Enerzair®Breezhaler® 114mcg+46mcg+136mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula

Lek Enerzair Breezhaler je indikovan kao terapija održavanja u lečenju astme kod odraslih sa neadekvatnom kontrolom kombinacijom inhalacionih dugodelujućih beta-2 agonista i visokih doza inhalacionih kortikosteroida koji su imali jednu ili više egzacerbacija astme u prethodnoj godini.

Doziranje

Preporučena doza je inhalacija sadržaja jedne kapsule jednom dnevno.

Najveća preporučena doza je 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno.

Terapija treba da se primenjuje svakog dana u isto vreme. Može se primeniti u bilo koje vreme u toku dana. Ako se doza preskoči, treba je uzeti što pre. Pacijente treba savetovati da ne uzimaju više od jedne doze dnevno.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (starosti od 65 godina ili više godina) (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahteva dijalizu treba biti oprezan (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zbog toga ga treba primenjivati kod tih pacijenata samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Enerzair Breezhaler kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina nisu ispitivane. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Samo za inhalacionu upotrebu. Kapsule se ne smeju gutati.

Kapsule se moraju primenjivati isključivo korišćenjem inhalatora (videti odeljak 6.6) koji se dobije sa svakim novim receptom.

Pacijente treba savetovati kako pravilno da primenjuju lek. Pacijente koji ne osete poboljšanje u disanju treba pitati da li su gutali lek umesto da ga inhaliraju.

Kapsule se moraju uzeti iz blistera samo neposredno pre upotrebe.

Nakon inhalacije, pacijenti treba da isperu usta vodom bez gutanja (videti odeljke 4.4 i 6.6). Za uputstvo o upotrebi ovog leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pogoršavanje bolesti

Ovaj lek ne treba koristiti za lečenje simptoma akutne astme, uključujući akutne epizode bronhospazma, za koje je potreban kratkodelujući bronhodilatator. Povećanje primene kratkodelujućih bronhodilatatora radi olakšanja simptoma ukazuje na pogoršanje kontrole pa pacijente treba da pregleda lekar.

Pacijenti ne treba da obustavljaju primenu leka bez nadzora lekara jer simptomi mogu da se vrate nakon prestanka terapije.

Preporučeno je da se terapija ovim lekom ne prekida naglo. Ako pacijenti smatraju da je terapija bez efekata, treba da nastave sa terapijom ali moraju da potraže pomoć lekara. Povećana primena bronhodilatatora koji ublažavaju simptome ukazuje na pogoršanje osnovnog stanja i zahteva ponovnu procenu lečenja. Iznenadno i progresivno pogoršanje simptoma astme je potencijalno opasno po život i pacijenta treba hitno pregledati.

Preosetljivost

Rane reakcije preosetljivosti su bile prijavljene nakon primene ovog leka. Ako se pojave znaci koji ukazuju na alergijsku reakciju, posebno angioedem (otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana i

lica), urtikarija ili osip na koži, lečenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju. Paradoksalni bronhospazam

Kao i kod drugih inhalacionih terapija, primena ovog leka može da dovede do paradoksalnog bronhospazma, koji može biti opasan po život. Ako dođe do toga, lečenje treba odmah prekinuti i započeti alternativnu terapiju.

Kardiovaskularna dejstva

Kao i drugi lekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, i ovaj lek može proizvesti klinički značajna kardiovaskularna dejstva kod nekih pacijenata koja se manifestuju kao ubrzanje pulsa, porast krvnog pritiska i/ili drugi simptomi. Ukoliko se javi neko od ovih dejstava, možda će biti neophodna obustava terapije.

Ovaj lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kardiovaskularnim poremećajima (bolest koronarnih arterija, akutni infarkt miokarda, srčane aritmije, hipertenzija), konvulzivnim poremećajima ili tireotoksikozom, i kod pacijenata koji imaju pojačano reagovanje na beta-2 adrenergičke agoniste.

Pacijenti sa nestabilnom ishemijskom bolešću srca, anamnestičkim podatkom o infarktu miokarda u poslednjih 12 meseci, New York Heart Association (NYHA) klasom III/IV slabosti leve srčane komore, aritmijom, nekontrolisanom hipertenzijom, cerebrovaskularnom bolešću ili anamnestičkim podatkom

o sindromu produženog QT intervala i pacijenti koji su na terapiji lekom za koji se zna da produžava QTc interval su bili isključeni iz studije u kliničkom razvojnom programu indakaterol/glikopironijum/mometazonfuroata. Zbog toga se bezbednosni ishodi u ovim populacijama smatraju nepoznatim.

Iako je prijavljeno da beta-2 adrenergički agonisti dovode do elektrokardiografskih (EKG) promena, kao što su zaravnjenje T talasa, produženje QT intervala i depresija ST segmenta, klinički značaj ovih zapažanja je nepoznat.

Dugo-delujući beta-2 adrenergički agonisti (LABA) ili lekovi koji sadrže kombinaciju sa LABA kao što je lek Enerzair Breezhaler treba da se koriste sa oprezom kod pacijenata sa potvrđenim ili suspektnim produženjem QT intervala ili kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji utiču na QT interval.

Hipokalemija sa beta agonistima

Beta-2 adrenergički agonisti mogu uzrokovati značajnu hipokalemiju kod nekih pacijenata, što može uzrokovati kardiovaskularna neželjena dejstva. Smanjenje koncentracije kalijuma u serumu je obično prolazno i ne zahteva nadoknađivanje kalijuma. Kod pacijenata sa teškom astmom, hipokalemija može biti potencirana hipoksijom i istovremeno primenjenim lekovima, što može povećati osetljivost za srčane aritmije (videti odeljak 4.5).

U kliničkim ispitivanjima sa indakaterol/glikopironijumom/mometazonfuroatom nisu bila uočena klinički značajna dejstva hipokalemije pri preporučenoj terapijskoj dozi.

Hiperglikemija

Inhalacija visokih doza beta-2 adrenergičkih agonista i kortikosteroida može da dovede do povećanja koncentracije glukoze u plazmi. Nakon početka lečenja, kod pacijenata sa dijabetesom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u plazmi.

Ovaj lek nije bio ispitivan kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa I ili nekontrolisanim dijabetes melitusom tipa II.

Antiholinergičko dejstvo vezano za glikopironijum

Kao i druge antiholinergičke lekove, i ovaj lek treba oprezno upotrebljavati kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla ili retencijom urina.

Pacijenti treba da budu informisani o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i da, ukoliko se jave neki od ovih znakova i simptoma, prestanu sa upotrebom leka i odmah se obrate svom lekaru.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min/1,73 m2), uključujući i one sa oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahteva dijalizu, treba biti oprezan (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Prevencija orofaringealnih infekcija

Radi smanjenja rizika od orofaringealnih infekcija kandidom, pacijente treba posavetovati da isperu usta ili grguću vodu bez gutanja ili da operu zube nakon inhaliranja propisane doze.

Sistemska dejstva kortikosterioda

Sistemska dejstva inhalacionih kortikosteroida mogu da se jave, posebno ako su visoke doze propisane na duži period. Verovatnoća pojave tih dejstava je mnogo manja nego kod primene oralnih kortikosterioda i oni mogu da variraju kod pacijenata pojedinačno kao i između različitih kortikosteroidnih lekova.

Moguća sistemska dejstva mogu da budu Kušingov sindrom, Kušingoidne karakteristike, supresija nadbubrežne žlezde, usporavanje rasta kod dece i adolescenata, smanjenje mineralne gustine kostiju, katarakta, glaukom, i ređe, niz psiholoških ili bihejvioralnih dejstava uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaj spavanja, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod dece). Zbog toga je važno da se doza inhaliranih kortikosterioda titrira na najnižu dozu sa kojom se održava efektivna kontrola astme.

Poremećaj vida može da bude prijavljen kod sistemske ili lokalne (uključujući intranazalnu, inhalacionu i intraokularnu) primene kortikosterioda. Kod pacijenata sa simptomima kao što su zamućen vid ili drugi poremećaji vida treba razmotriti upućivanje oftalmologu radi procene mogućih uzroka poremećaja vida, kao što su katarakta, glaukom ili retko oboljenje kao što je centralna serozna horioretinopatija koji su prijavljivani nakon promene sistemskih ili lokalnih kortikosterioda.

Ovaj lek je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili nelečenim infekcijama.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Nisu sprovedene specifične studije interakcija sa indakaterol/glikopironijum/mometazonfuroatom. Informacije o mogućim interakcijama su zasnovane na potencijalu svake monoterapijske komponente.

Lekovi za koje je potvrđeno da produžavaju QTc interval

Kao i drugi lekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, ovaj lek treba primenjivati sa oprezom

kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima monoaminoksidaza, tricikličnim antidepresivima ili lekovima za koje je potvrđeno da produžavaju QT interval, jer se bilo koji efekat na QT interval može potencirati. Lekovi za koje je potvrđeno da produžavaju QT interval mogu povećati rizik od ventrikularnih aritmija (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lekovi koji dovode do hipokalemije

Istovremeno lečenje lekovima koji dovode do hipokalijemije, tj. derivatima metilksantina, steroidima ili diureticima koji ne štede kalijum može da potencira mogući hipokalemijski efekat beta-2 adrenergičkih agonista (videti odeljak 4.4).

Beta-adrenergički blokatori

Beta-adrenergički blokatori mogu da oslabe ili deluju antagonistički na efekat beta-2 adrenergičkih agonista. Zbog toga ovaj lek ne sme da se primenjuje istovremeno sa beta-adrenergičkim blokatorima, osim ako za to ne postoje uverljivi razlozi. Kada je potrebno, prednost treba dati kardioselektivnim beta-adrenergičkim blokatorima, iako ih treba primenjivati sa oprezom.

Interakcije sa inhibitorima CYP3A4 i P-glikoproteina

Inhibicija CYP3A4 i P-glikoproteina (P-gp) nema uticaj na bezbednost terapijskih doza leka Enerzair Breezhaler.

Inhibicija ključnih činilaca koji doprinose klirensu indakaterola (CYP3A4 i P-gp) ili klirensu mometazonfuroata (CYP3A4) povećava sistemsku izloženost indakaterolu ili mometazonfuroatu do dva puta.

Zbog veoma niske koncentracije u plazmi koja se postiže nakon inhaliranja doze, klinički značajne interakcije sa mometazonfuroatom nisu verovatne. Međutim, može da dođe do povećane sistemske izloženosti mometazonfuroatu kada se snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, nelfinavir, ritonavir, kobicistat) primenjuju istovremeno.

Cimetidin ili drugi inhibitori transporta organskih katjona

U kliničkim ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca, cimetidin, inhibitor transporta organskih katjona, za koga se smatra da doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega, povećao je ukupnu izloženost (PIK) glikopironijumu za 22% i smanjio bubrežni klirens za 23%. Na osnovu obima ovih promena, ne očekuju se klinički značajne interakcije kada se glikopironijum istovremeno primenjuje sa cimetidinom ili drugim inhibitorima transporta organskih katjona.

Drugi dugodjelujući antimuskarinski i dugodelujući beta-2 adrenergički agonisti

Istovremena primena ovog leka sa drugim lekovima koji sadrže dugodelujuće muskarinske antagoniste ili dugodelujuće beta-2 adrenergičke agoniste nije ispitivana i ne preporučuje se jer može da potencira neželjene reakcije (videti odeljke 4.8 i 4.9).

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primeni leka Enerzair Breezhaler ili njegovih pojedinačnih komponenti (indakaterola, glikopironijuma i mometazonfuroata) kod trudnica da bi se potvrdilo da li postoji rizik.

Indakaterol i glikopironijum nisu bili teratogeni kod pacova i kunića nakon supkutane ili inhlacione primene (videti odeljak 5.3). U ispitivanjima reprodukcije na gravidnim ženkama miševa, pacova i kunića, mometazonfuroat je doveo do povećanja malformacije ploda i smanjenja preživljavanja i rasta

ploda.

Kao i svi drugi lekovi koji sadrže beta-2 adrenergičke agoniste, indakaterol može da inhibira porođaj zbog relaksantnog dejstva na glatke mišiće materice.

Zbog toga ovaj lek ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako očekivana korist za pacijenta opravdava potencijalni rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato da li se indakaterol, glikopironijum ili mometazonfuroat izlučuju u majčino mleko, koji su efekti na odojče koje se doji ili na produkciju mleka. Drugi inhalacioni kortikosteroidi slični mometazonfuroatu prelaze u majčino mleko. Indakaterol, glikopironijum i mometazonfuroat detektovani su u mleku pacova u periodu laktacije. Glikopironijum je dostigao do 10 puta veće koncentracije u mleku ženki pacova u laktaciji, nego u krvi matične životinje nakon intravenske primene.

Potrebno je doneti odluku da li da se prekine dojenje ili da se obustavi terapija, uzimajući u obzir očekivanu korist dojenja deteta i korist terapije za pacijentkinju.

Plodnost

Studije reproduktivnosti i drugi podaci kod životinja ne ukazuju na rizik povezan sa plodnošću žena ili muškaraca.

Ovaj lek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije tokom 52 nedelje su bile astma (egzacerbacija) (41,8%), nazofaringitis (10,9%), infekcija gornjih disajnih puteva (5,6%) i glavobolja (4,2%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene prema MedDRA klasi sistema organa (Tabela 1). Učestalost neželjenih reakcija je zasnovana na studiji IRIDIUM. U okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti, gde je prva navedena najučestalija reakcija. U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Dodatno, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je definisana na osnovu sledeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 Neželjene reakcije

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Treba započeti opšte suportivne mere i simptomatsku terapiju u slučaju sumnje na predoziranje.

Predoziranje će najverovatnije dovesti do znakova, simptoma ili neželjenih reakcija povezanih sa farmakološkim dejstvom pojedinačnih komponenti (npr. tahikardije, tremora, palpitacija, glavobolje, mučnine, povraćanja, pospanosti, ventrikularnih aritmija, metaboličke acidoze, hipokalemije, hiperglikemije, povišenog intraokularnog pritiska [koji uzrokuje bol, poremećaje vida ili crvenilo očiju], opstipacije ili otežanog pražnjenja, supresije funkcije ose hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda).

Treba razmotriti primenu kardioselektivnih beta blokatora za lečenje beta-2 adrenergičkih efekata, ali samo uz nadzor lekara i uz krajnji oprez, jer primena beta-2 adrenergičkih blokatora može da izazove bronhospazam. U ozbiljnim slučajevima, pacijente treba hospitalizovati.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima uključujući trostruke kombinacije sa kortikosteroidima.

ATC šifra: R03AL12 Mehanizam dejstva

Ovaj lek je kombinacija indakaterola, dugodelujućeg beta-2 adrenergičkog agoniste (LABA), glikopironijuma, dugodelujućeg antagoniste muskarinskih receptora (LAMA) i mometazonfuroata, inhalacionog sintetskog kortikosteroida (IKS).

Indakaterol

Farmakološki efekti beta-2 adrenoceptorskih agonista, uključujući indakaterol, mogu se bar delimično pripisati povećanim vrednostima cikličnog-3’,5’-adenozin monofosfata (ciklični AMP), koji uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića.

Kada se udahne, indakaterol deluje lokalno u plućima kao bronhodilatator. Indakaterol je parcijalni agonista humanog beta-2 adrenergičkog receptora, koji deluje pri nanomolarnoj koncentraciji. Na izolovanom humanom bronhu, indakaterol ima rapidni početak delovanja i dugodelujuću aktivnost.

Iako su beta-2 adrenergički receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta-1 adrenergički receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta-2 adrenergički receptori koji čine 10 do 50% ukupnih adrenergičkih receptora.

Glikopironijum

Glikopironijum deluje tako što blokira bronhokonstriktorno delovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi disajne puteve. Glikopironijum-bromid je antagonista muskarinskih receptora visokog afiniteta. U studijama kompetitivnog vezivanja pokazana je četiri do pet puta veća selektivnost za humane M3 i M1 receptore od one za humani M2 receptor. Ima brz početak delovanja, što se vidi iz zapaženih kinetičkih parametara otpuštanja/vezanja za receptor i početka delovanja nakon inhalacije u kliničkim ispitivanjima. Dugotrajno delovanje može da se delimično pripiše zadržanim koncentracijama leka u plućima, što se prikazuje kao produženo terminalno poluvreme eliminacije glikopironijuma nakon inhalacije putem inhalatora za razliku od poluvremena eliminacije nakon intravenske primene (videti odeljak 5.2).

Mometazonfuroat

Mometazonfuroat je sintetski kortikosteroid sa visokim afinitetom za glukokortikoidne receptore i sa lokalnim anti-inflamatornim svojstvima. In vitro, mometazonfuroat inhibira otpuštanje leukotrijena iz leukocita alergičnih pacijenata. Mometazonfuroat je u ćelijskoj kulturi pokazao visoku potentnost u inhibiciji sinteze i otpuštanja IL-1, IL-5, IL-6 i TNF-alfa. On je takođe potentni inhibitor proizvodnje leukotrijena i proizvodnje Th2 citokina IL-4 i IL-5 iz humanih CD4+ T-ćelija.

Farmakodinamsko dejstvo

Profil farmakodinamskog odgovora ovog leka karakteriše brz početak delovanja u roku od 5 minuta nakon primene doze i postojan efekat tokom celog perioda doziranja od 24 h.

Profil farmakodinamskog odgovora se dalje karakteriše povećanjem srednjeg vršnog forsiranog ekspirijumskog volumena u prvoj sekundi (engl. peak forced expiratory volume in the first second, FEV1) na 172 mL nakon primene indakaterol/glikopironijum/mometazonfuroata 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno u poređenju sa salmeterol/flutikazonom

50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno.

Nije zapažena tahifilaksa u odnosu na korist od leka Enerzair Breezhaler za funkciju pluća tokom vremena.

QTc interval

Dejstvo ovog leka na QTc interval nije procenjeno u temeljnom ispitivanju QT-a (TQT isptivanje). Za mometazonefuroat, nisu poznata svojstva produženja QTc-a.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost leka Enerzair Breezhalera kod odraslih pacijenata sa perzistentnom astmom su bile procenjene u randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze III (IRIDIUM). Ispitivanje IRIDIUM je bilo 52-nedeljno ispitivanje u kome je procenjivan lek Enerzair Breezhaler

114 mikrograma/46 mikrograma/68 mikrograma jednom dnevno (N=620) i

114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno (N=619) u poređenju sa indakaterol/mometazonfuroatom 125 mikrograma/127,5 mikrograma jednom dnevno (N=617) i 125 mikrograma/260 mikrograma jednom dnevno (N=618). Treća grupa sa aktivnom kontrolom je

uključivala ispitanike lečene salmeterol/flutikazon propionatom 50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno (N=618). Svi ispitanici su morali da imaju simptome astme (ACQ-7 rezultat ≥ 1,5) i da budu na terapiji održavanja za astmu koristeći kombinovanu terapiju srednje ili visoke doze IKS-a i LABA leka tokom najmanje 3 meseca pre uključivanja u ispitivanje. Srednja starost je bila

52,2 godine. Kod odabira je 99,9 % pacijenata prijavilo egzacerbaciju u anamnezi u prethodnoj godini. Pri uključivanju u ispitivanje, najčešće korišćeni lekovi za astmu su bili srednja doza IKS-a u kombinaciji sa LABA-om (62,6 %) i visoka doza IKS-a u kombinaciji sa LABA-om (36,7 %).

Primarni cilj ispitivanja je bio dokazati superiornost ili leka Enerzair Breezhaler 114 mikrograma/46 mikrograma/68 mikrograma jednom dnevno u odnosu na

indakaterol/mometazonfuroat 125 mikrograma/127,5 mikrograma jednom dnevno na dan ili leka Enerzair Breezhaler 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno u odnosu na indakaterol/mometazonfuroat 125 mikrograma/260 mikrograma jednom dnevno u pogledu najnižeg FEV1 u 26. nedelji.

U 26. nedelji, lek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno je pokazao statistički značajna poboljšanja najnižeg FEV1 u poređenju sa indakaterol/mometazonfuroatom pri odgovarajućoj dozi. Klinički relevantna poboljšanja plućne funkcije (promena od početnih vrednosti u najnižem FEV1 u 26. nedelji, jutarnjem i večernjem vršnom ekspirijumskom protoku vazduha) su takođe zapažena u poređenju sa salmeterol/flutikazon propionatom 50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno. Rezultati u 52. nedelji su bili u skladu sa onima u 26. nedelji (videti Tabelu 2).

Sve terapijske grupe su pokazale klinički relevantna poboljšanja od početne vrednosti u ACQ-7 (engl. Asthma Control Questionnaire) u 26. nedelji, međutim nisu zabeležene statistički značajne razlike između grupa. Srednja vrednost promene ACQ-7 u 26. nedelji (ključni sekundarni parametar praćenja) i 52. nedelji u odnosu na početni bila je oko -1 za sve terapijske grupe. Stope ispitanika koji su postigli odgovor ACQ-7 (definisano kao promena u smanjenju rezultata od ≥ 0,5) u različitim vremenskim tačkama su opisane u Tabeli 2.

Egzacerbacije su bile sekundarni parametri praćenja (nisu bile deo konfirmatorne strategije ispitivanja). Lek Enerzair Breezhaler 114 mikrograma/46 mikrograma/136 mikrograma jednom dnevno je pokazao smanjenje godišnje stope egzacerbacija u poređenju sa salmeterol/flutikazon propionatom

50 mikrograma/500 mikrograma dva puta dnevno i indakaterol/mometazonfuroatom 125 mikrograma

/260 mikrograma jednom dnevno (videti Tabelu 2).

Rezultati za klinički najznačajnije parametre praćenja su opisani u Tabeli 2.

Tabela 2 Rezultati primarnih i sekundarnih parametara praćenja u IRIDIUM ispitivanju u

Resorpcija

Nakon inhalacije leka Enerzair Breezhaler, medijana vremena do postizanja vršnih koncentracija u plazmi za indakaterol je bila približno 15 minuta, za glikopironijum 15 minuta odnosno 1 sat za mometazonfuroat.

Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza isporučena u pluća svake od komponenti u monoterapiji biti slična za kombinaciju indakaterol/glikopironijum/mometazonfuroat i za lekove u monoterapiji. Izloženost indakaterolu, glikopironijumu i mometazonfuroatu u ravnotežnom stanju nakon inhalacije kombinacije je bila slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije indakaterol maleata, glikopironijuma ili mometazonfuroata kao monoterapija.

Nakon inhalacije kombinacije, procenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost oko 45% za indakaterol, 40% za glikopironijum i manje od 10% za mometazonfuroat.

Indakaterol

Koncentracije indakaterola su se povećavale uz ponovljenu primenu jednom dnevno. Ravnotežno stanje je bilo postignuto unutar 12 do 14 dana. Srednja vrednost odnosa kumulacije indakaterola, tj. vrednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u poređenju sa 1. danom, bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između 60 mikrograma i 480 mikrograma (isporučena doza) inhalirane jednom dnevno. Sistemska izloženost je zbirni rezultat plućne i gastrointestinalne resorpcije; oko 75% sistemske izloženosti je rezultat plućne resorpcije, dok je oko 25% rezultat gastrointestinalne resorpcije.

Glikopironijum

Oko 90 % sistemske izloženosti nakon inhalacije je rezultat plućne resorpcije, dok je 10 % rezultat gastrointestinalne resorpcije. Procenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost oralno primenjenog glikopironijuma oko 5%.

Mometazonfuroat

Koncentracije mometazonfuroata su se povećavale uz ponovljenu primenu jednom dnevno pomoću Breezhaler inhalatora. Ravnotežno stanje je bilo postignuto nakon 12 dana. Srednja vrednost odnosa kumulacije mometazonfuroata, tj. vrednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana u poređenju sa 1. danom, bila je u rasponu od 1,28 do 1,40 za doze između 68 i 136 mikrograma u okviru indakaterol/mometazonfuroat kombinacije inhalirane jednom dnevno.

Nakon oralne primene mometazonfuroata procenjeno je da je apsolutna oralna sistemska bioraspoloživost mometazonfuroata veoma niska (<2%).

Distribucija

Indakaterol

Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola je bio 2361 do 2557 litara, ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezivanje za humane serumske odnosno plazma proteine je bilo 94,1% do 95,3% odnosno 95,1% do 96,2%.

Glikopironijum

Nakon intravenske primene, volumen distribucije glikopironijuma u stanju ravnoteže (Vss) je bio 83 litra, a volumen distribucije u završnoj fazi (Vz) je bio 376 litara. Prividni volumen distribucije u završnoj fazi nakon inhaliranja (Vz/F) je bio 7310 L, što ukazuju na mnogo sporiju eliminaciju nakon inhaliranja. In vitro vezivanje glikopironijuma za proteine humane plazme je bilo 38 % do 41 % pri koncentracijama od 1 do 10 nanograma/mL. Te su koncentracije bile bar 6 puta veće od srednjih vrednosti vršnih nivoa u ravnotežnom stanju postignutih u plazmi za režim doziranja od 44 mikrograma jednom dnevno.

Mometazonfuroat

Nakon intravenske primene bolusa, volumen distribucije iznosi 332 litra. In vitro vezivanje za proteine za mometazonfuroat je visoko, 98% do 99% u rasponu koncentracije od 5 do 500 nanograma/mL.

Biotransformacija

Indakaterol

Nakon oralne primene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl. absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna komponenta u serumu bio je neizmenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrednosti PIK tokom 24 sata povezane sa lekom.

Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O- glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog derivata, N- glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti.

In vitro ispitivanja su ukazala da je UGT1A1 jedini UGT izoform koji metaboliše indakaterol do fenol O-glukuronida. Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.

In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.

Glikopironijum

In vitro ispitivanja biotransfomacije su pokazala konzistentne metaboličke puteve glikopironijum- bromida između životinja i ljudi. Nisu pronađeni metaboliti specifični za ljude. Zabeležena je hidroksilacija koja dovodi do različitih mono- i bis-hidroksiliranih metabolita i direktna hidroliza koja dovodi do stvaranja derivata karboksilne kiseline (M9).

In vitro istraživanja su pokazala da više CYP izoenzima doprinosi oksidativnoj biotransformaciji glikopironijuma. Hidrolizu do M9 verovatno katalizuju članovi grupe holinesteraza.

Nakon inhalacije, sistemska izloženost M9 je u proseku bila istog reda veličine kao izloženost glavnom leku. S obzirom na to da in vitro ispitivanja nisu pokazala metabolizam u plućima i da je M9 imao malu zastupljenost u cirkulaciji (oko 4 % Cmax i PIK-a glavnog leka) nakon intravenske primene, pretpostavlja se da M9 nastaje iz frakcije progutane doze oralno inhaliranog glikopironijum bromida predsistemskom hidrolizom i/ili metabolizmom putem prvog prolaza. Nakon inhalacije kao i nakon intravenske primene pronađene su samo minimalne količine M9 u urinu (tj. ≤ 0,5 % doze). Glukuronid i/ili sulfatni konjugati glikopironijuma su bili pronađeni u urinu ljudi nakon ponavljane inhalacije i predstavljali su oko 3 % doze.

In vitro, ispitivanja inhibicije su pokazala da glikopironijum-bromid nema značajan kapacitet za inhibiciju CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5,

efluksnih transportera MDR1, MRP2 ili MXR i transportera preuzimanja OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ili OCT2. In vitro ispitivanja indukcije enzima nisu ukazala da glikopironijum- bromid klinički značajno indukuje citohrom P450 izoenzime, ili UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.

Mometazonfuroat

Mala količina inhalirane doze mometazonfuroata koja se proguta i resorbuje u gastrointestinalnom traktu podleže ekstenzivom metabolizmu na više metabolita. Nema glavnih metabolita koji se mogu detektovati u plazmi. U mikrozomima humane jetre mometazonfuroat se metaboliše putem CYP3A4.

Eliminacija

Indakaterol

U kliničkim studijama u kojima se sakupljao urin, količina indakaterola izlučena urinom u neizmenjenom obliku je bila generalno manja od 2% doze. Bubrežni klirens indakaterola bio je u proseku između 0,46 i 1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od 18,8 do 23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju ulogu (oko 2 do 6% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski raspoloživog indakaterola.

U studiji ADME kod ljudi u kojoj je indakaterol primenjen oralno, prvenstveni put ekskrecije je bio fecesom u odnosu na ekskreciju urinom. Indakaterol je eliminisan fecesom primarno u neizmenjenom obliku (54% doze) i, u manjem obimu, u obliku hidroksiliranih metabolita indakaterola (23% doze). Balans mase je bio potpun sa ≥90% doze prikupljene iz ekskreta.

Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u nekoliko faza, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivno poluvreme eliminacije, izračunato iz kumulacije indakaterola nakon ponovljenih doza, bilo je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja stanja ravnoteže od približno 12 do 14 dana.

Glikopironijum

Nakon intravenske primene [3H]-obeleženog glikopironijum-bromida kod ljudi, srednja vrednost izlučivanja radioaktivnosti putem urina u periodu od 48 sati iznosila je 85% doze. Dodatnih 5% doze je pronađeno u žuči. Dodatno, balans mase je bio gotovo kompletan.

Izlučivanje glavnog leka putem bubrega obuhvata oko 60% do 70% ukupnog klirensa sistemski dostupnog glikopironijuma, gde na procese nebubrežnog klirensa otpada oko 30% do 40%. Bilijarni klirens doprinosi nebubrežnom klirensu, ali se smatra da se većina nebubrežnog klirensa vrši putem metabolizma.

Srednja vrednost bubrežnog klirensa glikopironijuma nakon inhalacije je bio u rasponu od 17,4 i 24,4 L/sat. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi izlučivanju glikopironijuma putem bubrega. Do 20% od isporučene doze se nalazi u urinu u obliku glavnog leka.

Koncentracija glikopironijuma u plazmi opada na multifazni način. Srednje terminalno poluvreme eliminacije je mnogo duže nakon inhaliranja (33 do 57 sati), nego nakon intravenske (6,2 sata) ili oralne (2,8 sati) primene. Obrazac izlučivanja ukazuje na održivu resorpciju u plućima i/ili prelazak glikopironijuma u sistemsku cirkulaciju za 24 sata od inhaliranja i nakon toga.

Mometazonfuroat

Nakon intravenske primene bolusa, mometazonfuroat ima terminalno poluvreme eliminacije (T½) od približno 4,5 sati. Radiooznačena, oralno inhalirana doza uglavnom se izlučuje u feces (74%) i u manjoj mjeri u urin (8%).

Interakcije

Istovremena primena oralno inhaliranog indakaterola, glikopironijuma i mometazonfuroata u ravnotežnom stanju nije uticala na farmakokinetiku niti jedne od aktivnih supstanci.

Posebne populacije

Populaciona farmakokinetička analiza pacijenata sa astmom nakon inhalacije leka Enerzair Breezhaler ukazala je da starost, pol, telesna masa, pušački status, početna procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) i početni FEV1 nemaju značajano dejstvo na sistemsku izloženost indakaterolu, glikopironijumu ili mometazonfuroatu.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Efekat oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku indakaterola, glikopironijuma i mometazonfuroata nije procenjen u specifičnim ispitivanjima leka Enerzair Breezhaler. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata, procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) nije bila statistički značajna kovarijacija za sistemsku izloženost indakaterolu, glikopironijumu i mometazonfuroatu nakon primene leka Enerzair Breezhaler kod pacijenata sa astmom.

Zbog veoma malog doprinosa urinarnog puta u ukupnoj eliminaciji indakaterola i mometazonfuroata iz tela, efekti oštećenja funkcije bubrega na njihovu sistemsku izloženost nisu ispitivani (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijumu primenjenim kao monoterapija. Umereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (PIKlast) do 1,4 puta je bilo uočeno kod ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i terminalnim stadijumom bolesti bubrega. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize glikopironijuma u populaciji pacijenata sa astmom nakon primene leka Enerzair Breezhaler, PIK0-24h se povećao za 27 % ili se smanjio za 19 % kod pacijenata sa apsolutnom GFR od 58 ili 143 mL/min u poređenju sa pacijentom sa apsolutnom GFR od

93 mL/min. Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize glikopironijuma kod pacijenata sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m2), glikopironijum može da se koristi pri preporučenoj dozi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Efekat oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku indakaterola, glikopironijuma i mometazonfuroata nije procenjen kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre nakon primene leka Enerzair Breezhaler.

Ipak, sprovedena su ispitivanja monoterapijskih komponenti indakaterola i mometazonfuroata (videti odeljak 4.2).

Indakaterol

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije bilo značajnih promena u vrednostima Cmax ili PIK indakaterola, niti je bilo razlika u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Glikopironijum

Nisu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens glikopironijuma iz sistemske cirkulacije se odvija uglavnom bubrežnom ekskrecijom. Smatra se da oštećenje metabolizma glikopironijuma putem jetre ne dovodi do klinički značajnog povećanja sistemske izloženosti.

Mometazonfuroat

Ispitivanje u kome je procenjivana primena jednokratne inhalacione doze od 400 mikrograma mometazonfuroata pomoću inhalatora za suvi prašak kod ispitanika sa blagim (n=4), umerenim (n=4) i teškim (n=4) oštećenjem funkcije jetre je dovelo do toga da su samo 1 ili 2 ispitanika u svakoj grupi imala merljive vršne koncentracije mometazonfuroata u plazmi (u rasponu od 50 do

105 pikograma/mL). Izgleda da se zabeležene vršne koncentracije u plazmi povećavaju sa težinom oštećenja funkcije jetre; međutim, bilo je samo nekoliko merljivih nivoa (ispitivana donja granica kvantifikacije je bila 50 pikograma/mL).

Druge posebne populacije

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za indakaterol, glikopironijum ili mometazonfuroat između ispitanika japanskog porekla i belaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni. Ukupna sistemska izloženost (PIK) za glikopironijum može da bude do 1,8 puta veća kod pacijenata sa astmom i smanjenom telesnom masom (35 kg) i do 2,5 puta veća kod pacijenata sa astmom, smanjenom telesnom masom (35 kg) i niskim apsolutnim GFR-om (45 mL/min).

Nisu sprovedena ispitivanja na životinjama sa kombinacijom indakaterola, glikopironijuma i mometazonfuroata. Pretkliničke procene pojedinačne monoterapije i kombinacije lekova indakaterol/mometazon i indakaterol/glikopironijum su prikazane u nastavku:

Indakaterol

Kod pasa, dejstva na kardiovaskularni sistem, koja se mogu pripisati beta-2 agonističkom dejstvu indakaterola, uključuju tahikardiju, aritmije i lezije miokarda. Kod glodara je zapažena blaga iritacija nosne šupljine i larinksa.

Studije genotoksičnosti nisu pokazale mutageni niti klastogeni potencijal.

Karcinogenost je bila procenjena u dvogodišnjem ispitivanju kod pacova i šestomesečnom ispitivanju kod transgenih miševa. Povećane učestalosti benignog lejomioma jajnika i fokalne hiperplazije glatkog mišića jajnika kod pacova su bile u skladu sa sličnim nalazima prijavljivanim za druge beta-2 adrenergičke agoniste. Nije bila zapažena karcinogenost kod miševa.

Svi ovi nalazi javili su se pri izloženostima koje su dovoljno veće od onih koje se očekuju kod ljudi.

Nakon supkutane primene u ispitivanju na kunićima, štetna dejstva indakaterola s obzirom na trudnoću i embrionalni/fetalni razvoj mogla su da budu dokazana samo pri dozama koje su više od 500 puta veće od onih postignutih nakon dnevne inhalacije 150 mikrograma kod ljudi (na osnovu PIK0-24 h).

Iako indakaterol nije uticao na opštu reproduktivnu sposobnost u ispitivanjima plodnosti kod pacova, zapažen je pad broja gravidnih F1 potomaka u peri- i postrazvojnim ispitivanjima kod pacova pri izloženosti koja je 14 puta veća od doze kod ljudi koji su na terapiji indakaterolom. Indakaterol nije bio embriotoksičan ili teratogen kod pacova ili kunića.

Glikopironijum

Dejstva koja se mogu pripisati osobinama antagoniste muskarinskih receptora glikopironijuma uključuju blagi do umereni porast srčane frekvence kod pasa, zamućenost sočiva kod pacova i reverzibilne promene udružene sa smanjenom žlezdanom sekrecijom kod pacova i pasa. Blaga nadražljivost ili adaptivne promene respiratornog sistema viđene su kod pacova. Sve ove promene javile su se pri izlaganjima koja su dovoljno veća od onih koja se očekuju kod ljudi.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu pokazala nikakav mutageni ili klastogeni potencijal glikopironijuma. Ispitivanja karcinogenosti kod transgenih miševa korišćenjem oralne primene i kod pacova korišćenjem inhalacione primene nisu pokazala nikakve dokaze karcinogenosti.

Nakon inhalacione primene, glikopironijum nije bio teratogen kod pacova ili kunića. Glikopironijum i njegovi metaboliti nisu u značajnijoj meri prolazili kroz placentnu barijeru gravidnih ženki miševa, kunića i pasa. Objavljeni podaci za glikopironijum kod životinja ne ukazuju na bilo koje probleme sa reproduktivnom toksičnošću. Nisu narušeni plodnost, pre- i postnatalni razvoj kod pacova.

Mometazonfuroat

Sva zapažena dejstva su tipična za glukokortikoidnu grupu lekova i povezana su sa prekomernim farmakološkim dejstvima glukokortikoida.

Mometazonfuroat se nije pokazao genotoksičnim u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova.

U ispitivanjima karcinogenosti kod miševa i pacova, inhalirani mometazonfuroat nije pokazao statistički značajno povećanje učestalosti tumora.

Kao i drugi glukokortikoidi, mometazonfuroat je teratogen kod glodara i kunića. Uočeni efekti su bili umbilikalna hernija kod pacova, rascep nepca kod miševa i ageneza žučne kese, umbilikalna hernija i savijene prednje šape kod kunića. Takođe je bilo i smanjenja u povećanju telesne mase majke, efekata na rast ploda (manja telesna masa ploda i/ili odložena osifikacija) kod pacova, kunića i miševa i smanjenog preživljavanja potomaka kod miševa. U ispitivanjima reproduktivne funkcije, supkutani mometazonfuroat u dozi od 15 mikrograma/kg je produžio gestaciju i dolazilo je do teških porođaja, uz smanjenje preživljavanja i telesne mase potomaka.

Kombinacija indakaterola i glikopironijuma

Nalazi tokom pretkliničkih bezbednosnih ispitivanja primene indakaterol/glikopironijuma su bili u skladu sa poznatim farmakološkim dejstvima monoterapijskih komponenti indakaterola ili glikopironijuma.

Dejstva indakaterol/glikopironijuma na srčanu frekvencu su bila veća i dugotrajnija u poređenju sa promenama uočenim za svaku monoterapijsku komponentu posebno.

Došlo je takođe i do skraćenja elektrokardiografskih intervala i sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Indakaterol primenjen kod pasa samostalno ili u kombinaciji indakaterol/glikopironijum je

bio povezan sa sličnom učestalošću i težinom lezija miokarda. Kombinacija indakaterola i mometazonfuroata

Nalazi tokom 13-nedeljnog ispitivanja toksičnosti inhalacije su pretežno mogli da se pripišu komponenti mometazonfuroat i to su tipična farmakološka dejstva glukokortikoida. Povećane srčane frekvence povezane sa indakaterolom su bile uočene kod pasa nakon primene indakaterol/mometazonfuroata ili samo indakaterola.

Sadržaj kapsule:

Laktoza, monohidrat; Magnezijum-stearat.

Omotač kapsule:

Hipromeloza; Mastilo za štampu.

Nije primenljivo.

30 meseci.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Telo i poklopac inhalatora su od akrilonitril-butadien stirena, tasteri za pritiskanje su od metil- metakrilatakrilonitril-butadien stirena. Igle i opruge su od nerđajućeg čelika.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 30 x 1 tvrdih kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 30 x 1 tvrdih kapsula, jedan inhalator i Uputstvo za lek.

Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom. Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primenite sve kapsule iz pakovanja.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uputstvo za rukovanje i primenu

Molimo Vas da pročitate celokupno Uputstvo za primenu pre korišćenja leka Enerzair Breezhaler.

Ubacite Probušite i otpustite Duboko udahnite Proverite da li je

kapsula prazna

Šta je lek Enerzair Breezhaler i kako deluje

Lek Enerzair Breezhaler sadrži tri aktivne supstance:

• indakaterol
• glikopironijum
• mometazonfuroat

Indakaterol i glikopironijum pripadaju grupi lekova koji se zovu bronhodilatatori. Oni na različite načine dovode do opuštanja mišića oko malih disajnih puteva u plućima. Ovo pomaže u otvaranju disajnih puteva i olakšava ulaženje i izlaženje vazduha iz pluća. Kada se redovno koriste, to pomaže da mali disajni putevi ostanu otvoreni.

Mometazonfuroat pripada grupi lekova koji se zovu kortikosteroidi (ili steroidi). Kortikosteroidi smanjuju oticanje i iritaciju (zapaljenje) u malim disajnim putevima u plućima i tako postepeno ublažavaju probleme sa disanjem. Kortikosteroidi takođe pomažu u sprečavanju astmatičnih napada.

Čemu je namenjen lek Enerzair Breezhaler

Lek Enerzair Breezhaler se koristi kao redovna terapija za astmu kod odraslih.

Astma je ozbiljna, dugotrajna bolest pluća u kojoj dolazi do stezanja (brohokonstrikcija) i zapaljenja mišića oko malih disajnih puteva. Simptomi kao što su otežano disanje, čujno disanje, stezanje u grudima i kašalj se pojavljuju i nestaju.

Treba da koristite lek Enerzair Breezhaler svaki dan, a ne samo kada imate probleme sa disanjem ili druge simptome astme. Ovim ćete osigurati adekvatnu kontrolu astme. Nemojte da koristite ovaj lek za olakšanje iznenadnih napada gubitka daha ili čujnog disanja.

Ako imate pitanja o tome kako lek Enerzair Breezhaler deluje ili zašto je baš Vama propisan, pitajte Vašeg lekara.

Pažljivo pratite uputstva Vašeg lekara.

Lek Enerzair Breezhaler ne smete primenjivati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na indakaterol, glikopironijum, mometazonfuroat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ako mislite da ste možda alergični, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primenite lek Enerzair Breezhaler, ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas:

• ako imate probleme sa srcem, uključujući nepravilan ili ubrzan rad srca.
• ako imate probleme sa štitastom žlezdom.
• ako Vam je nekad rečeno da imate šećernu bolest ili visok šećer u krvi.
• ako imate epileptične napade.
• ako imate teške probleme sa bubrezima.
• ako imate teške probleme sa jetrom.
• ako imate nisku koncentraciju kalijuma u krvi.
• ako imate problem sa okom koji se naziva glaukom uskog ugla.
• ako imate tegobe sa izmokravanjem.
• ako imate tuberkulozu pluća, ili bilo koju dugotrajnu ili nelečenu infekciju.

Tokom lečenja lekom Enerzair Breezhaler

Prestanite sa uzimanjem leka i odmah potražite medicinsku pomoć ako osetite bilo šta od sledećeg:

• stezanje u grudima, kašalj, čujno disanje ili nedostatak daha odmah nakon primene leka Enerzair Breezhaler (znaci da lek neočekivano sužava disajne puteve, poznato kao paradoksalni bronhospazam).
• otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana ili lica, osip po koži, svrab i plikovi (znaci alergijske reakcije).
• bol ili neprijatnost u oku, privremeno zamućenje vida, vidne aure (svetlosni krugovi) ili obojene slike povezane sa crvenilom očiju (ovo bi mogli da budu znaci akutnog napada glaukoma uskog ugla).

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci ili adolescentima (uzrasta ispod 18 godina) zato što nije ispitivan u ovom uzrastu.

Drugi lekovi i lek Enerzair Breezhaler

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Naročito Vas molimo da obavestite svog lekara ili farmaceuta u slučaju da uzimate:

• lekove koji snižavaju koncentraciju kalijuma u krvi. Ovde su uključeni diuretici (koji povećavaju količinu izmokrenog urina i mogu da se koriste za terapiju visokog krvnog pritiska,

npr. hidrohlortiazid), drugi bronhodilatatori kao što su metilksantini koji se koriste za probleme sa disanjem (npr. teofilin) ili kortikosteroidi (npr. prednizolon).

• triciklični antidepresivi ili inhibitori monoamino oksidaze (lekovi koji se koriste za terapiju depresije).
• bilo koji lek koji je sličan leku Enerzair Breezhaler (sadrži slične aktivne supstance); kada se koriste zajedno mogu da povećaju rizik od mogućih neželjenih dejstava.
• lekovi koji se nazivaju beta-blokatori i koriste se za terapiju visokog krvnog pritiska ili drugih problema sa srcem (npr. propranolol) ili za terapiju glaukoma (npr. timolol).
• ketokonazol ili itrakonazol (lekovi koji se koriste za terapiju gljivičnih infekcija).
• ritonavir, nelfinavir ili kobicistat (lekovi koji se koriste za terapiju HIV infekcije).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o tome da li da koristite lek Enerzair Breezhaler.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da će ovaj lek uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Enerzair Breezhaler sadrži laktozu

Lek sadrži oko 25 mg laktoze u jednoj kapsuli. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Enerzair Breezhaler inhalirati

Uobičajena doza je inhaliranje sadržaja jedne kapsule svakog dana. Potrebno je da primenjujete lek samo jednom dnevno. Nemojte da primenjujete lek više od onoga što Vam je rekao Vaš lekar.

Treba da primenjujete lek Enerzair Breezhaler svakog dana, čak iako Vam astma ne stvara probleme.

Kada da inhalirate lek Enerzair Breezhaler

Inhalirajte lek Enerzair Breezhaler u isto vreme svaki dan. To će pomoći da kontrolišete Vaše simpotme tokom dana i noći. To će Vam takođe pomoći i da se setite da ga uzmete.

Kako da inhalirate lek Enerzair Breezhaler

• Lek Enerzair Breezhaler je namenjen za inhalacionu upotrebu.
• U ovom pakovanju ćete naći inhalator i kapsule koje sadrže lek. Inhalator Vam omogućava da inhalirate lek koji je u kapsuli. Koristite kapsule samo uz inhalator priložen u ovom pakovanju. Kapsule treba da ostanu u blisteru dok ne dođe vreme za primenu.
• Odlepite foliju sa blistera da biste ga otvorili, ne gurajte kapsulu kroz foliju.
• Kada otvorite novo pakovanje, upotrebite novi inhalator koji je priložen u pakovanju.
• Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primenite sve kapsule iz pakovanja.
• Ne gutajte kapsule.
• Molimo Vas da pročitate uputstvo za primenu na kraju ovog uputstva za više informacija o načinu primene inhalatora.

Ako Vam se simptomi ne povlače

Ako Vam se astma ne poboljšava ili ako Vam se pogoršava nakon započete primene leka Enerzair Breezhaler, obratite se Vašem lekaru.

Ako ste primenili više leka Enerzair Breezhaler nego što treba

Ako ste slučajno inhalirali previše ovog leka, odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili bolnicu. Možda će Vam biti potrebna lekarska pomoć.

Ako ste zaboravili da primenite lek Enerzair Breezhaler

Ako zaboravite da inhalirate dozu u uobičajeno vreme, inhalirajte je čim budete u mogućnosti tog dana. Zatim, inhalirajte sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu sledeći dan. Ne uzimajte duplu dozu istog dana da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Enerzair Breezhaler

Nemojte da prestanete sa primenom leka Enerzair Breezhaler osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar. Simptomi astme se mogu vratiti ako prestanete sa primenom leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna:

Prestanite sa primenom leka Enerzair Breezhaler i odmah potražite lekarsku pomoć ako Vam se javi nešto od sledećeg:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

- otežano disanje ili gutanje, oticanje jezika, usana ili lica, osip po koži, svrab i plikovi (znaci alergijske reakcije).

Ostala neželjena dejstva

Ostala neželjena dejstva su navedena u nastavku. Ako ova neželjena dejstva postanu izražena, molimo Vas da se obratite Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u grlu
• curenje iz nosa
• iznenadno otežano disanje i osećaj stezanja u grudima sa šištanjem ili kašljanjem

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• naslage u ustima (znaci kandidijaze). Nakon završetka primene Vaše doze, isperite usta vodom ili tečnošću za ispiranje usta i ispljunite. Ovo će pomoći u sprečavanju pojave naslaga.
• učestali nagon za mokrenjem i bol ili pečenje pri mokrenju (znaci infekcije mokraćnih puteva)
• glavobolja
• ubrzan rad srca
• kašalj
• izmene u glasu (promuklost)
• proliv, grčevi u trbuhu, mučnina, i povraćanje (gastroenteritis)
• bol u mišićima, kostima ili zglobovima (znaci mišićno-koštanog bola)
• mišićni grčevi
• povišena telesna temperatura

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• suvoća usta
• osip
• velika koncentracija šećera u krvi
• svrab kože
• nelagodnost i bol pri mokrenju (znaci dizurije)
• zamućenje očnih sočiva (znaci katarakte) Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Enerzair Breezhaler posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage. Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Kapsule se ne smeju vaditi iz blistera osim neposredno pre upotrebe.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Enerzair Breezhaler

Aktivne supstance su indakaterol (u obliku acetata), glikopironijum (u obliku bromida) i mometazonfuroat.

Jedna kapsula sadrži 150 mikrograma indakaterola (u obliku acetata), 63 mikrograma glikopironijum- bromida (što odgovara 50 mikrograma glikopironijuma) i 160 mikrograma mometazonfuroata. Jedna oslobođena doza (doza koja izlazi iz nastavka za usta inhalatora) sadrži 114 mikrograma indakaterola (u obliku acetata), 58 mikrograma glikopironijumbromida (što odgovara 46 mikrograma glikopironijuma) i 136 mikrograma mometazonfuroata.

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat i magnezijum-stearat (videti u odeljku 2 “Lek Enerzair Breezhaler sadrži laktozu”).

Omotač kapsule: hipromeloza i mastilo za štampu.

Kako izgleda lek Enerzair Breezhaler i sadržaj pakovanja

Prašak za inhalaciju, tvrda kapsula.

Beo prašak u kapsuli sa zelenom providnom kapom i bezbojnim providnim telom sa odštampanom oznakom “IGM150-50-160” crne boje iznad dve crne linije na telu kapsule; na kapi kapsule se nalazi logo crne boje okružen crnom linijom.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 30 x 1 tvrdih kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 30 x 1 tvrdih kapsula, jedan inhalator i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač:

NOVARTIS FARMACEUTICA S.A.

Ronda de Santa Maria, 158, Barbera del Valles (Barcelona), Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-03415-20-001 od 25.08.2021.

Uputstvo za primenu leka Enerzair Breezhaler

Molimo Vas da pročitate celokupno Uputstvo za primenu pre korišćenja leka Enerzair Breezhaler.

Ubacite Probušite i otpustite Duboko udahnite Proverite da li je

kapsula prazna