Epivir® 150mg film tableta

Lek Epivir je kao deo antiretrovirusne kombinovane terapije indikovan za lečenje odraslih osoba i dece inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Terapiju treba da otpočne lekar koji ima iskustva u lečenju HIV infekcije. Lek Epivir se može primeniti uz hranu ili nezavisno od nje.

Da bi se osigurala primena celokupne doze leka, tablete je najbolje progutati bez mrvljenja.

Za decu stariju od tri meseca života sa telesnom masom manjom od 14 kg, kao i za pacijente koji ne mogu da gutaju tablete, lek Epivir postoji i u obliku oralnog rastvora (videti odeljak 4.4).

Kao alternativa, pacijenti koji ne mogu da gutaju tablete, mogu da smrve tablete i dodaju ih u malu količinu polučvrste hrane ili tečnosti, koju zatim odmah treba upotrebiti (videti odeljak 5.2).

Odrasli, adolescenti i deca (telesne mase najmanje 25 kg):

Preporučena doza leka Epivir je 300 mg dnevno. Ova doza se može primeniti bilo kao dva puta dnevno po 150 mg, ili kao 300 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Deca (telesne mase manje od 25 kg):

Preporučuje se doziranje leka Epivir u zavisnosti od telesne mase pacijenta.

Deca telesne mase od ≥ 20 kg do < 25 kg: Preporučena doza je 225 mg dnevno. Ona se može primeniti kao 75 mg (polovina tablete od 150 mg) ujutru i 150 mg (jedna tableta od 150 mg) uveče, ili kao 225 mg (jedna i po tableta od 150 mg) jednom dnevno.

Deca telesne mase 14 do < 20 kg: Preporučena doza je 150 mg dnevno. Ona se može primeniti kao 75 mg (polovina tablete od 150 mg) dva puta dnevno, ili kao 150 mg (jedna tableta od 150 mg) jednom dnevno.

Deca od 3 meseca starosti: S obzirom na to da se odgovarajuće doziranje u ovoj populaciji pacijenata ne može postići sa lekom Epivir u farmaceutskom obliku nedeljivih tableta od 300 mg, preporučuje se primena leka Epivir u obliku deljivih tableta od 150mg, kao i da se prate odgovarajuće instrukcije za doziranje.

Deca mlađa od 3 meseca života: Dostupni podaci su ograničeni i nisu dovoljni za davanje specifičnih preporuka za doziranje (videti odeljak 5.2).

Pacijenti koji prelaze sa režima doziranja dva puta dnevno na režim doziranja jednom dnevno treba da primene preporučenu dozu za primenu jednom dnevno (kao što je prethodno opisano) približno 12 sati nakon poslednje doze koja se primenjuje dva puta dnevno, i nakon toga nastave da primenjuju preporučenu dozu za primenu jednom dnevno (kao što je prethodno opisano) približno svaka 24 časa. Pri povratku na režim doziranja dva puta dnevno, pacijenti treba da primene preporučenu dozu za primenu dva puta na dan približno 24 časa nakon poslednje doze koja se primenjuje jednom dnevno.

Posebne populacije:

Starije osobe: Ne postoje specifični podaci; međutim, posebna pažnja se savetuje u ovoj starosnoj grupi zbog promena vezanih za godine, kao što je smanjenje renalne funkcije i promena hematoloških parametara.

Oštećenje funkcije bubrega: Koncentracije lamivudina su povećane kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog smanjenog klirensa. Prema tome, kod pacijenata čiji je klirens kreatinina manji od 30 mL/min dozu bi trebalo prilagoditi primenom oralnog rastvora leka Epivir (videti tabele u nastavku).

Lek Epivir u obliku oralnog rastvora nije registrovan u Republici Srbiji.

Preporuke u pogledu doziranja – Odrasle osobe, adolescenti i deca (telesne mase 25 kg i više):

Nema dostupnih podataka o primeni lamivudina kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu pretpostavke da između klirensa kreatinina i lamivudina kod dece postoji korelacija koja je slična kao i kod odraslih, preporučuje se da se doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega smanji u skladu sa njihovim klirensom kreatinina u istoj srazmeri kao i kod odraslih. Kod pedijatrijskih pacijenata sa

oštećenjem funkcije bubrega oralni rastvor leka Epivir od 10 mg/mL je najadekvatnija formulacija za postizanje preporučene doze održavanja.

Preporuke u pogledu doziranja – deca uzrasta od najmanje 3 meseca i telesne mase manje od 25 kg:

Oštećenje funkcije jetre: Podaci dobijeni kod pacijenata sa umerenim do teškog oštećenja funkcije jetre pokazuju da hepatička disfunkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Na osnovu ovih podataka, nije potrebno podešavaje doze kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, osim u slučaju da je isto praćeno oštećenjem funkcije bubrega.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od transmisije oboljenja seksualnim kontaktom, ne može se isključiti postojeći rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza u cilju prevencije transmisije oboljenja u skladu sa nacionalnim smernicama.

Primena leka Epivir se ne preporučuje kao monoterapija.

Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, poluvreme eliminacije lamivudina u plazmi je povećano zbog smanjenog klirensa, zbog toga bi trebalo prilagoditi dozu (videti odeljak 4.2).

Trostruka nukleozidna terapija: Postoje izveštaji o visokoj stopi virološkog neuspeha i nastanka rezistencije u ranom stadijumu kada je lamivudin kombinovan sa tenofovir disoproksil fumaratom i abakavirom, kao i kod primene tenofovir disoproksil fumarata i didanozina kod šeme doziranja jednom dnevno.

Oportunističke infekcije: Kod pacijenata koji dobijaju lek Epivir ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Prema tome, pacijenti bi trebalo da ostanu pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju navedenih oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Pankreatitis: Postoje retki izeštaji o slučajevima pankreatitisa. Međutim, nije jasno da li su ti slučajevi bili posledica antiretrovirusne terapije ili već prisutne HIV bolesti. Lečenje lekom Epivir treba prekinuti ukoliko dođe do pojave kliničkih simptoma, znakova ili promena laboratorijskih vrednosti koji bi ukazivali na pojavu pankreatitisa.

Mitohondrijalna disfunkcija nakon izloženosti in utero: Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i zidovudinom. Bilo je izveštaja o disfunkciji mitohondrija kod HIV-negativne dece izložene in utero i/ili post-natalno nukleozidnim analozima; navedeno se pre svega odnosi na terapije koje sadrže zidovudin. Glavne neželjene reakcije koje se navode su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedeni dogsđaji često su bili prolaznog karaktera. Retko su prijavljivani neurološki poremećaji kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Za sada nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dete izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu primene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV infekcije.

Telesna masa i metabolički parametri: Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja nivoa lipida i glukoze u krvi. Navedene promene delom mogu biti povezane sa kontrolom same bolesti i stilom života. U određenim slučajevima može se dokazati uticaj primene leka na nivo lipida. Međutim, ne postoje dokazi za uticaj primene leka na porast telesne mase. Praćenje nivoa lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u skladu sa zvaničnim smernicama za terapiju HIV-infekcije. Poremećaje metabolizma lipida bi trebalo lečiti u skladu sa kliničkim zahtevima.

Sindrom imune reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovanja ozbiljnih kliničkih stanja, ili pogoršanja simptoma. U tipičnim slučajevima se navedene reakcije zapažaju u intervalu od prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon otpočinjanja primene KART. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama, kao i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (često označena kao PCP). Svaki simptom zapaljenja bi trebalo razmotriti i kada je potrebno započeti primenu terapije. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune reaktivacije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije.

Oboljenje jetre: Ukoliko se lamivudin koristi istovremeno u terapiji HIV i HBV infekcije, dodatne informacije u vezi sa upotrebom lamivudina u terapiji infekcije virusom hepatitisa B su dostupne u sažetku karakteristika leka Zeffix.

Pacijenti oboleli od hroničnog hepatitisa B ili C, lečeni kombinovanom antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik od teških i potencijalno fatalnih neželjenih događaja na nivou jetre. U slučaju istovremene antivirusne terapije kod hepatitisa B ili C, molimo Vas takođe da pogledate relevantne informacije u vezi sa ovim medicinskim proizvodima.

Ukoliko se primena leka Epivir prekine kod pacijenata istovremeno inficiranih i virusom hepatitisa B, preporučuje se periodično sprovođenje testova funkcije jetre i markera HBV replikacije, pošto prekid primene lamivudina može za posledicu imati akutnu egzacebraciju hepatitisa (videti sažetak karakteristika leka Zeffix).

Pacijenti sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući i hronični aktivni hepatitis, pokazuju povećanu učestalost poremećaja funkcije jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije, te bi ih trebalo kontrolisati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi koji govore u prilog pogoršanja oboljenja jetre kod takvih pacijenata, mora se razmotriti prekid ili prestanak lečenja (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija: U kliničkom ispitivanju sprovedenom na pedijatrijskim pacijentima (videti odeljak 5.1, kliničko ispitivanje ARROW), prijavljene su niže stope virološke supresije i veća frekvenca rezistencije kod dece koja su uzimala oralni rastvor leka Epivir u poređenju sa decom koja su uzimala farmaceutski oblik tablete. Kada god je to moguće, kod dece je poželjnije koristiti lek Epivir u obliku tableta.

Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijelna (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), navode se slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajno izloženim kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Pacijentima bi trebalo savetovati da se obrate lekaru ukoliko osete pojavu tištenja ili bolova u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Interakcije između lekova: Lek Epivir ne bi trebalo primenjivati sa bilo kojim medicinskim proizvodom koji sadrži lamivudin ili emtricitabin. (videti odeljak 4.5).

Ne preporučuje se istovremena primena lamivudina i kladribina (videti odeljak 4.5).

Ispitivanja interakcije sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Verovatnoća pojave metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezivanja za belančevine plazme i gotovo potpunog renalnog klirensa.

Primena trimetoprima/sulfametoksazola 160 mg/800 mg dovodi do povećanja ekspozicije lamivudinu od 40%, zbog trimetoprimske komponente; sulfometoksazolska komponenta nije stupala u interakciju. Međutim, izuzev ako pacijent ima oštećenje bubrega, nije neophodno podešavanje doze lamivudina (videti odeljak 4.2). Lamivudin nema uticaja na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Ukoliko je njihova istovremena primena opravdana, pacijente bi trebalo kontrolisati klinički. Treba izbegavati istovremenu primenu lamivudina sa visokim dozama kotrimoksazola u cilju lečenja pneumonije izazvane Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmoze.

Trebalo bi imati u vidu mogućnost nastanka interakcija sa drugim medicinskim proizvodima primenjenim istovremeno sa lamivudinom, naročito kada je glavni put njihove eliminacije aktivna bubrežna sekrecija putem transportnog sistema organskih katjona, kao što je na primer trimetoprim. Drugi medicinski proizvodi (na primer ranitidin, cimetidin) eliminišu se samo delimično putem ovog mehanizma i nisu pokazali interakciju sa lamivudinom. Nukleozidni analozi (na primer didanozin) kao i zidovudin, ne eliminišu se putem ovog mehanizma, tako da nije verovatno postojanje interakcije sa lamivudinom.

Umereno povećanje Cmax (28%) zapaženo je kod zidovudina kada je primenjen istovremeno sa lamivudinom; međutim, ukupna izloženost (PIK) nije bila značajno promenjena. Zidovudin nema dejstva na farmakokinetiku lamivudina (videti odeljak 5.2).

Zbog sličnosti, lek Epivir ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa ostalim analozima citidina kao što je emtricitabin. Osim toga, lek Epivir ne bi trebalo koristiti ni sa jednim lekom koji sadrži lamivudin (videti odeljak 4.4).

U uslovima in vitro lamivudin inhibira intracelularnu fosforilaciju kladribina, što dovodi do potencijalnog rizika za gubitak efikasnosti kladribina u slučaju primene kombinovane terapije u kliničkim uslovima. Pojedini klinički nalazi takođe podržavaju moguću interakciju između lamivudina i kladribina. Zato se ne preporučuje istovremena primena lamivudina i kladribina (videti odeljak 4.4).

Metabolizam lamivudina ne uključuje CYP3A, te prema tome nije verovatno da će nastupiti interakcije sa medicinskim proizvodima koji se metabolišu pomoću ovog sistema (na primer PI).

Istovremena primena rastvora sorbitola (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) sa pojedinačnom dozom lamivudina od 300 mg u obliku oralnog rastvora dovodi do dozno-zavisnog smanjenja izloženosti lamivudinu od 14%, 32% i 36% (PIK) i smanjenja Cmax lamivudina od 28%, 52% i 55% kod odraslih. Kada je moguće, izbegavati hroničnu istovremenu primenu leka Epivir sa lekovima koji sadrže sorbitol ili druge osmotski aktivne polialkohole ili monosaharidne alkohole (npr. ksilitol, manitol, laktitol, maltitol). U slučajevima kada se navedena hronična istovremena primena ne može izbeći, potrebno je uzeti u obzir češće praćenje nivoa HIV- 1 virusa.

Trudnoća

Kao opšte pravilo, pri donošenju odluke o primeni antiretrovirusnih lekova za lečenje HIV infekcije kod trudnica, a time i za smanjenje rizika od vertikalnog prenosa HIV infekcije na novorođenče, moraju se uzeti u obzir i podaci prikupljeni u ispitivanjima na životinjama i kliničko iskustvo sa trudnicama.

Ispitivanja lamivudina na životinjama ukazala su na porast rane smrtnosti embriona kod kunića, ali ne i kod pacova (videti odeljak 5.3). Pokazalo se da lamivudin prolazi kroz placentu kod ljudi.

Više od 1000 ishoda nakon izloženosti u prvom trimestru trudnoće i više od 1000 ishoda nakon izloženosti u drugom i trećem trimestru trudnoće, ne ukazuju na malformacijski uticaj, kao ni uticaj na plod/novorođenče. Lek Epivir se može primenjivati u trudnoći samo ako je to klinički potrebno. Na osnovu tih podataka može se zaključiti da rizik od malformacija kod ljudi nije verovatan.

Kod pacijentkinja koje imaju istovremeno prisutnu infekciju virusom hepatitisa, koje su lečene lamivudinom i kod kojih naknadno dođe do trudnoće, potrebno je razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa po prestanku terapije lamivudinom.

Mitohondrijalna disfunkcija: Za nukleozidne i nukleotidne analoge je pokazano da i u in-vitro i u in-vivo uslovima uzrokuju oštećenje mitohondrija različitog stepena. Postoje prijavljeni slučajevi mitohondrijalne disfunkcije kod odojčadi koja su bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Lamivudin se posle oralne primene izlučivao u majčino mleko u sličnim koncentracijama koje se registruju u serumu. Na osnovu više od 200 parova majka/dete lečenih u terapiji HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina kod odojčadi čije su majke primale terapiju za lečenje HIV infekcije su veoma niske (<4% serumskih koncentracija kod majke) i progresivno se smanjuju do nemerljivih vrednosti kada odojče navrši 24 nedelje. Nema raspoloživih podataka o bezbednosti lamivudina kada se primenjuje bebama mlađim od tri meseca. Preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoje bebe ni pod kojim okolnostima, da bi se izbeglo prenošenje HIV.

Fertilnost

Studije na životinjama su pokazale da lamivudin nema uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3).

Nisu rađene studije ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Zabeležena su sledeća neželjena dejstva u toku terapije HIV infekcije lekom Epivir.

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primenom terapije, navedene su po telesnim sistemima, klasama organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana po opadajućoj težini.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremeno: neutropenija i anemija (i jedna i druga ponekada teške), trombocitopenija

Veoma retko: čista aplazija crvenih krvnih zrnaca

Poremećaji metabolizma i ishrane

Veoma retko: laktatna acidoza

Poremećaji nervnog sistema

Često: glavobolja, nesanica

Veoma retko: periferna neuropatija (ili parestezije)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često: kašalj, nazalni simptomi

Gastrointestinalni poremećaji

Često: mučnina, povraćanje, abdominalni bolovi ili grčevi, dijareja

Retko: pankreatitis, povećanje nivoa serumske amilaze

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno: prolazno povećanje enzima jetre (AST, ALT)

Retko: hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: ospa, alopecija

Retko: angioedem

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog i tkiva

Često: artralgije, mišićni poremećaji

Retko: rabdomioliza

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često: zamor, malaksalost, povišena telesna temperatura

Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta telesne mase i nivoa lipida i glukoze u krvi (videti odeljak 4.4).

Kod HIV inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u vreme otpočinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do manifestovanja inflamatorne reakcije na asimptomatske ili

rezidualne oportunističke infekcije. U periodu reaktivacije imunog sistema prijavljivana je i pojava autoimunih poremećaja (kao što je Gravesova bolest); Međutim, period pojave autoimunih poremećaja je varijabilan, i poremećaji se mogu javiti mnogo meseci nakon početka lečenja (videti odeljak 4.4).

Postoje prijavljeni slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opšte prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Učestalost ove manifestacije nije poznata (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju ARROW (COL105677) učestvovalo je 1206 pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om uzrasta od 3 meseca do 17 godina, od kojih je njih 669 bilo na terapiji abakavirom i lamivudinom ili jednom ili dva puta dnevno (videti odeljak 5.1). Nisu uočeni dodatni bezbednosni problemi kod pedijatrijskih pacijenata koji su bili na jednom od ova dva režima doziranja, u poređenju sa populacijom odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Primena lamivudina u veoma visokim dozama u okviru akutnih ispitivanja na životinjama nije imala za posledicu bilo kakvu toksičnost za organe. Na raspolaganju su ograničeni podaci u pogledu posledica akutnog uzimanja prekomerne doze kod ljudi. Nije bilo fatalnih ishoda, a pacijenti su se oporavili. Posle takvog predoziranja nisu identifikovani bilo kakvi specifični simptomi ili znaci.

Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta bi trebalo kontrolisati i, ukoliko je potrebno, primeniti standardnu simptomatsku terapiju. Pošto se lamivudin može odstraniti dijalizom, kontinuirana hemodijaliza se može primeniti u lečenju predoziranja, iako nisu sprovedena ispitivanja.

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu, nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

ATC šifra: J05AF05

Mehanizam dejstva

Lamivudin je nukleozidni analog koji ispoljava aktivnost protiv virusa humane imunodeficijencije (HIV) i virusa hepatitisa B (HBV). On se metaboliše intracelularno do aktivnog metabolita, lamivudin 5' - trifosfata. Njegov glavni mehanizam dejstva jeste da je terminator lanca reverzne transkripcije virusa. Trifosfat ispoljava selektivnu inhibitornu aktivnost protiv replikacije HIV-1 i HIV-2 replikacije in-vitro, a takođe je aktivan protiv kliničkih izolata HIV-a rezistentnih na zidovudin. Nisu zapaženi antagonistički efekti in-vitro pri primeni lamivudina i ostalih antiretrovirusnih lekova (testirani lekovi: abakavir, didanozin, nevirapin i zidovudin).

Rezistencija

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje razvoj promene aminokiseline M184V u blizini aktivnog mesta virusne reverzne transkriptaze (RT). Ova varijanta se javlja i in vitro i kod HIV-1 inficiranih pacijenata lečenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin. Mutanti M184V ispoljavaju značajno smanjenu osetljivost na lamivudin i pokazuju smanjeni kapacitet replikacije virusa in vitro. Ispitivanja in vitro ukazuju da izolati virusa rezistentni na zidovudin mogu postati zidovudin-senzitivni u slučaju da istovremeno steknu rezistenciju na lamivudin. Klinički značaj ovih nalaza ostaje, međutim, nedovoljno definisan.

Podaci dobijeni u uslovima in vitro ukazuju da nastavak primene lamivudina u okviru antiretrovirusnog terapijskog režima, uprkos razvoju M184V mutacije, može dovesti do rezidualne antiretrovirusne aktivnosti (verovatno usled smanjenja virusne varijabilnosti). Nije utvrđen klinički značaj navedenih nalaza. Dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju donošenje pouzdanog zaključka u praksi. U svakom slučaju, prednost pri započinjanju terapije treba dati inhibitorima nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI) na koje je prisutna osetljivostu odnosu na održavanje terapije lamivudinom. Dakle, održavanje terapije lamivudinom, uprkos nastanku M184V mutacije, treba razmatrati isključivo u slučajevima kada nisu dostupni drugi aktivni NRTI.

Unakrsna rezistencija koju prenosi M184V RT ograničena je na klasu antiretrovirusnih nukleozidnih inhibitora. Zidovudin i stavudin održavaju svoju antiretrovirusnu aktivnost protiv lamivudin-rezistentnog HIV-1. Abakavir održava svoju antiretrovirusnu aktivnost protiv lamivudin-rezistentnog HIV-1, koji je zaštićen samo M184V mutacijom. Mutant M184V RT pokazuje < 4-struko smanjenje osetljivosti na didanozin; klinički značaj ovih nalaza je nepoznat. Testiranje osetljivosti in vitro nije do sada standardizovano, pa rezultati mogu varirati u skladu sa metodološkim faktorima.

Lamivudin ispoljava nisku citotoksičnost za limfocite periferne krvi, za diferencirane limfocite i monocitno- makrofagnu lozu, kao i za čitav niz progenitorskih ćelija koštane srži in vitro.

Klinička efikasnost i bezbednost

U okviru kliničkih ispitivanja je pokazano da lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom smanjuje HIV-1 virusno opterećenje i povećava broj CD4 ćelija. Rezultati kliničkih ispitivanja pokazuju da lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom dovodi do značajnog smanjenja rizika od progresije bolesti i mortaliteta.

Dokazano je u kliničkim ispitivanjima da lamivudin u kombinaciji sa zidovudinom odlaže pojavu izolata rezistentnih na zidovudin kod osoba kod kojih nije prethodno primenjivana antiretrovirusna terapija.

Lamivudin se široko primenjuje kao komponenta antiretrovirusne kombinovane terapije sa drugim antiretrovirusnim preparatima iste klase (NRTI) ili drugih klasa (PI, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze).

U kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali lamivudin sa drugim antiretrovirusnim lekovima (abakavir, nevirapin/efavirenc ili zidovudin) pokazano je da je profil rezistencije zapažen kod pedijatrijskih pacijenata sličan profilu zapaženom kod odraslih, u smislu otkrivene genotipske supstitucije i njihove relativne učestalosti.

Deca koja su primala oralni rastvor lamivudina istovremeno sa oralnim rastvorom drugih antiretrovirusnih lekova u kliničkim studijama, češće su razvijala rezistenciju na viruse, u odnosu na decu koja su uzimala tablete (videti opis kliničkih iskustava kod pedijatrijske populacije (kliničko ispitivanje ARROW) i odeljak 5.2).

Antiretrovirusna terapija većim brojem lekova, koja sadrži lamivudin se pokazala efektivnom kod pacijenata koji ranije nisu bili lečeni antiretrovirusnim lekovima, kao i kod pacijenata kod kojih su izolovani virusi sa mutacijom M184V.

Odnos između osetljivosti HIV na lamivudin in vitro i kliničkog odgovora na terapiju koja sadrži lamivudin i dalje je u fazi ispitivanja.

Takođe je pokazano da je lamivudin u dozi od 100 mg jednom dnevno efektivan u lečenju odraslih pacijenata sa hroničnom HBV infekcijom (za detalje o kliničkim ispitivanjima, videti u sažetku karakteristika leka Zeffix). Međutim, za lečenje HIV infekcije, pokazano je da je samo dnevna doza od 300 mg lamivudina (u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim agensima) efikasna.

Lamivudin nije posebno ispitivan kod HIV pacijenata koji su istovremeno inficirani sa HBV.

Doziranje jednom dnevno (300 mg jednom dnevno): jedno klinička ispitivanje je pokazalo da režim doziranja leka Epivir primenjenog jednom dnevno nije inferioran u odnosu na režim primene leka dva puta dnevno. Ovi rezultati dobijeni su u populaciji koja nije bila lečena antiretrovirusnim lekovima, i koja se u prvom redu sastojala od asimptomatskih pacijenata inficiranih HIV-om (CDC stadijum A).

Pedijatrijska populacija:

Poređenje režima primene abakavira i lamivudina jednom dnevno u odnosu na primenu dva puta dnevno sprovedeno je u sklopu randomizovanog, multicentričnog, kontrolisanog ispitivanja pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om. U kliničkom ispitivanju ARROW (COL105677) učestvovalo je 1206 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 meseca do 17 godina, kojima su se lekovi dozirali u skladu sa preporukama za doziranje prema telesnoj masi, objavljenim u smernicama za lečenje Svetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija HIV infekcije kod odojčadi i dece, 2006). Nakon 36 nedelja lečenja režimom koji je uključivao primenu abakavira i lamivudina dva puta dnevno, 669 ispitanika podobnih za dalje ispitivanje, bilo je randomizovano ili za nastavak lečenja uz doziranje dva puta dnevno ili za prelazak na lečenje abakavirom i lamivudinom jednom dnevno tokom najmanje 96 nedelja. Važno je pomenuti da klinički podaci iz ove studije nisu dostupni za decu mlađu od godinu dana. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli:

Virološki odgovor zasnovan na nivou HIV-1 RNK u plazmi manjem od 80 kopija/mL u 48. nedelji i 96. nedelji nakon randomizacije za primenu abakavira + lamivudina jednom dnevno u odnosu na primenu dva puta dnevno u kliničkom ispitivanju ARROW (rezultati analize)

U farmakokinetičkom kliničkom ispitivanju (PENTA 15), četiri pacijenata mlađa od 12 meseci sa kontrolisanim brojem virusnih kopija je prevedeno sa uzimanja oralnog rastvora abakavira i lamivudina dva puta dnevno na režim doziranja jednom dnevno. Tri pacijenta su imala nemerljiv broj virusnih kopija, a jedan je imao 900 kopija/mL HIV-RNK u plazmi u 48. nedelji. Kod ovih pacijenata nisu uočeni nikakvi bezbednosni problemi.

Grupa koja je primala abakavir i lamivudin jednom dnevno bila je neinferiorna u odnosu na grupu koja je primala ove lekove dva puta dnevno, prema unapred određenoj granici neinferiornosti od -12% kao primarni cilj od <80 kopija/mL u 48. nedelji, kao i u 96. nedelji (sekundarni cilj), i za sve ostale ispitivane granične vrednosti (<200 kopija/mL, <400 kopija/mL, <1000 kopija/mL), koje su se sve nalazile značajno unutar pomenute granice neinferiornosti. Analize podgrupa u kojima se ispitivala heterogenost doziranja jednom dnevno u odnosu na doziranje dva puta dnevno, nisu pokazale značajan uticaj pola, uzrasta ni broja virusnih kopija pri randomizaciji. Zaključci su doneseni na osnovu neinferiornosti nezavisno od metoda analize.

U vreme randomizacije na doziranje jednom odnosno dva puta dnevno (0. nedelja), pacijenti koji su primali farmaceutski oblik tablete su imali višu stopu supresije virusnog opterećenja u odnosu na one pacijente koji su primali bilo koji farmaceutski oblik rastvora u bilo koje vreme. Navedene razlike su primećene u svakoj ispitivanoj starosnoj grupi. Ta razlika u stopama supresije između tableta i rastvora održala se sve do 96. nedelje pri doziranju jednom dnevno.

Proporcija pacijenata sa manje od 80 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi pri randomizaciji za doziranje abakavira + lamivudi jednom dnevno u odnosu na dva puta dnevno u kliničkom ispitivanju ARROW: analiza podgrupa prema farmaceutskom obliku

Analize genotipske rezistencije su izvedene na uzorcima sa više od 1000 kopija/mL HIV-1 RNK u plazmi. Otkriveno je više slučajeva rezistencije među pacijentima koji su primali oralni rastvor lamivudina, u kombinaciji sa drugim rastvorima antiretrovirusnih lekova, u poređenju sa onima koji su primali slične doze

u obliku tableta, što je u skladu sa primećenim nižim stopama virusne supresije zapaženim kod ovih pacijenata.

Resorpcija:

Lamivudin se dobro apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta, a bioraspoloživost oralno primenjenog lamivudina kod odraslih osoba se normalno kreće između 80 i 85%. Posle oralne primene, srednje vreme (tmax) do postizanja maksimalnih koncentracija u serumu (Cmax) iznosi oko jedan čas. Na osnovu podataka dobijenih kod zdravih dobrovoljaca, pri terapijskoj dozi od 150 mg dva puta dnevno, srednje (CV) vrednosti Cmax i Cmin lamivudina u plazmi u stanju ravnoteže je 1,2 mikrog/mL (24%) i 0,09 mikrog/mL (27%). Srednja vrednost (CV) PIK u okviru intervala doza od 12 časova je 4,7 mikrog x h/mL (18%). Pri terapijskoj dozi od 300 mg jednom dnevno, srednje vrednosti (CV) Cmax i Cmin i 24h PIK u stanju ravnoteže je 2,0 mikrog/mL (26%), 0,04 mikrog/mL (34%) i 8,9 mikrog x h/mL (21%).

Tableta od 150 mg je bioekvivalentna, a doza proporcionalna tableti od 300 mg u pogledu vrednosti PIK∞, Cmax i tmax. Primena tableta leka Epivir je bioekvivalentna primeni oralnog rastvora leka Epivir u pogledu parametara AUC∞ i Cmax kod odraslih. Razlike u resorpciji su uočene prilikom poređenja odraslih osoba i pedijatrijske populacije (videti „Posebne populacije“) .

Istovremeno uzimanje lamivudina sa hranom ima za posledicu odloženo tmax i nižu Cmax (smanjenje od 47%). Međutim, obim apsorpcije lamivudina (na osnovu PIK) nije izmenjen.

Ne očekuje se da primena smrvljenih tableta uz malu količinu polučvrste hrane ili tečnosti utiče na farmaceutski kvalitet, i samim tim se ne očekuje izmena kliničkog efekta. Ovaj zaključak je zasnovan na fizičko-hemijskim i farmakokinetičkim podacima, pod pretpostvakom da pacijent smrvi tabletu i zatim odmah i u celosti unese sadržaj tablete.

Istovremena primena zidovudina ima za posledicu povećanje izloženosti zidovudinu od 13% kao i povećanje u pogledu maksimalnih koncentracija u plazmi od 28%. Ova pojava se ne smatra značajnom u pogledu bezbednosti pacijenta te, prema tome, prilagođavanja doze nisu potrebna.

Distribucija

Na osnovu studija sa intravenskom primenom, srednji volumen distribucije iznosi 1,3 L/kg. Zabeleženo poluvreme eliminacije je 5 do 7 časova. Srednji sistemski klirens lamivudina je približno 0,32 L/h/kg, uz pretežno bubrežni klirens (> 70%) putem transportnog sistema organskih katjona.

Lamivudin ispoljava linearnu farmakokinetiku u okviru terapijskog doznog intervala i karakteriše se ograničenim vezivanjem za glavni protein plazme, albumin (< 16% - 36% za serumski albumin u ispitivanjima in vitro).

Ograničeni podaci pokazuju da lamivudin prolazi u centralni nervni sistem i dospeva u cerebro-spinalnu tečnost (CSF). Srednji odnos lamivudina u CFS/plazmi 2-4 časa posle oralne primene približno je iznosio 0,12. Pravi obim prolaska leka ili odnos sa kliničkom efikasnošću nisu poznate.

Biotransformacija

Aktivni metabolit, intracelularni lamivudin trifosfat, karaketriše se produženim terminalnim poluvremenom eliminacije u ćeliji (16 do 19 časova), u poređenju sa poluvremenom eliminacije lamivudina u plazmi (5 do 7 časova). Kod 60 zdravih, odraslih dobrovoljaca, pokazano je da je lek Epivir 300 mg primenjen jednom dnevno farmakokinetički ekvivalentan u stanju ravnoteže sa lekom Epivir 150 mg primenjenim dva puta dnevno u pogledu PIK24 i Cmax intracelularnog trifosfata.

Lamivudin se pretežno izlučuje u nepromenjenom obliku putem renalne ekskrecije. Verovatnoća nastanka metaboličkih interakcija lamivudina sa drugim medicinskim proizvodima je mala zbog malog obima metabolizma u jetri (5 - 10%) i niskog stepena vezivanja za proteine plazme.

Eliminacija

Ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrega pokazuju da disfunkcija bubrega utiče na eliminaciju lamivudina. Preporučen režim doziranja kod pacijenata sa klirensom kreatinina ispod 50 mL/min prikazan je u odeljku o doziranju (videti odeljak 4.2).

Interakcija sa trimetoprimom, sastavnom komponentom kotrimoksazola, prouzrokuje povećanje izloženosti lamivudinu od 40% pri primeni terapijskih doza. Ovo ne iziskuje prilagođavanje doza, izuzev ako pacijent nema pri tome i oštećenu funkciju bubrega (videti odeljke 4.5 i 4.2). Primenu kotrimoksazola sa lamivudinom kod pacijenata sa oštećenjem bubrega bi trebalo pažljivo proceniti.

Posebne populacije

Deca: Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (približno 58 – 66%) bila je smanjena kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina. Kod dece je primena tableta dovela do viših vrednosti AUC∞ i Cmax lamivudina u plazmi u poređenju sa primenom oralnog rastvora, datog zajedno sa rastvorima drugih antiretrovirusnih lekova. Kod dece koja su primenjivala oralni rastvor lamivudina prema preporučenom režimu doziranja, izloženost lamivudinu u plazmi bila je u opsegu vrednosti kao i kod odraslih. Kod dece koja su primenjivala tablete lamivudina za oralnu primenu prema preporučenom režimu doziranja, izloženost lamivudinu u plazmi bila je viša nego kod dece koja su primenjivala oralni rastvor, jer su putem tableta primenjene veće doze (mg/kg), kao i zbog toga jer je bioraspoloživost tableta veća (videti odeljak 4.2). Farmakokinetička pedijatrijska ispitivanja oralnog rastvora i tableta pokazala su da doziranje jednom dnevno obezbeđuje ekvivalentnu vrednost AUC0-24 kao kod doziranja dva puta dnevno (ukupna dnevna doza je ista).

Postoje ograničena količina farmakokinetičkih podataka za pacijente mlađe od tri meseca. Kod novorođenčadi starih nedelju dana, oralni klirens lamivudina bio je smanjen u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima i verovatno je da je posledica nezrele bubrežne funkcije i promenljive apsorpcije. Prema tome, da bi se ostvarila slična ekspozicija kod odraslih i u pedijatrijskoj populaciji, odgovarajuća doza kod novorođenčadi iznosi 4 mg/kg/dnevno. Procene glomerularne filtracije ukazuju da bi za ostvarivanje slične ekspozicije kod odraslih osoba i pedijatrijskih pacijenata trebalo da odgovarajuća doza za decu uzrasta od šest nedelja i starija bude 8 mg/kg/dnevno.

Farmakokinetički podaci su dobijeni iz 3 farmakokinetička klinička ispitivanja (PENTA 13, PENTA 15 i farmakokinetička podstudija u okviru kliničkog ispitivanja ARROW) u kojoj su učestvovala deca mlađa od 12 godina. Podaci su prikazani u sledećoj tabeli:

Rezime vrednosti AUC (0-24) (mikrog.h/mL) lamivudina u plazmi u stanju ravnoteže i statističko poređenje režima doziranja pri oralnoj primeni jednom dnevno, u odnosu na dva puta dnevno u svim kliničkim ispitivanjima

U kliničkom ispitivanju PENTA 15 geometrijske srednje vrednosti AUC (0-24) (95% IP) lamivudina u plazmi kod četiri pacijenta mlađa od 12 meseci života koji su prevedeni sa režima doziranja dva puta dnevno na režim doziranja jednom dnevno (videti odeljak 5.1) su 10,31 (6,26; 17,0) mikrog.h/mL kod režima doziranja jednom dnevno i 9,24 (4,66; 18,3) mikrog.h/mL pri režimu doziranja dva puta dnevno.

Trudnoća: Posle oralne primene, farmakokinetika lamivudina u poznoj trudnoći bila je slična kao kod žena koje nisu bile trudne.

Primena lamivudina u velikim dozama u okviru ispitivanja toksičnosti na životinjama nije bila udružena sa značajnom toksičnošću po organe. Kod primene najvećih doza, uočena su minorna dejstva u pogledu indikatora funkcije jetre i bubrega uz povremeno smanjenje težine jetre. Zapažena klinički značajna dejstva bila su smanjenje broja eritrocita i neutropenija.

U bakterijskim testovima lamivudin nije bio mutagen ali, kao i mnogi nukleozidni analozi, ispoljavao je aktivnost u okviru in vitro citogenetskog testa kao i u testu mišjeg limfoma. Lamivudin nije bio genotoksičan in vivo pri dozama koje su dovodile do koncentracije leka u plazmi 40 - 50 puta veće od predviđenih kliničkih koncentracija u plazmi. Kako in vitro mutagena aktivnost lamivudina nije mogla biti potvrđena u testiranju in vivo, zaključuje se da lamivudin ne bi trebalo da predstavlja genotoksičan rizik za pacijente koji se podvrgavaju terapiji.

U jednom ispitivanju transplacentarne genotoksikčnosti, sprovedenom na majmunima, poređena je primena samo zidovudina sa primenom kombinacije zidovudina i lamivudina pri izloženosti koje su bile ekvivalentne onima kod ljudi. Ova studija je pokazala da su fetusi izloženi in utero u kombinaciji lekova pretrpeli veći stepen inkorporacije nukleozidnih analoga u DNK na nivou brojnih organa fetusa, a takođe je demonstriran i veći obim skraćenja telomera u odnosu na jedinke koje su bile izložene samo zidovudinu. Klinički značaj ovih nalaza je nepoznat.

Rezultati dugoročnih ispitivanja karcinogenosti kod pacova i miševa nisu pokazali bilo kakav karcinogeni potencijal značajan za ljude.

Ispitivanja plodnosti na pacovima pokazala su da lamivudin nema uticaja na plodnost mužjaka ni ženki.

• FARMACEUTSKI PODACI

Jezgro:

Celuloza, mikrokristalna Natrijum–skrobglikolat (tip A) Magnezijum-stearat.

Film obloga:

Opadry® YS-1-7706-G White

Sastav obloge:

Hipromeloza

Titan-dioksid (E171) Makrogol 400

Polisorbat 80

Nije primenljivo.

5 godina.

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C.

Unutrašnje pakovanje leka je HDPE bočica zatvorena sigurnosnim (HDPE ili polipropilenskim) zatvaračem koji sadrži 60 film tableta.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE bočica zatvorena sigurnosnim (HDPE ili polipropilenskim) zatvaračem koja sadrži 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Epivir se primenjuje kod lečenja HIV infekcije (virus humane imunodeficijencije) kod odraslih osoba i dece.

Lek Epivir sadrži aktivnu supstancu lamivudin. On pripada grupi antiretrovirusnih lekova koji se nazivaju

nukleozidni analozi inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI).

Lek Epivir ne dovodi do potpunog izlečenja od HIV infekcije; on smanjuje količinu virusa u Vašem organizmu, i održava je na niskom nivou. Ovaj lek takođe povećava broj CD4 ćelija. CD4 ćelije predstavljaju tip belih krvnih zrnaca koje su važne u odbrani vašeg organizma od infekcija.

Odgovor na primenu terapije lekom Epivir nije isti kod svake osobe. Vaš lekar će pratiti efikasnost Vaše terapije.

• ukoliko ste alergični na lamivudin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Proverite sa Vašim lekarom ukoliko smatrate da se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete Epivir.

Pojedine osobe koje upotrebljavaju lek Epivir ili druge kombinovane terapije HIV infekcije se nalaze pod povišenim rizikom od pojave ozbiljnih neželjenih dejstava. Potrebno je da imate u vidu dodatne rizike:

• ukoliko ste ikada imali oboljenje jetre, uključujući hepatitis B ili C (ukoliko imate infekciju hepatitisom B, ne prekidajte sa primenom leka Epivir bez saveta Vašeg lekara, jer može doći do ponovnog javljanja hepatitisa)
• ukoliko imate izrazito povećanu telesnu masu (posebno ukoliko ste žena)
• ukoliko Vi ili Vaše dete ima problema sa bubrezima, moguće je da će lekar promeniti dozu. Posavetujte se sa Vašim lekarom ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas. Mogu Vam biti potrebni dodatni pregledi, uključujući analize krvi, dok primenjujete ovaj lek. Videti odeljak 4 za više

informacija.

Pratite pojavu mogućih simptoma

Kod pojedinih osoba koje upotrebljavaju lekove za lečenje HIV infekcije dolazi do razvoja drugih stanja, koja mogu biti ozbiljnog karaktera. Potrebno je da budete obavešteni o važnim znacima i simptomima, čiju pojavu je potrebno da pratite tokom upotrebe leka Epivir.

Pročitajte informacije „Ostala moguća neželjena dejstva primene kombinovane terapije HIV infekcije” u Odeljku 4 uputstva.

Zaštitite druge ljude

HIV infekcija se prenosi seksualnim kontaktom sa inficiranom osobom, ili putem inficirane krvi (na primer, korišćenjem zajedničke injekcione igle). HIV virus možete preneti dok primenjujete ovaj lek, iako je rizik smanjen efikasnom antiretrovirusnom terapijom.

Porazgovarajte sa Vašim lekarom o potrebnim merama opreza kako biste sprečili prenos infekcije na druge osobe.

Drugi lekovi i Epivir

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate druge lekove, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući biljne lekove ili druge lekove koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Ne zaboravite da obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko počnete sa primenom novog leka tokom primene leka Epivir.

Navedene lekove ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa lekom Epivir:

• lekove koji se uzimaju redovno (obično u obliku rastvora), a koji sadrže sorbitol ili druge šećerne alkohole (kao što su ksilitol, manitol, laktitol ili maltitol)
• druge lekove koji sadrže lamivudin (koji se primenjuje u lečenju HIV infekcije ili infekcije hepatitisom B)
• emtricitabin (koji se primenjuje u lečenju HIV infekcije)
• visoke doze kotrimoksazola, antibiotika
• kladribin (koji se primenjuje u lečenju leukemije vlasastih ćelija).

Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste lečeni nekim od navedenih lekova.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. .

Lek Epivir i slični lekovi mogu uzrokovati pojavu neželjenih dejstava kod nerođene dece. Ukoliko ste uzimali lek Epivir tokom trudnoće, Vaš lekar može tražiti regularne analize krvi i ostale dijagnostičke analize kako bi pratio razvoj Vašeg deteta. Kod dece čije majke su primenjivale lekove iz grupe NRTI tokom trudnoće, korist za zaštitu od HIV infekcije prevazilazi rizik od neželjenih dejstava lekova.

Dojenje

Žene koje su HIV- pozitivne ne smeju da doje, jer se HIV infekcija može preneti na dete putem majčinog mleka.

Mala količina sastojaka leka Epivir takođe može da pređe u majčino mleko. Ukoliko dojite dete ili razmišljate o dojenju:

Odmah se posavetujte sa Vašim lekarom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Malo je verovatno da lek Epivir može uticati na Vašu sposobnost prilikom upravljanja vozilom i mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Progutajte tablete sa malo vode. Lek Epivir se može primeniti uz hranu ili nezavisno od nje.

Ukoliko ne možete da progutate cele tablete, možete ih usitniti i pomešati sa malom količinom hrane ili vode, i zatim uzeti celu dozu odjednom.

Ostanite u stalnom kontaktu sa Vašim lekarom

Lek Epivir pomaže u ostvarivanju kontrole nad Vašim zdravstvenim stanjem. Potrebno je da nastavite sa svakodnevnom primenom, u cilju sprečavanja pogoršanja Vaše bolesti. Moguće je da će i dalje dolaziti do razvoja drugih infekcija i oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Ostanite u kontaktu sa Vašim lekarom i ne prekidajte sa primenom leka Epivir bez odgovarajućeg saveta Vašeg lekara.

Koliku dozu uzeti

Odrasle osobe, adolescenti i deca telesne mase 25 kg i više

Uobičajena doza leka Epivir je 300 mg dnevno Može se primeniti jedna tableta od 150 mg dva puta dnevno (uz približan interval od 12 časova između doza) ili dve tablete od 150 mg jednom dnevno (zavisi od saveta Vašeg lekara).

Deca telesne mase preko 20 kg i manje od 25 kg:

Uobičajena doza leka Epivir je 225 mg dnevno. Može se primeniti 75 mg (polovina tablete od 150 mg) ujutru i 150 mg (jedna tableta od 150 mg) uveče ili kao 225 mg (jedna i po tableta od 150 mg) jednom dnevno (zavisi od saveta Vašeg lekara).

Deca telesne mase preko 14 kg i manje od 20 kg

Uobičajena doza leka Epivir je 150 mg dnevno. Može se primeniti 75 mg (polovina tablete od 150 mg) dva puta dnevno (uz približan interval od 12 časova između doza) ili kao 150 mg (jedna tableta od 150 mg) jednom dnevno (zavisi od saveta Vašeg lekara).

Postoji lek Epivir u obliku oralnog rastvora za primenu kod dece starije od 3. meseca života, ili za osobe kojima je potrebna manja doza od uobičajene, ili koje nisu u mogućnosti da progutaju tablete.

Lek Epivir u obliku oralnog rastvora nije registrovan u Republici Srbiji.

Ukoliko Vi ili Vaše dete imate problema sa bubrezima, moguće je da će lekar promeniti dozu.

Posavetujte se sa Vašim lekarom ukoliko se navedeno odnosi na Vas ili Vaše dete.

Ako ste uzeli više leka Epivir nego što treba

Malo je verovatno da će slučajno uzimanje suviše velike količine leka Epivir prouzrokovati bilo kakve ozbiljne probleme. Međutim, potrebno je da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta ili da kontaktirate odeljenje hitne pomoći najbliže bolnice radi daljih uputstava.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Epivir

Ako zaboravite da primenite dozu leka, primenite je čim se setite, a zatim nastavite sa primenom terapije kao i ranije.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu tabletu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Tokom lečenja HIV infekcije može doći do povećanja telesne mase, kao i do povećanja nivoa masti i šećera u

krvi, što je delimično povezano sa oporavljenim zdravljem i stilom života. Do povećanja nivoa masti u krvi može doći i usled primene lekova za terapiju HIV infekcije. Vaš lekar će pratiti da li je došlo do navedenih promena.

Kao što je slučaj i sa svim drugim lekovima, i ovaj lek može prouzrokovati neželjena dejstva, ali se ona ne javljaju kod svake osobe.

Prilikom lečenja HIV infekcije može biti teško odrediti da li je simptom neželjeno dejstvo primene leka Epivir ili drugih lekova koje primenjujete ili posledica same HIV infekcije. Zato je veoma važno da se posavetujete sa Vašim lekarom o svim promenama Vašeg zdravlja.

Kao što je moguća pojava neželjenih dejstava primene leka Epivir navedenih u daljem tekstu, tokom primene kombinovane terapije HIV infekcije može doći do razvoja drugih stanja.

Važno je da pročitate dalje informacije u ovom odeljku pod „Ostala moguća neželjena dejstva primene kombinovane terapije HIV infekcije ”.

Česta neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• mučnina
• povraćanje
• proliv
• stomačni bolovi
• zamorenost, nedostatak energije
• groznica (povišena temperatura)
• opšti osećaj slabosti (malaksalost)
• mišićni bolovi ili nelagodnost
• bolovi u zglobovima
• problemi sa spavanjem (nesanica)
• kašalj
• iritacija ili curenje iz nosa
• osip
• gubitak kose (alopecija)

Povremena neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Povremena neželjena dejstva koja se mogu ispoljiti u rezultatima analiza krvi su:

• smanjenje broja ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi (trombocitopenija)
• nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) ili belih krvnih zrnaca (neutropenija)
• povećanje nivoa enzima jetre

Retka neželjena dejstva

(mogu da se javie kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• teška alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica, jezika ili grla, što može uzrokovati otežano gutanje i disanje
• zapaljenje tkiva gušterače (pankreatitis)
• regresija mišićnog tkiva
• poremećaji funkcije jetre, kao što su žutica, uvećana ili masna jetra, zapaljenje (hepatitis)

Retka neželjena dejstva koja se mogu ispoljiti u rezultatima analiza krvi su:

• povećanje nivoa enzima koji se naziva amilaza

Veoma retka neželjena dejstva

(mogu da se jave kod najviše 1 na10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• laktatna acidoza (povišenje nivoa mlečne kiseline u krvi)
• osećaj bockanja ili utrnulosti u rukama, nogama, šakama ili stopalima

Veoma retka neželjena dejstva koja se mogu ispoljiti u rezultatima analiza krvi su:

• nemogućnost koštane srži da proizvodi crvena krvna zrnca (čista aplazija crvene loze)

Ukoliko se javi neželjeno dejstvo

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili uznemiravajuće ili ukoliko primetite pojavu neželjenog dejstva koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Ostala moguća neželjena dejstva primene kombinovane terapije HIV infekcije

Primena kombinovane terapije koja sadrži lek Epivir može uzrokovati razvoj drugih stanja tokom primene terapije HIV infekcije.

Prethodne infekcije se mogu ponovo javiti

Osobe sa uznapredovalom HIV infekcijom (AIDS) imaju oslabljen imuni sistem i sa većom verovatnoćom može doći do razvoja ozbiljnih infekcija (oportunističkih infekcija). Kada navedene osobe započnu sa primenom terapije, mogu primetiti da su se stare, prikrivene infekcije rasplamsale, uzrokujući pojavu znakova i simptoma zapaljenja. Navedeni simptomi su verovatno uzrokovani ojačanjem imunog sistema organizma, tako da telo počinje da se bori protiv navedenih infekcija.

Nakon otpočinjanja lečenja HIV infekcije, osim pojave oportunističkih infekcija, moguć je i razvoj autoimunih poremećaja (stanje u kom Vaš imuni sistem napada zdrave ćelije organizma). Autoimuni poremećaji se mogu javiti mnogo meseci nakon početka lečenja. Ukoliko primetite bilo koje simptome infekcije ili druge simptome kao što su slabost mišića, slabost koja počinje u rukama i nogama i širi se prema ostatku tela, palpitacije, tremor ili hiperaktivnost, molimo Vas odmah obavestite Vašeg lekara i potražite medicinsku pomoć.

Ukoliko Vam se jave simptomi infekcije tokom primene leka Epivir:

Odmah obavestite Vašeg lekara. Ne primenjujte druge lekove za lečenje infekcije bez odgovarajućeg saveta Vašeg lekara.

Možete imati probleme sa kostima

Kod pojedinih osoba koje uzimaju kombinovanu terapiju HIV infekcije, dolazi do razvoja stanja koje se naziva osteonekroza. U navedenom stanju, delovi koštanog tkiva odumiru zbog smanjenog snabdevanja kosti krvlju. Navedeno stanje će se javiti sa većom verovatnoćom:

• u slučaju primene kombinovane terapije tokom dužeg vremenskog perioda
• u slučaju istovremene primene antiinflamatornih lekova, koji se nazivaju kortikosteroidi
• u slučaju konzumiranja alkohola
• u slučaju veoma oslabljenog imunog sistema
• u slučaju izrazito povećane telesne mase.

Znaci osteonekroze uključuju:

• ukočenost zglobova
• tištenje i bolove u zglobovima (posebno u kuku, kolenu ili ramenu)
• otežano kretanje.

Ukoliko primetite neki od navedenih simptoma:

Obavestite Vašeg lekara.

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko dođe do pojave neželjenih dejstava obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Navedeno uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava pomažete prikupljanju dodatnih informacija o bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjeno dejstvo možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Epivir posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon ,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosu na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca leka je lamivudin. Jedna film tableta sadrži 150mg lamivudina. Pomoćne supstance su:

jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; natrijum–skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

film obloga: hipromeloza; titan-dioksid (E171); makrogol 400; polisorbat 80

Kako izgleda lek Epivir i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Bele, romboidne, blago bikonveksne film tablete. Na obe strane tableta utisnuta je podeona linija između utisnutih oznaka „GX“ i „CJ7“.

Tableta se može podeliti na jednake doze.

Unutrašnje pakovanje leka je HDPE bočica zatvorena sigurnosnim (HDPE ili polipropilenskim) zatvaračem koji sadrži 60 film tableta.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 HDPE bočica zatvorena sigurnosnim (HDPE ili polipropilenskim) zatvaračem koja sadrži 60 film tableta i Uputstvom za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO GLAXOSMITHKLINE EXPORT LIMITED, BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih brigada 88, Beograd

Proizvođači:

GLAXOSMITHKLINE PHARMACEUTICALS S.A.,

Ul. Grunwaldzka 189 , Poznan, Poljska i

GLAXO OPERATIONS UK LTD TRADING AS GLAXO WELLCOME OPERATIONS,

Priory Street, Ware, Hertfordshire, Velika Britanija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2018.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-05276-17-001 od 03.12.2018.