Erlotinib Sandoz® 100mg film tableta

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC):

Lek Erlotinib Sandoz je indikovan kao terapija prve linije kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) sa EGFR (engl. epidermal growth factor receptor- receptor za epidermalni faktor rasta) aktivirajućim mutacijama.

Lek Erlotinib Sandoz je takođe indikovan za terapiju održavanja kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije (engl. switch maintenance).

Lek Erlotinib Sandoz je takođe indikovan u lečenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspeha bar jednog prethodnog režima hemioterapije. Kod pacijenata sa karcinomima bez EGFR aktivirajućih mutacija erlotinib je indikovan kada se druge terapijske opcije ne smatraju odgovarajućim.

Kada se propisuje lek Erlotinib Sandoz, treba uzeti u obzir i faktore povezane sa produženim preživljavanjem.

Nije dokazano produženo preživljavanje, kao ni drugi klinički značajni efekti lečenja kod pacijenata sa EGFR-IHC negativnim tumorima (videti odeljak 5.1).

Karcinom pankreasa

Lek Erlotinib Sandoz je u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan u terapiji metastatskog karcinoma pankreasa.

Kada se propisuje lek Erlotinib Sandoz, treba uzeti u obzir faktore koji su povezani sa produženim preživljavanjem (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano poboljšanje u preživljavanju.

Terapiju lekom Erlotinib Sandoz treba da nadzire lekar sa iskustvom u primeni antikancerske terapije. Doziranje

Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC): Treba sprovesti testiranje na EGFR mutaciju u skladu sa odobrenim indikacijama (videti odeljak 4.1).

Preporučena dnevna doza leka Erlotinib Sandoz je 150 mg, a uzima se najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon obroka.

Pacijenti sa karcinomom pankreasa:

Preporučena dnevna doza leka Erlotinib Sandoz iznosi 100 mg, uzima se najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji sa gemcitabinom (videti indikaciju karcinom pankreasa u Sažetku karakteristika leka za gemcitabin). Kod pacijenata kod kojih se osip ne razvije u prvih 4-8 nedelja terapije, dalje lečenje lekom Erlotinib Sandoz treba ponovo razmotriti (videti odeljak 5.1).

Kada je neophodno prilagođavanje doze, dozu treba smanjivati za po 50 mg, postepeno (videti odeljak 4.4). Lek Erlotinib Sandoz nije dostupan u jačini od 25 mg i 50 mg. Za ove jačine treba uzeti drugi lek koji je dostupan na tržištu Republike Srbije.

Lek Erlotinib Sandoz je dostupan u jačinama od 100 mg i 150 mg.

Pri istovremenoj primeni sa supstratima i modulatorma CYP3A4, može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:

Erlotinib se eliminiše hepatičnim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Mada je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9) bila slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, potreban je oprez prilikom primene leka Erlotinib Sandoz kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ako se pojave teške neželjene reakcije treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije lekom Erlotinib Sandoz. Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normalnih vrednosti - GGN). Upotreba leka Erlotinib Sandoz se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega:

Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u serumu 1,5 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti - GGN). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, utvrđeno je da nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Ne preporučuje se primena leka Erlotinib Sandoz kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba u odobrenim indikacijama kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Primena leka Erlotinib Sandoz kod pedijatrijskih pacijenata se ne preporučuje.

Pušači:

Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 do 60%. Maksimalna doza koja se dobro podnosi leka Erlotinib Sandoz kod pacijenata sa NSCLC koji su pušači iznosi 300 mg. Kod pacijenata koji nastave da puše, doza od 300 mg u poređenju sa preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala poboljšanu efikasnost u drugoj liniji lečenja nakon neuspešne hemioterapije. Podaci o bezbednosti doza od 300 mg i 150 mg su bili uporedivi, međutim kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intersticijalne bolesti pluća i dijareje. Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).

Preosetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci, navedenih u odeljku 6.1.

Određivanje statusa EGFR mutacije

Kada se razmatra upotreba erlotiniba kao prve linije lečenja ili terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastaski NSCLC važno je odrediti status EGFR mutacije.

Potrebno je sprovesti validiran, robustan, pouzdan i osetljiv test koji ima unapred definisan prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili DNK tumora dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cfDNK), (engl. circulating free, cf) dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u skladu sa lokalnom medicinskom praksom.

Ukoliko se korišćenjem testa cfDNK iz plazme dobije negativan rezultat na aktivirajuće mutacije, potrebno je sprovesti test sa uzorkom tumorskog tkiva kad god je to moguće, zbog moguće pojave lažno negativnog rezultata testa na uzorku plazme.

Pušači

Aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem, jer je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u poređenju sa koncentracijom kod nepušača. Stepen navedenog smanjenja je verovatno klinički značajan. (videti odeljke 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (engl. Interstitial Lung Disease, ILD), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, su povremeno prijavljivani, kod pacijenata koji su primali erlotinib za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa NSCLC, incidenca pojave ILD (0,8%) bila je ista u grupama koje su primale placebo i u grupama koje su primale erlotinib. U meta analizi randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) (isključujući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, usled nedostatka kontrolne grupe), incidenca slučajeva sličnih ILD iznosila je 0,9% kod pacijenata koji su primali erlotinib u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnim grupama. U kliničkoj studiji kod pacijenata sa karcinomom pankreasa, incidenca slučajeva sličnih ILD iznosila je 2,5% kod pacijenata koji su primali erlotinibom u kombinaciji sa gemcitabinom, u odnosu na 0,4% kod pacijenata

koji su primali placebo u kombinaciji sa gemcitabinom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da imaju simptome slične ILD, prijavljene su sledeće dijagnoze: pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalna bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su počeli da se ispoljavaju periodu od nekoliko dana do nekoliko meseci od početka lečenja erlotinibom. Učestali su bili i ometajući faktori (engl. confounding factors) ili doprinoseći faktori (engl. contributing factors), kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije. Veća incidenca ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti 1,5%) uočena je među pacijentima u kliničkim studijama sprovedenim u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutna pojava novih i/ili progresivnih neobjašnjivih plućnih simptoma kao što su dispnea, kašalj i povišena telesna temperatura, treba odmah obustaviti terapiju erlotinibom, dok se ne izvrši dijagnostička procena. Pacijente koji su istovremeno primali erlotinib i gemcitabin treba pažljivo pratiti, usled mogućnosti da se kod njih razviju simptomi toksičnosti slični ILD. Ako se utvrdi dijagnoza ILD, upotebu erlotiniba treba prekinuti i uvesti odgovarajuću terapiju (videti odeljak 4.8).

Dijareja, dehidracija, disbalans elektrolita i bubrežna insuficijencija

Dijareja (uključujući veoma retke slučajeve sa fatalnim ishodom) se pojavila kod približno 50% pacijenata na terapiji erlotinibom, a umerenu ili tešku dijareju treba lečiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su smanjivane postepeno, za po 50 mg. Smanjenje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili uporne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja praćenih dehidratacijom, terapiju lekom Erlotinib Sandoz treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere u cilju lečenja dehidratacije (videti odeljak 4.8). Prijavljeni su retki slučajevi hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući one sa smrtnim ishodom). Neki slučajevi bili su posledica teške dehidratacije usled dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok su u drugim slučajevima uzroci nejasni usled istovremeno primenjene hemioterapije. U slučajevima sa mnogo težim ili upornijim dijarejama ili stanjima koja dovode do dehidratacije, naročito u grupama pacijenata sa dodatnim faktorima rizika (pogotovo istovremena hemioterapija ili primena drugih lekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba) terapiju erlotinibom treba prekinuti i sprovesti adekvatne mere, u cilju intenzivne rehidratacije pacijenta intravenskim putem. Dodatno, kod pacijenata koji su pod rizikom od dehidratacije potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.

Hepatitis, insuficijencija jetre

Prijavljeni su retki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući one sa smrtnim ishodima) tokom primene erlotiniba. Faktori koji otežavaju tumačenje uključivali su već postojeće oboljenje jetre ili istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova. Stoga, kod ovakvih pacijenata, treba razmotriti periodično ispitivanje funkcija jetre. Terapiju lekom Erlotinib Sandoz treba prekinuti ukoliko su promene funkcije jetre teške (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se primena erlotiniba kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Pacijenti koji primaju erlotinib imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Povećan rizik imaju pacijenti koji istovremeno primaju neki od antiangiogenih lekova, kortikosteroide, NSAIL i/ili hemioterapiju taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Terapiju lekom Erlotinib Sandoz treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija (videti odeljak 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promene na koži

Prijavljene su bulozne, vezikularne i eksfolijativne promene na koži, uključujući i veoma retke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Lečenje lekom Erlotinib Sandoz treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se jave teške bulozne, vezikularne ili eksfolijativne promene na koži. Pacijente sa buloznim i eksfolijativnim promenama na koži treba testirati na kožne infekcije i lečiti u skladu sa prihvaćenim terapijskim smernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutnog ili pogoršanja postojećeg: zapaljenja oka, suzenja, osetljivosti na svetlost, zamućenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju lekom Erlotinib Sandoz treba privremeno ili trajno prekinuti. U slučaju dijagnoze keratitisa, treba pažljivo proceniti odnos između koristi i rizika od dalje primene leka Erlotinib Sandoz. Potreban je oprez pri primeni leka Erlotinib Sandoz kod pacijenata koji su u anamnezi imali keratitis, ulcerozni keratitis ili teži oblik suvog oka. Primena kontaktnih sočiva takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa ili ulceracija. Tokom primene erlotiniba, prijavljeni su veoma retki slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (videti odeljak 4.8).

Interakcije sa drugim lekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu da dovedu do povećanja toksičnosti. Stoga je potrebno izbegavati istovremenu upotrebu erlotiniba sa ovim lekovima (videti odeljak 4.5).

Druge vrste interakcija

Erlotinib odlikuje smanjena rastvorljivosti pri pH vrednostima iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost u gornjim delovima gastrointestinalnog trakta, kao što su ihibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze leka Erlotinib Sandoz pri istovremenoj primeni sa ovim lekovima, neće nadoknaditi smanjenu izloženost erlotinibu. Kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe treba izbegavati. Mada efekti istovremene primene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nisu sasvim poznati, verovatno će doći do smanjenja biološke raspoloživosti. Stoga, ovakve kombinacije takođe treba izbegavati (videti odeljak 4.5). Ukoliko je tokom terapije lekom Erlotinib Sandoz, neophodna i primena antacida, treba ih uzimati najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon primene dnevne doze leka Erlotinib Sandoz.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Erlotinib Sandoz sadrži laktozu, monohidrat

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju uzimati ovaj lek.

Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih. Erlotinib i drugi CYP supstrati

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor

glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološki značaj snažne inhibicije CYP1A1 nije poznat zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čoveka.

Kada se erlotinib primenjivao istovremeno sa ciprofloksacinom, umerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK] značajno se povećala za 39%, dok nije uočena statistički značajna promena vrednosti Cmax. Slično tome, izloženost aktivnom metabolitu se povećala za oko 60% (PIK) i 48% (Cmax). Nije utvrđen klinički značaj ovih povećanja. Potreban je oprez kada se ciprofloksacin ili snažni CYP1A2 inibitori (npr. fluvoksamin) primenjuju u kombinaciji sa erlotinibom. Ukoliko se primete neželjene reakcije povezane sa erlotinibom, doza erlotiniba se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena upotreba leka Erlotinib Sandoz nije menjala klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se dešavalo da smanji biorasploživost oralno primenjenog midazolama za do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku istovremeno primenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Stoga nije verovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može izazvati interakcije sa lekovima koji su supstrati UGT1A1 i njihova eliminacija se odvija isključivo ovim putem. Kod pacijenta sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukuronidacije (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećane koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri lečenju.

Erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih citohroma, kod ljudi prvenstveno preko CYP3A4 i u manjoj meri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam preko CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu takođe potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Potencijalne interakcije mogu nastati sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima ili su njihovi inhibitori ili ih indukuju.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkoj studiji pokazano je da istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta dnevno tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovodi do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% Cmax). Prema tome, potreban je oprez kada se erlotinib kombinuje sa snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ako je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se primete znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pospešuju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U kliničkim studijama, pokazano je da istovremena upotreba erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno tokom 7 dana), kao snažnog induktora CYP3A4, dovodi do smanjenja medijane vrednosti PIK erlotiniba za 69%. Istovremena primena rifampicina sa pojedinačnom dozom od 450 mg leka Erlotinib Sandoz dovela je do prosečne izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% u odnosu na izloženost nakon pojedinačne doze od 150 mg erlotiniba bez rifampicina. Stoga je potrebno izbegavati istovremenu primenu leka Erlotinib Sandoz sa CYP3A4 induktorima. Za pacijente koji zahtevaju istovremeno lečenje lekom Erlotinib Sandoz i snažnim CYP3A4 induktorima, kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg pritom pažljivo pratiti bezbednost pacijenta (uključujući funkcije bubrega i jetre i elektrolite u serumu). Ukoliko pacijent dobro podnosi tu kombinaciju u periodu dužem od dve nedelje, treba razmotriti dalje povećanje na 450 mg uz pažljivo praćenje bezbednosti terapije. Do smanjene izloženosti erlotinibu može doći i pri istovremenoj upotrebi drugih induktora, npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Potreban je oprez i kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Potrebno je uzeti u obzir i druge terapijske opcije koje nemaju snažnu CYP3A4 indukcionu aktivnost.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata koji su lečeni lekom Erlotinib Sandoz prijavljene su interakcija sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koje su dovele do povećanja vrednosti INR (engl. International Normalized Ratio, INR) i pojave krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse treba redovno pratiti kako bi se uočile promene u protrombinskom vremenu ili INR-u.

Erlotinib i statini

Kombinacija leka Erlotinib Sandoz i statina može da poveća rizik od razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući rabdomiolizu, što je retko zabeleženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod pušača i nepušača su pokazali da pušenje značajno smanjuje, 2,8, 1,5 i 9 puta vrednosti PIKinf, Cmax i koncentracije u plazmi redom, kod pušača u poređenju sa primenom kod nepušača, merene 24 sata nakon primene leka Erlotinib Sandoz (videti odeljak 5.2). Stoga pacijente koji puše treba podstaknuti da prestanu da puše, što je pre moguće, pre početka terapije lekom Erlotinib Sandoz, jer u suprotnom može doći do smanjenja koncentracija erlotiniba u plazmi. Prema podacima CURRENTS ispitivanja, nije bilo dokaza da je korist lečenja kod aktivnih pušača veća pri primeni veće doze erlotiniba (300 mg) nego pri primeni preporučene doze od 150 mg. Podaci o bezbednosti doza od 300 mg i 150 mg su bili uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intesticijalne bolesti pluća i dijareje (videti odeljke 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina (Pgp), transportera aktivnih supstanci. Istovremena primena inhibitora Pgp, npr. ciklosporina i verapamila, može da dovede do izmenjene distribucije i/ili izmenjene eliminacije erlotiniba. Posledice ove interakcije za npr. toksična oštećenja CNS-a nisu utvrđene. U svim ovim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i lekovi koji menjaju pH vrednost

Erlotinib odlikuje smanjena rastvorljivost pri pH vrednostima iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost u gornjem delu gastrointestinalnog trakta (GIT) mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba i time njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primena erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe (PPI), smanjuje izloženost erlotinibu [PIK] za 46% i maksimalnu koncentraciju [Cmax] za 61%. Nije bilo promene u Tmax ili poluvremenu eliminacije. Istovremena primena leka Erlotinib Sandoz sa 300 mg ranitidina, antagoniste H2 receptora, smanjuje izloženost erlotinibu [PIK] za 33% i maksimalnu koncentraciju [Cmax ] za 54%. Povećanje doze leka Erlotinib Sandoz prilikom istovremene primene sa ovim lekovima verovatno neće nadoknaditi smanjenje izloženosti leku. Međutim, kada se doze rasporede tako da se Erlotinib Sandoz primenjuje 2 sata pre ili 10 sati nakon primene ranitidina, koji se daje dva puta dnevno, izloženost erlotinibu [PIK] je smanjena za 15% i maksimalna koncentracija [Cmax ] za 17%. Uticaj antacida na resorpciju erlotiniba nije ispitivan ali resorpcija može biti narušena, što dovodi do nižih nivoa u plazmi. Kombinacija erlotiniba i inhibitora protonske pumpe bi trebalo izbegavati. Ukoliko je primena antacida neophodna tokom terapije lekom Erlotinib Sandoz, trebalo bi ih uzeti najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon dnevne doze leka Erlotinib Sandoz. Ukoliko se razmatra upotreba ranitidina, trebalo bi rasporediti doziranje tako da lek Erlotinib Sandoz treba uzeti najmanje 2 sata pre ili 10 sati nakon primene doze ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U studiji faze Ib, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupne vrednosti PIK0-48 platine za 10,6%. Iako statistički značajna, ova razlika nije smatrana klinički značajnom. U kliničkoj praksi, mogu postojati drugi kofaktori koji dovode do povećanja izloženosti karboplatinu kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije bilo značajnih uticaja karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može povećati koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib primenjen u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja vrednosti PIK-a erlotiniba i graničnog povećanja Cmax u poređenju sa vrednostima uočenim u drugoj studiji gde je erlotinib primenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Usled mehanizma delovanja, može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, utiču na efekte inhibitora EGFR (engl. epidermal growth factor receptor), uključujući erlotinib. Ovakav uticaj podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja ukazuju na degradaciju EGFR preko proteazoma.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primeni erlotiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da nema dokaza o teratogenosti i abnormalnosti porođaja. Međutim, štetan uticaj na trudnoću ne može se isključiti, pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećanu embriofetalnu smrtnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću za vreme terapije lekom Erlotinib Sandoz. Žene u reproduktivnom periodu moraju da sprovode efikasne mere kontracepcije tokom terapije lekom Erlotinib Sandoz i najmanje 2 nedelje nakon završetka ove terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mleko. Nisu sprovedena ispitivanja kojim bi se procenio uticaj erlotiniba na stvaranje mleka ili njegova prisutnost u majčinom mleku. Budući da moguća opasnost po odojče nije poznata, majke treba savetovati da ne doje za vreme terapije lekom Erlotinib Sandoz i najmanje dve nedelje nakon primene poslednje doze ovog leka.

Plodnost

Studije na životinjama nisu pokazale znake smanjene plodnosti. Međutim, štetan uticaj na plodnost se ne može isključiti, jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Nisu spovedena ispitivanja uticaja na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanja mašinama; međutim, erlotinib se ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Procena bezbednosti erlotiniba se zasniva na podacima dobijenim od više od 1500 pacijenata na terapiji najmanje jednom dozom od 150 mg erlotiniba u monoterapiji i više od 300 pacijenata koji su primili erlotinib u dozi od 100 mg ili 150 mg u kombinaciji sa gemcitabinom.

Učestalost neželjenih reakcija prijavljenih u kliničkim ispitivanjima primene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom sažeto je prikazana u Tabeli 1 prema stepenu toksičnosti u skladu sa Zajedničkim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria, NCI-CTC). Prikazane neželjene reakcije su one koje su prijavljene kod najmanje 10% pacijenata (u erlotinib grupi) i javljale su se češće (≥3%) kod pacijenata na terapiji erlotinibom nego u grupi za poređenje. Ostale neželjene reakcije, uključujući one iz drugih ispitivanja, sažeto su prikazane u Tabeli 2.

Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja (Tabela 1) su prikazane u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju se zasniva na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti. Nemikrocelularni karcinom pluća (primena erlotiniba kao monoterapija):

Prva linija terapije pacijenta sa EGFR mutacijama

U otvorenom, randomizovanom ispitivanju faze III (ML20650) sprovedenom sa 154 pacijenta, bezbednost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa NSCLC i EGFR aktivirajućim mutacijama procenjena je kod 75 pacijenata; kod ovih pacijenata nisu uočeni novi bezbednosni signal

Najčešće uočene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji erlotinibom u studiji ML20650 bile su osip i dijareja (bilo kog stepena kod 80% odnosno 57% pacijenata), najčešće su bili stepena težine 1/2, i ove neželjene reakcije su mogle prolaziti bez posebnog lečenja. Osip i dijareja stepena 3 javili su se kod 9% odnosno 6% pacijenata koji su primali erlotinib. Nisu uočeni osip i dijareja stepena težine 4. I osip i dijareja doveli su do obustavljanja terapije kod 1% pacijenata. Prilagođavanje doze (privremeni prekid ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 11% odnosno 7% pacijenata.

Terapija održavanja

U druga dva dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana ispitivanja faze III BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotinib je primenjivan kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije sprovedene su na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim NSCLC nakon prve linije standardne hemioterapije zasnovane na platini, nisu uočeni novi bezbednosni signali.

Najčešće uočene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji erlotinibom u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip (BO18192: svi stepeni 49,2%; 3. stepen 6,0%; BO25460: svi stepeni 39,4%; 3. stepen 5,0%) i

dijareja (BO18192: svi stepeni 20,3%; 3. stepen 1,8%; BO25460: svi stepeni 24,2%; 3. stepen 2,5%). Ni u jednoj od studija nisu uočeni osip ili dijareja četvrtog stepena. U studiji BO18192 osip i dijareja doveli su do obustave terapije erlotinibom kod 1% odnosno <1% pacijenata, dok u okviru studije BO25460 nije bilo slučajeva obustave zbog osipa ili dijareje. Prilagođavanje doze (privremeni prekid ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje bili su potrebni kod 8,3% odnosno 3% pacijenata u studiji BO18192 i 5,6% odnosno 2,8% pacijenata u studiji BO25460.

Druga i dalje linije terapije

U randomizovanom dvostruko slepom ispitivanju (BR.21; gde je erlotinib primenjen kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su osip (75%) i dijareja (54%). Većina neželjenih reakcija je bila stepena težine 1/2, i rešene su bez medicinske intervencije. Osip i dijareja stepena 3/4 javili su se kod 9% odnosno 6% pacijenata koji su bili na terapiji erlotinibom, a oba neželjena dejstva dovela su do prekida terapije u okviru ispitivanja kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 medijana vremena do pojave osipa bilo je 8 dana, dok je medijana vremena do pojave dijareje bilo 12 dana.

Uopšteno, osip na koži se manifestuje kao blag do umeren eritematozni ili papulopustularni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na delovima izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, može se preporučiti zaštitna odeća, i/ili upotreba zaštitne kreme sa odgovarajućim faktorom (npr. mineralnog sastava).

Karcinom pankreasa (primena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom)

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u pivotalnom ispitivanju PA.3 kod pacijenata sa karcinomom pankreasa na terapiji erlotinibom (u dozi od 100 mg) i gemcitabinom bile su zamor, osip i dijareja. U grupi koja je primala erlotinib i gemcitabin osip i dijareja stepena 3/4 bili su prijavljeni kod po 5% pacijenata. Medijana vremena do pojave osipa i dijareje bilo je 10 odnosno 15 dana. Zbog osipa i dijareje smanjenja doze je bilo neophodno kod po 2% pacijenata, a obustava terapije je bila neophodna kod do 1% pacijenata na terapiji erlotinibom i gemcitabinom.

Tabela 1. Neželjene reakcije koje se javljaju kod ≥ 10% pacijenata u ispitivanjima BR.21 (terapija erlotinibom) i PA.3 (terapija erlotinibom i gemcitabinom) i neželjene reakcije koje se javljaju češće (≥3%) u poređenju sa placebom u ispitivanjima BR.21 (terapija erlotinibom) i PA.3 (terapija erlotinibom i gemcitabinom)

*Teške infekcije, sa ili bez neutropenije, uključivale su pneumoniju, sepsu i celulitis.

**Može da dovede do dehidracije, hipokalemije i bubrežnu insuficijenciju.

***Osip uključuje i akneformni dermatitis

- Označava procenat ispod praga

Tabela 2. Objedinjeni pregled neželjenih reakcija po kategorijama učestalosti:

1U kliničkoj studiji PA.3

2Uključujući urastanje trepavica, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

3Uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, kod pacijenata koji su primali erlotinib za terapiju NSCLC ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (videti odeljak 4.4). Veća incidencija je uočena kod pacijenata u Japanu(videti odeljak 4.4).

4U kliničkim studijama, neki slučajevi su povezani sa istovremenom primenom varfarina a neki sa istovremenom primenom NSAIL (videti odeljak 4.5).

5Uključujući povišene vrednosti alanin aminotransferaze/ALT/, aspartat aminotransferaze/AST/ i bilirubina. One su bile veoma česte u kliničkoj studiji PA.3 i česte u kliničkoj studiji BR.21. Slučajevi su bili uglavnom blagog do umereno teškog intenziteta, prolazne prirode ili povezani sa metastazama u jetri.

6Uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Ometajući faktori su uključivali postojeću bolest jetre i istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova (videti odeljak 4.4.)

7Uključujići i slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4.)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Pojedinačna oralna doza leka Erlotinib Sandoz do 1000 mg erlotiniba kod zdravih osoba, i do 1600 mg kod pacijenata obolelih od karcinoma se dobro podnosi. Zdrave osobe su loše podnosile ponovljeno doziranje od 200 mg dva puta dnevno posle samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz ovih ispitivanja, teške neželjene reakcije kao što su dijareja, osip i moguća povećana aktivnost aminotransferaza jetre mogu da se pojave pri primeni doze većih od preporučenih.

Terapija

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je obustaviti primenu leka Erlotinib Sandozi započeti simptomatsku terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01XE03

Mehanizam dejstva

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tip 1 (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR koji je poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira intracelularnu fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na površini normalnih ćelija i kancerskih ćelija. U pretkliničkim modelima, inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili njihove smrti.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije anti-apoptotskih i proliferativnih signalnih puteva. Snažno dejstvo erlotiniba u blokiranju EGFR posredovanih signala, u tumorima sa EGFR mutacijama, je posledica čvrstog vezivanja erlotiniba za ATP vezujuće mesto u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usled blokade nishodne signalizacije, proliferacija ćelija se zaustavlja i indukuje se ćelijska smrt aktivacijom intrinzičkog puta apoptoze. Primećena je regresija tumora na mišjim modelima sa pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR.

Klinička efikasnost

-Prva linija u terapiji nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) kod pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primenjen kao monoterapija):

Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama kod NSCLC pokazana je u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena sa pacijentima bele rase sa metastatskim ili lokalno uznapedovalim NSCLC-om (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nisu primali hemioterapiju ili drugu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju uznapredovalu bolest, i koji ispoljavaju mutacije u domenu tirozin kinaze na EGF receptoru (delecija egzona 19 ili mutacija egzona 21). Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju erlotinib u dozi od 150 mg dnevno ili do 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) procenjen od strane istraživača. Rezultati efikasnosti sažeto su prikazani u Tabeli 3.

Slika 1. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti (engl, progression -free survival, PFS), prema oceni istraživača u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC) (podaci zaključno sa aprilom, 2012. ).

Tabela 3. Rezultati efikasnosti erlotiniba u odnosu na hemioterapiju u kliničkoj studiji ML20650 (EURTAC)

CR = kompletan odgovor (engl. complete response) PR = parcijalni odgovor (engl. partial response) OS = ukupno preživljavanje (engl. overall survival)

*uočeno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrtnog ishoda za 58%

** Ukupna stopa podudarnosti između ocene istraživača (INV) i nezavisne komisije (IRC) je bila 70%

*** Veliki procenat pacijenata (82%) iz grupe pacijenata na hemioterapiji je prešao u nastavku terapije na inhibitore EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev dva pacijenta, nastavili dalje terapiju erlotinibom

-Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije hemioterapije (erlotinib primenjen kao monoterapija):

Efikasnost i bezbednost erlotiniba kao terapije održavanja nakon prve linije hemioterapije u lečenju NSCLC ispitivana je u randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija je sprovedena na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC kod kojih nije došlo do progresije bolesti nakon primene 4 ciklusa hemioterapije na bazi platine. Pacijenti su bili randomizovani 1:1 da primaju erlotinib u dozi od 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja uključivao je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) kod svih pacijenata. Demografske i karakteristike bolesti pacijenata pri uključivanju u studiju bile su dobro ujednačene između dve ispitivane grupe pacijenata. Pacijenti sa ECOG PS>1, značajnim hepatičkim ili bubrežnim komorbiditetima nisu bili uključeni u studiju.

U ovoj studiji pokazana je korist u ukupnoj populaciji pacijenata u pogledu PFS kao primarnog parametra praćenja ishoda studije (HR = 0,71, p <0,0001) i OS kao sekundarnog parametra praćenja ishoda studije (HR

= 0,81; p = 0,0088). Međutim, najveća je korist zabeležena u prethodno definisanoj eksploratornoj analizi sprovedenoj kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n=49), koja je pokazala značajnu korist u pogledu PFS (HR = 0,10; 95% CI, 0,04 – 0,25; p < 0,0001), i HR za ukupno preživljavanje (OS) od 0,83 (95% CI, 0,34 – 2,02). 67% pacijenata koji su primali placebo, iz podgrupe sa mutacijama EGFR-a, primilo je drugu ili narednu liniju terapije sa inhibitorom EGFR tirozin kinaze (EGFR-TKI).

Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je sa 643 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuće mutacije (deleciju u egzonu 19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nisu doživeli progresiju bolesti nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine.

Cilj studije bilo je poređenje ukupnog preživljavanja (OS) terapije održavanja erlotinibom kao prve linije hemioterapije u odnosu na primenu erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Primarni parametar praćenja

ishoda studije nije postignut. Ukupno preživljavanje (OS) pri primeni erlotiniba kao prve linije terapije nije bilo superiorno u odnosu na OS ostvareno kada je erlotinib primenjen kao druga linija terapije kod pacijenata čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuću mutaciju (HR = 1,02; 95% CI, 0,85 – 1,22; p = 0,82). Sekundarni parametar praćenja ishoda (PFS) je pokazao da nema razlike između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR = 0,94; 95% CI, 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primena erlotiniba kao prve linije terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR aktivirajuće mutacije.

-Terapija NSCLC-a nakon neuspeha primene najmanje jednog hemioterapijskog režima (erlotinib primenjen kao monoterapija):

Efikasnost i bezbednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije pokazani su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (BR.21), koja je obuhvatila 731 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC posle neuspeha primene najmanje jednog režima hemioterapije. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju oralno erlotinib u dozi od 150 mg ili placebo jednom dnevno. Parametri praćenja ishoda ispitivanja uključivali su ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vreme do pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispnea i bol), i bezbednost. Primarni parametar praćenja ishoda bilo je preživljavanje.

Ove dve grupe su bile dobro uravnotežene u pogledu demografskih karakteristika. Oko dve trećine pacijenata bili su muškarci i otprilike jedna trećina je imala pre početka terapije (bazalni nivo) ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) performans status (PS) od 2, a 9% su imali ECOG PS 3. Devedeset tri procenta pacijenata koji su primali erlotinib i 92% onih koji su primali placebo, prethodno su primali terapiju koja je sadržala platinu, dok je 36% pacijenta iz erlotinib grupe , odnosno 37% iz placebo grupe prethodno primalo terapiju taksanima.

Prilagođeni hazard ratio (HR) za smrtni ishod u grupi koja je primala erlotinib, u odnosu na grupu koja je primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI, 0,60 – 0,87) (p=0,001). Procenat pacijenata koji su preživeli posle 12 meseci iznosio je 31,2% u grupi koja je primala erlotinib i 21,5% u grupi koja je primala placebo. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 6,7 meseci u grupi koja je primala erlotinib (95% CI, 5,5 do 7,8 meseci) u poređenju sa 4,7 meseci u grupi koja je primala placebo (95% CI, 4,1 do 6,3 meseca).

Efekat na ukupno preživljavanje ispitivan je u različitim podgrupama pacijenata. Efekat erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod pacijenata koji su imali performans status na početku lečenja (ECOG) između 2 i 3 (HR=0,77; 95% CI 0,6-1,0) i 0-1 (HR=0,73; 95% CI 0,6-0,9), kod muškaraca (HR=0,76; 95%

CI 0,6-0,9) i žena (HR=0,80; 95% CI 0,6-1,1), pacijenata mlađih od 65 godina (HR=0,75;95% CI 0,6-0,9), i starijih pacijenata (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0), pacijenata koji su prethodno primili jedan terapijski režim (HR=0,76; 95% CI 0,6-1,0) i pacijenata koji su primili više od jednog terapijskog režima (HR=0,75; 95% CI 0,6-1,0), pacijenata bele rase (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) i Azijata (HR=0,61; 95% CI 0,4-1,0), pacijenata sa

adenokarcinomom (HR=0,71; 95% CI 0,6-0,9) i karcinomom skvamoznih ćelija (HR=0,67; 95% CI 0,5 0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugim histološkim tipom tumora (HR=1,04; 95% CI 0,7-1,5), pacijenata u IV stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92; 95% CI 0,7-1,2), ili stadijumu bolesti

Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom ekspresije EGFR, HR je iznosio 0,68 (95% CI 0,49-0,94) kod pacijenata sa EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) kod pacijenata sa EGFR negativnim tumorima (koji su određeni imunohistohemijski korišćenjem EGFR pharmDx kita i koji su definisani kao EGFR-negativni ukoliko je obojeno manje od 10% tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim EGFR statusom ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Medijana PFS iznosila je 9,7 nedelja u grupi koja je primala erlotinib (95% CI, 8,4 do 12,4 nedelje) u poređenju sa 8,0 nedelja u grupi koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 nedelja).

Objektivna stopa odgovora po RECIST kriterijumu (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) u grupi koja je primala erlotinib iznosila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Kod prvih 330 pacijenata stopu odgovora procenila je nezavisna centralna komisija (stopa odgovora 6,2%); a kod preostalih 401 pacijenta stopu odgovora procenio je istraživač (stopa odgovora 11,2%).

Medijana trajanja odgovora iznosila je 34,3 nedelje, i kretala se u rasponu između 9,7 do 57,6+ nedelja. Udeo pacijenata koji su ostvarili potpun odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju bolesti iznosio je 44,0% u grupi koja je primala erlotinib odnosno 27,5% u grupi koja je primala placebo (p=0,004).

Prednost u preživljavanju sa erlotinibom uočena je takođe i kod pacijenata koji nisu postigli objektivan tumorski odgovor (prema RECIST). Ovo je dokazano vrednošću HR za smrtni ishod od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresija bolesti.

Primena erlotiniba dovela je do poboljšanja simptoma time što je značajno produženo vreme do pogoršanja kašlja, dispnee i bola, u poređenju sa placebom.

U dvostruko slepom, randomizovanom ispitivanju faze III (MO22162, CURRENTS) u kojem su upoređivane dve doze erlotiniba (300 mg u odnosu na 150 mg) kod pacijenata pušača (srednja vrednost 38 kutija-godina) sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC u drugoj liniji terapije nakon neuspeha hemioterapije, doza erlotiniba od 300 mg nije ostvarila dodatno korisno dejstvo na PFS u odnosu na preporučenu dozu (7,00 nasuprot 6,86 nedelja).

Svi sekundarni parametri praćenja ishoda bili su u skladu sa primarnim parametrima praćenja ishoda, i nije uočena razlika u OS između pacijenata na terapiji erlotinibom u dozi od 300 mg/dan i onih na terapiji erlotinibom u dozi od 150 mg/dan (HR 1,03, 95% CI 0,80 do 1,32). Bezbednosni podaci za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali veću dozu erlotiniba zabeleženo je brojčano povećanje incidence osipa, intesticijalne bolesti pluća i dijareje. Na osnovu podataka iz CURRENTS studije, nije bilo dokaza da je korist terapije kod aktivnih pušača veća pri primeni veće doze erlotiniba (300 mg) u poređenju sa primenom preporučene doze od 150 mg.

U ovom ispitivanju pacijenti nisu bili odabrani na osnovu statusa EGFR mutacije. Videti odeljke 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.

Karcinom pankreasa (erlotinib primenjen u kombinaciji sa gemcitabinom u studiji PA.3):

Efikasnost i bezbednost erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom kao prva linija terapije ispitivane su u randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim, neresektabilnim ili metastatskim karcinomom pankreasa. Pacijenti su randomizovani da primaju erlotinib ili placebo jednom dnevno, po kontinuiranom rasporedu zajedno sa gemcitabinom i.v. (1000 mg/m2, Ciklus 1 - 1, 8, 15, 22, 29, 36. i 43. dana tokom osmonedeljnog ciklusa; Ciklus 2 i svi sledeći ciklusi: 1, 8. i 15. dana tokom četvoronedeljnog ciklusa [za odobrene doze i režime doziranja za karcinom pankreasa videti Sažetak karakteristika leka za gemcitabin]. Erlotinib ili placebo su uzimani oralno jednom dnevno sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarni parametar praćenja ishoda je bilo ukupno preživljavanje.

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su slične u obe grupe, u grupi koja je primala, 100 mg erlotiniba plus gemcitabin i u grupi koja je primala placebo plus gemcitabin, osim što je u grupi erlotinib/gemcitabin bilo neznatno više žena u poređenju sa grupom placebo/gemcitabin:

Preživljavanje je procenjivano u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent to treat, ITT), na osnovu podataka o preživljavanju dobijenih tokom praćenja. Rezultati su prikazani u sledećoj tabeli (rezultati grupe pacijenata sa metastazama i lokalno uznapredovalim karcinomom izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

Post-hoc analiza je pokazala da su pacijenti sa povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (slab intenzitet bola, dobar kvalitet života i dobro funkcionalno stanje) imali više koristi od erlotiniba. Ova korist uglavnom proizilazi iz prisustva bola slabog intenziteta.

Post-hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su primali erlotinib i kod kojih se pojavio osip, imali duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima kod kojih se nije razvio osip (medijana ukupnog preživljavanja 7,2 meseca u poređenju sa 5 meseci, HR: 0,61). Kod 90% pacijenata koji su primali erlotinib pojavio se osip u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa iznosila je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja erlotiniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije u indikacijama nemikrocelularni karcinom pluća i karcinom pankreasa. (videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija erlotiniba u plazmi postiže se otprilike 4 časa nakon uzimanja leka. U studiji sa zdravim ispitanicima, apsolutna bioraspoloživost procenjena je na 59%. Izloženost leku posle oralne primene se može povećati ako se lek uzima sa hranom.

Distribucija:

Erlotinib ima prosečan volumen distribucije od 232 L i distribuira se i u tumorsko tkivo kod ljudi. U jednoj studiji sa 4 pacijenta (3 sa nemikrocelularnim karcinomom pluća /NSCLC/ i 1 sa karcinomom larinksa) koji su oralno primali dnevne doze od 150 mg erlotiniba, uzorci tumora uzeti hirurškom ekscizijom 9. dana terapije pokazali su da je prosečna koncentracija erlotiniba u tumorskom tkivu iznosila 1185 nanograma/g tkiva. Ovo odgovara ukupnom proseku od 63% (raspon 5-161%) uočenih maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti bili su prisutni u tumoru u koncentracijama koje su u proseku iznosile 160 nanograma/g tkiva, što odgovara ukupnom proseku od 113% (raspon 88- 130%) maksimalnih izmerenih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija:

Kod ljudi erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom enzima citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj meri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam putem CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima, i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba.

Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija bilo jednog ili oba bočna lanca posle čega sledi oksidacija do karboksilne kiseline; 2) oksidacija acetilenskog dela posle čega sledi hidroliza do aril karboksilne kiseline; i 3) aromatična hidroksilacija fenil-acetilenskog dela. Primarni metaboliti OSI-420 i OSI-413 erlotiniba dobijeni su putem O-demetilacije bilo kojeg bočnog lanca i imaju aktivnost uporedivu sa erlotinibom u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10% erlotiniba i imaju sličnu farmakokinetiku kao i erlotinib.

Eliminacija:

Erlotinib se najvećim delom eliminiše u vidu metabolita putem fecesa (>90%), dok se manji deo oralno primenjene doze eliminiše putem bubrega (približno 9%). Manje od 2% oralno primenjene doze eliminiše se u nepromenjenom obliku. Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena sa 591 pacijenata koji su primali samo erlotinib pokazuje prosečan prividni klirens od 4,47 L/sat i medijanu poluvremena eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano vreme do postizanja ravnotežnih koncentracija u plazmi iznosi približno 7-8 dana.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata:

Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da nije primećen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosti pacijenta, telesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori vezani za pacijenta, koji su u korelaciji sa farmakokinetikom erlotiniba su: ukupni bilirubin u serumu, vrednost AAG (alfa kiseli glikoprotein) i pušenje. Povećane koncetracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinički značaj ovih razlika nije razjašnjen. Međutim, pušači su imali povećan klirens erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji, sa zdravim ispitanicima, nepušačima i pušačima cigareta koji su dobili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax je bila 1056 nanograma/mL u grupi nepušača i 689 nanograma/mL u grupi pušača sa prosečnim odnosom pušači-nepušači 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina PIK0-inf je bila 18726 nanograma·sat/mL u grupi nepušača i 6718 nanograma·sat/mL u grupi pušača sa prosečnim odnosom od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C24sata je bila 288 nanograma/mL u grupi nepušača i 34,8 nanograma/mL u grupi pušača sa prosečnim odnosom 12,1% (95% CI: 4,82 do 30,2, p= 0,0001).

U pivotalnoj NSCLC studiji faze III, pušači su ostvarili najmanju koncentraciju erlotiniba u plazmi , u stanju dinamičke ravnoteže, od 0,65 mikrograma/mL (n=16), što je bilo približno 2 puta manje u odnosu na bivše pušače ili pacijente koji nikad nisu pušili (1,28 mikrograma/mL, n=108). Ovaj efekat je bio udružen sa povećanjem od 24% u prividnom plazma klirensu erlotiniba. U studiji faze I, povećanje doze kod NSCLC pacijenata, pušača, farmakokinetička analiza, u stanju ravnoteže, je ukazala na dozno proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalne doze koja se dobro podnosi od 300 mg. Najmanja koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 300 mg kod pušača, u ovoj studiji, iznosila je 1,22 mikrograma/mL (n=17).

Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše treba savetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji erlotinibom, jer pušenje može smanjiti koncentracije erlotiniba u plazmi.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, izgleda da prisustvo opioida povećava izloženost za oko 11%.

Jedna druga populaciona farmakokinetička analiza sprovedena je da bi se objedinili podaci o erlotinibu dobijeni od 204 pacijenta sa karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib plus gemcitabin. Ova analiza je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod pacijenata sa karcinomom pankreasa veoma slične onima koje su već zabeležene u prethodnim farmakokinetičkim analizama monoterapije erlotinibom. Nisu otkriveni bilo kakvi novi efekti kovarijansi. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo nikakav uticaj na plazma klirens erlotiniba.

Pedijatrijska populacija

Nisu sprovedena posebna ispitivanja na pedijatrijskim pacijentima.

Stariji pacijenti

Nisu sprovedena posebna ispitivanja na starijim pacijentima.

Oštećenje funkcije jetre

Erlotinib se primarno eliminiše putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim tumorima i umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9), geometrijska sredina PIK0-t i Cmax erlotiniba je bila 27000 nanograma·sat/mL i 805 nanograma/mL, redom, u poređenju sa 29300 nanograma·sat/mL i 1090 nanograma/mL kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. U studiji su bili uključeni i pacijenti sa primarnim karcinomom u jetri ili metastazama u jetri. Iako je Cmax bila statistički značajno manja kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o uticaju teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, povećane koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bile su povezane sa smanjenim klirensom erlotiniba.

Oštećenje funkcije bubrega

Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj meri putem bubrega, pošto se manje od 9% pojedinačne doze izluči urinom. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi nije uočena klinički značajna povezanost između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nema dostupnih podataka za pacijente sa klirensom kreatinina manjim od 15 mL/min.

Efekti hronične primene uočeni na najmanje jednoj životinjskoj vrsti ili u studiji, uključili su promene na rožnjači (atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i inflamacija folikula, crvenilo, i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i gastrointestinalnom traktu (usporeno pražnjenje želuca i dijareja). Parametri eritrocita bili su smanjeni, dok su leukociti, prvenstveno neutrofili, bili povećani. Zabeleženo je povećanje ALT, AST i bilirubina kao posledica primenjene terapije. Ovi nalazi su zabeleženi pri izloženostima značajno manjim od klinički relevantnih izloženosti.

Na osnovu mehanizma dejstva, erlotinib bi mogao biti teratogen. Podaci iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod pacova i kunića u dozama koje su blizu maksimalne podnošljive doze i/ili dozama toksičnim za majku, pokazali su reproduktivnu toksičnost (embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod kunića) i razvojnu toksičnost (sporiji rast mladunaca i smanjeno preživljavanje pacova), ali nisu pokazali teratogenost niti smanjenje plodnosti. Ovi nalazi su zabeleženi pri klinički relevantnim izloženostima.

Konvencionalna ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba su dala negativan rezultat. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba sprovedena na pacovima i miševima, čije su izloženosti prevazilazile terapijske izloženosti kod ljudi, su dala negativan rezultat (do 2 odnosno 10 puta više, redom, bazirano na Cmax i/ili PIK).

Zabeležena je blaga fototoksična reakcija na koži pacova nakon izlaganja UV zračenju.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (E460) Natrijum-skrobglikolat (tip A) Magnezijum-stearat (E470b)

Film obloga tablete:

Polivinilalkohol (E1203) Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350 (E1521) Talk (E553b)

Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) (tip A) Natrijum-hidrogenkarbonat

Nije primenljivo.

30 meseci.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum – OPA/Alu/PVC blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nema specijalnih zahteva za odlaganje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Erlotinib Sandoz sadrži aktivnu supstancu erlotinib. Erlotinib Sandoz je lek koji se koristi za lečenje nemikrocelularnog (nemikroćelijakog) karcinoma (raka) pluća, tako što sprečava aktivnost proteina koji se naziva receptor za epidermalni faktor rasta (EGFR). Poznato je da ovaj protein (EGFR) učestvuje u rastu i širenju ćelija raka.

Lek Erlotinib Sandoz je namenjen lečenju odraslih osoba. Ovaj lek Vam može biti propisan ako imate nemikroćelijski (nemikorcelularni) karcinom pluća u uznapredovalom stadijumu. Može Vam biti propisan kao početna terapija ili kao terapija nakon početne hemioterapije ako je bolest nakon nje ostala uglavnom nepromenjena, pod uslovom da Vaše tumorske ćelije imaju specifične mutacije EGFR. Takođe ovaj lek Vam može biti propisan ukoliko prethodna hemioterapija nije uspela da zaustavi Vašu bolest.

Ovaj lek Vam takođe može biti propisan u kombinaciji sa još jednim lekom koji se zove gemcitabin, ako imate rak gušterače (pankreasa) u metastatskom stadijumu (širenje bolesti sa jednog organa na drugi).

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

• Ukoliko uzimate druge lekove koji mogu povećati ili smanjiti količinu erlotiniba u krvi ili uticati na njegovo dejstvo (na primer lekovi za lečenje gljivičnih infekcija kao što su ketokonazol, inhibitori proteaze, eritromicin, klaritromicin, fenitoin, karbamazepin, barbiturati, rifampicin, ciprofloksacin, omeprazol, ranitidin, kantarion ili inhibitori proteazoma), obratite se Vašem lekaru. U nekim slučajevima, ovi lekovi mogu smanjiti efikasnost leka Erlotinib Sandoz ili pospešiti njegova neželjena dejstva i Vaš lekar će možda morati da prilagodi terapiju. Možda će lekar izbegavati lečenje navedenim lekovima dok ste na terapiji lekom Erlotinib Sandoz .
• Ukoliko ste na terapiji antikoagulansima (lekovi koji pomažu u sprečavanju nastanka tromboze ili krvnih ugrušaka, kakav je na primer varfarin) lek Erlotinib Sandoz može da poveća sklonost ka krvarenju. Obratite se Vašem lekaru, koji će redovno da prati Vaše stanje putem laboratorijskih analiza krvi.
• Ukoliko ste na terapiji statinima (lekovi koji se upotrebljavaju za smanjenje nivoa holesterola), razgovarajte sa Vašim lekarom jer lek Erlotinib Sandoz može povećati rizik od nastanka problema sa mišićima povezanih sa primenom statina, koji u retkim slučajevima mogu dovesti do ozbiljnih oštećenja/razgradnje mišića (rabdomioloze), što dovodi do oštećenja bubrega. Ukoliko koristite kontaktna sočiva i/ili ste ranije imali probleme sa očima kao što su izuzetno suve oči, zapaljenje prednjeg dela oka (rožnjače) ili ulceracije (čir) na prednjem delu oka, obavestite Vašeg lekara.

Videti takođe odeljak ,,Drugi lekovi i lek Erlotinib Sandoz” u nastavku. Potrebno je da obavestite Vašeg lekara:

• ukoliko osetite iznenadne poteškoće sa disanjem udružene sa kašljem ili povišenom telesnom temperaturom, jer će možda biti potebno da Vam lekar propiše druge lekove i obustavi terapiju lekom Erlotinib Sandoz;
• ukoliko imate dijareju (proliv), jer će možda biti potrebno daVam lekar propiše lekove za lečenje dijareje (na primer loperamid);
• odmah, ukoliko imate tešku ili upornu dijareju (proliv), mučninu, gubitak apetita ili povraćanje, jer će možda biti potrebno da Vaš lekar obustavi lečenje lekom Erlotinib Sandoz i i uputi Vas da nastavite lečenje u bolnici.
• ukoliko imate jake bolove u stomaku, izraženu pojavu plikova ili ljuštenje kože. Vaš lekar će možda odlučiti da privremeno prekine ili da trajno obustavi lečenje.
• ukoliko Vam se naglo razvije ili pogorša crvenilo i bol u oku, pojačano suzenje, zamućenje vida i/ili osetljivosti na svetlost, odmah se obratite svom lekaru ili medicinskoj sestri, jer Vam je možda potrebno hitno lečenje (videti odeljak „Moguća neželjena dejstva”)
• ukoliko ste istovremeno na terapiji lekom iz grupe statina i osetite neobjašnjiv bol u mišićima, osetljivost, slabost u mišićima ili grčeve. Vaš lekar će možda odlučiti da privremeno prekine ili da trajno obustavi lečenje.

Videti i odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva” Bolesti jetre i bubrega

Nije poznato da li lek Erlotinib Sandoz pokazuje različita dejstva u slučaju da jetra ili bubrezi ne rade normalno. Terapija ovim lekom se ne preporučuje, ukoliko imate teško oboljenje jetre ili teško oboljenje bubrega.

Poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbertov sindrom

Vaš lekar Vas mora lečiti sa posebnim oprezom, ukoliko imate poremećaj glukuronidacije kao što je Gilbertov sindrom.

Pušenje

Savetuje se da prestanete sa pušenjem ukoliko ste na terapiji lekom Erlotinib Sandoz, zato što pušenje može smanjiti količinu leka u krvi.

Deca i adolescenti

Lek Erlotinib Sandoz nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 18 godina. Lečenje ovim lekom se ne preporučije kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Erlotinib Sandoz

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Uzimanje leka Erlotinib Sandoz sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Erlotinib Sandoz sa hranom. Videti takođe odeljak 3 ,,Kako se uzima lek Erlotinib Sandoz”.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Izbegavajte trudnoću tokom terapije lekom Erlotinib Sandoz. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite odgovarajuće mere kontracepcije tokom lečenja i još najmanje 2 nedelje nakon uzimanja poslednje tablete leka Erlotinib Sandoz.

Ukoliko zatrudnite tokom lečenja lekom Erlotinib Sandoz, odmah o tome obavestite svog lekara koji će odlučiti da li treba da nastavite sa terapijom.

Ne smete dojiti bebu za vreme terapije lekom Erlotinib Sandoz i najmanje 2 nedelje nakon završetka terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu ispitivana moguća dejstva leka Erlotinib Sandoz na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, ali je malo verovatno da će terapija vim lekom uticati na ove sposobnosti.

Lek Erlotinib Sandoz laktozu, monohidrat sa potvrđenim dejstvom

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Tabletu treba uzeti najmanje jedan sat pre ili dva sata posle obroka.

Ukoliko bolujete od nemikrocelularnog karcinoma pluća preporučena doza je jedna tableta leka Erlotinib Sandoz od 150 mg dnevno.

Ukoliko imate metastatski karcinom pankreasa preporučena doza je jedna tableta leka Erlotinib Sandoz od 100 mg dnevno. Lek Erlotinib Sandoz se primenjuje u kombinaciji gemcitabinom.

Vaš lekar može prilagoditi dozu postepeno, smanjivanjem doze za po 50 mg. Za primenu različitih režima doziranja, lek Erlotinib Sandoz je dostupan u jačinama od 100 mg i 150 mg.

Lek Erlotinib nije dostupan u jačini od 25 mg i 50 mg. Za ove jačine treba uzeti drugi lek koji je dostupan na tržištu Republike Srbije. Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Lek Erlotinib Sandoz se primenjuje oralno.

Ako ste uzeli više leka Erlotinib Sandoz nego što treba

Odmah se obratite svom lekaru ili farmaceutu.

Neželjena dejstva se mogu pojačati i Vaš lekar može obustaviti terapiju.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Erlotinib Sandoz

Ukoliko ste propustili da uzmete jednu ili više doza leka Erlotinib Sandoz, obratite se svom lekaru ili farmaceutu što je pre moguće. Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Erlotinib Sandoz

Važno je da lek Erlotinib Sandoz uzimate svaki dan, onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao. Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obratite se Vašem lekaru što je pre moguće, ukoliko se kod Vas pojavi neko od neželjenih dejstava navedenih u nastaku. U nekim slučajevima možda če biti potrebno da Vam lekar smanji dozu ili obustavi lečenje lekom Erlotinib Sandoz.

• Proliv i povraćanje (veoma česta neželjena dejstva - mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Uporan i težak proliv može dovesti do smanjenja koncentracije kalijuma u krvi i oštećenja funkcije bubrega, naročito ako istovremeno primate i drugi oblik hemioterapije. Ukoliko se kod Vas pojavi uporan i težak proliv, odmah se obratite svom lekaru jer će možda biti potrebno da se Vaše lečenje nastavi u bolnici.
• Iritacija oka zbog pojave konjuktivitisa/keratokonjuktivitisa (veoma često neželjeno dejstvo - može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), i keratitis (zapaljenje rožnjače) (često neželjeno dejstvo - :može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek).
• Oblik iritacije pluća koja se naziva intersticijalna bolest pluća, kod evropskih pacijenata ispoljava se kao povremeno neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek), a kod japanskih pacijenata ispoljava se često neželjeno dejstvo (može da se javi kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek). Ovo oboljenje može biti povezano sa prirodnim tokom Vaše bolesti, a u nekim slučajevima može imati i smrtni ishod. Ukoliko se kod Vas jave simptomi kao što je iznenadno teško disanje udruženo sa kašljem i povišenom telesnom temperaturom, odmah se obratite svom lekaru, jer se možda kod Vas razvila ova bolest. Vaš lekar će odlučiti da li treba trajno da Vam obustavi terapiju lekom Erlotinib Sandoz.
• Uočeni su slučajevi gastointestinalnih perforacija (probijanje zida nekog od organa sistema za varenje) (povremena neželjena dejstva - mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek). Recite svom lekaru ukoliko osećate jak bol u stomaku. Takođe, obavestite lekara ukoliko ste imali čir na želucu ili divertikularnu bolest (zapaljenje proširenja crevne sluzokože), jer to može povećati rizik od pojave gastointestinalnih perforacija.
• U retkim slučajevima je uočena oslabljena funkcija jetre (retko neželjeno dejstvo - može da se javi kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek). Ukoliko laboratorijske analize krvi ukažu na ozbiljne promene funkcije jetre, Vaš lekar će možda morati da obustavi lečenje.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na delovima tela izloženim suncu. Ukoliko se izlažete suncu preporučuje se nošenje zaštitne odeće i/ili upotreba preparata sa zaštitnim faktorom (koji na primer sadrži minerale);
• Infekcija;
• Gubitak apetita, smanjenje telesne mase;
• Depresija;
• Glavobolja, izmenjena osetljivost kože, utrnulost ekstremiteta (ruku i nogu);
• Poteškoće sa disanjem, kašalj;
• Mučnina;
• Iritacija usta;
• Bol u stomaku, otežano varenje, pojava gasova;
• Promene u rezultatima testova funkcije jetre;
• Svrab, suva koža i gubitak kose;
• Zamor, povišena telesna temperatura, drhtanje.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje iz nosa;
• Krvarenje u želucu ili crevima;
• Zapaljenje regija oko noktiju;
• Infekcija folikula dlake kose;
• Akne;
• Ispucala koža (fisure na koži);
• Smanjena funkcija bubrega (kada se lek primenjuje van odobrenih indikacija u kombinaciji sa hemioterapijom).

Povremena neželjena dejsta (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Promene na trepavicama;
• Pojačana maljavost muškog tipa po telu i licu;
• Promene na obrvama;
• Krti i lomljivi nokti.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

• Crveni ili bolni dlanovi ili tabani (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Slučajevi oštećenja rožnjače oka (perforacije ili ulceracije rožnjače oka);
• Veoma izraženo stvaranje plikova i ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnson-ov sindrom);
• Zapaljenje dužice (obojenog dela oka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

UkolikoVam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe 458, 11221 Beograd RepublikaSrbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Erlotinib Sandoz posle isteka roka upotrebe naznačenog na kartonskoj kutiji i blisteru nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca leka Erlotinib Sandoz je erlotinib.

Erlotinib Sandoz, 100 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinib-hidrohlorida).

Erlotinib Sandoz, 150 mg, film tablete

Jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib-hidrohlorida).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: Laktoza monohidrat; Celuloza, mikrokristalna (E460); Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat (E470b).

Film obloga tablete: Polivinilalkohol (E1203); Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) (tip A); Natrijum-hidrogenkarbonat.

Kako izgleda lek Erlotinib Sandoz i sadržaj pakovanja

Erlotinib Sandoz, 100 mg, film tablete

Bele do žućkaste okrugle, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „100“ sa jedne strane. Prečnik tablete iznosi 8,9 mm ± 5 %.

Erlotinib Sandoz, 150 mg, film tablete

Bele dožućkaste okrugle, bikonveksne film tablete, sa utisnutom oznakom „150“ sa jedne strane. Prečnik tablete iznosi 10,5 mm ± 5 %.

Unutrašnje pakovanje je Aluminijum – OPA/Alu/PVC blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač:

LEK FARMACEVTSKA DRUŽBA D.D.

Verovškova 57, Ljubljana, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Erlotinib Sandoz, 100 mg, film tablete: 515-01-03252-18-001 od 02.06.2020.

Erlotinib Sandoz, 150 mg, film tablete: 515-01-03253-18-001 od 02.06.2020.