali smrtni ishod, su prijavljeni kod dece, adolescenata i kod mladih (do 22 godine života) koji su primali TNF-antagoniste (početak terapije ≤18 godina života), uključujući lek Enbrel pri postmarketinškom praćenju. Približno polovina od svih slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih maligniteta i uključuju retke malignitete tipično povezane sa imunosupresijom. Rizik razvoja maligniteta kod dece i adolescenata na terapiji TNF-antagonistima ne može biti zanemaren.

Kanceri kože

Melanomski i ne-melanomski kanceri kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) prijavljeni su kod pacijenata koji su lečeni TNF-antagonistima, uključujući i lek Enbrel. Postmarketinški slučajevi karcinoma Merkelovih ćelija su prijavljeni sa neodređenom učestalošću kod pacijanata na terapiji lekom Enbrel. Periodični pregled kože se preporučuje za sve pacijente koji su sa povećanim rizikom od nastanka kancera kože.

Kombinujući rezultate kontrolisanih delova kliničkih studija za lek Enbrel, većina slučajeva NMSC je primećena kod pacijenata koji su primali lek Enbrel u poređenju sa pacijentima koji su bili u kontrolnoj grupi, posebno kod pacijenata sa psorijazom.

Vakcinacije

6 od 31

Žive vakcine ne treba davati istovremeno sa lekom Enbrel. Nema podataka o sekundarnoj transmisiji infekcija živim vakcinama kod pacijenata koji primaju lek Enbrel. U dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj randomizovanoj kliničkoj studiji 184 odrasla pacijenta sa psorijaznim artritisom su u 4. nedelji primili polivalentnu pneumokoknu polisaharidnu vakcinu. Većina pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali lek Enbrel u ovoj studiji je postigla efikasan imunološki odgovor B-ćelija na pneumokoknu polisaharidnu vakcinu, s tim da je titar u agregatu bio umereno niži. Kod nekoliko pacijenata zabeležene su dva puta veće vrednosti titra u odnosu na pacijente koji nisu primali lek Enbrel. Klinički značaj ovoga nije utvrđen.

Formiranje autoantitela

Tokom terapije lekom Enbrel može da dođe do formiranja autoantitela (videti odeljak4.8).

Hematološke reakcije

Tokom primene leka Enbrel retko su prijavljivani slučajevi pancitopenije i veoma retko slučajevi aplastične anemije; neki od njih su bili sa smrtnim ishodom. Pacijente sa anamnezom krvnih diskrazija koji su lečeni lekom Enbrel treba pratiti sa posebnim oprezom. Sve pacijente, odnosno roditelje ili staratelje pacijenata koji primaju lek Enbrel treba savetovati da se odmah obrate lekaru u slučaju pojave znakova i simptoma karakterističnih za krvne diskrazije ili infekcije (uporna povišena telesna temperatura, upala grla, pojava modrica, krvarenje, bledilo). Takve pacijente treba odmah pregledati, uključujući i pregled krvne slike; ukoliko se utvrdida se radi o krvnoj diskraziji, treba prekinuti primenu leka Enbrel.

Neurološki poremećaji

Kod pacijenata koji primaju lek Enbrel prijavljeni su retki slučajevi demijelinizujuće bolesti CNS-a (videti odeljak4.8). Dodatno, prijavljeni su retki slučajeviperifernih demijenilizirajućih polineuropatija (uključujući Guillain-Barré sindrom, hroničnu inflamatornu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju, i multifokalnu motornu neuropatiju). Iako nisu sprovedene kliničke studije kojima bi se procenila primena leka Enbrel kod pacijenata obolelih od multiple skleroze, kliničke studije sa drugim TNF antagonistima kod pacijenata sa multiplom sklerozom su pokazale pojačanje aktivnosti bolesti. Pažljiva procena odnosa korist/rizik, uključujući i procenu neurološkog statusa, preporučuje se u slučaju da se lek Enbrel propisuje osobama sa postojećim ili skoro utvrđenim demijelinizirajućim poremećajima, ili osobama kod kojih postoji povećan rizik za razvoj demijelinizirajuće bolesti.

Kombinovana terapija

Tokom kontrolisane kliničke studije koja je trajala dve godine, kombinovana primena leka Enbrel i metotreksata kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije pokazala neočekivane neželjene efekte; profil neželjenih reakcija leka Enbrel u kombinaciji sa metotreksatom je sličan profilu dobijenom pojedinačnim, odvojenim studijama leka Enbrel i metotreksata. U toku su studije koje imaju za cilj da procene bezbednost primene kombinacije tokom dužeg vremenskog perioda. Nisu sprovedene dugotrajne studije koje bi ispitale bezbednost primene leka Enbrel u kombinaciji sa drugim antireumatskim lekovima (DMARD) koji menjaju tok bolesti.

Nisu sprovedena ispitivanja primene kombinovane terapije leka Enbrel i drugih sistemskih lekova ili fototerapije za lečenje psorijaze.

Oštećenjefunkcije bubrega ili jetre

Na osnovu farmakokinetičkih podataka (videti odeljak 5.2) nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, iako je kliničko iskustvo kod takvih pacijenata ograničeno.

Kongestivna srčana insuficijencija

7 od 31

Lekari treba oprezno da primenjuju lek Enbrel kod pacijenata koji boluju od kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF). Bilo je postmarketinških izveštaja u kojima je kod pacijenata lečenih lekom Enbrel konstatovano pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije, sa i bez prepoznatljivih precipitirajućih faktora. Retko (<0,1%) su prijavljivani slučajevi novonastale kongestivne srčane insuficijencije, uključujući i razvoj kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata bez poznatih kardiovaskularnih oboljenja. Neki od ovih pacijenata su bili mlađi od 50 godina. Dve velike kliničke studije koje su imale za cilj da procene primenu leka Enbrel u terapiji kongestivne srčane insuficijencije prekinute su ranije usled izostanka efekta. Iako nisu završene, podaci iz jedne od ovih studija ukazuju na pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata koji su lečeni lekom Enbrel.

Alkoholni hepatitis

U randomizovanoj placebo kontrolisanoj studiji faze II, u kojoj je učestvovalo 48 hospitalizovanih pacijenata lečenih lekom Enbrel ili placebom zbog umerenog ili teškog oblika alkoholnog hepatitisa, lek Enbrel se nije pokazao efikasnim, i stopa smrtnosti kod pacijenata lečenih lekom Enbrel je bila značajno viša nakon 6 meseci. Zbog toga, lek Enbrel ne bi trebalo koristiti u terapiji alkoholnog hepatitisa. Lekari treba da budu na oprezu ukoliko se uvodi lek Enbrel kod pacijenata koji imaju umereniiliteškioblik alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Rezultati placebo kontrolisane studije, srednje dužine trajanja 25 meseci, na 89 odraslih pacijenata koji su primali lek Enbrel uz standardnu terapiju (uključujući ciklofosfamid ili metotreksat i glukokortikoide), ukazuju na to da lek Enbrel nije efikasan u lečenju Wegenerove granulomatoze. Incidenca različitih ne-kožnih maligniteta znatno je veća u grupi pacijenata koji su lečeni lekom Enbrel nego u kontrolnoj grupi. Lek Enbrel se ne preporučuje za lečenje Wegenerove granulomatoze.

Hipoglikemija kod pacijenata koji primaju terapiju za dijabetes

Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije nakon početka terapije lekom Enbrel kod pacijenata koji su na terapiji lekovima za dijabetes, što je zahtevalo smanjenje doze antidijabetskih lekova kod nekih pacijenata.

Posebne populacije

Starijipacijenti

U kliničkim studijama faze 3 kod pacijenata koji su primali lek Enbrel, sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom i ankilozirajućim spondilitisom, nije zabeležena razlika u pojavi neželjenih reakcija, ozbiljnih neželjenih reakcija i ozbiljnih infekcija, kod pacijenata starosti 65 godina i starijih u poređenju sa mlađim pacijentima. Međutim, potreban je oprez prilikom lečenja starijih pacijenata i posebno je potrebno obratiti pažnju na pojavu infekcija.

Pedijatrijska populacija

Vakcinacije

Preporučuje se da se pedijatrijskim pacijentima, ukoliko je moguće, pre početka terapije lekom Enbrel izvrši kompletna potrebna imunizacija u skladu sa važećim propisima o imunizaciji (videti odeljak Vakcinacije, iznad).

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po špricu. Pacijenti na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma mogu smatrati da je ovaj lek u suštini bez natrijuma.

8 od 31

Istovremena primena leka Enbrel i anakinre

Kod odraslih pacijenata koji su istovremeno primali lek Enbrel i anakinru primećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija u poređenju sa pacijentima koji su primali samo lek Enbrel ili samo anakinru (istorijski podaci).

Takođe, u duplo-slepom placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod odraslih pacijenata kojima je osnovna terapija metotreksat, a koji su osim osnovne terapije primali i kombinaciju leka Enbrel i anakinre, primećeno je povećanje broja ozbiljnih infekcija (7%) i neutropenije u poređenju sa pacijentima koji su primali dodatno samo lek Enbrel (videti odeljke 4.4 i 4.8). Kombinacija leka Enbrel i anakinre nije pokazala povećanje kliničke efikasnosti zato se i ne preporučuje.

Istovremena primena leka Enbrel i abatacepta

U kliničkim studijama, istovremena primena abatacepta i leka Enbrel dovela je do povećanog ispoljavanja ozbiljnih neželjenih reakcija. Ova kombinacija nije pokazala povećanje korisnog kliničkog efekata, pa se ne preporučuje upotreba ove kombinacije lekova (videti odeljak4.4).

Istovremena primena leka Enbrel i sulfasalazina

U kliničkim studijama kod odraslih pacijenata koji su primali utvrđene doze sulfasalazina, a kojima je dodat i lek Enbrel, primećeno je statistički značajno sniženje broja belih krvnih zrnaca kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju u odnosu na pacijente koji su primali samo lek Enbrel ili samo sulfasalazin. Klinički značaj ove interakcije nije utvrđen. Lekari treba da oprezno razmatraju kombinovanu terapiju sa sulfasalazinom.

Bez interakcija

Tokom kliničkih studija nisu primećene interakcije leka Enbrel sa glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfosalazina), nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) grupe, analgeticima ili metotreksatom. Videti odeljak4.4 za preporuku u vezi vakcinacije.

Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije lek-lek u studijama sa metotreksatom digoksinom i varfarinom.

Žene u reproduktivnomperiodu

Žene koje su u reproduktivnom periodu treba da razmotre korišćenje odgovarajuće kontracepcije da bi sprečiletrudnoću tokom terapije lekom Enbrel i tri nedelje nakon prestanka terapije ovim lekom.

Trudnoća

Razvojne toksikološke studije na pacovima i kunićima nisu pokazale postojanje štetnog uticaja etanercepta na fetus ili mladunče pacova. Efekti etanercepta na ishode trudnoća ispitivani su u dve opservacione kohortne studije. U jednoj opservacionoj studiji koja je upoređivala trudnoće koje su bile izložene etanerceptu (n=370) tokom prvog trimestra, sa trudnoćama koje nisu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a (n=164), zabeležena je viša stopa nastanka velikih urođenih mana (prilagođen odds ratio 2,4; 95% CI: 1,0-5,5). Vrste velikih urođenih mana bile su u skladu sa onima koje su najčešće prijavljivane i u opštoj populaciji i nije utvrđen nikakav poseban obrazac abnormalnosti. Nije zabeležena promena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi, ni manjih malformacija. U drugoj opservacijskoj studiji u vidu registra, sprovedenoj u više država, koja je upoređivala rizik od neželjenih ishoda trudnoća kod

9 od 31

žena izloženih etanerceptu tokom prvih 90 dana trudnoće (n=425) i žena izloženih nebiološkim lekovima (n=3497), nije zabeležen povećan rizik od velikih urođenih mana (grubi odds ratio [OR]=1,22; 95% CI: 0,79-1,90; prilagođen OR=0,96, 95% CI: 0,58-1,60 nakon prilagođavanja prema državi, bolesti majke, paritetu, godištu majke i pušenju u ranom stadijumu trudnoće). Ovo ispitivanje nije pokazalo ni povećane rizike od nastanka manjih urođenih mana, prevremenog porođaja, mrtvorođenčadi ili infekcija u prvoj godini života za odojčad čije su majke bile izložene etanerceptu tokom trudnoće. Lek Enbrel treba upotrebljavati tokom trudnoće samo ako je to apsolutno neophodno.

Etanercept prolazi placentarnu barijeru i detektovan je u serumu novorođenčadi čije su majke primenjivale lek Enbrel tokom trudnoće. Klinički uticaj ove pojave je nepoznat, međutim, kod novorođenčadi je povećan rizik od ispoljavanja infekcija. Primena živih vakcina kod novorođenčadi, 16 nedelja nakon što je majka primila poslednju dozu leka Enbrel, generalno nije preporučljiva.

Dojenje

Nakon supkutane primene leka, prijavljeno je da se etanercept izlučuje majčinim mlekom. Kod ženki pacova u periodu laktacije, nakon supkutane primene, etanercept se izlučuje mlekom i može se odrediti u serumu mladunčadi. Budući da imunoglobulini kao i mnogi drugi lekovi mogu biti izlučeni mlekom, treba odlučiti da li da se prekine dojenje dok traje terapija lekom Enbrel ili da se prekine terapija lekom Enbrel tokom perioda dojenja, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist terapije za majku.

Plodnost

Preklinički podaci o pre- i post-natalnoj toksičnosti etanercepta i o efektima etanercepta na plodnost i generalne reproduktivne sposobnosti nisu dostupni.

Lek Enbrel nema ili ima neznatan uticajna sposobnost upravljanja vozilima irukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su reakcije na mestu primene injekcije (kao što su bol, otok, svrab, crvenilo i krvarenje na mestu uboda), infekcije (gornjeg dela respiratornog trakta, bronhitis, infekcije mokraćne bešike i kožne infekcije), glavobolja, alergijske reakcije, stvaranje autoantitela, svrab i groznica (povišena telesna temperatura).

Ozbiljne neželjene reakcije su takođe prijavljene prilikom upotrebe leka Enbrel. TNF antagonisti, kao što je lek Enbrel, utiču na imuni sistem i njihova upotreba može uticati na odbrambeni sistem organizma protiv infekcija i kancera. Ozbiljne infekcijesu se pojavile kod manje od 1 na 100 pacijenata lečenih lekom Enbrel. Izveštaji su uključivali smrtonosne i opasne po život infekcije, kao i sepsu. Različiti maligniteti su prijavljeni prilikom upotrebe leka Enbrel, uključujući kancer dojke, pluća, kože i limfnih čvorova (limfom).

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije, uključujući retke izveštaje pancitopenije i veoma retke izveštaje aplastične anemije. Retko su prijavljeni slučajevi centralne demijelinizacije, a veoma retko slučajevi periferne demijelinizacije, prilikom upotrebe leka Enbrel. Bilo je retkih prijava slučajeva lupusa, sindroma sličnog lupusu i vaskulitisa.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća lista neželjenih reakcija zasnovana je na iskustvu iz kliničkih ispitivanja, kao i na postmarketinškom iskustvu.

U okviru klasa sistema organa, neželjene reakcije poređane su po učestalosti (broju pacijenata kod kojih se može očekivati pojava navedene reakcije), u sledeće kategorije: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do

10od 31

<1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

11od 31

* videti deo Opis odabranih neželjenih reakcija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji

Tokom šestogodišnjih kliničkih studija na 4114 pacijenata sa reumatoidnim artritisom lečenih lekom Enbrel, uključujući i 231 pacijenta koji su primali kombinovanu terapiju leka Enbrel i metotreksat tokom dvogodišnje aktivno-kontrolisane studije, prijavljeno je 129 različitih vrsta maligniteta. Prijavljeni procenat i incidenca u ovim kliničkim ispitivanjima odgovaraju onima koji bi se očekivali za datu populaciju uključenu u studiju. Tokom dvogodišnje kliničke studije na 240 pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su lečeni lekom Enbrel prijavljena su dva slučaja razvoja maligniteta. Tokom kliničke studije koja je trajala više od dve godine na 351 pacijentu sa ankilozirajućim spondilitisom lečenih lekom Enbrel prijavljeno je 6 maligniteta.

U grupi od 2711 pacijenta sa plak psorijazom koji su primali lek Enbrel tokom duplo slepih i otvorenih studija, u periodu do 2,5 godine, prijavljeno je 30 maligniteta i 43 nemelanomska kancera kože.

U grupi od 7416 pacijenata koji su tokom kliničkih studija primali lek Enbrel u terapiji reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, ankilozirajućeg spondilitisa i psorijaze, prijavljeno je 18 slučajeva nastanka limfoma.

I u postmarketinškom periodu postoje takođe izveštaji o različitim malignitetima (uključujući i karcinom dojke, karcinom pluća i limfome) (videti odeljak4.4).

12od 31

Reakcije na mestu primene leka

U poređenju sa placebom, kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali lek Enbrel postoji značajno veća incidenca reakcija na mestu primene leka (36% u odnosu na 9%). Reakcije na mestu primene leka obično se javljaju tokom prvog meseca primene leka i najčešće traju 3 do 5 dana. U grupi koja je primala lek Enbrel većini pacijenata kod kojih su se razvile reakcije na mestu primene leka nije data nikakva terapija, ostalima koji su lečeni uglavnom su dati topikalni preparati, kao što su kortikosteroidi, ili oralni antihistaminici. Uz to, kod nekih pacijenata je došlo do razvoja ponovljene reakcije na mestu primene leka koju je karakterisala kožna reakcija na mestu primene leka sa istovremenom pojavom reakcije na mestu prethodne injekcije. Ove reakcije su bile prolazne i nisu se ponovo pojavljivale tokom lečenja.

U kontrolisanim ispitivanjima tokom 12 nedelja kod pacijenata sa plak psorijazom, kod približno 13,6% pacijenata koji su primali lek Enbrel došlo je do reakcije na mestu primene leka, u poređenju sa 3,4% kod pacijenata iz placebo grupe.

Ozbiljne infekcije

Rezultati placebo kontrolisanih studija sa lekom Enbrel nisu pokazali povećanu incidencu ozbiljnih infekcija (sa smrtnim ishodom, onih koje ugrožavaju život, ili onih koje bi zahtevale hospitalizaciju ili intravensku primenu antibiotika). Ozbiljne infekcije su se javile kod 6,3% pacijenata obolelih od reumatoidnog artritisa koji su lečeni lekom Enbrel tokom 48 meseci. Ove reakcije su bile apscesi (na različitim mestima), bakterijemije, bronhitis, burzitis, celulitis, holecistitis, dijareja, upala divertikula, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulceracije kože i potkožnog tkiva donjih ekstremiteta, infekcije usta, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumonija, pijelonefritis, sepsa, septički artritis, sinuzitis, kožne infekcije, ulceracije kože, infekcije urinarnog trakta, vaskulitis i infekcije rana. Rezultati dvogodišnje, aktivno-kontrolisane studije gde su pacijenti primali lek Enbrel kao monoterapiju, monoterapiju metotreksatom ili kombinovanu terapiju leka Enbrel i metotreksata, pokazali su sličan procenat ozbiljnih infekcija u sve tri grupe. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kombinacija leka Enbrel i metotreksata povezana sa povećanjem rizika od razvoja infekcija.

Nije bilo razlike u procentu infekcija kod pacijenata u grupi koja je primala lek Enbrel i u placebo grupi kod pacijenata sa plak psorijazom u placebo kontrolisanim studijama koje su trajale do 24 nedelje. Ozbiljne infekcije koje su se javile kod pacijenata koji su primali lek Enbrel su bile: celulitis, gastroenteritis, pneumonija, holecistitis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septički šok, divertikulitis i apsces. U duplo slepim otvorenim studijama kod pacijenata sa psorijaznim artritisom, kod jednog pacijenta došlo je do ozbiljne infekcije (pneumonije).

Tokom primene leka Enbrel prijavljene su ozbiljne, pa čak i infekcijesa smrtnim ishodomizazvane sledećim patogenima: bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), virusi i gljivice. Neke infekcije su se razvile nekoliko nedelja nakon početka terapije lekom Enbrel kod pacijenata koji su pored reumatoidnog artritisa imali bolest koja povećava rizik nastanka infekcije (npr. dijabetes, kongestivna srčana insuficijencija, anamneza aktivne ili hronične infekcije) (videti odeljak 4.4). Terapija lekom Enbrel može povećati smrtnost kod pacijenata sa prethodno utvrđenom sepsom.

Prijavljen je nastanak oportunističkih infekcija koje su povezane sa primenom leka Enbrel, uključujući invazivne gljivične, infekcije izazvane parazitima (uključujući protozoe), virusne(uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući Listeria i Legionella), i atipične mikobakterijske infekcije. Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja ukupna učestalost oportunističkih infekcija je 0,09% od 15402 ispitanika koji su primali lek Enbrel. Stopa izloženosti je bila 0,06 događaja na 100 pacijent-godina. Na osnovu postmarketinškogiskustva, približno polovina od ukupno svih prijavljenih slučajeva oportunističkih infekcija širom sveta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljivane invazivne gljivične infekcije uključuju sledeće vrste: Candida, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasma. Invazivne gljivične infekcije su uzrokovale više od polovine smrtnih slučajeva kod pacijenata kod kojih su se razvile oportunističke infekcije. Najviše prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom je bilo kod pacijenata sa Pneumocystis pneumonijom, nespecifičnom sistemskom gljivičnom infekcijom i aspergillosis (videti odeljak4.4).

13od 31

Autoantitela

Odraslim pacijentima su se, u više navrata, ispitivali uzorci seruma na prisustvo autoantitela. Od svih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su ispitani na antinukleusna antitela (ANA), procenat novih pacijenata koji su imali pozitivan rezultat za ANA (≥1:40) je bio viši kod pacijenata koji su primali lek Enbrel (11%) nego u placebo grupi (5%). Procenat pacijenata kod kojih su se razvila nova anti-DNK (dvostruko-uvrnutog lanca) antitela takođe je viši, što je utvrđeno radioimunohemijskom metodom, (15% u grupi pacijenata lečenih lekom Enbrel u odnosu na 4% u placebo grupi) ili Crithidia luciliae metodom (3% pacijenata lečenih lekom Enbrel, nijedan u placebo grupi). Broj pacijenata lečenih lekom Enbrel kod kojih je došlo do stvaranja antikardiolipin antitela je u sličnom odnosu uvećan u odnosu na pacijente kojima je davan placebo. Nije poznat uticaj dugotrajne primene leka Enbrel na razvoj autoimunih oboljenja.

Retko su prijavljeni slučajevi, uključujući one kod pacijenata sa pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih je dolazilo do stvaranja drugih autoantitela uz razvoj sindroma sličnog lupusu ili osipa koji su po kliničkoj slici i biopsiji slični subakutnom kutanom lupusu ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Postoje postmarketinški izveštaji o slučajevima nastanka pancitopenije i aplastične anemije, od kojih su neki imalismrtniishod (videti odeljak4.4).

Intersticijalna bolest pluća

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa etanerceptom u svim indikacijama, učestalost (proporcionalno incidenci) intestinalne bolesti pluća kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primene metotrekstata iznosila je 0,06% (učestalost retka). U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gde je bila dozvoljena istovremena primena etanercepta i metotreksata, učestalost (proporcionalno incidenci) intestinalne bolesti pluća iznosila je 0,47% (učestalost povremena). Prijavljeni su slučajevi nastanka intersticijalne bolesti pluća u postmarketinškom periodu praćenja leka (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtniishod.

Istovremena primena leka Enbrel i anakinre

Rezultati studija na odraslim pacijentima koji su istovremeno primali lek Enbrel i anakinru pokazuju veći procenat razvoja ozbiljnih infekcija u poređenju sa primenom samo leka Enbrel, a kod 2% pacijenata (3/139) dolazi do razvoja neutropenije (apsolutni broj neutrofila <1000 mm3). Uz neutropeniju, kod jednog pacijenta je došlo do razvoja celulitisa, koji je izlečen nakon hospitalizacije (videti odeljke4.4 i 4.5).

Povećanje vrednosti enzima jetre

U dvostruko slepim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima etanercepta, u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidenca) povećanja vrednosti enzima jetre, kao neželjenih događaja, kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primene metotreksata, iznosila je 0,54% (povremena učestalost). U dvostruko slepim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, gde je bila dozvoljena istovremena primena etanercepta i metotreksata, učestalost (kumulativna incidenca) povećanja vrednosti enzima jetre, kao neželjenih događaja, iznosila je 4,18% (česta učestalost).

Autoimuni hepatitis

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa etanerceptom u svim indikacijama, učestalost (proporcionalno incidenci) autoimunog hepatitisa kod pacijenata koji su primali etanercept bez istovremene primene metotrekstata iznosila je 0,02% (učestalost retka). U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima gde je bila dozvoljena istovremena primena etanercepta i metotreksata, učestalost (proporcionalno incidenci) autoimunog hepatitisa iznosila je 0,24% (učestalost povremena).

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom

14od 31

Uglavnom, neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom slična su po učestalosti i vrsti onima kod odraslih pacijenata. Razlike u odnosu na reakcije odraslih i druge pojedinosti koje se moraju uzeti u obzir date su u sledećem tekstu.

Infekcije koje su se javljale tokom kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do 18 godina, uglavnom su bile blage do umerene i po vrsti tipične za pedijatrijsku populaciju. Prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju: varičelu sa znakovima i simptomima aseptičnog meningitisa, koje su izlečene bez posledica (videti odeljak 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresija/poremećaj ličnosti, kutane ulceracije, ezofagitis/gastritis, septički šok uzrokovan streptokokama grupe A, dijabetes melitus tipa I i infekcije mekih tkiva i postoperativnih rana.

U jednoj studiji kod dece sa juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 4 do 17 godina, 43 od 69 dece (62%) imalo je infekciju pri primeni leka Enbrel (deo 1 – otvorena tromesečna studija), a učestalost i težina infekcija slični su kao kod 58 pacijenata koji su učestvovali u 12-mesečnoj otvorenoj, produženoj studiji. Vrsta i procenat neželjenih reakcija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom slične su onima zabeleženim prilikom ispitivanja leka Enbrel na odraslim pacijenatima sa reumatoidnim artritisom i uglavnom su blage. Neke neželjene reakcije ipak su češće prijavljivane kod 69 pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom lečenih tokom 3 meseca lekom Enbrel nego što je bio slučaj kod 349 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a tu spadaju: glavobolja (19%, 1,7 reakcija na pacijent godinu), mučnina (9%, 1,0 reakcija na pacijent godinu), abdominalni bol (19%, 0,74 reakcija na pacijent godinu) i povraćanje (13%, 0,74 reakcija na pacijent godinu).

Prijavljena su 4 slučaja makrofagnog aktivacionog sindroma u kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa.

Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom

U studiji koja je trajala 48 nedelja u koju je bilo uključeno 211 dece starosti od 4 do 17 godina sa plak psorijazom, prijavljene neželjene reakcije su bile slične prethodnim studijama kod odraslih sa plak psorijazom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom nije primećena toksičnost koja ograničava dozu. Najviša ispitivana doza je bila intravenska doza od 32 mg/m2 koju su pratile dva puta nedeljno supkutane doze od 16 mg/m2. Jedan pacijent sa reumatoidnim artritisom je greškom sam sebi davao 62 mg leka Enbrel supkutano dva puta nedeljno tokom 3 nedelje, bez pojave neželjenih reakcija. Nije poznat antidot za lek Enbrel.

15od 31

Farmakoterapijskagrupa: Imunosupresivi; Inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNFα)

ATC šifra: L04AB01

Faktor nekroze tumora (engl. tumor necrosis factor, TNF) je dominantni citokin koji učestvuje u razvoju inflamatornog procesa kod reumatoidnog artritisa. Povišene vrednosti TNF-a su takođe pronađene u sinovijalnoj membrani i psorijaznim plakovima kod pacijenata sa psorijaznim artritisom i u serumu i sinovijalnom tkivu kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom. Kod plak psorijaze, infiltracija inflamatornih ćelija uključujući i T-ćelije dovodi do povećanja TNF nivoa u psorijaznim lezijama u odnosu na nivoe u delovima kože koji nisu oboleli. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezivanja TNF-a za receptore na površini ćelije i na taj način inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su pro-inflamatorni citokini koji se vezuju za dva odvojena TNF ćelijska receptora: 55 kilodaltona (p55) i 75 kilodaltona (p75). Oba TNF receptora se prirodno nalaze u dve forme: vezani za membranu i u solubilnom obliku. Smatra se da solubilni TNF receptori regulišu biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksin su predominantno homotrimeri, sa biološkom aktivnošću koja zavisi od unakrsnog vezivanja za površinske ćelijske TNF-receptore. Dimerni solubilni receptori kao što je etanercept poseduju veći afinitet vezivanja TNF-a od monomernih receptora i smatraju se jačim kompetitivnim inhibitorima vezivanja TNF-a za svoje ćelijske receptore. Pri tom, upotreba Fc fragmenta imunoglobulina kao fuzionog elementa prilikom konstruisanja dimernog receptora utiče na duži poluživot u serumu.

Mehanizam dejstva

Veći deo patoloških procesa na zglobovima kod reumatoidnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa i patoloških procesa na koži kod plak psorijaze se odvijaju pod uticajem međusobno povezanih pro-inflamatornih molekula koje kontroliše TNF. Smatra se da je mehanizam dejstva etanercepta kompetitivna inhibicija vezivanja TNF-a za ćelijske TNF-receptore, čime se biološkom inaktivacijom TNF-a sprečava TNF-om stimulisan ćelijski odgovor. Etanercept može da utiče na biološke odgovore koje kontrolišu drugi molekuli (npr. citokini, adhezioni molekuli, ili proteinaze), a koje TNF indukuje ili reguliše.

Klinička efikasnost i bezbednost

Ovaj deo predstavlja podatke iz četiri randomizovane, kontrolisane studije kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, jedne studije kod odraslih pacijenata sa psorijaznim artritisom, jedne studije kod odraslih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, dve studije kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza, četiri studije sa odraslim pacijentima sa plak psorijazom, tri studije kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom, i jedna studija kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom.

Odrasli pacijenti sa reumatoidnim artritisom

Efikasnost leka Enbrel je procenjivana randomizovanom, duplo-slepom, placebo kontrolisanom studijom. U studiju su uključena 234 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom, kod kojih nisu postignuti rezultati sa najmanje jednim, ali ne više od četiri antireumatika koji menjaju tok bolesti (DMARDs). Doze od 10 mg ili 25 mg leka Enbrel ili placebo su primenjivane supkutano dva puta nedeljno tokom 6 meseci. Rezultati ovog kontrolisanog ispitivanja su izraženi u procentima poboljšanja reumatoidnog artritisa koristeći se kriterijumom Američkog koledža za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR) za određivanje odgovora na terapiju.

ACR 20 i 50 rezultati su bili češći kod pacijenata koji su lečeni lekom Enbrel u trajanju od 3 meseca odnosno 6 meseci nego kod pacijenata koji su primali placebo (ACR 20 u 3. odnosno 6. mesecu: lek Enbrel 62%

16od 31

odnosno 59%, placebo 23% odnosno 11%; ACR 50 u 3. odnosno 6. mesecu: lek Enbrel 41% odnosno 40%, a placebo 8% odnosno 5%; p<0,01 lek Enbrel u odnosu na placebo u svim mernim tačkama i za ACR 20 i za ACR 50 odgovore).

Približno 15% ispitanika koji su primali lek Enbrel dostiglo je ACR 70 u trećem odnosno šestom mesecu u poređenju sa manje od 5% ispitanika koji su primali placebo. Među pacijentima koji su primali lek Enbrel klinički odgovor je bio vidljiv nakon 1 do 2 nedelje od početka terapije i skoro uvek se javljao u periodu do 3 meseca. Dozna zavisnost je primećena, odgovor na dozu od 10 mg je između odgovora na placebo i odgovora na dozu od 25 mg. Lek Enbrel je značajno bolji od placeba po svim tačkama ACR kriterijuma, kao i u drugim merenjima aktivnosti bolesti (reumatoidnog artritisa) koji nisu uključeni u ACR kriterijum, kao što je jutarnja ukočenost. Svaka 3 meseca tokom ispitivanja popunjavan je Health Assessment Questionnarie (HAQ) – upitnik za procenu zdravstvenog stanja koji uključuje procenu smanjene sposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, opšteg zdravstvenog stanja, stanja delova tela koji su zahvaćeni artritisom. Po svim tačkama HAQ stanje pacijenata koji su primali lek Enbrel je bilo poboljšano u poređenju sa kontrolnim pacijentima, mereno u 3. i 6. mesecu.

Nakon prestanka primene leka Enbrel, simptomi artritisa su se uglavnom vraćali nakon mesec dana. Otvorene studije su pokazale da je ponovna primena leka Enbrel nakon prekida terapije do 24 meseca rezultovala istom jačinom odgovora kao kod pacijenata koji su primali terapiju bez prekida. Odgovor na kontinuiranu dugotrajnu terapiju je dobijen otvorenim, produženim studijama primene leka Enbrel do 10 godina, gde su pacijenti primali terapiju bez prekida.

Efikasnost leka Enbrel je upoređivana sa metotreksatom u randomizovanoj, aktivno-kontrolisanoj studiji sa radiografskom procenom na slepo kao primarnim parametrom kod 632 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom (<3 godine trajanja) koji prethodno nikada nisu lečeni metotreksatom. Doze od 10 mg ili 25 mg leka Enbrel su primenjene s.c. dva puta nedeljno tokom 24 meseca. Tokom prvih 8 nedelja ispitivanja doze metotreksata su se povećavale od 7,5 mg/nedeljno do maksimalnih 20 mg/nedeljno, uz nastavak do 24. meseca. Kliničko poboljšanje, uključujući početak dejstva leka Enbrel u dozi od 25 mg unutar razdoblja od 2 nedelje od početka primene, bilo je slično kao i u prethodnim ispitivanjima i održalose tokom 24 meseca. Na početku ispitivanja kod pacijenata postoji umereni stepen smanjene pokretljivosti, sa srednjim HAQ skorom od 1,4 do 1,5. Terapija sa dozom od 25 mg leka Enbrel dovodi do značajnog poboljšanja za 12 meseci, gde oko 44% pacijenata dostiže normalni HAQ skor (manji od 0,5). Ovo poboljšanje je održano i u drugoj godini studije.

U ovoj studiji je radiografski procenjeno strukturno oštećenje zgloba, a izraženo je kao promena u rezultatu ˝Total Sharp Score˝ (TSS) i njegovim komponentama, u skoru za procenu erozije i skoru za procenu smanjenja međuzglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing, JSN). Radiografija šaka/zglobova i stopala je rađena na početku studije i u 6., 12. i 24. mesecu. Doza leka Enbrel od 10 mg je bila manje efikasna kod strukturnih oštećenja zglobova u odnosu na dozu od 25 mg leka Enbrel. Doza leka Enbrel od 25 mg je bila značajno superiornija u odnosu na metotreksat u pogledu rezultata erozije u 12. i 24. mesecu. Razlike između 25 mg leka Enbrel i metotreksata u TSS i JSN vrednostima nisu statistički značajne. Rezultati su prikazani sledećim dijagramom.

17od 31

Radiografska progresija: poređenje leka Enbrel vs. Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom < od 3 godine trajanja

U drugoj, aktivno kontrolisanoj, duplo-slepoj randomizovanoj studiji poređena je klinička efikasnost, bezbednost i radiografska progresija kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom lečenih samo lekom Enbrel (25 mg dva puta nedeljno), samo metotreksatom (7,5 mg do 20 mg nedeljno, prosek 20 mg), i kombinovanom istovremenom primenom leka Enbrel i metotreksata, na ukupno 682 odrasla pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom u trajanju od 6 meseci do 20 godina (u proseku 5 godina) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na najmanje jedan antireumatik koji menja tok bolesti (DMARDs), osim metotreksata.

Pacijenti u grupi koja je primala kombinovanu terapiju leka Enbrel i metotreksata pokazali su značajno veći procenat ACR 20, ACR 50 i ACR 70 odgovora i poboljšanja rezultata DAS i HAQ skorova i nakon 24. odnosno 52. nedelje u odnosu na pacijente u bilo kojoj monoterapijskoj grupi (rezultati prikazani u sledećoj tabeli). Značajna prednost kombinovane terapije leka Enbrel i metotreksata u odnosu na monoterapiju lekom Enbrel i monoterapiju metotreksatom primećena je i nakon 24 meseca.

Rezultati ispitivanja kliničke efikasnosti nakon 12 meseci: Enbrel vs. Metotreksat vs. Enbrel+Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dužinom trajanja bolesti od 6 meseci do 20 godina

Parametar praćenja

ACR rezultati a ACR 20 ACR 50 ACR 70

DAS

Početni rezultat b Rezultat u 52. nedelji b Remisija c

HAQ

Početni rezultat Rezultat u 52. nedelji

Metotreksat (n=228)

58,8% 36,4% 16,7%

5,5 3,0 14%

1,7 1,1

Enbrel (n=223)

65,5% 43,0% 22,0%

5,7 3,0 18%

1,7 1,0

Enbrel + Metotreksat (n=231)

74,5%†,f 63,2%†,f 39,8%†,f

5,5 2,3†,f 37%†,f

1,8 0,8†,f

a: Za pacijente koji nisu učestvovali 12 meseci u studiji smatra se da nisu imali očekivan odgovor na terapiju b: Uzete su srednje vrednosti za ˝Disease Activity Score˝ (DAS)

c: Remisija je definisana kao DAS < 1,6

18od 31

Paralelnim poređenjem p-vrednosti: † = p <0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat u odnosu nametotreksat i f = p <0,05 kod poređenja Enbrel + metotreksat u odnosu na lekEnbrel

Radiografska progresija nakon 12 meseci statistički je značajno manja u grupi koja je primala lek Enbrel nego u grupi koja je primala metotreksat, dok je kombinacija značajnije bolja od bilo koje monoterapije u usporavanju radiografske progresije (videti dalje dijagram).

Radiografska progresija: Enbrel vs. Metotreksat vs. Enbrel + Metotreksat kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dužinom trajanja bolesti od 6 meseci do 20 godina (rezultati nakon 12 meseci)

P-vrednosti za poređenje parova:*=p<0,05 kod poređenja leka Enbrel u odnosu na metotreksat, †=p<0,05 kod poređenja leka Enbrel + metotreksat u odnosu na metotreksat i f=p<0,05 kod poređenja leka Enbrel + metotreksat u odnosu na lekEnbrel.

I nakon 24 meseci terapije uočena je značajna prednost kombinacije leka Enbrel i metotreksata u odnosu na monoterapiju leka Enbrel i monoterapiju metotreksatom. Primećena je i značajna prednost leka Enbrel kao monoterapije u odnosu na monoterapiju metotreksatom nakon 24 meseca.

U analizi gde je uzeto da je kod svih pacijenata koji su iz bilo kog razloga isključeni iz studije došlo do progresije bolesti, nakon 24 meseca procenat pacijenata bez progresije (TSS promene ≤0,5) je bio veći u grupi koja je primala kombinaciju leka Enbrel i metotreksata u odnosu na grupe koje su primale monoterapiju leka Enbrel odnosno metotreksat (62%, 50% odnosno 36%, p<0,05). Razlika između monoterapije leka Enbrel i monoterapije metotreksatom je takođe bila statistički značajna (p<0,05). Kod pacijenata koji su završili kompletnu terapiju od 24 meseca, procenat ne-progresije je iznosio 78%, 70% odnosno 61%.

Bezbednost i efikasnost doze od 50 mg leka Enbrel (dve supkutane injekcije od 25 mg) primenjene jednom nedeljno proučavana je u duplo-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji na 420 pacijenata sa aktivnim reumatoidnim artritisom. U ovoj studiji 53 pacijenta su primala placebo, 214 pacijenata je primalo 50 mg leka Enbrel jednom nedeljno i 153 pacijenta je primalo 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno. Bezbednost i efikasnost navedenih režima doziranja su se razlikovali u 8. nedelji u odnosu na znakove i simptome reumatoidnog artritisa; u 16. nedelji nije bilo razlika između ova dva režima doziranja. Pojedinačna doza od 50 mg/mL leka Enbrel je bila bioekvivalentna sa istovremenom primenom dve doze od 25 mg/mL leka Enbrel.

Odrasli sa psorijaznim artritisom

Efikasnost leka Enbrel je procenjivana u randomizovanoj, duplo-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod

19od 31

205 pacijenata sa psorijaznim artritisom. Pacijenti, starosti između 18 i 70 godina, sa aktivnim psorijaznim artritisom (≥3 otečena zgloba i ≥3 bolna zgloba) u najmanje jednoj od sledećih formi: (1) distalno interfalangealno oboljenje; (2) poliartikularni artritis (odsustvo reumatskih nodulusa i prisustvo psorijaze); (3) arthritis mutilans; (4) asimetrični psorijazni artritis; ili (5) ankiloza slična spondilitisu. Pacijenti su takođe imali psorijazne plakove čije su lezije ≥2 cm u prečniku. Pacijenti su prethodno lečeni sa NSAI lekovima (86%), antireumatskim DMARD lekovima (80%) i kortikosteroidima (24%). Pacijenti koji su na terapiji metotreksatom (stabilni ≥2 meseca) mogli su da nastave sa ustanovljenim dozama metotreksata ≤ 25 mg/nedeljno. Doze od 25 mg leka Enbrel (na osnovu doznih studija na pacijentima sa reumatoidnim artritisom) ili placebo su davane supkutano tokom 6 meseci dva puta nedeljno. Na kraju dvostruko slepe studije, pacijenti su mogli da se uključe u dugotrajnu otvorenu ekstenzionu studiju u ukupnom trajanju do 2 godine.

Klinički rezultati su predstavljeni kao procenat pacijenata kod kojih je postignut odgovor ACR 20, ACR 50 i ACR 70 i procenat sa poboljšanjem merenih kriterijuma (engl. Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC). Rezultati su predstavljeni u sledećoj tabeli.

Rezultati placebo kontrolisanog ispitivanja kodpacijenata sa psorijaznim artritisom

Procenat pacijenata

Placebo grupa Enbrela grupa

Odgovor pacijenata sa psorijaznim artritisom ACR 20

3. mesec

6. mesec ACR 50

3. mesec

6. mesec ACR 70

3. mesec

6. mesec PsARC

3. mesec

6. mesec

a: 25mg leka Enbrel s.c. dva puta nedeljno b: p < 0,001, Enbrel vs. placebo

c: p < 0,01, Enbrel vs. placebo

n = 104

15 13

4

4

0

1

31 23

n = 101

59b 50b

38b 37b

11b 9c

72b 70b

Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali lek Enbrel, već prilikom prve posete (4. nedelja) postojao je uočljiv klinički odgovor i zadržavao se tokom narednih 6 meseci. Lek Enbrel je davao značajno bolje rezultate od placeba po svim kriterijumima kojima se određivala aktivnost bolesti (p<0,001), a odgovor na konkomitantnu primenu metotreksata je bio sličan odgovoru na terapiju bez metotreksata. Rađena je procena kvaliteta života pacijenata sa psorijaznim artritisom u svakoj kontrolnoj tački prema HAQ indeksu za određivanje smanjenja sposobnosti. Kod pacijenata sa psorijaznim artritisom koji su primali lek Enbrel skor indeksa smanjene sposobnosti je bio značajno poboljšan u svim kontrolnim tačkama, u odnosu na placebo (p<0,001).

U studiji psorijaznog artritisa procenjivane su radiografske promene. Šake i ručni zglobovi snimljeni su radiografski na početku studije i posle 6, 12 i 24 meseci. Izmenjen TSS nakon 12 meseci prikazan je dalje u tabeli. U analizi gde je smatrano da je došlo do progresije bolesti kod svih pacijenata koji su isključeni iz studije iz bilo kod razloga, procenat pacijenata bez progresije (TSS ≤0.5) nakon 12 meseci bio je veći u grupi koja je primala lek Enbrel u odnosu na placebo grupu (73% vs. 47%, p ≤0.001). Uticaj leka Enbrel na radiografsku progresiju zadržan je kod pacijenata koji su produžili primenu leka tokom druge godine. Kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim oboljenjem zgobova primećeno je usporenje perifernog oštećenja zglobova.

20od 31

Srednja (SG) godišnja promena od početnog stanja u ukupnom skoru

Vreme

12 meseci SG = standardna greška a. p = 0,0001

Placebo (n = 104)

1,00 (0,29)

Etanercept (n = 101) -0,03 (0,09)a

Primena leka Enbrel tokom duplo-slepog perioda studije dovela je do poboljšanja fizičkih funkcija, koje se nastavilo i tokom dugotrajne primene u periodu do 2 godine.

Usled malog broja pacijenata sa ankilozirajućim, spondilitisu sličnim psorijaznim artritisom i sa arthritis mutilans psorijatičnim artropatijama, koji su učestvovali u studiji nema dovoljno dokaza o efikasnosti leka Enbrel u toj indikaciji.

Nisu sprovedene studije sa režimom doziranja 50 mg jednom nedeljno kod pacijenata sa psorijaznim artritisom. Efikasnost režima doziranja jednom nedeljno u navedenoj indikaciji bazira se na rezultatima studija u indikaciji ankilozirajući spondilitis.

Odrasli sa ankilozirajućim spondilitisom

Efikasnost leka Enbrel je ispitivana u 3 randomizirane duplo-slepe kliničke studije gde se poredila primena 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno i placeba. U studijama je bio uključen ukupno 401 pacijent sa ankilozirajućim spondilitisom, od kojih je 203 primalo lek Enbrel. Najveća od tih studija (n=227) uključivala je pacijente od 18 do 70 godina sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom određenim kao ˝visual analog scale˝ skor (VAS) ≥30 za prosečno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti + VAS skor ≥30 za najmanje 2 od sledeća tri parametra: opšta procena pacijenta; prosečna VAS vrednost za bol u leđima tokom noći i celokupni bol u leđima; prosečan odgovor na 10 pitanja (engl. Bath Ankylosing Spondylitis FunctionalIndex, BASFI). Pacijenti koji su primali antireumatike koji menjaju tok bolesti (DMARDs), NSAIL ili kortikosteroide mogli su da nastave sa tom terapijom. Pacijenti sa kompletnom ankilozom kičme nisu uključeni u studiju. Tokom 6 meseci 138 pacijenata je dobijalo dva puta nedeljno supkutano ili placebo ili lek Enbrel 25 mg (na osnovu ispitivanja doziranja kod reumatoidnog artritisa).

Osnovno merilo efikasnosti (ASAS 20) je bilo ≥20% poboljšanja u najmanje 3 od 4 (engl. Assessment in Ankylosing Spondylitis, ASAS) kriterijuma (opšta procena pacijenta, bol u leđima, BASFI, i inflamacija) i odsustvo pogoršanja po ostalim kriterijumima. ASAS 50 i 70 su imali iste kriterijume sa 50% odnosno 70% poboljšanja.

U poređenju sa placebom, terapija lekom Enbrel je pokazala značajno poboljšanje u ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon dve nedelje terapije.

21od 31

Kod svih pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom koji su primali lek Enbrel, postignut je klinički odgovor već u vreme prve posete (2. nedelja) i zadržan je tokom narednih 6 meseci terapije. Odgovori na terapiju su bili slični i kod pacijenata koji nisu primali konkomitantnu terapiju.

Slični rezultati su postignuti i u dve manje studije kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom.

U četvrtoj, duplo-slepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod 356 pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom ispitivana je bezbednost i efikasnost doze od 50 mg leka Enbrel (dva puta po 25 mg) primenjene jednom nedeljno u odnosu na doze od 25 mg leka Enbrel primenjene dva puta nedeljno. Bezbednost i efikasnost primene 50 mg leka Enbrel jednom nedeljno i 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno su veoma slični.

Odrasli sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza

Studija 1

Efikasnost leka Enbrel kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskih dokaza (engl. non radiographic axial spondyloarthritis, nr-AxSpa) procenjena je u randomizovanoj, 12-nedeljnoj, duplo slepoj, placebo kontrolisanoj studiji. U studiji je učestvovalo 215 odraslih pacijenata (modifikovana intent-to-treat populacija) sa aktivnim nr-AxSpa (uzrasta od 18 do 49 godina), koji su definisani kao pacijenti koji ispunjavaju kriterijume ASAS klasifikacije aksijalnog spondiloartritisa, ali nisu ispunili modifikovane New York kriterijume za AS. Obuhvaćeni su pacijenti koji su imali neadekvatan odgovor ili netoleranciju na dva ili više nesteroidna antiinflamatorna leka. U dvostruko-slepom periodu, pacijenti su primali lek Enbrel 50 mg nedeljno ili placebo tokom 12 nedelja. Primarna mera efikasnosti (ASAS 40) bila je 40% poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procene ASAS i odsustvo pogoršanja preostalog parametra. Nakon dvostruko-slepog perioda usledio je otvoren period ispitivanja tokom kojeg su svi pacijenti primali lek Enbrel 50 mg nedeljno do dodatne 92 nedelje. Sprovedena su snimanja magnetnom rezonancom sakroilijačnog zgloba i kičme kako bi se procenila inflamacija na početku, u 12. i 104. nedelji.

U poređenju sa placebom, lečenje lekom Enbrel rezultovalo je statistički značajnim poboljšanjem u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje takođe je uočeno za parcijalnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. nedelji prikazani su u tabeli u nastavku.

Efikasnost u placebo kontrolisanoj studiji nr-AxSpa: Procenat pacijenata koji su dostigli parametre efikasnosti

*Neki pacijenti nisu imali potpune podatke za svaki parametar efikasnosti

**ASAS = kriterijumi Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa ***BASDAI =Bath-ov indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis

22od 31

a: p<0,001, b:<0,01 odnosno c:<0,05 između leka Enbrel i placeba

U 12. nedelji primećeno je statistički značajno poboljšanje u skoru Kanadskog istraživačkog konzorcijuma za spondiloartritis (eng. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) za sakroilijačni zglob (SIJ), koji je meren primenom magnetne rezonance kod pacijenata koji su primali lek Enbrel. Prilagođena srednja promena u odnosu na početne vrednosti iznosila je 3,8 kod pacijenata lečenih lekom Enbrel (n=95) naspram 0,8 kod pacijenata koji su primali placebo (n=105) (p <0,001). U 104. nedelji srednja vrednost promene u odnosu na početnu vrednost u rezultatu SPARCC skora, koji je meren primenom magnetne rezonance za sve učesnike u studiji lečene lekom Enbrel, bila je 4,64 za sarkoilijačni zglob (n=153), a 1,40 za kičmu (n=154).

Lek Enbrel je pokazao statistički značajno poboljšanje od početka do 12. nedelje u poređenju sa placebom u većini procena u vezi sa kvalitetom života i fizičkim funkcionisanjem, uključujući Bath-ov funkcionalni indeks za ankilozirajući spondiloartritis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index, BASFI), rezultat ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.

Klinički odgovori kod pacijenata sa nr-AxSpa, koji su primali lek Enbrel, bili su uočljivi u vreme prve posete (2. nedelja) i održali su se tokom 2 godine terapije. Poboljšanje u kvalitetu života, povezano sa zdravljem i fizičkom funkcijom, takođe je održano tokom 2 godine lečenja. Dvogodišnji podaci nisu otkrili nove bezbednosne informacije. U 104. nedelji, stanje 8 učesnika u studiji je napredovalo do bilateralnog stepena 2, što je utvrđeno rentgenskim snimcima kičme, prema modifikovanoj New York gradaciji, koja je indikativna za aksijalnu spondiloartropatiju.

Studija2

Ova multicentrična, otvorena studija faze4, sprovedena u 3perioda, procenila je prekid primene i ponovno lečenje lekom Enbrel kod pacijenata sa aktivnim nr-AxSpa koji su imali adekvatan odgovor (neaktivnu bolest definisanu kao rezultat za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) dobijen na osnovu C-reaktivnog proteina (CRP) manji od 1,3) nakon 24 nedelje lečenja.

U sklopu otvorenog lečenja 209 odraslih pacijenata sa aktivnim nr-AxSpa (uzrasta od 18 do 49 godina), koji su definisani kao pacijenti koji ispunjavaju kriterijume klasifikacije ankilozirajućeg spondiloartritisa Međunarodnog društva za procenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) (ali nisu ispunili modifikovane New York kriterijume za AS), koji imaju pozitivan MR nalaz (aktivnu upalu na MR-u koja sugeriše na sakroilitis povezan sa spondiloartritisom) i/ili pozitivan CRP visoke osetljivosti (definisan kao C-reaktivni protein visoke osetljivosti [hsCRP] >3 mg/L) i aktivne simptome određene ASDAS CRP rezultatom koji je veći od ili jednak 2,1 u vreme posete za skrining, primalo je 50 mg leka Enbrel svake nedelje uz stabilnu osnovnu terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekom u optimalnoj podnošljivoj antiinflamatornoj dozi tokom 24 nedelje u periodu 1. Od pacijenata se zahtevalo i da nemaju adekvatan odgovor na dva ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova ili da ih ne podnose. U24. nedelji je 119 (57%) pacijenata postiglo neaktivnu bolest i ušlo u fazu prekida primene leka u trajanju od 40 nedelja u periodu 2 tokom kojeg su pacijenti prestali primati etanercept, ali su nastavili sa osnovnom terapijom nesteroidnim antiinflamatornim lekom. Primarni pokazatelj efikasnosti bilo je pogoršanje bolesti (definisano kao rezultat za aktivnost ankilozirajućeg spondilitisa dobijen na osnovu brzine sedimentacije eritrocita, ASDAS ESR, veći od ili jednak 2,1) u roku od 40 nedelja nakon prekida primene leka Enbrel. Pacijenti kod kojih sebolest pogoršala su ponovo lečeni sa 50 mg leka Enbrel svake nedelje tokom 12 nedelja (period3).

U periodu 2 udeo pacijenata kod kojih se bolest pogoršala ≥1 put se povećao sa 22% (25/112) u 4. nedelji na 67% (77/115) u 40. nedelji. Ukupno gledano, bolest se pogoršala kod 75% (86/115) pacijenata u bilo kojoj vremenskoj tački u roku od 40 nedelja nakon prekida primene leka Enbrel.

Ključni sekundarni cilj studije2 je bila procena vremena do pogoršanja bolesti nakon prekida primene leka Enbrel i dodatno upoređivanje vremena do pogoršanja bolesti s onim zabeleženim kod pacijenata iz studije1 koji su ispunili uslove za ulazak u fazu prekida primene leka studije2 i nastavili primati terapiju lekom Enbrel.

23od 31

Medijana vremena do pogoršanja bolesti nakon prekida primene leka Enbrel je bila 16 nedelja (95% CI: 13–24 nedelje). Bolest se pogoršala kod manje od 25% pacijenata u studiji1 kod kojih nije bilo prekida lečenja tokom perioda od 40 nedelja, ekvivalentnog trajanju perioda 2 studije2. Vreme do pogoršanja bolesti je statistički bilo kraće kod ispitanika kod kojih je prekinuto lečenje lekom Enbrel (studija 2) u poređenju sa ispitanicima koji su bili neprekidno lečeni etanerceptom (studija 1), p<0,0001.

Od 87 pacijenata koji su ušli u period3 i koji su se ponovo lečili sa 50mg leka Enbrel svake nedelje tokom 12 nedelja, 62% (54/87) je postiglo neaktivnu bolest, dok je 50% njih to ponovo postiglo u roku od 5 nedelja (95% CI: 4–8 nedelja).

Odrasli pacijenti sa plak psorijazom

Preporučuje se upotreba leka Enbrel kao što je opisano u odeljku 4.1. Navedena reakcija pacijenata "ne reaguju" u ciljnoj populaciji definisana je kao nedovoljan odgovor (PASI<50 ili PGA niži od dobrog), ili pogoršanje bolesti za vreme terapije kod pacijenata koji su primali adekvatne doze tokom dovoljno dugog perioda da bi se mogao primetiti odgovor kod najmanje svake od tri raspoložive sistemske terapije.

U studijama, efikasnost leka Enbrel u odnosu na druge sistemske terapije kod pacijenata sa umerenom ili teškom psorijazom (koji su reagovali na sistemske terapije) nije procenjivana direktnim poređenjem leka Enbrel sa drugim sistemskim terapijama. Umesto toga bezbednost i efikasnost leka Enbrel procenjivane su kroz četiri randomizovane, duplo-slepe, placebo kontrolisane studije. Osnovna završna tačka za procenu efikasnosti kod sve četiri studije je bio procenat pacijenata u svakoj terapijskoj grupi koji su dostigli PASI 75 (npr. najmanje 75% poboljšanja u površini zahvaćenoj psorijazom (engl. Psoriasis Area) i indeksu težine oboljenja (engl. Severity Index) u 12. nedelji.

Studija 1 je bila studija II faze kod pacijenata starosti ≥18 godina sa aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja obuhvata ≥10% telesne površine. 112 pacijenata je randomizovano da prima ili 25 mg leka Enbrel (n=57) ili placebo (n=55) dva puta nedeljno tokom 24 nedelje.

Studija 2 je vršila procenu 652 pacijenta sa hroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterijume za uključivanje kao i Studija 1, uz skrining dodatak minimalne psorijatične površine i indeksa težine oboljenja (PASI) od 10. Lek Enbrel je primenjivan u dozi od 25 mg jednom nedeljno, 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg dva puta nedeljno, bez prekida, tokom 6 meseci. Tokom prvih 12 nedelja duplo-slepog dela studije, pacijenti su primali placebo ili jednu od navedene tri doze leka Enbrel. Nakon 12 nedelja terapije, pacijentima iz placebo grupe je data terapija od 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno (i dalje je studija slepa); pacijenti iz grupa sa aktivnom terapijom su nastavili do 24. nedelje sa dozom koju su i prvobitno primali.

Studija 3 je sprovedena kod 583 pacijenta i imala je isti kriterijum za uključivanje kao i Studija 2. U ovoj studiji pacijenti su primali doze od 25 mg leka Enbrel, 50 mg leka Enbrel ili placebo dva puta nedeljno tokom 12 nedelja, a zatim su svi pacijenti primali otvoreno-označenu dozu od 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno do kraja 24. nedelje.

Studija 4 je rađena na 142 pacijenta i imala je slične kriterijume za uključivanje kao studija 2 i 3. Pacijenti u ovoj studiji su primali dozu od 50 mg leka Enbrel ili placebo jednom nedeljno tokom 12 nedelja, a zatim su svi pacijenti primali 50 mg leka Enbrel jednom nedeljno tokom dodatnih 12 nedelja.

U studiji 1, u grupi lečenoj lekom Enbrel je bio značajno veći procenat pacijenata sa PASI 75 odgovorom u 12. nedelji (30%) u odnosu na placebo grupu (2%) (p<0,0001). U 24. nedelji 56% pacijenata u grupi koja je primala lek Enbrel dostigao je PASI 75 u odnosu na 5% pacijenata u placebo grupi. Glavni rezultati studije 2, 3 i 4 prikazani su u sledećoj tabeli:

24od 31

Odgovor pacijenata sa psorijazom u Studijama 2, 3 i 4

BIW = dva puta nedeljno

*p ≤ 0,0001 u poređenju sa placebom

a. U 24. nedelji u Studijama 2 i 4 nisu rađena statistička poređenja sa placebom jer je početna placebo grupa od 13. do 24. nedelje primala lek Enbrel 25mg dva puta nedeljno ili 50mg jednom nedeljno.

b. Dermatologist Static Global Assessment. Čist ili skoro čist je definisan kao 0 ili 1 na skali od 0 do 5.

Među pacijentima sa plak psorijazom koji su primali lek Enbrel u vreme prve kontrolne posete (2.nedelja) primećen je značajan odgovor u odnosu na placebo, koji je zadržan tokom svih24 nedelja terapije.

Studija 2 je predviđala i prestanak davanja leka pacijentima koji su u 24. nedelji dostigli poboljšanje PASI od najmanje 50%. Tokom perioda bez terapije kod pacijenata je praćen oporavak (PASI ≥ 150% u odnosu na osnovni) kao i vreme do nastanka relapsa bolesti (definisan kao gubitak od najmanje pola poboljšanja postignutog od osnovnog stanja do 24. nedelje terapije). Tokom perioda bez leka, simptomi psorijaze su se postepeno vraćali sa srednjim vremenom nastanka relapsa oboljenja od 3 meseca. Nije bilo oporavka od bolesti kao ni ozbiljnih neželjenih efekata vezanih za psorijazu. Postoje izvesni podaci koji idu u prilog ponovne primene leka Enbrel kod pacijenata koji su i prvi put dobro reagovali na terapiju.

U Studiji 3, kod većine pacijenata (77%), koji su randomizacijom pripali grupi koja je inicijalno primala 50 mg dva puta nedeljno, i kojima je doza leka Enbrel smanjena u 12. nedelji na 25 mg dva puta nedeljno, održan je PASI 75 odgovor tokom 36. nedelje. Za pacijente koji su tokom studije primali 25 mg dva puta nedeljno, PASI 75 odgovor se poboljšavao između 12. i 36. nedelje.

U studiji 4, grupa koja je primala lek Enbrel je imala viši odnos pacijenata sa PASI 75 u 12. nedelji (38%) u poređenju sa placebo grupom (2%) (p<0,0001). Kod pacijenata koji su primali dozu od 50 mg jednom nedeljno tokom studije, efikasnost je nastavila da se poboljšava i 71% su postigli odgovor PASI 75 u 24. nedelji.

U dugotrajnim (do 34 meseci) otvorenim studijama u kojima je lek Enbrel primenjivan bez prekida, klinički odgovori su se održali a bezbednost je bila slična kao u kraćim studijama.

Analiza podataka iz kliničkih ispitivanja nije otkrila ni jednu karakteristiku bolesti sa početka studije koja bi pomogla lekarima da odaberu najbolji režim doziranja (intermitentni ili kontinuirani). U skladu sa tim, odabir neke od ove dve vrste terapije zavisi od procene lekara i individualnih potreba pacijenta.

Antitela na lek Enbrel

Antitela na etanercept su detektovana u serumu kod nekih ispitanika koji su primali etanercept. Ova antitela nisu bila neutrališuća i uglavnom su prolaznog karaktera. Nije primećena jasna veza između razvoja antitela i kliničkog odgovora ili neželjenih reakcija.

Kod ispitanika koji su primali definisane doze etanercepta u kliničkim studijama u trajanju od 12 meseci, ukupni odnos razvoja anti-etanercept antitela je bio približno 6% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom, 7,5% kod ispitanika sa psorijaznim artritisom, 2% kod ispitanika sa ankilozirajućim spondilitisom, 7% kod

25od 31

ispitanika sa psorijazom, 9,7% kod ispitanika sa pedijatrijskom psorijazom i 4,8% kod ispitanika sa juvenilnim idiopatskim artritisom.

Procenat ispitanika koji razvijaju antitela na etanercept u dugotrajnim studijama (u trajanju do 3,5 godine) se povećava tokom vremena prema očekivanju. Ipak, zbog svojih prolaznih osobina, učestalost detektovanja antitela u svakom trenutku procene je bila karakteristično manja od 7% kod ispitanika sa reumatoidnim artritisom i psorijazom.

U dugotrajnoj studiji ispitivanja psorijaze u kojoj su pacijenti primali 50 mg dva puta nedeljno tokom 96 nedelja, zapažena je učestalost razvoja antitela do približno 9% u svakom trenutku procene.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Bezbednost i efikasnost leka Enbrel je ispitivana u dvodelnoj studiji kod 69-oro dece sa poliartikularnim tipom juvenilnog idiopatskog artritisa sa različitim tipovima početka juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sistemski početak). U studiju su bili uključeni pacijenti uzrasta od 4 do 17 godina sa umerenim do vrlo aktivnim poliartikularnim tipom juvenilnog idiopatskog artritisa koji nisu reagovali na terapiju metotreksatom; pacijentima je zadržana stabilna pojedinačna doza nesteroidnog antiinflamatornog leka i/ili prednizona (<0,2 mg/kg/dan, 10 mg maksimalno). U prvom delu studije, svi pacijenti su primali 0,4 mg/kg (maksimalno 25 mg/dozi) leka Enbrel supkutano dva puta nedeljno. U delu 2, pacijenti kod kojih je došlo do kliničkog odgovora su 90-og dana randomizovani, ili da ostanu na terapiji lekom Enbrel ili da primaju placebo u naredna 4 meseca, posle kojih se vršila procena napredovanja bolesti. Odgovori na terapiju su mereni koristeći se ACI Pedi 30 definisanim kao ≥ 30% poboljšanja u najmanje 3 od 6 i ≥ 30% pogoršanja u ne više od 1 od 6 JRA skor kriterijuma, u koje spadaju broj aktivnih zglobova, ograničenje pokretljivosti, opšta procena stanja od strane lekara ili pacijenta/roditelja, funkcionalna procena i određivanje sedimentacije eritrocita. Napredovanje bolesti je definisano kao ≥3 0% pogoršanja u 3 od 6 rezultata JRA skora i ≥30% poboljšanja u ne više od 1 od 6 rezultata JRA skora i minimum od 2 aktivna zgloba.

U delu 1 studije, kod51 od 69 (74%) pacijenata došlo je do ispoljavanja kliničkog efekta i oni su prešli u deo 2.

U delu 2, kod 6 od 25 (24%) pacijenata koji su ostali na terapiji lekom Enbrel ispoljilo se napredovanje bolesti u poređenju sa 20 od 26 pacijenata (77%) koji su primali placebo (p=0,007) . Od početka dela 2, srednje vreme nastanka pogoršanja je bilo ≥116 dana za pacijente u grupi koja je primala lek Enbrel i 28 dana za pacijente koji su primali placebo. Kod nekih pacijenata kod kojih je 90-og dana primećen klinički odgovor i koji su prešli u drugi deo studije, primećeno je dalje poboljšanje u periodu od 3. do 7. meseca, dok kod onih koji su primali placebo nije došlo do poboljšanja.

U otvorenoj, produženoj studiji bezbednosti, 58 pedijatrijskih pacijenata iz gore navedene studije (starosti 4 godine u vreme uključivanja u studiju), nastavili su da koriste lek Enbrel sve do 10 godina starosti. Stopa ozbiljnih neželjenih događaja i ozbiljnih infekcija se nije povećavala prilikom dugotrajne izloženosti leku.

Dugotrajna bezbednost monoterapije lekom Enbrel (n=103), Enbrel plus metotreskat (n=294), ili monoterapije metotreksatom (n=197) su procenjivane u trajanju do 3 godine u spisku od 594 dece uzrasta 2 do 18 godina sa juvenilnim idiopatskim artritisom, od kojih 39 uzrasta od 2 do 3 godine starosti. Sveobuhvatno, pojava infekcija je češće zabeležena kod pacijenata na terapiji etanerceptom u poređenju sa metotreksatom (3,8% prema 2%), a infekcije povezane sa upotrebom etanercepta su bile ozbiljnije prirode.

U drugoj, otvorenoj jednosmernoj studiji (n=127), 60 pacijenata sa proširenim oligoartritisom (EO) (15 pacijenata uzrasta 2 do 4 godine, 23 pacijenta uzrasta 5 do 11 godina i 22 pacijenta uzrasta 12 do 17 godina), 38 pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom (uzrasta 12 do 17 godina), i 29 pacijenata sa psorijaznim artritisom (uzrasta 12 do 17 godina) su lečeni lekom Enbrel u dozi od 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi), primenjenoj jednom nedeljno u toku 12 nedelja. U svakom od JIA podtipova, većina pacijenata je ispunjavalo ACR Pedi 30 kriterijume i kod njih se pokazalo kliničko poboljšanje u

26od 31

sekundarnim krajnjim tačkama kao što su brojni slabi zglobovi, kao i ukupna procena lekara. Bezbednosni profil je bio konzistentansaznanjima iz drugihstudija juvenilnog idiopatskog artritisa.

Od 127 pacijenata u glavnoj studiji 109 je učestvovalo u otvorenoj produženoj studiji i oni su praćeni u periodu od 8 godina. Na kraju produžene studije 84/109 (77%) pacijenata je završilo studiju; 27 (25%) je aktivno primalo lek Enbrel, 7 (6%) je prekinulo primenu leka zbog niskog stepena/neaktivne bolesti; 5 (5%) je ponovo počelo da prima lekEnbrel nakon što jeprethodno prekinuloprimenu leka i 45 (41%) je prekinulo da prima lek Enbrel (ali su i dalje bili praćeni); 25/109 (23%) pacijenata se trajno povuklo iz studije. Generalno posmatrano, poboljšanja kliničkog statusa postignuta u glavnoj studiji zadržala su se za sve parametre efikasnosti tokom celog perioda praćenja. Pacijenti koji su aktivno primali lek Enbrel imali su priliku da jednom započnu opcioni period prekida primene i ponovnog lečenja tokom produžene studije na osnovu procene kliničkog odgovora koju je davao istraživač. 30 pacijenata je započelo period prekida primene. Za 17 pacijenata je prijavljeno pogoršanje bolesti (definisano kao ≥ 30% pogoršanja u najmanje 3 od 6 ACR Pedi komponenti sa ≥ 30% poboljšanja u ne više od 1 od 6 komponenti i najmanje 2 aktivna zgloba); medijana vremena do pogoršanja bolesti nakon prekida primene leka Enbrel bila je 190 dana. 13 pacijenata je ponovo lečeno i medijana vremena do ponovnog lečenja nakon prekida primene bila je procenjena na 274 dana. Zbog malog broja podataka ove rezultate treba tumačiti sa oprezom.

Bezbednosni profil je bio ujednačen sa bezbednosnim profilom u glavnoj studiji.

Nisu vršene studije kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom kako bi se procenila efikasnost prilikom nastavka terapije lekom Enbrel kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju lekom Enbrel u toku prva tri meseca.

Dodatno, nisu vršene studije koje bi procenile smanjenje preporučene doze leka Enbrel, nakon njegove duže primene kod pacijenata sa JIA.

Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom

Efikasnost leka Enbrel je procenjivana u randomizovanoj, duplo-slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključivala 211 pedijatrijskih pacijenata od 4 do 17 godina sa umerenim do teškim oblikom plak psorijaze (definisanim na osnovu sPGA skora ≥3, uključujući ≥10% BSA i PASI ≥12). Pacijenti pogodni za uključivanje u studiju su ranije primali fototerapiju ili sistemsku terapiju, ili im bolest nije kontrolisana na odgovarajući način uz pomoć topikalne terapije.

Pacijenti koji su primali 0,8 mg/kg (do 50 mg) leka Enbrel ili placebo jednom nedeljno tokom 12 nedelja. U 12. nedelji je više pacijenata koji su primali Enbrel imalo pozitivan odgovor efikasnosti (npr. PASI 75) u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Rezultati efikasnosti u pedijatrijskoj plak psorijazi u 12. nedelji

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

sPGA “čist“ ili “minimalan“, n (%)

Enbrel

Serumske vrednosti etanercepta su određivane ELISA(engl. Enzyme-Linked Immunosorbent

Assay) metodom, pomoću koje se uz dato jedinjenje mogu detektovati i ELISA-reaktivni proizvodi degradacije.

Resorpcija

Etanercept se sporo resorbuje sa mesta gde je data supkutana injekcija, dostižući maksimalnu koncentraciju oko 48 sati nakon administracije pojedinačne doze. Apsolutna bioraspoloživost je 76%. Sa doziranjem od dva puta nedeljno pretpostavlja se da su koncentracije u stanju ravnoteže (˝steady state˝) dva puta više od koncentracija posle pojedinačnih doza. Nakon pojedinačne supkutane doze od 25 mg leka Enbrel, srednja vrednost maksimalne serumske koncentracije izmerene kod zdravih dobrovoljaca je 1,65 ± 0,66 mikrograma/mL, a površina ispod krive (PIK) je 235 ± 96,6 mikrograma•h/mL.

Prosečne koncentracije leka u serumu u stanju ravnoteže kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom kod kojih je primenjivano 50 mg leka Enbrel jednom nedeljno (n=21) vs 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno (n=16) bile su: Cmax 2,4 mg/L u odnosu na 2,6 mg/L, Cmin 1,2 mg/L u odnosu na 1,4 mg/L, a vrednosti PIK-a 297 mgh/L u odnosu na 316 mgh/L. Rezultati otvorene unakrsne studije sa dva režima doziranja, gde je primenjena pojedinačna doza leka na zdravim dobrovoljcima ukazuju da je etanercept primenjen u obliku injekcije od 50 mg/mL bioekvivalentan primeni u obliku dve uzastopne injekcije od 25 mg/mL.

U populacionim farmakokinetičkim analizama, površine ispod krive (PIK) u stanju ravnoteže kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom lečenih sa 50 mg leka Enbrel jednom nedeljno (n=154) bile su 466 mikrograma•h/mL u poređenju sa 474 mikrograma•h/mL kod pacijenata lečenih sa 25 mg leka Enbrel dva puta nedeljno (n=148).

Distribucija

Vremenska zavisnost koncentracije etanercepta može se opisati bieksponencijalnom krivom. Centralni volumen distribucije etanercepta je 7,6 L, dok je volumen distribucije u stanju ravnoteže 10,4 L.

Eliminacija

Etanercept se sporo eliminiše iz organizma. Poluvreme eliminacije je dugo, oko 70 časova. Klirens je oko 0,066L/hkod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, a nešto manji od 0,11 L/h kod zdravih dobrovoljaca. Uz to, farmakokinetika leka Enbrel je veoma slična kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom i plak psorijazom.

Nije zabeležena razlika u farmakokinetici kod žena i muškaraca.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije bila formalno procenjivana, ali nije bilo očigledne saturacije klirensa u opsegu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Iako se nakon primene radioizotopom označenog etanercepta kod pacijenata i volontera, pojavila eliminacija radioaktivnosti, povećana koncentracija etanercepta nije primećena kod pacijenata sa akutnim oštećenjem

28od 31

bubrega. Prisustvo oštećenja bubrega ne treba da zahteva promene u doziranju.

Oštećenje funkcije jetre

Povećanje koncentracija etanercepta nije primećeno kod pacijenata sa akutnim oštećenjem jetre. Prisustvo oštećenja jetre ne zahteva promene u doziranju.

Stariji pacijenti

Uticaj starosnog doba je ispitivan populacijskim farmakokinetičkim analizama koncentracija etanercepta u serumu. Izračunati klirens i volumen kod pacijenata starosti od 65 do 87 godina bili su slični kao oni kod pacijenata mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom

Tokom studije u indikaciji poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, 69 pacijenata (od 4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg/kg leka Enbrel dva puta nedeljno tokom tri meseca. Vrednosti koncentracija u serumu su bile slične kao kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom. Najmlađe dete (4 godine) je imalo smanjeni klirens (povećan klirens u odnosu na telesnu masu) u poređenju sa starijom decom (12 godina) i odraslima. Simulacijom doziranja zaključeno je da će starija deca (10 do 17 godina) imati koncentracije leka u serumu slične koncentracijama kododraslih, dok ćekod mlađe dece koncentracije bitiznatno manje.

Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom

Pedijatrijski pacijenti sa plak psorijazom (uzrasta od 4 do 17 godina) su primali dozu od 0,8 mg/kg etanercepta (do maksimalne doze od 50 mg nedeljno) jednom nedeljno tokom 48 nedelja. Srednja vrednost koncentracije u serumu u stanju ravnoteže se kretala od 1,6 do 2,1 mikrograma/mL u 12., 24., i 48. nedelji. Ove srednje koncentracije kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom su bile slične konentracijama primećenim kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (koji su primali 0,4 mg/kg etanercepta dvaput nedeljno, do maksimalne doze od 50 mg nedeljno). Ove srednje koncentracije su bile slične koncentracijama kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom koji su primali 25 mg etanercepta dva puta nedeljno.

U toksikološkim studijama leka Enbrel nije zapažena toksičnost koja ograničava dozu niti toksični efekti na nekom ciljnom organu. Na osnovu podataka in vitro i in vivo studija smatra se da lek Enbrel nije genotoksičan. Studije karcinogenosti i standardne procene reproduktivne i postnatalne toksičnosti nisu sprovedene jer su se kod glodara razvijala neutrališuća antitela.

Kod miševa ili pacova lek Enbrel nije dovodio do smrti ili primetnih znakova toksičnosti nakon pojedinačne supkutane doze od 2000 mg/kg ili intravenske doze od 1000 mg/kg. Kod Macaca cynomolgus majmuna lek Enbrel nije izazivao dozno-ograničavajuću toksičnost niti toksične efekte na nekom ciljnom organu nakon supkutane primene dva puta nedeljno tokom 4 do 26 uzastopnih nedelja u dozi (15 mg/kg) koja je rezultovala PIK koncentracijama leka u serumu koje su bile više nego 27 puta veće od onih kod ljudi pri preporučenoj dozi od 25 mg.

Saharoza; Natrijum-hlorid;

L-arginin-hidrohlorid;

29od 31

Dinatrijum-hidrogenfosfat, dihidrat; Natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat; Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj leksenesme mešati sa drugim lekovima.

30 meseci.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do8 °C). Ne zamrzavati.

Lek Enbrel se može čuvati jednokratno na temperaturama do maksimalno 25 °C, najduže 4 nedelje; posle čega se ne sme ponovo čuvati u frižideru. Lek Enbrel bi trebalo odbaciti ako se ne iskoristi u toku 4 nedelje nakon vađenja iz frižidera.

Napunjene injekcione špriceve čuvati u originalnoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od stakla I hidrolitičke grupe sa iglom od nerđajućeg čelika, gumenim poklopcem za iglu i plastičnim klipom. Preko igle se nalazi zaštitni poklopac od suve prirodne gume (lateks) (videti odeljak 4.4).

U blisteru se nalaze 4 napunjena injekciona šprica i 4alkoholna tupfera.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednim blisterom (ukupno 4 napunjena injekciona šprica i 4 alkoholna tupfera) i Uputstvom za lek.

Pre primene, Enbrel napunjeni injekcioni špric za jednokratnu primenu ostaviti da dostigne sobnu temperaturu (15 do 30 minuta). Dok se napunjen injekcioni špric temperira ne treba skidati zaštitni poklopac sa igle.

Rastvor treba da bude bistar do opalescentan, bezbojan do žuto obojen rastvor. Rastvor može da sadrži providnedo beleamorfnečesticeu tragovima.

Detaljne instrukcije za postupak primene leka Enbrel date su u Uputstvu za lek, u delu 7 „Uputstvo za pripremu i primenu Enbrel injekcije“.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Enbrel je lek proizveden od dva humana proteina. Deluje tako što blokira aktivnost određenog proteina u organizmu koji izaziva zapaljenski proces. Lek Enbrel deluje tako što smanjuje zapaljenski proces koji prati određena oboljenja.

Kod odraslih osoba (uzrasta 18 godina i starijih), lek Enbrel se koristi za lečenje umerenog do teškog oblika reumatoidnog artritisa, psorijaznog artritisa, teškog aksijalnog spondiloartritisa uključujući ankilozirajući spondilitis, i umerenog do teškog oblika psorijaze – obično kada se ustaljenim načinima lečenja ne postignu željeni rezultati ili kada nisu prikladni za Vas.

Za lečenje reumatoidnog artritisa, lek Enbrel se obično primenjuje u kombinaciji sa metotreksatom, ali se može koristiti i sam, ukoliko lečenje metotreksatom nije prikladno za Vas. Bilo da se primenjuje sam ili u kombinaciji sa metotreksatom, lek Enbrel može da uspori oštećenje na Vašim zglobovima uzrokovano reumatoidnim artritisom i poveća sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti.

Kod pacijenata kod kojih je psorijaznim artritisom zahvaćeno više zglobova, primena leka Enbrelpovećava sposobnost obavljanja svakodnevnih aktivnosti. Kod pacijenata sa više simetrično bolnih i otečenih zgobova (npr. ruke, šake i stopala) primena leka Enbrelusporava nastanak strukturnih oštećenja uzrokovanih bolešću.

Lek Enbrel se primenjuje u terapiji sledećih bolesti kod dece i adolescenata:

Za sledeće vrste juvenilnog idiopatskog artritisa kada terapija metotreksatom ne pokazuje dovoljno dobar odgovor ili kada nije odgovarajuća:

Poliartritis (pozitivan ili negativan na reumatoidni faktor) i prošireni oligoartritis kod pacijenata starijih od 2 godine

Psorijazni artritis kod pacijenata starijih od 12 godina

Za artritis povezan sa entezitisom kod pacijenata starijih od 12 godina, kada druga široko korišćena terapija ne pokazuje dovoljno dobar odgovor ili kada nije odgovarajuća.

Teška psorijaza kod pacijenata starijih od 6 godina koji nisu imali odgovarajući odgovor (ili ne mogu da primaju) fototerapije ili druge sistemske terapije.

Lek Enbrel ne smete primenjivati:

- Ukoliko ste Vi, ili dete o kom se starate, alergični na etanercept ili na bilo koju pomoćnu supstancu leka Enbrel (navedene u odeljku 6). Ako se kod Vas ili deteta jave alergijske reakcije kao što su: osećaj stezanja u grudima, zviždanje u grudima, vrtoglavica ili ospe, treba prekinuti primenu leka Enbrel i odmah se obratite lekaru.

- Ukoliko je Vama ili detetu, utvrđena ili postoji rizik za razvoj ozbiljne infekcije krvi koja se naziva sepsa. Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašemlekaru.

- Ukoliko Vi ili dete, imate bilo kakvu infekciju. Ako niste sigurni, obratite se Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Enbrel.

- Alergijske reakcije: Ukoliko je kod Vas ili deteta došlo do razvoja alergijskih reakcija kao što su osećaj stezanja u grudima, zviždanja u grudima, vrtoglavica ili osip, prestanite sa primenom leka Enbrel i odmah se obratite Vašem lekaru.

- Infekcije/Operacije: Ukoliko je kod Vas ili deteta došlo do razvoja nove infekcije ili postoji potreba za većim hirurškim zahvatom, lekar može zatražiti da nadgleda lečenjelekom Enbrel.

- Infekcije/Dijabetes: Obavestite lekara ukoliko Vi ili dete bolujete od infekcija koje se ponavljaju, dijabetesa ili drugih stanja koja povećavaju rizik nastanka infekcija.

2 od 11

- Infekcije/Nadgledanje: Obavestite lekara ukoliko ste skorije putovali van regiona Evrope. Ukoliko Vi ili dete imate simptome infekcije kao što su povišena telesna temperatura, jeza ili kašalj, odmah obavestite lekara. Lekar može odlučiti da nastavi da Vas ili dete nadgleda na prisustvo infekcija i nakon prestanka terapije lekom Enbrel

- Tuberkuloza: Pošto su prijavljeni slučajevi nastanka tuberkuloze kod pacijenata koji su primali lek Enbrel, Vaš lekar će Vas ispitati na znakove i simptome tuberkuloze pre početka terapije lekom Enbrel. Ovo može uključiti temeljno ispitivanje istorije bolesti, rentgensko snimanje grudnog koša i tuberkulinski test. Rezultati ovih ispitivanja treba da se upišu u Karticu sa upozorenjima za pacijenta. Veoma je važno da obavestite lekara ukoliko ste Vi ili dete bolovali od tuberkuloze, ili ste bili u bliskom kontaktu sa osobom koja boluje od tuberkuloze. Ukoliko se simptomi tuberkuloze (kao što su uporni kašalj, gubitak telesne mase, gubitak energije, blaga temperatura), ili bilo koje druge infekcije jave za vreme ili nakon terapije, odmah obavestite lekara.

- Hepatitis B: Obavestite Vašeg lekara ako Vi ili dete imate, ili ste nekada imali hepatitis B. Vaš lekar bi trebalo da Vas, ili dete, testira na prisustvo infekcije hepatitis B pre početka terapije lekom Enbrel. Upotreba leka Enbrel može dovesti do reaktivacije hepatitisa B kod pacijenata koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B. Ako se ovo dogodi, trebalo bi da prestanete da uzimate lek Enbrel.

- Hepatitis C: Obavestite lekara ukoliko Vi ili dete imate hepatitis C. Lekar može zahtevati da nadgleda terapiju lekom Enbrelu slučaju da se infekcija pogorša.

- Poremećaji krvi: Odmah se obratite lekaru ukoliko se kod Vas ili kod deteta pojave simptomi kao što su: uporna povišena telesna temperatura, bol u grlu, pojava modrica, krvarenje ili bledilo. Ovi simptomi mogu ukazati na moguće prisustvo poremećaja krvi koje može biti opasno po život, a koje može da zahteva prekid primene leka Enbrel.

- Poremećaji nervnog sistema i čula vida: Obavezno se posavetujete sa lekarom ukoliko Vi ili dete bolujete od multiple skleroze, zapaljenja očnog nerva ili myelitis transversa (zapaljenje kičmene moždine). Lekar će proceniti da li je lečenje lekom Enbrel odgovarajuća terapija.

- Kongestivna srčana insuficijencija: Obavezno obavestite lekara ukoliko je kod Vas ili kod deteta utvrđena kongestivna srčana insuficijencija, jer u tom slučaju lek Enbrel treba primenjivati sa oprezom.

- Kancer (rak): Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate ili ste nekada imali limfom (tip kancera krvi) ili bilo koji drugi kancer pre nego što primite lek Enbrel. Pacijenti sa teškim reumatoidnim artritisom, koji duže vreme boluju, mogu imati povećan rizik nastanka limfoma. Deca i odrasli koji primaju lek Enbrel mogu imati povećani rizik nastanka limfoma ili druge vrste kancera. Kod određenog broja dece i tinejdžera koji upotrebljavaju lek Enbrel ili druge lekove, koji deluju na isti način kao lek Enbrel, razvili su se kanceri, uključujući neuobičajne vrste, koji ponekad imaju smrtni ishod. Kod nekih pacijenata koji su primali lek Enbrelrazvili su se kanceri kože. Obavestite lekara ukoliko se kod Vas ili deteta pojave bilo kakve promene u izgledu kože ili se pojave bilo kakve izrasline na koži.

- Ovčije boginje: Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste Vi ili dete bili izloženi ovčijim boginjama tokom terapije lekom Enbrel. Lekar će odrediti da li je potrebno primeniti preventivno lečenje ovčijih boginja.

- Lateks: Zaštitni poklopac igle kod leka Enbrel napunjenog injekcionog šprica sadrži lateks (suva prirodna guma). Pre primene leka Enbrel treba obavestiti lekara ukoliko je utvrđena ili se sumnja na preosetljivost (alergijsku reakciju) na lateks kodosoba kojedaju iliprimaju injekciju.

- Alkoholna zavisnost: Lek Enbrel ne treba upotrebljavati u terapiji hepatitisa povezanog sa preteranom upotrebom alkohola. Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste Vi ili dete bili zavisni od alkohola.

- Wegenerova granulomatoza: Lek Enbrelse ne preporučuje u lečenju retkog zapaljenskog oboljenja, Wegenerove granulomatoze. Ukoliko Vi, ili dete bolujete od Wegenerove granulomatoze, obratite se lekaru.

- Antidijabetski lekovi: Obavestite lekara ukoliko Vi, ili dete, bolujete od dijabetesa ili uzimate lekove za terapiju dijabetesa. Vaš lekar može odlučiti da Vama ili detetu smanji dozu antidijabetskih lekova za vreme terapije lekom Enbrel.

3 od 11

Deca i adolescenti

Vakcinacija: Ukoliko je moguće, kod deteta treba obaviti obaveznu vakcinaciju pre početka primene leka Enbrel. Neke vakcine, kao što je oralna polio-vakcina, ne treba davati uporedo sa lekom Enbrel. Obavezno proverite sa Vašim lekarom pre nego što Vi ili dete primite bilo koju vakcinu.

Uobičajeno, lek Enbrel ne treba da koriste deca mlađa od 2 godine sa poliartritisom ili proširenim oligoartritisom, ili deca sa artritisom povezanim sa entezitisom ili psorijaznim artritisom mlađa od 12 godina, ili deca sa psorijazom mlađa od 6 godina.

Drugilekovi i lek Enbrel

Obavestite lekara ili farmaceuta ukoliko Vi ili dete uzimate, ako ste donedavno uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lek (uključujući anakinru, abatacept ili sulfasalazin), kao i lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Vi ili dete ne treba da primate lek Enbrel ukoliko upotrebljavate lekove koji sadrže aktivne supstance anakinra ili abatacept.

Trudnoćaidojenje

Lek Enbrel treba upotrebljavati tokom trudnoće samo ako je to apsolutno neophodno. Obratite se Vašem lekaru u slučaju da zatrudnite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate bebu.

Ako primate lek Enbrel tokom trudnoće, Vaša beba može imati veći rizik od ispoljavanja infekcija. Dodatno, u jednom ispitivanju je zabeleženo više urođenih mana kada je majka primila lek Enbrel u trudnoći, u poređenju sa majkama koje nisu primile lek Enbrel ili druge slične lekove (TNF antagoniste), ali nije zabeleženo o kom tipu urođenih mana se tačno radi. Drugo ispitivanje nije pokazalo povećani rizik od urođenih mana kada je majka primala lek Enbrel tokom trudnoće. Vaš lekar će Vam pomoći da odlučite da li korist od lečenja nadmašuje potencijalni rizik za Vašu bebu. Pre nego što beba primi bilo koju vakcinu, važno je da upozorite bebinog lekara, kao i ostale zdravstvene radnike o upotrebi leka Enbrel tokom trudnoće (za više informacija pogledajte deo „Vakcinacija“ u odeljku 2. Uputstva za lek).

Tokom primene leka Enbrel majka ne treba da doji, jer lek Enbrel prelazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Ne očekuje se da upotreba leka Enbrel ima uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Enbrel sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po špricu, odnosno u suštini je bez natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom.

Ukoliko mislite da lek Enbrel suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

LekEnbrel, u napunjenom injekcionom špricu, je dostupan u jačini od 50 mg. Druge formulacije leka Enbrel postojeu jačinama od 25 mgi50 mg.

Doziranje kod odraslihpacijenata (18 godina i starijih)

Reumatoidni artritis, psorijazni artritis i aksijalni spondiloartritis uključujući ankilozirajući spondilitis

Uobičajena doza iznosi 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno, koja se daje kao potkožna injekcija. Međutim, lekar može odrediti i drugačiji režim doziranja.

Plak psorijaza

4 od 11

Uobičajena doza je 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno.

Alternativno doziranje je 50 mg dva puta nedeljno tokom najduže 12 nedelja, a nakon toga 25 mg dva puta nedeljno ili 50 mg jednom nedeljno.

Vaš lekar će odlučiti koliko dugo treba da primate lek Enbrel, kao i da li je potrebno da ponovo primite lek u zavisnosti od Vašeg odgovora na terapiju. Ukoliko primena leka Enbrel nije dovela do poboljšanja nakon 12 nedelja, lekar će verovatno zahtevati da prekinete sa primenom leka.

Primena kod dece i adolescenata

Odgovarajuće doze i učestalost doziranja za decu ili adolescente zavise od telesne mase deteta i bolesti. Vaš lekar će odrediti ispravnu dozu za dete i propisaće odgovarajuću jačinu leka Enbrel (25 mg ili 50 mg).

Za poliartritis ili prošireni oligoartritis kod pacijenata starijih od 2 godine, ili za artritis povezan sa entezitisom ili psorijazni artritis kod pacijenata starijih od 12 godina, uobičajena doza je 0,4 mg leka Enbrel po kg telesne mase (do maksimalno 25 mg), primenjena 2 puta nedeljno, ili 0,8 mg leka Enbrel po kilogramu telesne mase (do maksimalno 50 mg) primenjena jednom nedeljno.

Kod pacijenata starijih od 6 godina sa psorijazom, preporučena doza je 0,8 mg leka Enbrel po kilogramu telesne mase (najviše 50 mg) i treba se primeniti jednom nedeljno. Ukoliko lek Enbrel ne dovede do poboljšanja stanja deteta nakon 12 nedelja, doktor može ukinuti upotrebu ovog leka.

Lekar će dati detaljna uputstva za pripremanje i odmeravanje potrebne doze.

Način primene

Lek Enbrel se daje kao potkožna injekcija (supkutana primena).

Lek Enbrel se može upotrebljavati nezavisno od unosa hrane ili tečnosti.

Detaljan opis postupka primene leka Enbrel dat je u Uputstvu za pacijenta, u delu 7: „Uputstvo za pripremu i primenu Enbrel injekcije“. Rastvor leka Enbrel ne sme da se meša sa drugimlekovima.

Da bi ste se lakše podsetili, zapišite u dnevnik dane u nedelji kada treba da primite Enbrel injekcije.

Ako ste uzeli više leka Enbrel nego što je trebalo

Ukoliko ste primili veću dozu leka Enbrel nego što bi trebalo (bilo da ste primili veću pojedinačnu dozu ili povećali učestalost primene), odmah se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu. Uvek sa sobom ponesite spoljašnju kutiju leka, čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Enbrel

Ako ste zaboravili da primite dozu leka, treba da je primitešto je pre moguće. U slučaju da sledeću dozu leka treba da primite sledećeg dana po rasporedu primanja, propuštenu dozu treba preskočiti. Zatim nastavite da primate lek prema uobičajenom rasporedu. Ukoliko niste primili dozu leka sve do dana kada treba da primite sledeću dozu, ne uzimajte duplu dozu (dve doze istog dana) da nadomestite to što ste propustili da uzmete lek.

Ako prekinete da uzimate lek Enbrel

Vaši simptomi se mogu ponovo javiti nakon prekida terapije.

Ukoliko imate pitanja vezana za primenu leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Alergijske reakcije

Ukoliko primetite neki od sledećih znakova, treba da prekinete sa primenom leka Enbrel i da se odmah obratite lekaru ili potražite hitnu medicinsku pomoć:

5 od 11

- teškoće prilikom gutanja ili disanja

- otečenost lica, ždrela, šaka ili stopala

- osećaj nervoze ili uznemirenosti, osećaj pulsiranja, iznenadno crvenilo kože i/ili osećaj toplote

- izražen osip, svrab ili koprivnjača (uzdignute promene na koži, crvene boje ili blede, koje svrbe).

Ozbiljne alergijske reakcije su retke. Međutim, svaki od gore navedenih simptoma može ukazivati na alergijsku reakciju na lek Enbrel, pa treba potražiti hutnu medicinsku pomoć.

Ozbiljne neželjene reakcije

Ukoliko primetite neki od sledećih znakova, potražite hitnu medicinsku pomoć:

- Znakovi ozbiljne infekcije, kao što su povišena telesna temperatura koja može biti praćena kašljem, skraćenjemdaha, jezom, slabošću, kao i crvenim, vrelimi bolnimzglobovima ili delovima kože;

- Znakovi poremećaja krvi, kao što su krvarenje, modrice, bledilo kože;

- Znakovi nervnih poremećaja, kao što su utrnulost ili osećaj mravinjanja, promene vida, bol u oku ili iznenadna slabost ruke ili noge;

- Znakovi srčane insuficijencije ili pogoršanja srčane insuficijencije, kao što su premor ili skraćenje daha prilikom fizičke aktivnosti, oticanje zglobova, osećaj punoće u vratu ilitrbuhu, kašalj i skraćenje daha tokom noći, plava prebojenost noktiju ili usana;

- Znakovi kancera (raka): Kanceri mogu pogoditi bilo koji deo tela, uključujući kožu i krv, a mogući znakovi će zavisiti od tipa i lokacije kancera. Ovi znakovi mogu uključivati gubitak telesne mase, groznicu (povišena telesna temperatura), oticanje (sa ili bez bola), uporan kašalj, prisustvo čvorića ili izraslina na koži;

- Znakovi autoimunih reakcija (gde se stvaraju antitela koja mogu ugroziti normalna tkiva u telu) kao što su bol, svrab, slabost, abnormalno disanje, razmišljanje, senzacije ili vizije;

- Znakovi lupusa ili lupusu sličnog sindroma, kao što su oscilacije u telesnoj masi, uporan osip, groznica, bolovi u zglobovima i mišićima ili umor;

- Znakovi upale krvnih sudova kao što su bol, groznica, crvenilo i toplota kože, ili svrab.

Navedene neželjene reakcije se javljaju retko ili povremeno, ali su veoma ozbiljne (neke od njih ponekad mogu imati smrtonosan ishod). Ukoliko se jave neki od navedenih znakova, odmah se obratite lekaru ili najbližoj bolnici, odnosno službi hitne pomoći.

Poznata neželjena dejstva leka Enbrel su uključena u sledećim grupama po opadajućoj učestalosti nastajanja:

- Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): infekcije (uključujući prehlade, sinuzitis, bronhitis, infekcije urinarnog trakta i kožne infekcije); reakcije na mestu primene injekcije (uključujući krvarenje, modrice, crvenilo, svrab, bol, otečenost) (nakon prvog meseca lečenja ove reakcije više se ne pojavljaju tako često; kod nekih pacijenata prilikom primene leka dolazi do reakcija na mestu nedavne primene); glavobolja.

- Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kodnajviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):alergijske reakcije; povišena telesna temperatura; osip; svrab; antitela na tkiva organizma (formiranje autoantitela).

- Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): ozbiljne infekcije (uključujući zapaljenje pluća (pneumoniju), duboke infekcije kože, infekcije zglobova, infekcije krvi i ostale infekcije); pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije; smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca; smanjenje broja belih krvnih zrnaca; smanjenje broja neutrofila (vrsta belih krvnih zrnaca); smanjenje broja trombocita u krvi; kancer kože (isključujući melanom); lokalizovano oticanje kože (angioedem); koprivnjača (crvene ili blede uzdignute promene na koži koje svrbe); upala oka; psorijaza (nove pojave ili pogoršanje); zapaljenje krvnih sudova koje zahvata krvne sudove više organa; povećanje vrednosti enzima jetre(kodpacijenata kojiistovremeno dobijaju terapiju metotreksatom, povećanje vrednosti enzima jetre je često); grčevi i bol u stomaku, proliv, gubitak telesne mase ili krv u stolici (znakovi problema sa crevima).

- Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): ozbiljne alergijske reakcije (uključujući izraženu lokalnu otečenost kože i zviždanje u grudima); limfom (tip kancera krvi); leukemija (kancer krvi i koštane srži); melanom (tip kancera kože), istovremeno smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca i trombocita; poremećaji

6 od 11

nervnog sistema (sa ozbiljnim mišićnim slabostima i znakovima i simptomima koji su slični kao kod multiple skleroze, zapaljenja očnog nerva ili kičmene moždine); tuberkuloza; novonastala kongestivna srčana insuficijencija; epileptični napadi (konvulzije); lupus ili sindrom sličan lupusu (znakovi su: uporan osip, temperatura, bol u zglobovima, zamor); osip na koži koji može dovesti do stvaranja ozbiljnih plikova i izazvati ljuštenje kože, lihenoidne reakcije (crveno-ljubičasti osip po koži koji svrbi i/ili belo-sive linije slične nitima na sluznici), zapaljenje jetre izazvano sopstvenim imunim sistemom organizma (autoimuni hepatitis; kod pacijenata koji su primali i metotreksat, učestalost je povremena), imunološki poremećaj koji može uticati na pluća, kožu i limfne čvorove (sarkoidoza); upala pluća ili stvaranje ožiljaka na plućima (kod pacijenata koji su primali i metotreksat, učestalost upale ili ožiljaka na plućima je povremena).

- Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): nemogućnost koštanesrži da stvara krvnećelije.

- Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): karcinom Merkelovih ćelija (tip kancera kože); Kapošijev sarkom (redak oblik kancera povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8. Kapošijev sarkom se najčešće pojavljuje u obliku ljubičastih promena (lezija) na koži); obimna aktivacija belih krvnih zrnaca koja je povezana sa upalom (makrofagni aktivacioni sindrom), ponovno javljanje hepatitisa B (infekcija jetre); pogoršanje stanja zvanog dermatomiozitis (upala i slabost mišića, udružena sa kožnim osipom).

Dodatne neželjene reakcije kod dece i adolescenata

Neželjene reakcije i njihova učestalost utvrđena kod dece i adolescenata su slične reakcijama opisanim iznad.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Enbrelposle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjene injekcione špriceve čuvati u originalnoj kartonskoj kutiji radi zaštite od svetlosti.

Kada se lek Enbrel napunjen injekcioni špric izvadi iz frižidera treba ostaviti 15 do 30 minuta da dostigne sobnu temperaturu, nakon čega se mora odmah iskoristiti. Ne zagrevati.

Lek Enbrel se može čuvati izvan frižidera, jednokratno, na temperaturama do maksimalno 25 °C najduže 4 nedelje posle čega se ne sme ponovo čuvati u frižideru. Lek Enbrel bi trebalo odbaciti ako se ne iskoristi u toku 4 nedelje nakon vađenja iz frižidera. Preporuka je da zabeležite datum kada je lek Enbrel pomeren iz frižidera i datum posle kojeg bi lek Enbrel trebalo odbaciti (ne više od 4 nedelje nakon pomeranja iz frižidera).

Pre primene obavezno treba da proverite izgled rastvora u špricu. Rastvor treba da bude bistar do opalescentan, bezbojan do bledo žuto ili bledo braon obojen rastvor. Rastvor može da sadrži providne do bele amorfne čestice proteina u tragovima. Ovakav izgled je uobičajen za lek Enbrel. Ne upotrebljavajte

7 od 11

rastvor ako je izmenjene boje, mutan, ili ako je uočeno prisustvo čestica drugačijegizgleda od gore opisanog. Ako imate sumnju vezanu za izgled rastvora, obratite se Vašem farmaceutu za pomoć.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana.

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekEnbrel

Aktivna supstanca leka Enbrel je etanercept. Jedan Enbrel napunjen injekcioni špric sadrži 1 mL rastvora za injekciju kojisadrži 50 mg etanercepta.

Sadržaj pomoćnih supstanci:

Saharoza; natrijum-hlorid; L-arginin-hidrohlorid; dinatrijum-hidrogenfosfat, dihidrat; natrijum-dihidrogenfosfat, dihidrat; voda za injekcije.

Kako izgledalekEnbrelisadržaj pakovanja

Bistar do opalescentan, bezbojan dobledožutoili bledo braonobojen rastvor. Rastvor može da sadrži providne do bele amorfne čestice u tragovima.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni špric od stakla I hidolitičke grupe sa iglom od nerđajućeg čelika, gumenim poklopcem za iglu i plastičnim klipom. Preko igle se nalazi zaštitni poklopac od suve prirodne gume (lateks) (videti odeljak 2. Upozorenja i mere opreza).

U blisteru se nalaze 4 napunjena injekciona šprica i 4 alkoholna tupfera.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa jednim blisterom (ukupno 4 napunjena injekciona šprica i 4 alkoholna tupfera) i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač:

Nosilac dozvole PFIZERSRB D.O.O.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Proizvođač

PFIZER MANUFACTURING, BELGIUM NV, Rijksweg 12, Puurs, Belgija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Oktobar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-01160-23-001 od 05.10.2023.

8 od 11