Epclusa® 400mg+100mg film tableta

Lek Epclusa, film tablete, 400 mg/100 mg, indikovan je za terapiju hroničnog hepatitisa C (HCV) kod pacijenata uzrasta 12 godina i starijih i telesne mase ≥ 30 kg (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Napomena: U Evropskoj Uniji registrovan je lek Epclusa, film tablete, jačine 200 mg/50 mg i lek Epclusa, oralne granule, jačine 200 mg/50 mg, za primenu kod pacijenata uzrasta 6 godina i starijih i telesne mase ≥17 kg. Takođe, u Evropskoj Uniji je registrovan lek Epclusa, oralne granule, jačine 150 mg/37,5 mg za primenu kod pacijenata uzrasta od 3 godine i starijih. U Republici Srbiji nisu registrovane napred navedene formulacije za primenu kod dece uzrasta od 3 do 12 godina, odnosno, za primenu kod pacijenata čija je telesna masa manja od 30 kg.

Terapiju lekom Epclusa treba da započne i prati lekar iskusan u lečenju pacijenata sa HCV infekcijom.

Doziranje

Preporučena doza leka Epclusa kod odraslih je jedna tableta od 400 mg/100 mg, jednom dnevno nezavisno od obroka (videti odeljak 5.2).

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 godine i starijih preporučena doza leka Epclusa bazira se na telesnoj masi kako je navedeno u Tabeli 3.

U Evropskoj Uniji, lek Epclusa je dostupan u obliku oralnih granula za terapiju hronične infekcije HCV-om kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 godine i starijih koji imaju poteškoća sa gutanjem film tableta. Kod pacijenata telesne mase < 17 kg, videti Sažetak karakteristika leka Epclusa, 200 mg/50 mg ili 150 mg/37,5mg.

1 od 36

Tabela 1: Preporučena terapija i njeno trajanje za odrasle nezavisno od genotipa HCV-a

a. Uključuje pacijente istovremeno inficirane virusom humane imunodeficijencije (HIV) i pacijente sa rekurentnom HCV infekcijom nakon transplantacije jetre (videti odeljak 4.4).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pogledajte takođe Sažetak karakteristika leka za lek koji sadrži ribavirin.

Kada se ribavirin daje u dve podeljene dnevne doze i uz obrok preporučuje se sledeće doziranje za odrasle:

Tabela 2: Smernice za doziranje ribavirina kada se primenjuje u terapiji sa lekom Epclusa kod odraslih sa dekompenzovanom cirozom

Ako se ribavirin koristi kod odraslih pacijenata inficiranih genotipom 3 sa kompenzovanom cirozom (pre ili nakon transplantacije) preporučena doza ribavirina je 1000/1200 mg (1000 mg za odrasle pacijente čija je telesna masa < 75 kg i 1200 mg za odrasle pacijente čija je telesna masa ≥ 75 kg).

Za modifikaciju doze ribavirina, pogledajte Sažetak karakteristika leka za lek koji sadrži ribavirin.

Tabela 3: Preporučena terapija i trajanje lečenja kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 6 do < 18 godina i telesne mase najmanje 17 kg bez obzira na genotip HCV-a*

* U Evropskoj Uniji, lek Epclusa je dostupan i u obliku oralnih granula za primenu u pedijatrijskoj populaciji uzrasta od 3 godine ili starijih sa hroničnom HCV infekcijom. Za pacijente telesne mase < 17 kg, videti Sažetak karakteristika leka za lek Epclusa 200 mg/50 mg ili 150 mg/37,5 mg, oralne granule.

U Republici Srbiji nisu registrovane formulacije leka Epclusa za primenu kod dece mlađe od 12 godina, odnosno, pacijenata čija je telesna masa manja od 30 kg.

2 od 36

Pacijente treba uputiti da treba da uzmu dodatnu tabletu leka Epclusa ako se javi povraćanje u roku od 3 sata nakon uzimanja leka. Ako se povraćanje javi nakon više od 3 sata od uzimanja leka, nije potrebna dodatna doza leka Epclusa (videti odeljak 5.1).

Ako se doza leka Epclusa propusti i ukoliko nije proteklo 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu tabletu što pre i da sledeću dozu uzmu u uobičajeno vreme. Ako je prošlo više od 18 sati, pacijente treba uputiti da sačekaju, i da sledeću dozu leka Epclusa uzmu u uobičajeno vreme. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu leka Epclusa.

Odrasli pacijenti kod kojih je prethodna terapija, koja je uključivala NS5A, bila neuspešna Može da se razmotri primena leka Epclusa + ribavirin tokom 24 nedelje (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Epclusa kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Podaci o bezbednost su ograničeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) i sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) koji zahteva hemodijalizu. Lek Epclusa se kod ovih pacijenata, kada nema drugih relevantnih terapijskih opcija, može koristiti bez prilagođavanja doze (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne zahteva se prilagođavanje doze leka Epclusa kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa A, B ili C) (videti odeljak 5.2). Bezbednost i efikasnost leka Epclusa procenjena je kod pacijenata sa cirozom CPT klase B, ali nije kod pacijenata sa cirozom CPT klase C (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Epclusa kod dece mlađe od 3 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Napomena: U Evropskoj Uniji registrovan je lek Epclusa, film tablete, jačine 200 mg/50 mg i lek Epclusa, oralne granule, jačine 200 mg/50 mg, za primenu kod pacijenata uzrasta 6 godina i starijih i telesne mase ≥17 kg. Takođe, u Evropskoj Uniji je registrovan lek Epclusa, oralne granule, jačine 150 mg/37,5 mg za primenu kod pacijenata uzrasta od 3 godine i starijih. U Republici Srbiji nisu registrovane gore navedene formulacije za primenu kod dece uzrasta od 3 do 12 godina, odnosno, za primenu kod pacijenata čija je telesna masa manja od 30 kg.

Način primene

Za oralnu primenu.

Pacijentima treba savetovati da progutaju celu tabletu nezavisno od obroka (videti odeljaka 5.2). Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se žvakanje ili drobljenje film tableta.

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Lekovi koji su jaki induktori P-glikoproteina (Pgp) i/ili jaki induktori citohroma P450 (CYP) (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i kantarion) (videti odeljak 4.5).

3 od 36

Lek Epclusa se ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže sofosbuvir.

Teška bradikardija i srčani blok

Po život opasni slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabeleženi su kada se terapija koja sadrži sofosbuvir primenjivala u kombinaciji sa amjodaronom. Bradikardija se obično pojavljivala u roku od nekoliko sati do nekoliko dana, ali su zabeleženi i slučajevi sa dužim periodom do pojave, uglavnom do 2 nedelje nakon uvođenja HCV terapije.

Amjodaron treba primenjivati kod pacijenata koji uzimaju lek Epclusa samo u slučajevima kada se drugi antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.

Ako se istovremena primena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se kardiološki nadzor u bolničkim uslovima tokom prvih 48 sati istovremene primene, nakon čega treba nastaviti ambulantno ili samostalno praćenje srčane frekvencije svakodnevno tokom najmanje 2 nedelje terapije.

Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, prethodno opisan kardiološki nadzor treba sprovesti i kod pacijenata koji su prekinuli uzimanje amjodarona unutar nekoliko prethodnih meseci, a započeće terapiju lekom Epclusa.

Sve pacijente koji istovremeno uzimaju ili su nedavno uzimali amjodaron treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i treba ih posavetovati da hitno potraže lekarski savet ukoliko osete te simptome.

Koinfekcija HCV/HBV (virusom hepatitisa B)

Tokom i nakon lečenja direktno delujućim antivirusnim lekovima (engl. direct-acting antiviral, DAA) prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre započinjanja terapije treba obaviti skrining na HBV kod svih pacijenata. Pacijenti sa koinfekcijom HBV/HBC u riziku su od reaktivacije HBV i treba ih pratiti i lečiti u skladu sa trenutnim kliničkim smernicama.

Pacijenti kod kojih je prethodna terapija, koja je uključivala NS5A, bila neuspešna

Nema kliničkih podataka koji podržavaju efikasnost kombinacije sofosbuvir/velpatasvir u lečenju pacijenta kod kojih nije bio uspešan terapijski režim u čijem je sastavu bio drugi NS5A inhibitor. Međutim, na osnovu varijanti NS5A povezanih sa rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAVs) koje se obično viđaju kod pacijenata kod kojih nije bio uspešan terapijski režim koji u svom sastavu ima drugi NS5A inhibitor, in vitro farmakologije velpatasvira i ishoda lečenja režimom sofosbuvir/velpatasvir kod pacijenata koji nisu bili lečeni sa NS5A sa polaznim NS5A RAVs koji su bili uključeni u ASTRAL studije, može da se razmotri lečenje lekom Epclusa + RBV tokom

24 nedelje za pacijente kod kojih je prethodna terapija, koja je u svom sastavu imala NS5A, bila neuspešna i za koje se smatra da su u visokom riziku za kliničku progresiju bolesti i koji nemaju drugih terapijskih opcija.

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbednosni podaci su ograničeni za pacijenate sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min./1,73 m2) i ESRD-om koji zahteva hemodijalizu. Lek Epclusa se kod ovih pacijenata,

kada nema drugih relevantnih terapijskih opcija, može primenjivati bez prilagođavanja doze (videti odeljke 5.1 i 5.2). Kada se lek Epclusa primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pročitajte takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin za pacijente sa klirensom kreatinina < 50 mL/min (videti odeljak 5.2).

4 od 36

Upotreba sa umerenim induktorima P-gp i/ili umerenim CYP induktorima

Lekovi koji su umereni induktori P-gp i/ili umereni CYP induktori (npr. efavirenz, modafinil, okskarbazepin ili rifapentin) mogu smanjiti koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog efekta leka Epclusa. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova i leka Epclusa (videti odeljak 4.5).

Primena s određenim antiretrovirusnim režimima za lečenje HIV-a

Pokazalo se da lek Epclusa povećava izloženost tenofoviru, naročito kada se primenjuje zajedno sa kombinacijom lekova za lečenje HIV-a koja sadrži tenofovirdizoproksil-fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbednost tenofovirdizoproksil-fumarata kada se primenjuje uz Epclusa i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane sa istovremenom primenom leka Epclusa i tablete sa fiksnom kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovirdizoproksil-fumarata ili tenofovirdizoproksil-fumarata koji se daje zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Pacijente koji uzimaju lek Epclusa istovremeno sa kombinacijom elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarat ili tenofovirdizoproksil-fumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti zbog neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirom. Pročitajte sažetke karakteristika leka za tenofovirdizoproksil-fumarat, emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarat za preporuke o praćenju funkcije bubrega.

Primena kod pacijenata sa dijabetesom

Nakon započinjanja lečenja HCV infekcije direktno delujućim antivirotikom, pacijenti sa dijabetesom mogu imati poboljšanu kontrolu glukoze u krvi, što može dovesti do simptomatske hipoglikemije. Kod pacijenata sa dijabetesom koji započnu lečenje direktno delujućim antivirusnim lekovima treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze, naročito u prva 3 meseca, i prema potrebi prilagoditi terapiju za dijabetes. Lekar zadužen za praćenje dijabetesa kod pacijenta treba da bude obavešten o uvođenju terapije direktno delujućim antivirusnim lekom.

Ciroza CPT klase C

Bezbednost i efikasnost leka Epclusa nije procenjena kod pacijenata sa cirozom CPT klase C (videti odeljak 5.1).

Pacijenti kojima je transplantirana jetra

Nije procenjena bezbednost i efikasnost leka Epclusa u lečenju pacijenata sa HCV infekcijom kojima je transplantirana jetra. Lečenje lekom Epclusa u skladu sa preporučenim doziranjem (videti

odeljak 4.2) treba da se sprovodi na osnovu procene koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Budući da lek Epclusa sadrži sofosbuvir i velpatasvir, sve interakcije koje su utvrđene sa te dve aktivne supstance zasebno mogu nastati i sa lekom Epclusa.

Mogućnost uticaja leka Epclusa na druge lekove

Velpatasvir je inhibitor transportera leka P-gp, proteina rezistencije na lekove kod karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), transportnih polipeptida za organske anjone (engl.

5 od 36

organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 i OATP1B3. Istovremena primena leka Epclusa sa lekovima koji su supstrat ovih transportnih proteina može dovesti do povećane izloženosti takvim lekovima. Pogledajte Tabelu 3 za primere interakcija sa supstratima za P-gp (digoksin), BCRP (rosuvastatin) i OATP (pravastatin).

Mogućnost uticaja drugih lekova na lek Epclusa

Sofosbuvir i velpatasvir su supstrati za transportere lekova P-gp i BCRP. Velpatasvir je takođe supstrat za transporter leka OATP1B. In vitro je zabeležena spora metabolička izmena velpatasvira putem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Lekovi koji su jaki Pgp induktori i/ili jaki induktori CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 (npr. karbamazepin, fenobarbital i fenitoin, rifampicin, rifabutin i kantarion) mogu značajno da smanje koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi i tako da dovedu do smanjenog terapijskog efekta sofosbuvir/velpatasvira. Kontraindikovana je istovremena primena ovih lekova i leka Epclusa (videti odeljak 4.3). Lekovi koji su umereni Pgp induktori i/ili CYP induktori (npr. efavirenz, modafinil, okskarbazepin ili rifapentin) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog efekta leka Epclusa. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova i leka Epclusa (videti odeljak 4.4). Istovremena primena sa lekovima koji inhibiraju P-gp ili BCRP može povećati koncentraciju sofosbuvira ili velpatasvira u plazmi. Lekovi koji inhibiraju OATP, CYP2B6, CYP2C8 ili CYP3A4 mogu da povećaju koncentraciju velpatasvira u plazmi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lekova sa lekom Epclusa posredovane inhibitorima proteina P-gp, BCRP, OATP ili CYP450; Lek Epclusa može se istovremeno primenjivati sa inhibitorima P-gp, BCRP, OATP ili CYP.

Pacijenti lečeni antagonistima vitamina K

Kako se funkcija jetre može menjati tokom lečenja lekom Epclusa, preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti INR-a (engl. International Normalised Ratio).

Uticaj terapije direktno delujućim antiviroticima na lekove koji se metabolišu putem jetre

Na farmakokinetiku lekova koji se metabolišu putem jetre (npr. imunosupresivi kao što su inhibitori kalcineurina) mogu uticati promene u funkciji jetre nastale tokom terapije direktno delujućim antiviroticima, a koje su povezane sa klirensom HCV-a.

Interakcije leka Epclusa sa drugim lekovima

U tabeli 4 nalazi se spisak ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lekova (gde je 90% interval poverenja [IP] odnos geometrijske srednje vrednosti najmanjih kvadrata [engl. geometric least squares mean, GLSM] bio unutar „↔“, iznad „↑“, ili ispod „↓“ unapred određenih granica interakcije). Opisane interakcije lekova zasnivaju se na ispitivanjima sprovedenim sa sofosbuvirom/velpatasvirom ili velpatasvirom i sofosbuvirom kao pojedinačnim lekovima ili su predviđene interakcije lekova koje mogu da nastanu sa sofosbuvirom/velpatasvirom. Tabela nije konačna.

6 od 36

Tabela 4: Interakcije između leka Epclusa i drugih lekova

7 od 36

8 od 36

9 od 36

10 od 36

11 od 36

12 od 36

13 od 36

14 od 36

15 od 36

16 od 36

a Srednja vrednost odnosa (90% CI) farmakokinetike lekova istovremeno primenjenih sa jednim ispitivanim lekom ili u kombinaciji. Bez dejstva = 1,00.

b Sva ispitivanja interakcija sprovedena su kod zdravih dobrovoljaca. c Primenjen kao Epclusa.

d Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija je od 70-143%.

e Ovo su lekovi iz iste klase za koje se mogu predvideti slične interakcije. f Granica bioekvivalencije/ekvivalencije od 80-125%.

g Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija je od 50-200%.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni sofosbuvira, velpatasvira ili leka Epclusa kod trudnica ograničeni (manje od 300 iznetih trudnoća).

Sofosbuvir

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Nije bilo moguće u potpunosti proceniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (videti odeljak 5.3).

Velpatasvir

Ispitivanja na životinjama pokazala su moguću vezu sa štetnim efektom na reprodukciju (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, ne preporučuje se primena leka Epclusa tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se sofosbuvir i njegovi metaboliti ili velpatasvir izlučuju u majčino mleko.

17 od 36

Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se velpatasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mleko.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Zato lek Epclusa ne treba koristiti tokom perioda dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju leka Epclusa na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na neželjene reakcije sofosbuvira ili velpatasvira na plodnost.

Ako se ribavirin primenjuje istovremeno sa lekom Epclusa, pogledajte Sažetak karakteristika leka za ribavirin za detaljne preporuke u vezi trudnoće, kontracepcije i dojenja.

Epclusa nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil leka Epclusa utvrđen je tokom objedinjenih kliničkih studija faze 3 u kojima su učestvovali pacijenti sa HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, kao i na osnovu iskustva nakon stavljanja leka u promet. Tokom kliničkih ispitivanja nisu identifikovane neželjene reakcije na lek Epclusa. Nakon stavljanja leka u promet, uočeni su slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka prilikom primene lekova koji sadrže SOF u kombinaciji sa amjodaronom, dok je ponovna aktivacija HBV-a uočena kod pacijenata koji imaju prateću HCV/HBV infekciju nakon lečenja DAA lekovima (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Procena neželjenih reakcija za lek Epclusa zasniva se na bezbednosnim podacima iz kliničkih studija i iskustvu nakon stavljanja leka u promet. Sve neželjene reakcije prikazane su u tabeli 5.

Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost neželjenih reakcija se definiše na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i

< 1/100); retko (≥ 1/10.000 i < 1/1000) ili veoma retko (< 1/10.000).

Tabela 5: Neželjene reakcije na lek identifikovane prilikom primene leka Epclusa

a. Neželjena reakcija identifikovana kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 3 do < 6 godina.

b. Neželjena reakcija identifikovana tokom praćenja nakon stavljanja u promet lekova koji sadrže sofosbuvir/velpatasvir.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Srčane aritmije

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir primenjivali u kombinaciji sa amjodaronom i/ili sa drugim lekovima koji smanjuju srčanu frekvenciju (videti odeljak 4.4 i 4.5).

18 od 36

Poremećaji kože

Nepoznata učestalost: Stevens-Johnson-ov sindrom

Pedijatrijska populacija

Uočene neželjene reakcije odgovarale su onima koje su uočene tokom kliničkih studija sa lekom Epclusa kod odraslih pacijenata. Povraćanje je zabeleženo kao vrlo česta neželjena reakcija na lek Epclusa kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 3 do < 6 godina. Bezbednosna procena leka Epclusa kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 3 i više godina zasnovana je na podacima iz otvorene kliničke studije faze 2 (studija 1143) u kojoj je bilo uključeno 216 pacijenata koji su lečeni sofosbuvirom/velpatasvirom tokom 12 nedelja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilacu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najviše zabeležene doze sofosbuvira i velpatasvira bile su pojedinačne doze od 1200 mg, odnosno 500 mg. U tim ispitivanjima sa zdravim odraslim dobrovoljcima nije bilo nepovoljnih efekata opaženih pri ovim dozama. Dejstva većih doza/izlaganja nisu poznata.

Nije dostupan specifičan antidot za predoziranje lekom Epclusa. U slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti u pogledu znakova toksičnosti. Lečenje predoziranja lekom Epclusa sastoji se od opštih mera potpore, uključujući praćenje vitalnih znakova, kao i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz procenat ekstrakcije od 53%. Hemodijaliza najverovatnije neće dovesti do značajnog uklanjanja velpatasvira jer je velpatasvir u visokom procentu vezan za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; Antivirusni lekovi za lečenje infekcije virusom hepatitis C

ATC šifra: J05AP55

Mehanizam dejstva

Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-zavisne RNK polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje farmakološki aktivni uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i deluje kao terminator lanca. GS-461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni humanih DNK- i RNK-polimeraza, niti je inhibitor mitohondrijske RNK-polimeraze.

19 od 36

Velpatasvir je inhibitor HCV-a usmeren na protein HCV NS5A, koji je neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i unakrsne rezistencije pokazuju da je velpatasvir po načinu delovanja usmeren na NS5A.

Antivirusno dejstvo

Vrednosti 50% efektivne koncentracije (EC50) sofosbuvira i velpatasvira protiv replikona pune dužine ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5B i NS5A iz kliničkih izolata navedene su u tabeli 6. Vrednost EC50 za sofosbuvir i velpatasvir protiv kliničkih izolata prikazana je u tabeli 7.

Tabela 6: Aktivnost sofosbuvira i velpatasvira protiv replikona pune dužine ili himernih laboratorijskih replikona

ND= nije dostupno

a. Srednja vrednost iz više eksperimenata istog laboratorijskog replikona.

b. Stabilni himerni 1b replikoni koji nose NS5B gene iz genotipa 2b, 5a ili 6a korišćeni su za testiranje.

c. Podaci iz različitih sojeva NS5A replikona pune dužine ili himernih NS5A replikona koji nose NS5A gene pune dužine koji sadrže L31 ili M31 polimorfizam.

d. Podaci od himernih NS5A replikona koji nose NS5A aminokiseline 9-184.

Tabela 7: Aktivnost sofosbuvira i velpatasvira protiv replikona tranzitornih replikona koji sadrže NS5A ili NS5B iz kliničkih izolata

ND= nije dostupno

Prisustvo 40% humanog seruma nije imalo efekat na anti-HCV aktivnost sofosbuvira, ali je smanjilo anti-HCV aktivnost velpatasvira 13 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.

Evaluacija sofosbuvira u kombinaciji sa velpatasvirom nije pokazala antagonistički efekat u smanjenju koncentracija HCV RNK u ćelijama replikona.

20 od 36

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Replikoni HCV-a sa smanjenom senzitivnošću na sofosbuvir selektovani su u ćelijskoj kulturi za više genotipova uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena senzitivnost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima genotipova 1 do 6 dovela je do 2 do

18 puta smanjene senzitivnosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet reprodukcije virusa za 89% do 99% u poređenju sa odgovarajućim divljim tipom. U biohemijskim testovima sposobnost aktivnog trifosfata sofosbuvira (GS-461203) da inhibira aktivnost rekombinantne polimeraze NS5B genotipova 1b, 2a, 3a i 4a sa ekspresijom supstitucije S282T bila je smanjena u poređenju sa sposobnošću da se inhibira divlji tip rekombinantne polimeraze NS5B, kao što pokazuje povećanje od 8,5 do 24 puta 50% inhibitorne koncentracije (IC50).

In vitro selekcija HCV replikona sa smanjenom senzitivnošću na velpatasvir urađena je u ćelijskoj kulturi za više genotipova uključujući 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a i 6a. Varijante su selektovane na NS5A pozicijama povezanim sa rezistencijom 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 i 93. Varijante povezane sa rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAVs) selektovane u 2 ili više genotipova bile su F28S, L31I/V i Y93H. Ciljane mutageneze poznatih NS5A RAV-ova pokazale su da su supstitucije, koje nose > 100 puta smanjenje osetljivosti na velpatasvir, M28G, A92K i Y93H/N/R/W kod genotipa 1a, A92K kod genotipa 1b, C92T i Y93H/N kod genotipa 2b, Y93H kod genotipa 3 i L31V i P32A/L/Q/R kod genotipa 6. Nijedna pojedinačna supstitucija testirana kod genotipova 2a, 4a ili 5a nije pokazala > 100 puta smanjenje osetljivosti na velpatasvir. Kombinacija ovih varijanti često je pokazivala veće smanjenje osetljivosti na velpatasvir nego pojedinačna RAV sama.

U kliničkim studijama

Studije sa pacijentima bez ciroze i pacijentima sa kompenzovanom cirozom

U analizi udruženih podataka pacijenata bez ciroze ili sa kompenzovanom cirozom koji su uzimali lek Epclusa tokom 12 nedelja u tri studije faze 3, 12 pacijenata (2 sa genotipom 1 i 10 sa gentipom 3) kvalifikovalo se za analizu rezistencije zbog virusološkog neuspeha. Jedan dodatni pacijent sa infekcijom HCV-om genotipa 3 na početku bio je reinficiran sa infekcijom HCV-om genotipa 1a u momentu virusološkog neuspeha i isključen je iz virusoloških analiza. Nije bilo pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4, 5 ili 6 koji su imali virusološki neuspeh.

Od 2 pacijenta sa genotipom 1 koji su imali virusološki neuspeh, jedan pacijent je imao virus sa ispoljenim NS5A RAV Y93N, a drugi pacijent je imao virus sa ispoljenim NS5A RAV L31I/V i Y93H u momentu virusološkog neuspeha. Oba pacijenta su imala virus kod koga su na početku bili sakriveni NS5A RAV-ovi. Nije uočen NS5B nukleozidni inhibitor (NI) RAV-ova prilikom neuspeha kod 2 pacijenta.

Od 10 genotip 3 pacijenata sa virusološkim neuspehom, Y93H je viđen kod svih 10 pacijenta prilikom neuspeha (6 je imalo Y93H ispoljen nakon lečenja i 4 pacijenata je imalo Y93H na početku i nakon lečenja). Nije uočen NS5B NI RAV-ova prilikom neuspeha kod 10 pacijenata.

Studije sa pacijentima sa dekompenzovanom cirozom

U studijama faze 3 kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom koji su uzimali Epclusa + RBV tokom 12 nedelja, 3 pacijenta (1 sa genotipom 1 i 2 sa gentipom 3) kvalifikovalo se za analizu rezistencije zbog virusološkog neuspeha. U grupi koja je uzimala Epclusa + RBV tokom 12 nedelja nije bilo pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 2 ili 4 koji su imali virusološki neuspeh.

Jedan pacijent sa virusološkim neuspehom sa HCV-om genotipa 1 nije imao NS5A ili NS5B RAV-ove u momentu neuspeha.

Od 2 genotip 3 pacijenta sa virusološkim neuspehom, jedan je imao ispoljen NS5A RAV Y93H prilikom neuspeha. Drugi pacijent je imao virus sa Y93H na početku i u momentu virusološkog neuspeha i takođe je razvio male nivoe (< 5%) NS5B NI RAV N142T i E237G u momentu neuspeha. Farmakokinetički podaci od ovih pacijenta su ukazivali da terapija nije bila adekvatno uzimana.

21 od 36

U ovoj studiji su 2 pacijenta lečena lekom Epclusa, tokom 12 ili 24 nedelje bez ribavirina, imala ispoljenu NS5B S282T u niskim vrednostima (< 5%) i pored toga L159F.

Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod lečenja Studije sa pacijentima bez ciroze i pacijentima sa kompenzovanom cirozom

Sprovedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV-ova koje su postojale od ranije i ishoda lečenja za pacijente bez ciroze ili sa kompenzovanom cirozom u tri kliničke studije faze 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 and ASTRAL-3). Od 1035 pacijenta lečenih kombinacijom sofosbuvir/velpatasvir u tri kliničke studije faze 3, 1023 pacijenta je bilo uključeno u analizu NS5A RAV-ova; 7 pacijenta je bilo isključeno jer nisu postigli ni održivi virusološki odgovor (engl. sustained virologic response, SVR12), a nisu imali ni virusološki neuspeh i 5 dodatnih pacijenata je

isključeno pošto je sekvencioniranje NS5A bilo neuspešno. U analizi udruženih podataka iz ispitivanja faze 3, 380/1023 (37%) pacijenata je imalo virus koji je na početku imao NS5A RAV-ove. Pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4 i 6 su imali veću prevalenciju NS5A RAV-ova (70%, 63% i 52%) u poređenju sa pacijentima inficiranim HCV-om genotipa 1 (23%), genotipa 3 (16%) i genotipa 5 (18%).

Polazni RAV-ovi nisu imali uticaja na stopu SVR12 kod pacijenata inficiranih sa HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 ili 6, kao što je sažeto prikazano u tabeli 8. Pacijenti inficirani genotipom 3 sa NS5A RAV Y93H na početku imali su nižu SVR12 stopu nego pacijenti bez Y93H nakon lečenja lekom Epclusa tokom 12 nedelja, kao što je sažeto prikazano u tabeli 9. U studiji ASTRAL-3, Y93H RAV je bio detektovan na početku kod 9% pacijenata lečenih lekom Epclusa.

Tabela 8: SVR12 kod pacijenata sa ili bez polaznih NS5A RAVs po HCV genotipu (studije ASTRAL-1, ASTRAL-2 i ASTRAL-3)

Tabela 9: SVR12 kod pacijenata sa ili bez polaznih Y93H, 1% granična vrednost (Populacioni set za analizu rezistencije) ASTRAL 3

NS5B NI RAV S282T nije detektovana u polaznim NSB sekvencama kod bilo kog pacijenta u ispitivanjima faze 3. SVR12 je postignut kod svih 77 pacijenata koji su na početku imali NS5B NI RAV uključujući N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I i S282G+V321I.

Studije sa pacijentima sa dekompenzovanom cirozom (CPT klasa B)

Sprovedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV koje su postojale od ranije i ishoda lečenja za pacijente sa dekompenzovanom cirozom u jednoj kliničkoj studiji faze 3 (ASTRAL-4). Od 87 pacijenata lečenih kombinacijom Epclusa + RBV, 85 pacijenata je bilo uključeno u analizu NS5A RAV-ova; 2 pacijenta su bila isključena jer nisu postigli ni SVR12, a nisu imali ni virusološki neuspeh. Među pacijentima koji su uzimali terapiju Epclusa + RBV tokom 12 nedelja,

22 od 36

29% (25/85) pacijenata je imalo polazni virus sa NS5A RAV-ovima: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) i 50% (1/2) za pacijente sa HCV-om genotipa 1, 2, 3 i 4, respektivno.

SVR12 kod pacijenata, sa ili bez polaznih NS5A RAV-ova u grupi sa Epclusa + RBV 12 nedelja, u ovoj studiji prikazan je u tabeli 10.

Tabela 10: SVR12 kod pacijenata sa ili bez polaznih NS5A RAVs po HCV genotipu (studija ASTRAL-4)

Jedan pacijent sa genotipom 3 koji je imao na početku NS5A RAV-ove i koji nije postigao SVR12 imao je NS5A supstituciju Y93H na početku; farmakokinetski podaci od ovog pacijenta ukazivali su na to da terapija nije bila uzimana na propisan način.

Tri pacijenta u grupi koja je uzimala Epclusa + RBV 12 nedelja imalo je na početku NS5B NI RAV (N142T i L159F) i sva tri pacijenta su postigla SVR12.

Pedijatrijska populacija

Prisustvo NS5A i NS5B RAV-ova nije uticalo na ishod terapije; svi pacijenti sa početnom vrednošću NS5A (n=29) ili NS5B NI (n=6) RAV-ova postigli su SVR nakon 12 nedelja terapije lekom Epclusa.

Unakrsna rezistencija

In vitro podaci sugerišu da je većina NS5A RAV-ova koji daju rezistenciju na ledipasvir i daklatasvir ostala osetljiva na velpatasvir. Velpatasvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucije S282T u NS5B povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane sa rezistencijom na velpatasvir bile potpuno osetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i velpatasvir su bili potpuno aktivni protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne lekove direktnog delovanja i različitim mehanizmom delovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Efikasnost leka Epclusa nije procenjivana kod pacijenata koji su prethodno imali neuspeh lečenja sa drugim režimima u koje je bio uključen NS5A inhibitor.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Epclusa procenjivana je u tri studije faze 3 kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 sa ili bez kompenzovane ciroze, jednoj studiji faze 3 kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 sa dekompenzovanom cirozom, jednoj studiji faze 3 kod pacijenata koinficiranih HCV/HIV-1 i infekcijom HCV-om genotipa 1 do 6 i jednoj studiji faze 2 kod pacijenata inficiranih HCV-om i ESRD-om koji zahteva dijalizu, kao što je prikazano u Tabeli 11.

23 od 36

Tabela 11: Studije sprovedene sa lekom Epclusa kod pacijenata sa HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6

TN = pacijenti koji prethodno nisu lečeni; TE = pacijenti koji su prethodno lečeni (uključujući i one koji nisu postigli uspeh sa režimom peginterferon alfa + ribavirin sa ili bez HCV proteaznog inhibitora)

Doza ribavirina je određivana na osnovu telesne mase (1000 mg dnevno u dve podeljene doze za pacijente telesne mase <75 kg i 1200 mg za one ≥ 75 kg) i davana je u dve podeljene doze kada se koristio u kombinaciji sa sofosbuvirom u studijama ASTRAL-2 i ASTRAL-3 ili u kombinaciji sa lekom Epclusa u studiji ASTRAL-4. Podešavanja doze ribavirina rađene su u skladu sa informacijama o propisivanju ribavirina. Merenje serumskih vrednosti HCV RNK merene su tokom kliničkih studija pomoću COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV testa (verzija 2.0) sa donjom granicom kvantifikacije (LLOQ) od 15 IU/mL. Održivi virusološki odgovor (SVR12), definisan kao HCV RNK manji od LLOQ u 12. nedelji nakon prekida terapije, bio je primarni cilj za utvrđivanje stope izlečenja HCV-a.

Kliničke studije sa pacijentima bez ciroze i pacijentima sa kompenzovanom cirozom Odrasli inficirani genotip 1, 2, 4, 5 i 6 HCV-om – ASTRAL-1 (studija 1138)

ASTRAL-1 je bila randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija u kojoj se procenjivalo 12 nedelja lečenja lekom Epclusa u poređenju sa 12 nedelja primene placeba kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 ili 6. Pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 4 ili 6 bili su randomizovani u odnosu 5:1 da bi bili lečeni lekom Epclusa tokom 12

nedelja ili placebom tokom 12 nedelja. Pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 5 bili su uključeni u grupu koja je uzimala Epclusa. Randomizacija je stratifikovana po HCV genotipu (1, 2, 4, 6 i neodređeno) i prisustvu ili odsustvu ciroze.

Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane kroz dve terapijske grupe koje su dobijale Epclusa ili placebo. Od 740 lečenih pacijenata medijana starosne dobi bila je 56 godina (opseg: 18 do 82); 60% pacijenata su bili muškog pola; 79% su bele rase, 9% su bili crne rase; 21% je na početku imalo indeks telesne mase najmanje 30 kg/m2; udeo pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 4, 5 ili 6 bio je 53%, 17%, 19%, 5% i 7%; 69% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 74% je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK najmanje 800000 IU/mL; 19% je imalo kompenzovanu cirozu; i 32% je već prethodno bilo lečeno nekom drugom terapijom.

U tabeli 12 su prikazani SVR12 za ASTRAL-1 studiju po HCV genotipovima. Nijedan pacijent u grupi placebo nije postigao SVR12.

24 od 36

Tabela 12: SVR12 u studiji ASTRAL-1 po HCV genotipu

GT =genotip

a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom poslednjem pregledu za vreme trajanja terapije. b. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha.

Odrasli inficirani genotip 2 HCV-om – ASTRAL-2 (studija 1139)

ASTRAL-2 je bila randomizaciona, otvorena studija u kojoj se procenjivalo 12 nedelja lečenja lekom Epclusa u poređenju sa 12 nedelja lečenja sa SOF+RBV kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 2. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da bi bili lečeni lekom Epclusa tokom 12 nedelja ili SOF+RBV tokom 12 nedelja. Randomizacija je stratifikovana po prisustvu ili odsustvu ciroze i prethodnom lečenju (do sada nelečeni naspram prethodno lečeni).

Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane kroz dve terapijske grupe. Od 266 lečenih pacijenata medijana starosne dobi bila je 58 godina (opseg: 23 do 81); 59% pacijenata su bili muškog pola; 88% su bele rase, 7% su bili crne rase; 33% je na početku imalo indeks telesne mase najmanje 30 kg/m2; 69% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 80% je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK najmanje 800000 IU/mL; 14% je imalo kompenzovanu cirozu i 15% je već prethodno bilo lečeno nekom drugom terapijom.

U tabeli 13 je prikazan SVR12 za ASTRAL-2 studiju.

Tabela 13: SVR12 u studiji ASTRAL-2 (HCV genotip 2)

a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom poslednjem pregledu za vreme trajanja terapije. b. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha.

Lečenje sa Epclusa tokom 12 nedelja pokazalo je statističku superiornost (p = 0,018) nad terapijom SOF+RBV tokom 12 nedelja (terapijska razlika +5,2%; 95% interval poverenja: +0,2% do +10,3%).

Odrasli inficirani genotip 3 HCV-om – ASTRAL-3 (studija 1140)

ASTRAL-3 je bila randomizovana, otvorena studija u kojoj se procenjivalo 12 nedelja lečenja lekom Epclusa u poređenju sa 24 nedelje lečenja sa SOF+RBV kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 3. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 da bi bili lečeni lekom Epclusa tokom 12 nedelja ili SOF+RBV tokom 24 nedelje. Randomizacija je stratifikovana po prisustvu ili odsustvu ciroze i prethodnom lečenju (do sada nelečeni naspram prethodno lečeni).

25 od 36

Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane kroz dve terapijske grupe. Od 552 lečenih pacijenata medijana starosne dobi bila je 52 godine (opseg: 19 do 76); 62% pacijenata su bili muškog pola; 89% su bele rase, 9% su bili azijati, 1% su bili crne rase; 20% je na početku imalo indeks telesne mase najmanje 30 kg/m2; 61% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 70% je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK najmanje 800000 IU/mL; 30% je imalo kompenzovanu cirozu i 26% je već prethodno bilo lečeno nekom drugom terapijom.

U tabeli 14 su prikazan SVR12 za ASTRAL-3 studiju.

Tabela 14: SVR12 u studiji ASTRAL-3 (HCV genotip 3)

a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom poslednjem pregledu za vreme trajanja terapije. b. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha.

Lečenje sa Epclusa tokom 12 nedelja pokazalo je statističku superiornost (p < 0,001) u poređenju sa SOF+RBV tokom 24 nedelje (terapijska razlika +14,8%; 95% interval poverenja: +9,6% do +20,0%).

SVR12 za odabrane podgrupe prikazane su u tabeli 15.

Tabela 15: SVR12 za odabrane podgrupe u studiji ASTRAL-3 (HCV genotip 3)

a. Pet pacijenta za koje je nedostajao podatak o statusu ciroze, u grupi SOF+RBV tokom 24 nedelje, su isključeni iz analize ove podgrupe.

Kliničke studije sa pacijentima sa dekompenzovanom cirozom– ASTRAL-4 (studija 1137)

ASTRAL-4 je bila randomizovana, otvorena studija kod pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 i cirozom klase B po CPT. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1:1 da bi bili lečeni lekom Epclusa tokom 12 nedelja, Epclusa + RBV tokom 12 nedelja ili Epclusa tokom 24 nedelje. Randomizacija je stratifikovana po HCV genotipu (1, 2, 3, 4, 5, 6 i neodređeno).

Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane kroz terapijske grupe. Od 267 lečenih pacijenata medijana starosne dobi bila je 59 godina (opseg: 40 do 73); 70% pacijenata bili su muškarci; 90% bili su bele rase, 6% bili su crne rase; 42% su imali vrednost indeksa telesne mase najmanje 30 kg/m2. Udeo pacijenata sa HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6 bio je 78%, 4%, 15%, 3%

i < 1% (1 pacijent), respektivno. Nisu bili uključeni pacijenti sa infekcijom HCV-om genotipa 5. 76% pacijenata imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT); 56% je imalo polaznu koncentraciju HCV RNK najmanje 800000 IU/mL, 55% je već prethodno bilo lečeno nekom drugom terapijom; 90% i 95% pacijenata je imalo cirozu CPT klasa B i MELD skor (engl. Model for End Stage Liver Disease) ≤15 na početku.

U tabeli 16 su prikazani SVR12 za ASTRAL-4 studiju po HCV genotipu.

26 od 36

Tabela 16: SVR12 u studiji ASTRAL-4 po HCV genotipu

a. n= 4 za genotip 2 i n=4 za genotip 4 b. n= 4 za genotip 2 i n=2 za genotip 4

c. n= 4 za genotip 2, n=2 za genotip 4 i n=1 za genotip 6.

U tabeli 17 su prikazani virusološki odgovori za pacijente sa infekcijom HCV-om genotipa 1 ili 3 u ASTRAL-4 studiji.

Nije bilo pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 2, 4 ili 6 koji su imali virusološki neuspeh.

Tabela 17: Virusološki odgovor za pacijente sa infekcijom HCV-om genotipa 1 i 3 u ASTRAL-4 studiji.

a. Nije bilo pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su imali virusološki neuspeh tokom trajanja terapije.

b. Jedan pacijent je imao virusološki neuspeh tokom trajanja terapije; farmakokinetski podaci od ovog pacijenta ukazivali su na to da terapija nije bila uzimana na propisan način.

c. Jedan pacijent je imao virusološki neuspeh tokom trajanja terapije.

d. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha.

U tabeli 18 prikazane su promene parametara koje su nađene u CPT bodovnom sistemu kod pacijenata koji su postigli SVR12 u ASTRAL-4 (sva 3 režima).

27 od 36

Tabela 18: Promene parametara u CPT bodovnom sistemu od početnih vrednosti do 12. i 24. nedelje nakon terapije kod pacijenata koji su postigli SVR12, ASTRAL-4

Napomena: Učestalost ascitesa na početku: 20% bez, 77% umeren, 3% ozbiljan Učestalost encefalopatije na početku: 38% bez, 62% gradus 1-2.

Kliničke studije sa pacijentima sa HCV/HIV-1 koinfekcijom– ASTRAL-5 (studija 1202) ASTRAL-5 je ispitivala 12 nedelja lečenja lekom Epclusa kod pacijenata sa infekcijom HCV-om

genotipa 1, 2, 3 ili 4 koji imaju koinfekciju sa HIV-1 (HCV genotip 5 i 6 dozvoljeni, ali ti pacijenti nisu bili uključeni). Pacijenti su bili na stabilnoj HIV-1 antiretrovirusnoj terapiji koja je podrazumevala emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarat ili abakavir/lamivudin primenjivan sa ritonavirom pojačanim proteaznim inhibitorom (atazanavir, darunavir ili lopinavir), rilpivirine, raltegravir ili emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumarat /elvitegravir/kobicistat.

Od 106 lečenih pacijenata medijana starosne dobi bila je 57 godina (opseg: 25 do 72); 86% pacijenata je bilo muškog pola; 51% je bilo bele rase; 45% je bilo crne rase; 22% je imalo polaznu vrednost indeksa telesne mase ≥ 30 kg/m2; 19 pacijenata (18%) je imalo kompenzovanu cirozu i 29% je već prethodno bilo lečeno nekom drugom terapijom. Ukupna srednja vrednost broja CD4+ bila jes 598 ćelija/mikrolitara (opseg: 183−1513 ćelija/mikrolitara).

U tabeli 19 su prikazani SVR12 za ASTRAL-5 studiju po HCV genotipu.

28 od 36

Tabela 19: SVR12 u studiji ASTRAL-5 po HCV genotipu

GT =genotip

a. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ na njihovom poslednjem pregledu za vreme trajanja terapije. b. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR12 i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha.

SVR12 je postiglo po 19/19 pacijenata sa cirozom. Nije bilo pacijenata sa HIV-1 konverzijom tokom studije i broj CD4+ bio je stabilan tokom trajanja lečenja.

Kliničke studije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega – studija 4062

Studija 4062 je bila otvorena klinička studija u kojoj je 12 nedelja procenjivana terapija lekom Epclusa kod 59 pacijenata zaraženih HCV-om sa ESDR-om koji je zahtevao dijalizu. Procenat pacijenata sa HCV infekcijom genotipa 1, 2, 3, 4, 6 ili neutvrđenim genotipom iznosio je 42%, 12%, 27%, 7%, 3%, odnosno 9%. Na početku ispitivanja, 29% pacijenata je imalo cirozu, 22% je već bilo prethodno lečeno, 32% je imalo transplantaciju bubrega, 92% je bilo na hemodijalizi, a 8% pacijenata je bilo na peritonealnoj dijalizi; srednje vreme trajanje dijalize bilo je 7,3 godine (u rasponu od 0 do 40 godina). Ukupna stopa SVR-a bila je 95% (56/59); od tri pacijenta koja nisu postigla SVR12, jedan pacijent je završio terapiju lekom Epclusa i imao relaps, a dva pacijenta nisu ispunila kriterijume virološkog neuspeha.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost 12-nedeljnog lečenja sofosbuvirom/velpatasvirom pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 godina ili starijih koji su inficirani HCV-om procenjena je u otvorenom kliničkom ispitivanju faze 2 kod

214 pacijenata zaraženih HCV-om.

Pacijenti uzrasta od 12 do < 18 godina:

Primena kombinacije sofosbuvir/velpatasvir procenjena je kod 102 pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6. Ukupno 80 pacijenata (78%) prethodno nisu bili lečeni, dok su 22 pacijenta (22%) prethodno bila lečena. Medijana uzrasta iznosila je 15 godina (opseg: od 12 do 17); 51% pacijenata bilo je ženskog pola; 73% su bili bele rase, 9% je bilo crne rase, a 11% su bili Azijci; 14% pacijenata su bili Latinoamerikanci; srednja vrednost indeksa telesne mase iznosila je 22,7 kg/m2 (opseg: od 12,9 do 48,9 kg/m2); srednja vrednost telesne mase iznosila je 61 kg (opseg: od 22 do 147 kg); 58% pacijenata imalo je početne nivoe RNK HCV-a 800.000 IJ/mL ili više; procenat pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3, 4 ili 6 bile su redom 74%, 6%, 12%, 2% i 6%; nije bilo pacijenata sa otkrivenom cirozom. Većina pacijenata (89%) je bila zaražena vertikalnom transmisijom.

29 od 36

Ukupna stopa SVR-a je bila 95% (97/102), 93% (71/76) kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 1, a 100% kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 2 (6/6), genotipa 3 (12/12), genotipa 4 (2/2) i genotipa 6 (6/6). Kod jednog pacijenta koji je prevremeno prekinuo lečenje uočen je relaps; ostala četiri pacijenta kod kojih nije postignut SVR12 nisu ispunila kriterijume virološkog neuspeha (npr. nedostupni za praćenje).

Pacijenti uzrasta od 6 do < 12 godina:

Primena kombinacije sofosbuvir/velpatasvir procenjena je kod 71 pacijenta uzrasta od 6 do < 12 godina zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4. Ukupno 67 pacijenata (94%) prethodno nisu bili lečeni, dok su 4 pacijenta (6%) prethodno bila lečena. Medijana uzrasta iznosila je 8 godina (opseg: od 6 do 11); 54% pacijenata bile su devojčice; 90% su bili bele rase, 6% je bilo crne rase, a 1% su bili Azijci; 10% pacijenata su bili Latinoamerikanci; srednja vrednost indeksa telesne mase iznosila je 17,4 kg/m2 (opseg: od 12,8 do 30,9 kg/m2); srednja vrednost telesne mase iznosila je 30 kg (opseg: od 18 do 78 kg); 48% pacijenata imalo je početne nivoe RNK HCV-a 800.000 IJ/mL ili više; procenat pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 bile su redom 76%, 3%, 15% i 6%; nije bilo pacijenata sa otkrivenom cirozom. Većina pacijenata (94%) je bila zaražena vertikalnom transmisijom.

Ukupna stopa SVR-a je bila 93% (66/71), 93% (50/54) kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 1, a 91% (10/11) kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 3 i 100% kod pacijenata sa genotip 2 (2/2) i genotip 4 (4/4) HCV infekcijom. Kod jednog pacijenta zabeležen je virološki neuspeh tokom terapije; ostala četiri pacijenta kod kojih nije postignut SVR12 nisu ispunila kriterijume virološkog neuspeha (npr. nedostupni za praćenje).

Pacijenti uzrasta od 3 do < 6 godina:

Primena kombinacije sofosbuvir/velpatasvir procenjena je kod 41 pacijenta uzrasta od 3 do < 6 godina zaraženih HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4. Medijana uzrasta iznosila je 4 godina (opseg: od 3 do 5); 59% pacijenata bile su devojčice; 78% su bili bele rase, 7% je bilo crne rase, 10% pacijenata su bili Latinoamerikanci; srednja vrednost indeksa telesne mase iznosila je 17,0 kg/m2 (opseg: od 13,9 do 22,0 kg/m2); srednja vrednost telesne mase iznosila je 19 kg (opseg: od 13 do 35 kg); 49% pacijenata imalo je početne nivoe RNK HCV-a 800.000 IJ/mL ili više; procenat pacijenata sa infekcijom HCV-om genotipa 1, 2, 3 ili 4 bile su redom 78%, 15%, 5%, 2%; nije bilo pacijenata sa otkrivenom cirozom. Većina pacijenata (98%) je bila zaražena vertikalnom transmisijom.

Ukupna stopa SVR-a je bila 83% (34/41), 88% (28/32) kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 1, a 50% (3/6) kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 2 i 100% kod pacijenata sa genotip 3 (2/2) i genotip 4 (1/1) HCV infekcijom. Ni kod jednog pacijenta nije zabeležen virološki neuspeh ili relaps tokom terapije. Sedam pacijenata kod kojih nije postignut SVR12 nisu ispunila kriterijume virološkog neuspeha (npr. nedostupni za praćenje).

Stariji pacijenti

Kliničke studije leka Epclusa uključivale su 156 pacijenata starosne dobi 65 godina i više (12% od ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama faze 3). Stope odgovora registrovane za pacijente starosti ≥ 65 godina bile su slične onima koje su registrovane kod pacijenata starosti < 65 u svim terapijskim grupama.

Resorpcija

Farmakokinetička svojstva sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira procenjivana su kod zdravih odraslih ispitanika i kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C. Nakon oralne primene leka Epclusa, sofosbuvir se brzo resorbovao i medijana maksimalne koncentracije u plazmi registrovana je 1 sat

30 od 36

nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije GS-331007 u plazmi registrovana je 3 sata nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije velpatasvira u plazmi registrovana je 3 sata nakon uzimanja doze.

Na osnovu analize populacione farmakokinetike kod pacijenata zaraženih HCV-om, geometrijska srednja vrednost AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir (n = 982), GS-331007

(n = 1428) i velpatasvir (n = 1425) iznosila je 1260, 13970 odnosno 12000 nanograma•čas/mL. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za sofosbuvir, GS-331007 i velpatasvir iznosila je 566, 868 odnosno

259 nanograma/mL. AUC0-24 i Cmax sofosbuvira i GS-331007 bile su slične kod zdravih odraslih ispitanika i pacijenata sa HCV infekcijom. U odnosu na one kod zdravih ispitanika (n = 331), AUC0-24 i Cmax velpatasvira kod pacijenata zaraženih HCV-om iznosile su 37% manje, odnosno 41% manje.

Uticaj hrane

U odnosu na stanje natašte primena pojedinačne doze leka Epclusa sa umereno masnim obrokom (~600 kcal, 30% masti) ili sa veoma masnim (~800 kcal, 50% masti) obrokom imala je za rezultat 34% odnosno 21% povećanje AUC0-inf, velpatasvira i 31% odnosno 5% povećanje Cmax, velpatasvira. Obrok sa umerenom ili velikom količinom masti povećao je AUC0-inf sofosbuvira za 60% odnosno 78%, ali nije bilo uticaja na Cmax sofosbuvira. Obrok sa umerenom ili velikom količinom masti nije promenio GS-331007 AUC0-inf, ali je uticao na smanjenje Cmax za 25%, odnosno 37%, respektivno. Stope odgovara u studijama faze 3 bile su slične kod HCV inficiranih pacijenata koji su dobijali lek Epclusa sa hranom ili bez hrane. Lek Epclusa se može primenjivati bez obzira na hranu.

Distribucija

Sofosbuvir je približno 61-65% vezan za proteine humane plazme i vezivanje ne zavisi od koncentracije leka u opsegu od 1 mikrogram/mL do 20 mikrograma/mL. Vezivanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu je bio približno 0,7.

Velpatasvir je >99,5% vezan za proteine humane plazme i vezivanje ne zavisi od koncentracije leka preko opsega od 0,09 mikrograma/mL do 1,8 mikrograma/mL. Nakon jedne doze od 100 mg

[14C]-velpatasvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u opsegu između 0,52 i 0,67.

Biotransformacija

Sofosbuvir se pretežno metaboliše u jetri pri čemu nastaje farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estra koju kataliziraju ljudski katepsin A (CatA) ili karboksil esteraza 1 (CES1) i cepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji vezuje nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein1, HINT1) za kojom sledi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može efikasno ponovno fosforilisati i nema anti-HCV delovanje in vitro. Sofosbuvir i GS-331007 nisu supstrati ili inhibitori UGT1A1 ili CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6 enzima. Nakon pojedinačne oralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, GS-331007 je zauzimao

oko > 90% ukupne sistemske izloženosti.

Velpatasvir je supstrat za CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4 sa sporom metaboličkom izmenom. Nakon pojedinačne oralne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira, većina (> 98%) radioktivnosti u plazmi je bila neizmenjeni lek. Monohidroksilovani i desmetilovani velpatasvir bili su metaboliti identifikovani u humanoj plazmi. Nepromenjeni velpatasvir je glavni oblik prisutan u stolici.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrednost ukupno otkrivene radioaktivnosti bila je veća od 92% i sastojala se od približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u stolici i 2,5% u izdahnutom vazduhu. Veći deo doze sofosbuvira otkrivene u urinu činio je GS-331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007. Nakon primene Epclusa, medijana terminalnog poluvremena eliminacije sofosbuvira iznosila je 0,5 sati, a GS-331007 25 sati.

31 od 36

Nakon jedne oralne doze od 100 mg [14C]-velpatasvira, srednja vrednost ukupno otkrivene radioaktivnosti bila je 95% i sastojala se od približno 94% one otkrivene u stolici i 0,4% u urinu. Nepromenjeni velpatasvir je glavni oblik prisutan u stolici oko 77% primenjene doze, za njim sledi monohidroksilovani velpatasvir (5,9%) i desmetilovani velpatasvir (3,0%). Ovi podaci ukazuju da je za velpatasvir glavni put eliminacije bilijarno izlučivanje nepromenjenog leka. Medijana terminalnog poluvremena eliminacije velpatasvira nakon davanja leka Epclusa bila je oko 15 časova.

Linearnost/nelinearnost

AUC velpatasvira se povećava na način da je skoro proporcionalna dozi u opsegu doza od 25 mg do 150 mg. AUC sofosbuvira i GS-331007 su gotovo proporcionalne dozi u opsegu doza od 200 mg do 1200 mg.

In vitro potencijal lek-lek interakcija sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir i velpatasvir su supstrati transportera lekova P-gp i BCRP, dok GS-331007 to nije. Velpatasvir je takođe supstrat za OATP1B. In vitro je zabeležena spora metabolička izmena velpatasvira preko CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4.

Velpatasvir je inhibitor transportera leka P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3 i njegovo učešće u interakcijama lekova sa ovim transporterima je primarno ograničeno na proces resorbcije. Pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi velpatasvir nije inhibitor hepatičkih transportera: pumpi za izbacivanja žučnih soli (engl. bile salt export pump - BSEP), natrijum taurohlorat kotransporter proteina (engl. sodium taurocholate cotransporter protein, NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ili organskog anjonskog transportera (engl. organic cation transporter, OCT) 1, renalnih transportera OCT2, OAT1, OAT3, proteina povezanog sa rezistencijom više lekova 2 (engl. multidrug resistance-associated protein, MRP2) ili transportera za izbacivanje mnogih lekova i toksičnih jedinjenja (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) 1 ili CYP ili uridin-glukuronozil transferaze

(UGT) 1A1 enzima.

Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori transportera lekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.

Farmakokinetika u posebnim populacijama Rasa i pol

Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici za sofosbuvir, GS-331007 ili velpatasvir u odnosu na rasu i pol.

Stariji pacijenti

Analiza populacione farmakokinetike kod pacijenata zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (18 do 82 godina), starost nije imala klinički važan učinak na izloženost sofosbuviru, GS-331007 ili velpatasviru.

Oštećenje funkcije bubrega

Sažeti prikaz uticaja različitih stepena oštećenja funkcije bubrega (engl. renal impairment, RI) na izlaganje komponentama leka Epclusa u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega,

opisan je u daljem tekstu, u okviru Tabele 20.

Tabela 20: Efekat različitih stepena oštećenja funkcije bubrega na izloženost (PIK) sofosbuviru, GS-331007 i velpatasviru u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega

32 od 36

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana kod HCV-negativnih odraslih pacijenata sa blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 mL/min/1,73 m2), umerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) i pacijenata sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega kojima je bila neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 mL/min/1,73 m2). GS-331007 se efikasno eliminiše hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53%. Nakon pojedinačne doze od 400 mg sofosbuvira, oko 18% primenjene doze je eliminisano hemodijalizom tokom 4 sata.

Kod pacijenata sa HCV infekcijom sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, koji su bili lečeni sofosbuvirom od 200 mg i ribavirinom (n=10) ili sofosbuvirom od 400 mg i ribavirinom (n=10) tokom 24 nedelje ili ledipasvirom/sofosbuvirom od 90/400 mg (n=18) tokom 12 nedelja, farmakokinetika sofosbuvira i GS-331007 bila je u skladu sa farmakokinetikom uočenom kod HCV negativnih odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitivana kod HCV-negativnih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min prema Cockcroft-Gault-u) nakon primene pojedinačne doze od 100 mg.

Farmakokinetika sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira ispitana je kod pacijenata inficiranih HCV-om sa ESRD-om koji je zahtevao dijalizu, nakon primene leka Epclusa (n=59) tokom 12 nedelja i poređena je sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega u ispitivanjima sofosbuvira/velpatasvira faze 2/3.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja sa 400 mg sofosbuvira kod odraslih pacijenata zaraženih HCV-om sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa B i C). U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre, AUC0-24 sofosbuvira bila je 126%, odnosno, 143% viša kod umerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC0-24 GS-331007 bila 18%, odnosno, 9% viša. Analizom populacione farmakokinetike kod odraslih pacijenata zaraženih HCV-om uočeno je da ciroza (uključujući i dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički značajan uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007.

Farmakokinetika velpatasvira bila je ispitana nakon primene pojedinačne doze od 100 mg velpatasvira kod HCV negativnih odraslih pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa B i C). U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, ukupna izloženost velpatasvira u plazmi (AUCinf) bila je slična kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Analizom populacione farmakokinetike kod pacijenata zaraženih HCV-om uočeno je da ciroza (uključujući i dekompenzovanu cirozu) nije imala klinički značajni uticaj na izloženost velpatasviru (videti odeljak 4.2).

Telesna masa

Kod odraslih, telesna masa nije imala klinički značajni uticaj na izloženost sofosbuviru ili velpatasviru prema analizi populacione farmakokinetike.

33 od 36

Pedijatrijska populacija

Izloženosti sofosbuviru, GS-331007 i velpatasviru kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 3 ili više

godina koji su primali oralnim putem doze sofosbuvira/velpatasvira od 400 mg/100 mg, 200 mg/50 mg ili 150 mg/37,5 mg, jednom dnevno, bile su slične onima kod odraslih koji su uzimali dozu sofosbuvira/velpatasvira od 400 mg/100 mg, jednom dnevno.

Farmakokinetika sofosbuvira, GS-331007 i velpatasvira kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 3 godine nije ustanovljena (videti odeljak 4.2).

Sofosbuvir

Izloženost sofosbuviru u ispitivanjima na glodarima nije se mogla otkriti, verovatno zbog velike aktivnosti esteraze i umesto toga se koristio glavni metabolit GS-331007 za izračunavanje granice izloženosti.

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test. Nisu bili viđeni teratogeni efekti sofosbuvira u ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima. Nisu zabeležena neželjena dejstva sofosbuvira na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunaca pacova u prenatalnim i postnatalnim razvojnim studijama.

Sofosbuvir nije bio kancerogen u dvogodišnjim studijama kancerogenosti na miševima i pacovima pri 15 i 9 puta većoj izloženosti GS-331007, što je mnogo više od izloženosti kod ljudi.

Velpatasvir

Velpatasvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test na pacovima.

Velpatasvir nije bio kancerogen u 6-mesečnim ispitivanjima kancerogenosti na rasH2 transgenskim miševima i 2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti na pacovima pri izloženostima najmanje 50 puta, odnosno, 5 puta većim od izloženosti kod ljudi.

Velpatasvir nije imao štetan uticaj na parenje i plodnost. Sa velpatasvirom nisu uočena teratogena dejstva u ispitivanjima razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima pri izloženostima AUC oko 31 i 6 puta većim u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenim kliničkim dozama. Međutim, moguće teratogeno dejstvo pokazano je na zečevima kod kojih je zabeležen porast ukupnih viscelarnih malformacija kod životinja pri izloženosti AUC do 0,7 puta u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenim kliničkim dozama. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude. Nisu zabeležena neželjena dejstva velpatasvira na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunaca pacova u prenatalnim i postnatalnim razvojnim studijama pri AUC izloženostima oko 5 puta većim od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Jezgro tablete Intragranularno Kopovidon

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Ekstragranularno

34 od 36

Magnezijum-stearat

Film obloga Opadry II Pink 85F94644 Polivinilni alkohol

Titan-dioksid Polietilenglikol/Makrogol 3350 Talk

Gvožđe(III)-oksid, crveni

Nije primenljivo.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka Epclusa je boca (75 mL) od polipropilena visoke gustine (HDPE), bele boje sa 28 film tableta i poliestarskom vaticom zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa Uputstvom za lek i 1 bocom (75 mL) od polipropilena visoke gustine (HDPE), bele boje sa 28 film tableta i poliestarskom vaticom zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Epclusa je lek koji sadrži aktivne supstance sofosbuvir i velpatasvir.

Lek Epclusa, film tablete, jačine 400 mg/100 mg, daje se za lečenje hronične (dugotrajne) virusne infekcije hepatitisom C kod odraslih i dece uzrasta 12 godina i starije i telesne mase najmanje 30 kg.

Aktivne supstance u ovom leku deluju zajedno tako što blokiraju dva različita proteina koja su virusu potrebna za rast i razmnožavanje i time omogućavaju trajno uklanjanje infekcije iz tela.

Veoma je važno da takođe pročitate uputstva za druge lekove koje ćete uzimati sa lekom Epclusa. Ako imate pitanja o lekovima koje uzimate, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Lek Epclusa ne smete uzimati

 Ako ste alergični (preosetljivi) na sofosbuvir, velpatasvir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako se ovo odnosi na Vas, nemojte da uzimate lek Epclusa i odmah obavestite svog lekara.

 Ako trenutno uzimate neki od sledećih lekova:

 rifampicin i rifabutin (antibiotike koji se koriste za lečenje infekcija, uključujući tuberkulozu);

 kantarion (biljni lek koji se koristi za lečenje depresije);

 karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (lekove koji se koriste za lečenje epilepsije i sprečavanje pojave napada).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sasvojim lekarom pre nego što uzmete lek Epclusa:  ako imate probleme sa jetrom osim hepatitisa C na primer

 ako trenutno imate ili ste imali infekciju virusom hepatitisa B, jer će Vaš lekar možda hteti da Vas prati pažljivije;

 ako ste imali transplantaciju jetre

 ako imate probleme sa bubrezima ili ako ste na dijalizi, budući da lek Epclusa nije u potpunosti ispitan kod bolesnika sa teškim oboljenjima bubrega;

 ako uzimate lekove za lečenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV infekcije), pošto će Vaš lekar možda hteti da Vas prati pažljivije.

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Epclusa ako:

 trenutno uzimate ili ste u poslednjih nekoliko meseci uzimali lek amjodaron za lečenje nepravilnih otkucaja srca, jer on može da dovede do usporavanja otkucaja srca opasnog po život. Vaš lekar može razmotriti drugačiju terapiju ako ste uzimali ovaj lek. Ako je uzimanje leka Epclusa neophodno, možda će Vam biti potrebno dodatno praćenje rada srca.

 imate šećernu bolest (dijabetes). Možda će Vam biti potrebno pažljivije praćenje koncentracije glukoze u krvi i/ili prilagođavanje terapije za dijabetes nakon što počnete da uzimate lek Epclusa. Neki pacijenti sa dijabetesom su imali zabeležene niske nivoe šećera u krvi (hipoglikemiju) nakon početka lečenja lekovima kao što je lek Epclusa.

Odmah obavestite svog lekara ako trenutno uzimate ili ste tokom proteklih meseci uzimali bilo koje lekove za srčane probleme i tokom lečenja osetite:

 usporen ili nepravilan rad srca ili probleme sa srčanim ritmom;

 nedostatak vazduha ili pogoršanje postojećeg stanja nedostatka vazduha;  bol u grudima;

 ošamućenost;  lupanje srca;

2 od 7

 osećaj nesvestice ili nesvesticu.

Analize krvi

Vaš lekar će tražiti da Vam se urade analize krvi pre, tokom i nakon lečenja lekom Epclusa. To se radi kako bi:

 Vaš lekar mogao da odluči da li i koliko dugo treba da uzimate lek Epclusa;

 Vaš lekar mogao da potvrdi da je lečenje delovalo i da više nemate virus hepatitisa C.

Deca i adolescenti

Nemojte davati lek Epclusa, film tablete, jačine 400 mg/100 mg, deci mlađoj od 12 godina i telesne mase manje od 30 kg.

Napomena: U Evropskoj Uniji registrovan je lek Epclusa, film tablete, jačine 200 mg/50 mg i lek Epclusa, oralne granule, jačine 200 mg/50 mg, za primenu kod pacijenata uzrasta 6 godina i starijih i telesne mase ≥17 kg. Takođe, u Evropskoj Uniji je registrovan lek Epclusa, oralne granule, jačine 150 mg/37,5 mg za primenu kod pacijenata uzrasta od 3 godine i starijih. U Republici Srbiji nisu registrovane gore navedene formulacije za primenu kod dece uzrasta od 3 do 12 godina, odnosno, za primenu kod pacijenata čija je telesna masa manja od 30 kg.

Primena leka Epclusa kod pacijenata mlađih od 3 godine nije ispitana.

Drugi lekovi i Epclusa

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Varfarin i drugi slični lekovi koji se zovu antagonisti vitamina K koriste se za razblaživanje krvi. Vaš lekar će možda povećati učestalost analiza krvi kako bi proverio kako se Vaša krv zgrušava.

Lečenjem hepatitisa C može se promeniti funkcija Vaše jetre, što može da utiče na druge lekove (npr. lekove koji se primenjuju za supresiju aktivnosti imunskog sistema, itd.). Vaš lekar će možda morati pažljivo da prati druge lekove koje uzimate i da prilagodi njihovu dozu nakon što počnete da uzimate lek Epclusa.

Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Neki lekovi ne treba da se uzimaju sa lekom Epclusa.

 Nemojte ga uzimati ni sa jednim drugim lekom koji sadrži sofosbuvir, jednu od aktivnih supstanci u leku Epclusa.

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate bilo koji od navedenih lekova:

 amjodaron za lečenje nepravilnih otkucaja srca;

 rifapentin (antibiotik koji se koristi za lečenje infekcija, uključujući tuberkulozu);  oksarbazepin (lek koji se koristi za lečenje epilepsije i sprečavanje pojave napada);

 tenofovirdizoproksil-fumarat ili bilo koji drugi lek koji sadrži tenofovir-dizoproksil-fumarat, koji se koristi za lečenje HIV infekcije, i hroničnog hepatitisa B;

 efavirenz, koji se koristi se za lečenje HIV infekcije;  digoksin, koji se koristi za lečenje oboljenja srca;

 dabigatran, koji se koristi za razređivanje krvi;  modafinil, koji se koristi za poremećaje sna;

 rosuvastatin ili druge statine, koji se koriste za lečenje visokog holesterola.

3 od 7

Uzimanje leka Epclusa sa bilo kojim od ovih lekova može da spreči pravilno delovanje Vaših lekova ili da pogorša neka neželjena dejstva. Vaš lekar će možda morati da Vam da drugi lek ili da prilagodi dozu leka koji uzimate. Ova promena može da se odnosi na lek Epclusa ili na drugi lek koji uzimate.

 Posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom ako uzimate lekove koji se koriste za lečenje čira na želucu, gorušice ili vraćanja želudačne kiseline jer mogu da smanje količinu velpatasvira u krvi. Ovi lekovi uključuju:

 antacide (kao što su aluminijum/magnezijum-hidroksid ili kalcijum-karbonat). Njih treba uzeti najmanje 4 sata pre ili 4 sata posle leka Epclusa;

 inhibitore protonske pumpe (kao što su omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol i esomeprazol). Lek Epclusa treba da se uzima sa hranom 4 sata pre upotrebe inhibitora protonske pumpe.

 antagoniste H2 receptora (kao što su famotidin, cimetidin, nizatidin ili ranitidin). Ako su vam potrebne veće doze tih lekova, Vaš lekar Vam može dati drugi lek ili prilagoditi dozu leka koji uzimate.

Ovi lekovi mogu da smanje količinu velpatasvira u Vašoj krvi. Ako uzimate neki od tih lekova, Vaš lekar će Vam ili dati drugi lek za čir na želucu, gorušicu ili vraćanje želudačne kiseline, ili će Vam dati savet kako i kada da uzimate taj lek.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća i kontracepcija

Efekti leka Epclusa tokom trudnoće nisu poznati.

Lek Epclusa se ponekad koristi zajedno sa ribavirinom. Ribavirin može da naškodi Vašoj nerođenoj bebi. Zato je veoma važno da Vi (ili Vaša partnerka) ne ostanete u drugom stanju tokom trajanja ovog lečenja i određen vremenski period nakon završetka lečenja. Morate veoma pažljivo da pročitate odeljak „Trudnoća” u uputstvu za lek ribavirin. Pitajte lekara koja efikasna metoda kontracepcije je pogodna za Vas i Vašeg partnera.

Dojenje

Nemojte da dojite tokom lečenja lekom Epclusa. Nije poznato da li se sofosbuvir ili velpatasvir, dve aktivne supstance u leku Epclusa, izlučuju u majčino mleko kod ljudi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Epclusa ne bi trebalo da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Epclusa sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sasvim sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza

Preporučena doza leka Epclusa, film tablete, jačine 400 mg/100 mg, za odrasle i decu uzrasta 12 godina i starije i telesne mase najmanje 30 kg je jedna tableta od 400 mg/100 mg, jednom dnevno, tokom 12 nedelja.

Lek Epclusa treba da primenjujete onako kako Vam je savetovao Vaš doktor.

Progutajte celu tabletu sa hranom ili bez nje. Nemojte žvakati, drobiti ili lomiti tabletu jer ima vrlo gorak ukus.

4 od 7

Ako uzimate antacid (lek protiv gorušice), uzmite ga najmanje 4 sata pre ili najmanje 4 sata nakon uzimanja leka Epclusa.

Ako uzimate inhibitor protonske pumpe (lek koji smanjuje stvaranje kiseline), lek Epclusa uzmite sa hranom 4 sata pre uzimanja inhibitora protonske pumpe.

Ako povraćate nakon uzimanja leka Epclusa, to može da utiče na količinu leka Epclusa u Vašoj krvi. To može oslabiti delovanje leka Epclusa.

 Ako povraćate u periodu kraćem od 3 sata nakon uzimanja leka Epclusa, uzmite drugu dozu.  Ako povraćate u periodu dužem od 3 sata nakon uzimanja leka Epclusa, ne treba da uzmete

drugu dozu pre sledeće doze prema rasporedu.

Ako ste uzeli više leka Epclusa nego što treba

Ako slučajno uzmete više od preporučene doze, odmah treba da se obratite svom lekaru ili da odete u najbližu hitnu službu po savet. Ponesite bocu sa tabletama sa sobom kako biste mogli lako da objasnite šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Epclusa

Važno je da ne propustite da uzmete dozu ovog leka.

Ako propustite dozu, izračunajte koliko je vremena prošlo otkad ste poslednji put uzeli lek Epclusa:

 Ako to primetite u roku od 18 sati od vremena kad obično uzimate lek Epclusa, morate što pre uzeti dozu. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

 Ako je prošlo 18 ili više sati od vremena kad obično uzimate lek Epclusa, sačekajte i uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati dvostruku dozu (dve doze u kratkom vremenskom razmaku).

Ako naglo prestanete da uzimate lek Epclusa

Nemojte prestati da uzimate lek osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar. Veoma je važno da završite ceo ciklus uzimanja leka kako bi leku pružili najbolju šansu za lečenje hepatitis C virusne infekcije koju imate.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa upotrebom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

 povraćanje (uočeno kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 3 do < 6 godina)

Česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) • osip

Povremena neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) • oticanje lica, usana, jezika ili grla (angioedem).

Druga dejstva koja mogu da se jave u toku lečenja sofosbuvirom:

Učestalost sledećih neželjenih dejstava nije poznata (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

5 od 7

 široko rasprostranjen, težak osip kod kojeg se koža ljušti i koji može biti praćen groznicom, simptomima nalik gripu, plikovima u usnoj duplji, na očima i/ili genitalijama (Stevens-Johnson-ov sindrom).

Ako primetite neko neželjeno dejstvo, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilacu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Epclusa posle isteka roka upotrebe naznačenog na boci i na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Epclusa

 Aktivne supstance su sofosbuvir i velpatasvir. Jedna film tableta sadrži 400 mg sofosbuvira i 100 mg velpatasvira.

 Ostali sastojci su Jezgro tablete Intragranularno

Kopovidon; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat Ekstragranularno

Magnezijum-stearat

Film obloga Opadry II Pink 85F94644

Polivinil alkohol; titan-dioksid; polietilenglikol/makrogol 3350; talk; gvožđe(III)-oksid, crveni

Kako izgleda lek Epclusa i sadržaj pakovanja

Ružičaste, film tablete u obliku dijamanta, sa utisnutom oznakom „GSI” sa jedne i oznakom „7916” na drugoj strani.

6 od 7

Unutrašnje pakovanje leka Epclusa je boca (75mL) od polipropilena visoke gustine (HDPE), bele boje sa 28 film tableta i poliestarskom vaticom zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa Uputstvom za lek i 1 bocom (75mL) od polipropilena visoke gustine (HDPE), bele boje sa 28 film tableta i poliestarskom vaticom zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

MEDICOPHARMACIA DOO BEOGRAD Partizanske Avijacije 4

Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

GILEAD SCIENCES IRELAND UC, Irska, Carrigtohill, Cork, IDA Business and Technology Park

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

515-01-00134-23-002 od 29.12.2023.

7 od 7