Etoposid Ebewe® 100mg/5mL koncentrat za rastvor za infuziju

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima kao terapija

prve linije kod recidivirajućeg ili refraktornog karcinoma testisa kod odraslih.

Mikrocelularni karcinom pluća

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje mikrocelularnog karcinoma pluća kod odraslih.

Hočkinov limfom

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje Hočkinovog limfoma kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

Non-Hočkinov limfom

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje non-Hočkinovog limfoma kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

Akutna mijeloidna leukemija

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje akutne mijeloidne leukemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

Gestacijska trofoblastna neoplazija

Etoposid Ebewe je indikovan kao terapija prve i druge linije u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje visoko rizične gestacijske trofoblastne neoplazije kod odraslih.

Karcinom ovarijuma

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje neepitelijalnog karcinoma ovarijuma kod odraslih.

Etoposid Ebewe je indikovan za lečenje epitelijalnog karcinoma ovarijuma rezistentnog/refraktornog na platinu kod odraslih.

Etoposid Ebewe treba primenjivati i pratiti samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara koji ima iskustva sa upotrebom antineoplastičnih lekova (videti odeljak 4.4).

Odrasla populacija

Preporučena doza etopozida kod odraslih pacijenata je 50 do 100 mg/m2/dan (ekvivalent etopozida) od 1. do

• dana ili 100 do 120 mg/m2 1., 3. i 5. dana na svake 3 do 4 nedelje u kombinaciji sa drugim lekovima indikovanim za bolest koju treba lečiti. Doziranje treba prilagoditi uzimajući u obzir mijelosupresivna dejstva drugih lekova u toj kombinaciji ili dejstva prethodne radioterapije ili hemioterapije (videti odeljak 4.4) koja su mogla da dovedu do kompromitacije rezerve koštane srži. Doze nakon inicijalne doze treba prilagoditi ukoliko je broj neutrofila ispod 500 ćelija/mm3 tokom perioda dužeg od 5 dana. Osim toga, dozu treba prilagoditi ukoliko se jave povišena temperatura, infekcije ili broj trombocita bude ispod 25000 ćelija/mm3, što nije izazvano bolešću. Dalje doze treba prilagoditi ukoliko se jave toksičnosti gradusa 3 ili 4 ili ukoliko bubrežni klires kreatinina bude ispod 50 mL/min. Pri smanjenom klirensu kreatinina od 15 do 50 mL/min preporučuje se smanjenje doze za 25%.

Mere opreza pri primeni: kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremanju rastvora etopozida. Mogu se javiti kožne reakcije udružene sa slučajnim izlaganjem etopozidu. Preporučuje se upotreba rukavica. Ukoliko rastvor etopozida dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, kožu odmah operite sapunom i vodom, a sluzokožu isperite vodom (videti odeljak 6.6).

Starija populacija

Kod starijih pacijenata (uzrasta > 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze, osim onog koje je zasnovano na oštećenju funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Hočkinov limfom; non-Hočkinov limfom; akutna mijeloidna leukemija

Etopozid se kod pedijatrijskih pacijenata koristi u rasponu od 75 do 150 mg/m2/dan (ekvivalent etopozida) tokom 2 do 5 dana u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima. Terapijski režim treba izabrati prema lokalnom standardu lečenja.

Karcinom ovarijuma; mikrocelularni karcinom pluća; gestacijska trofoblastna neoplazija; karcinom testisa Bezbednost i efikasnost etopozida nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali se ne mogu dati preporuke vezane za doziranje.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba razmotriti sledeće modifikacije inicijalne doze zasnovane na izmerenom klirensu kreatinina.

Izmereni klirens kreatinina Doza etopozida

>50 mL/min 100% doze

15-50 mL/min 75% doze

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 15 mL/min i koji su na dijalizi verovatno će biti potrebno dodatno smanjenje doza obzirom da se klirens etopozida dodatno smanjuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.4). Naknadne doze kod umerenog i teškog oštećenja funkcije bubrega treba da se zasnivaju na podnošljivosti kod pacijenta i kliničkom dejstvu (videti odeljak 4.4). S obzirom da se etopozid i njegovi metaboliti ne mogu eliminisati dijalizom, on se može primenjivati pre i posle hemodijalize (videti odeljak 4.9).

Način primene

Za intravensku primenu nakon razblaživanja.

Etoposid Ebewe se primenjuje sporom intravenskom infuzijom (obično tokom perioda od 30 do 60 minuta) (videti odeljak 4.4).

Za uputstva o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Istovremena primena vakcine protiv žute groznice ili drugih živih vakcina je kontraindikovana kod imunosuprimiranih pacijenata (videti odeljak 4.5).
• Dojenje (videti odeljak 4.6).
• Ovaj lek sadrži benzilalkohol i ne sme se davati prevremeno rođenim bebama ili novorođenčadi.

Etopozid treba primenjivati i pratiti samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara koji ima iskustva u primeni antineoplastičnih lekova. U svim slučajevima kada se za hemioterapiju razmatra primena etopozida, lekar mora da proceni potrebu i korist leka u odnosu na rizik od neželjenih reakcija. Većina tih neželjenih reakcija je reverzibilna ako se otkriju u ranoj fazi. Ako dođe do ozbiljnih neželjenih reakcija, treba smanjiti dozu leka ili prekinuti primenu, i moraju se preduzeti odgovarajuće korektivne mere u skladu sa kliničkom procenom lekara. Ponovno uvođenje etopozida treba sprovoditi oprezno zbog mogućeg recidiva toksičnosti.

Mijelosupresija

Najznačajnija toksičnost povezana sa terapijom etopozidom je supresija koštane srži koja ograničava dozu. Prijavljena je fatalna mijelosupresija nakon primene etopozida. Pacijente koji se leče etopozidom treba pažljivo i često kontrolisati i tokom i nakon lečenja zbog moguće mijelosupresije. Na početku terapije i pre svake sledeće doze etopozida treba izmeriti sledeće hematološke parametre: broj trombocita, hemoglobin, broj leukocita i diferencijalnu formulu. Ako je pre početka terapije etopozidom primenjivana radioterapija ili hemioterapija, treba ostaviti da prođe odgovarajući vremenski period za oporavak koštane srži. Etopozid ne treba primenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila manji od 1500 ćelija/mm3 ili je broj trombocita manji od 100000 ćelija/mm3, osim ako je to izazvano malignom bolešću. Doze koje se primenjuju nakon početne doze treba prilagoditi ako je broj neutrofila manji od 500 ćelija/mm3 tokom više od 5 dana ili je udružen sa groznicom ili infekcijom, ako broj trombocita padne na manje od 25000 ćelija/mm3 ili ako se razvije toksičnost 3. ili 4. gradusa ili ako je bubrežni klirens manji od 50 mL/min.

Može doći do teške mijelosupresije sa posledičnom infekcijom ili krvarenjem. Pre terapije etopozidom, bakterijske infekcije treba staviti pod kontrolu.

Sekundarna leukemija

Pojava akutne leukemije do koje može doći sa ili bez mijelodisplastičnog sindroma, opisana je kod pacijenata lečenih etopozidom u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima. Nisu poznati kumulativni rizik ni predisponirajući faktori povezani sa razvojem sekundarne leukemije. Uloge koju mogu imati raspored primene i kumulativne doze etopozida nisu jasno definisane.

U nekim slučajevima sekundarne leukemije kod pacijenata koji su primali epipodofilotoksine uočena je abnormalnost hromozoma 11q23. Ova abnormalnost je takođe uočena kod pacijenata kod kojih je došlo do razvoja sekundarne leukemije nakon terapije hemioterapijskim režimima koji ne sadrže epipodofilotoksine i kod novonastale leukemije. Čini se da je druga karakteristika udružena sa sekundarnom leukemijom kod pacijenata koji su primali epipodofilotoksine, kratak latentni period, sa medijanom vremena do razvoja leukemije od približno 32 meseca.

Preosetljivost

Lekari treba da budu svesni mogućnosti javljanja anafilaktičke reakcije na etopozid, čiji su znaci jeza, groznica, tahikardija, bronhospazam, dispnea i hipotenzija, koja može imati smrtni ishod. Terapija je simptomatska. Odmah treba prekinuti primenu etopozida i nakon toga primeniti lekove sa presornim dejstvom, kortikosteroide, antihistaminike ili ekspandere volumena, prema odluci lekara.

Hipotenzija

Etopozid treba davati samo sporom intravenskom infuzijom (obično tokom perioda od 30 do 60 minuta) s obzirom da je hipotenzija prijavljena kao moguće neželjeno dejstvo brze intravenske injekcije.

Reakcije na mestu primene injekcije

Tokom primene etopozida mogu da se jave reakcije na mestu primene injekcije. Imajući u vidu mogućnost ekstravazacije, preporučuje se da se mesto infuzije pažljivo prati radi moguće infiltracije tokom primene leka.

Mala koncentracija albumina u serumu

Mala koncentracija albumina u serumu udružena je sa većom izloženošću etopozidu. Zato pacijenti sa malom koncentracijom albumina u serumu mogu imati veći rizik od toksičnosti udružene sa etopozidom.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijentima sa umerenim (CrCl = 15 do 50 mL/min) ili teškim (CrCl < 15 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega koji su na hemodijalizi, etopozid treba davati u smanjenoj dozi (videti odeljak 4.2). Treba izmeriti hematološke parametre i razmotriti prilagođavanje doze u narednim ciklusima na osnovu hematološke toksičnosti i kliničkog dejstva kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre treba redovno da kontrolišu funkciju jetre zbog rizika od akumulacije.

Sindrom lize tumora

Sindrom lize tumora (ponekad sa smrtnim ishodom) prijavljen je nakon primene etopozida sa drugim hemioterapeuticima. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata kako bi se otkrili rani znaci sindroma lize tumora, posebno kod pacijenata sa faktorima rizika poput masivnih tumora osetljivih na terapiju i insuficijencijom bubrega. Takođe treba razmotriti odgovarajuće preventivne mere kod pacijenata sa rizikom od ove terapijske komplikacije.

Mutageni potencijal

S obzirom na mutageni potencijal etopozida, potrebna je efektivna kontracepcija kod pacijenata oba pola tokom terapije i do 6 meseci nakon završetka terapije. Pacijentima koji nakon završetka terapije žele da imaju decu preporučuje se genetsko savetovanje. Budući da etopozid može smanjiti plodnost muškaraca, treba razmotriti prezervaciju sperme radi kasnijeg očinstva (videti odeljak 4.6).

Lek Etoposid Ebewe sadrži etanol

Ovaj lek sadrži 96% v/v etanola (alkohola) što je ekvivalent 260,60 mg po 1 mL.

U dozi od 120 mg/m2 etopozida, pacijent sa površinom tela od 1,6 m2 primio bi do 2,5 g alkohola, što odgovara 39,5 mL piva ili 16,4 mL vina. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Ovaj nivo alkohola može imati neželjeni uticaj na dejstvo drugih lekova. Ovaj sadržaj alkohola može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Svaka bočica od 5 mL sadrži 1,3 g alkohola.

Ovaj lek sadrži benzilalkohol

Ovaj lek sadrži 20 mg benzilalkohola u 1 mL.

Benzilalkohol može uzrokovati alergijske reakcije. Benzilalkohol može biti povezan sa rizikom od ozbiljnih neželjenih događaja, uključujući respiratorne probleme (takozvani sindrom dahtanja – engl. gasping syndrome) kod male dece. Ovaj lek se ne sme koristiti kod novorođenčadi (uzrasta do 4 nedelje), osim ako to lekar ne preporuči. Ovaj lek se ne sme koristiti kod dece (uzrasta do 3 godine) duže od nedelju dana, osim po preporuci lekara.

Nije poznata minimalna količina benzilalkohola pri kojoj se može javiti toksičnost.

Kod trudnica i dojilja, velike količine benzilalkohola se mogu akumulirati u telu i uzrokovati neželjene reakcije („metaboličku acidozu”).

Velike količine treba primenjivati s oprezom i samo ako je neophodno, posebno kod osoba sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega zbog rizika od akumulacije i toksičnosti („metabolička acidoza”).

Lek Etoposid Ebewe sadrži polisorbat 80

Kod prevremeno rođene dece po život opasan sindrom insuficijencije jetre i bubrega, pogoršanja funkcije pluća, trombocitopenije i ascita bio je udružen sa injekcijama vitamina E koje sadrže polisorbat 80.

Dejstva drugih lekova na farmakokinetiku etopozida

Velika doza ciklosporina koja dovodi do koncentracija u plazmi iznad 2000 nanograma/mL, primenjena sa oralnim etopozidom, dovela je do 80%-tnog povećanja izloženosti etopozidu (PIK) sa 38%-tnim smanjenjem ukupnog telesnog klirensa etopozida u poređenju sa monoterapijom etopozidom.

Istovremena primena cisplatina udružena je sa smanjenim ukupnim telesnim klirensom etopozida. Istovremena terapija fenitoinom udružena je sa povećanim klirensom etopozida i smanjenom efikasnošću, a terapija drugim antiepilepticima koji indukuju enzime može biti udružena sa povećanjem klirensa etopozida i smanjenom efikasnošću.

Vezivanje za proteine plazme in vitro je 97%. Fenilbutazon, natrijum-salicilat i acetilsalicilna kiselina mogu istisnuti etopozid sa proteina plazme.

Dejstvo etopozida na farmakokinetiku drugih lekova

Istovremena primena antiepileptičnih lekova i etopozida može dovesti do smanjenja kontrole konvulzija zbog farmakokinetičkih interakcija između tih lekova.

Istovremena primena varfarina i etopozida može dovesti do povećanja internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR). Preporučuje se pažljivo praćenje INR.

Farmakodinamske interakcije

Postoji povećani rizik od fatalne sistemske vakcinalne bolesti usled primene vakcine protiv žute groznice. Primena živih vakcina je kontraindikovana kod imunosuprimiranih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Može se očekivati da će prethodna ili istovremena primena drugih lekova sa sličnim mijelosupresivnim delovanjem koje ima etopozid imati aditivna ili sinergistička dejstva (videti odeljak 4.4).

U pretkliničkim ispitivanjima je prijavljena unakrsna rezistencija između antraciklina i etopozida.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere za izbegavanje trudnoće tokom terapije etopozidom. Pokazalo se da je etopozid teratogen kod miševa i pacova (videti odeljak 5.3). S

obzirom na mutageni potencijal etopozida, potrebna je efektivna kontracepcija kod pacijenata oba pola tokom terapije i do 6 meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji nakon završetka terapije žele da imaju decu preporučuje se genetsko savetovanje.

Trudnoća

Ne postoje ili su ograničeni podaci o primeni etopozida kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Etopozid generalno može da ima štetne posledice po fetus kada se daje trudnicama. Etopozid ne treba koristiti tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahteva terapiju etopozidom. Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću. Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom i do 6 meseci nakon terapije. Ako se ovaj lek koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja ostane u drugom stanju tokom primanja ovog leka, treba je informisati o mogućoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Etopozid se izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Postoji mogućnost razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija etopozida kod odojčadi. Treba doneti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju etopozidom, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist terapije za majku (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Budući da etopozid može da smanji plodnost kod muškaraca, potrebno je razmotriti prezervaciju sperme radi kasnijeg očinstva.

Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Etopozid može da izazove neželjena dejstva koja utiču na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama, poput zamora, somnolencije, mučnine, povraćanja, kortikalnog slepila, reakcija preosetljivosti sa hipotenzijom. Pacijentima kod kojih se jave takve neželjene reakcije treba savetovati da izbegavaju upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najznačajnija toksičnost udružena sa terapijom etopozidom je supresija koštane srži koja ograničava dozu. U kliničkim studijama u kojima je etopozid primenjivan kao monoterapija u ukupnoj dozi ≥ 450 mg/m2 najčešće neželjene reakcije bilo koje težine bile su leukopenija (91%), neutropenija (88%), anemija (72%), trombocitopenija (23%), astenija (39%), mučnina i/ili povraćanje (37%), alopecija (33%) i jeza i/ili groznica (24%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U kliničkim studijama i tokom postmarketinškog iskustva, prijavljene su sledeće neželjene reakcije na etopozid. Ove neželjene reakcije su prikazane po klasama sistema organa i učestalosti i definisane su po sledećim kategorijama: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000) veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

U nastavku teksta su incidence neželjenih reakcija prikazane kao srednji procenat i one su izvedene iz kliničkih studija u kojima se etopozid koristio kao monoterapija.

Hematološka toksičnost

Mijelosupresija (videti odeljak 4.4) sa smrtnim ishodom je prijavljena nakon primene etopozida. Mijelosupresija najčešće ograničava dozu. Oporavak koštane srži je obično kompletan i nastupa do 20. dana, a kumulativna toksičnost nije prijavljena. Najniže zabeležene vrednosti broja granulocita i trombocita obično se javljaju otprilike 10 do 14 dana nakon primene etopozida, u zavisnosti od načina primene i terapijske sheme. Najniže zabeležene vrednosti javljaju se ranije kod intravenske primene u poređenju sa oralnom primenom. Leukopenija i teška leukopenija (manje od 1000 ćelija/mm3) uočene su kod 91%, odnosno 17% pacijenata za etopozid. Trombocitopenija i teška trombocitopenija (manje od 50000 trombocita/mm3) uočene su kod 23%, odnosno 9% pacijenata za etopozid. Prijavljivanje povišene temperature i infekcije takođe je bilo veoma često kod pacijenata sa neutropenijom lečenih etopozidom. Prijavljeno je krvarenje.

Gastrointestinalna toksičnost

Najčešće gastrointestinalne toksičnosti etopozida su mučnina i povraćanje. Mučnina i povraćanje obično se mogu kontrolisati terapijom antiemeticima.

Alopecija

Reverzibilna alopecija, ponekad uznapredovala do potpune ćelavosti, uočena je kod do 44% pacijenata lečenih etopozidom.

Hipotenzija

Prolazna hipotenzija je prijavljena nakon brze intravenske primene kod pacijenata lečenih etopozidom i nije bila udružena sa kardiotoksičnošću ili elektrokardiografskim promenama. Hipotenzija obično reaguje na prekid infuzije etopozida i/ili drugu potpornu terapiju koja se primenjuje po potrebi. Pri ponovnom uvođenju infuzije, brzina primene treba da bude sporija. Nije prijavljena odložena pojava hipotenzije.

Hipertenzija

U kliničkim studijama koje uključuju etopozid, prijavljene su epizode hipertenzije. Ako dođe do klinički značajne hipertenzije kod pacijenata koji primaju etopozid, treba započeti odgovarajuću potpornu terapiju.

Preosetljivost

Anafilaktičke reakcije su prijavljene tokom ili odmah nakon intravenske primene etopozida. Nije pouzdano utvrđena uloga koju u razvoju anafilaktičkih reakcija ima koncentracija ili brzina infuzije. Krvni pritisak se obično normalizuje u roku od nekoliko sati nakon prekida infuzije. Anafilaktičke reakcije mogu da se jave pri primeni inicijalne doze etopozida.

Anafilaktičke reakcije (videti odeljak 4.4) koje se manifestuju jezom, tahikardijom, bronhospazmom, dispneom, dijaforezom, groznicom, pruritusom, hipertenzijom ili hipotenzijom, sinkopom, mučninom i povraćanjem prijavljena su kod 3% (7 od 245 pacijenata lečenih etopozidom u 7 kliničkih studja) pacijenata lečenih etopozidom. Naleti crvenila lica praćeni osećajem vrućine prijavljeni su kod 2% pacijenata, a kožne reakcije kod 3%. Ove reakcije obično brzo reaguju na prekid infuzije i na primenu lekova sa presornim dejstvom, kortikosteroida, antihistaminika ili eskpandera volumena, u zavisnosti od potrebe.

Akutne smrtonosne reakcije udružene sa bronhospazmom su takođe prijavljene sa etopozidom. Apnea i spontano obnavljanje disanja nakon prekida infuzije su takođe prijavljene.

Metaboličke komplikacije

Sindrom lize tumora (ponekad smrtonosan) je prijavljen nakon upotrebe etopozida sa drugim hemioterapijskim lekovima (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata i odraslih bude sličan.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ukupne doze od 2,4 g/m2 do 3,5 g/m2 primenjene intravenski tokom tri dana izazvale su teški mukozitis i mijelotoksičnost. Kod pacijenata koji su primali intravenske doze etopozida veće od preporučenih, prijavljene su metabolička acidoza i slučajevi ozbiljne hepatotoksičnosti. Slične toksičnosti mogu se očekivati i sa oralnom formulacijom. Specifičan antidot nije dostupan. Terapija stoga treba da bude simptomatska i potporna, a pacijente treba pažljivo pratiti. Etopozid i njegovi metaboliti se ne mogu eliminisati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, biljni alkaloidi i drugi prirodni proizvodi, derivati podofilotoksina

ATC šifra: L01CB01

Mehanizam dejstva

Čini se da glavno dejstvo etopozida se odvija u kasnoj S i ranoj G2 fazi ćelijskog ciklusa u ćelijama sisara. Zabeležena su dva odgovora zavisna od doze: u velikim koncentracijama (10 mikrograma/mL ili većim), dolazi do lize ćelija koje ulaze u mitozu; u malim koncentracijama (0,3 do 10 mikrograma/mL), ćelijama je inhibiran ulazak u profazu. Nema uticaja na mikrotubularne strukture. Čini se da je glavno makromolekularno dejstvo etopozida ruptura dvostrukog lanca DNK interakcijom sa DNK topoizomerazom II ili stvaranjem slobodnih radikala. Pokazalo se da etopozid izaziva zastoj deobe pilećih fibroblasta u metafazi.

Resorpcija

Nakon intravenske infuzije ili oralne primene kapsule, vrednosti Cmax i PIK pokazuju značajnu varijabilnost kod pojedinačnog ispitanika i između različitih ispitanika.

Distribucija

Srednji volumeni distribucije u stanju ravnoteže kreću se u rasponu od 18 do 29 litara. Etopozid slabo prodire u cerebrospinalnu tečnost. In vitro, etopozid je velikim delom vezan za proteine humane plazme (97%).

Odnos vezivanja etopozida je u direktnoj korelaciji sa nivoom albumina u serumu kod pacijenata sa karcinomom i zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.4). Nevezana frakcija etopozida je u značajnoj korelaciji sa bilirubinom kod pacijenata sa karcinomom.

Biotransformacija

Metabolit hidroksi kiseline [4'-dimetil-epipodofilna kiselina-9-(4,6-O-etiliden-β-D-glukopiranozid)], nastao otvaranjem laktonskog prstena, nađen je u urinu odraslih i dece. Takođe je prisutan u humanoj plazmi, verovatno kao trans izomer. Glukuronid i/ili sulfatni konjugati etopozida se takođe izlučuju u humanom urinu. Osim toga, O-demetilacija dimetoksifenolnog prstena odvija se posredstvom CYP450 3A4 izoenzima kako bi se stvorio odgovarajući katehol.

Eliminacija

Nakon intravenske primene, dispozicija etopozida najbolje je opisana kao proces koji se odvija u dve faze, sa poluvremenom distribucije od oko 1,5 sata i terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu

od 4 do 11 sati. Vrednosti ukupnog telesnog klirensa kreću se u rasponu od 33 do 48 mL/min ili od 16 do 36 mL/min/m2 i kao i terminalno poluvreme eliminacije, ne zavise od doze u rasponu od 100 do 600 mg/m2. Nakon intravenske primene 14C-etopozida (100 do 124 mg/m2), prosečna radioaktivnost nađena u urinu iznosila je 56% (45% doze se izlučilo u obliku etopozida), a radioaktivnost nađena u fecesu iznosila je 44% primenjene doze nakon 120 sati.

Linearnost/nelinearnost

Vrednosti ukupnog telesnog klirensa i terminalnog poluvremena eliminacije ne zavise od doze u rasponu od 100 do 600 mg/m2. U tom rasponu doza, površina ispod krive koncentracija u plazmi/vreme (PIK) i vrednosti maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) povećavaju se linearno sa dozom.

Oštećenje funkcije bubrega

Pokazalo se da pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega koji primaju etopozid imaju smanjeni ukupni telesni klirens, povećani PIK i veći volumen distribucije u stanju ravnoteže (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod odraslih onkoloških pacijenata sa poremećajem funkcije jetre, ukupni telesni klirens etopozida nije smanjen.

Starija populacija

Iako su zabeležene manje razlike farmakokinetičkih parametara između pacijenata ≤65 godina i >65 godina, one se ne smatraju klinički značajnim.

Pedijatrijska populacija

Kod dece se otprilike 55% doze izluči u urinu u obliku etopozida za 24 sata. Srednji bubrežni klirens etopozida je 7 do 10 mL/min/m2 ili oko 35% ukupnog telesnog klirensa u rasponu doze od 80 do 600 mg/m2. Etopozid se, stoga, eliminiše kako putem bubrega tako i nebubrežnim procesima, tj. metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Nije poznato kako bolest bubrega utiče na klirens etopozida iz plazme kod dece. Kod dece su povećane vrednosti ALT udružene sa smanjenim ukupnim telesnim klirensom etopozida. Prethodna upotreba cisplatina takođe može da izazove smanjeni ukupni telesni klirens etopozida kod dece.

Obrnuti odnos između koncentracija albumina u plazmi i bubrežnog klirensa etopozida utvrđen je kod dece.

Pol

Iako su zabeležene manje razlike farmakokinetičkih parametara među polovima, one se ne smatraju klinički značajnim.

Interakcije sa drugim lekovima

U studiji o dejstvu drugih terapijskih agenasa na in vitro vezivanje 14C etopozida za proteine u humanom serumu, samo su fenilbutazon, natrijum-salicilat i acetilsalicilna kiselina istisnuli etopozid vezan za proteine pri koncentracijama koje se generalno postižu in vivo (videti odeljak 4.5).

Kod pacova i miševa zabeležena je anemija, leukopenija i trombocitopenija, dok su psi imali blago

reverzibilno pogoršanje funkcije jetre i bubrega. Bezbednosna margina do najveće humane terapijske doze bila je 0,05. Istorijski gledano, vrste korišćene u pretkliničkim ispitivanjima bile su osetljivije na citotoksična sredstva u poređenju sa ljudima. Atrofija testisa, zastoj spermatogeneze i usporen rast prijavljeni su kod pacova i miševa.

Mutagenost

Etopozid je mutagen u ćelijama sisara.

Reproduktivna toksičnost

U studijama na životinjama, etopozid je bio udružen sa embriotoksičnošću i teratogenošću koje su bile povezane sa dozom.

Karcinogeni potencijal

S obzirom na mehanizam dejstva, etopozid treba smatrati potencijalno karcinogenim za ljude.

Benzilalkohol Etanol 96%

Limunska kiselina, bezvodna Makrogol 300

Polisorbat 80

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Prijavljena su oštećenja plastičnih sredstava od akrilnih ili ABS polimera kada se koriste sa nerazblaženim etopozidom, koncentratom za rastvor za infuziju. Ovaj efekat nije prijavljen kod etopozida nakon razblaživanja koncentrata za rastvor za infuziju prema preporukama tj. prema uputstvu za razblaživanje.

3 godine

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora koncentracije 0,2 mg/mL sa 0,9% rastvorom natrijum- hlorida je potvrđena za 7 dana kada se čuva u frižideru (2-8 °C) ili na sobnoj temperaturi.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora koncentracije 0,2 mg/mL sa 5% rastvorom glukoze je potvrđena za 14 dana da se čuva u frižideru (2-8 °C) ili na sobnoj temperaturi.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora koncentracije 0,3 mg/mL sa 0,9% rastvorom natrijum- hlorida ili 5% rastvorom glukoze je potvrđena za 7 dana kada se čuva u frižideru (2-8 °C) ili na sobnoj temperaturi.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora koncentracije 0,4 mg/mL sa 0,9% rastvorom natrijum- hlorida ili 5% rastvorom glukoze je potvrđena za 24 sata kada se čuva u frižideru (2-8 °C) ili na sobnoj temperaturi.

S mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Neotvorenu bočicu čuvati na temperaturi do 25 ˚C.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje leka je smeđa staklena (tip I) bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju, zatvorena halobutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem plave boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Rukovati u skladu sa smernicama za rukovanje citostaticima. Koncentrat za rastvor za infuziju se ne sme primenjivati nerazblažen.

Etopozid se ne sme razblaživati u puferovanim rastvorima sa pH >8, zbog verovatnog stvaranja precipitata. Koncentrat za rastvor za infuziju se sme razblaživati samo sa 0,9% rastvorom NaCl ili 5% rastvorom glukoze. Koncentracija etopozida u rekonstitusanom rastvoru za infuziju ne sme da bude veća od 0,4 mg/mL zbor rizika od precipitacije.

Kao i kod drugih potencijalno citotoksičnih supstanci, potreban je oprez prilikom rukovanja sa etopozidom (rukavice, maska, odeća). Izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožom.

Ako etopozid dođe u kontakt sa kožom, isprati vodom. Koristiti samo bistar rastvor bez čestica. Trudnice ne smeju rukovati citotoksičnim lekovima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Naziv ovog leka je Etoposid Ebewe.

Lek Etoposid Ebewe spada u grupu lekova koji se zovu citostatici koji se koriste za terapiju raka. Lek Etoposid Ebewe se koristi za terapiju određenih vrsta raka kod odraslih:

• raka testisa
• mikrocelularnog raka pluća
• malignog oboljenja krvi (akutne mijeloidne leukemije)
• tumora limfnog sistema (Hočkinovog limfoma, non-Hočkinovog limfoma)
• raka reproduktivnog sistema (gestacijske trofoblastne neoplazije i raka jajnika).

Lek Etoposid Ebewe se koristi za terapiju određenih vrsta raka kod dece i adolescenata:

• malignog oboljenja krvi (akutne mijeloidne leukemije)
• tumora limfnog sistema (Hočkinovog limfoma, non-Hočkinovog limfoma).

Najbolje je da porazgovarate sa svojim lekarom o tome zašto Vam je tačno propisan lek Etoposid Ebewe.

• ako ste alergični (preosetljivi) na etopozid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ako ste nedavno primili živu vakcinu, uključujući i vakcinu protiv žute groznice.
• ako dojite ili planirate da dojite.

Ovaj lek sadrži benzilalkohol. Ne sme se primenjivati kod prevremeno rođenih beba ili novorođenčadi.

Ako se nešto od gorenavedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, obratite se svom lekaru koji će Vam dati savet.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Etoposid Ebewe:

• ako imate bilo kakve infekcije,
• ako ste nedavno primali radioterapiju ili hemioterapiju,
• ako u krvi imate male koncentracije proteina koji se zove albumin,
• ako imate problema sa jetrom ili bubrezima.

Efikasna terapija protiv raka može brzo da uništiti veliki broj ćelija raka. U veoma retkim slučajevima to može da izazove ispuštanje štetnih količina supstanci iz tih ćelija raka u krvotok. Ako dođe do toga, to može izazvati probleme sa jetrom, bubrezima, srcem ili krvlju, koji mogu da dovedu do smrti ako se ne leči.

Kako bi se to sprečilo, Vaš lekar treba redovno da obavlja analize krvi kako bi pratio nivoe (koncentracije) tih supstanci tokom terapije ovim lekom.

Ovaj lek može izazvati smanjenje broja nekih krvnih ćelija, što može dovesti do infekcija ili do toga da se Vaša krv ne zgrušava kako bi trebalo ako se posečete. Analize krvi će se obavljati na početku terapije i pre svake doze koju primite, kako bi se osiguralo da se ovo ne dogodi.

Ako imate smanjenu funkciju jetre ili bubrega, Vaš lekar takođe može da zahteva da redovno obavljate analize krvi radi praćenja tih vrednosti.

Drugi lekovi i Etoposid Ebewe

Obavestite Vašeg lekara i farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo je posebno važno:

• ako uzimate lek koji se zove ciklosporin (lek koji smanjuje aktivnost imunološkog sistema),
• ako se lečite cisplatinom (lekom koji se primjenjuje u terapiji raka),
• ako uzimate fenitoin ili druge lekove koji se koriste za lečenje epilepsije,
• ako uzimate varfarin (lek koji se koristi za sprečavanje zgrušavanja krvi),
• ako ste nedavno primili bilo koju živu vakcinu,
• ako uzimate fenilbutazon, natrijum-salicilat ili acetilsalicilnu kiselinu,
• ako uzimate antracikline (grupa lekova koja se koristi u terapiji raka),
• ako uzimate bilo koje lekove koji imaju sličan mehanizam dejstva kao lek Etoposid Ebewe.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate bilo koji lek koji sadrži disulfiram (za lečenje zavisnosti od alkohola), s obzirom da etopozid sadrži alkohol.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Etoposid Ebewe se ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ako to jasno ne odredi Vaš lekar Tokom primanja leka Etoposid Ebewe ne smete da dojite.

Pacijenti oba pola u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu metodu kontracepcije (npr. barijerna metoda ili kondomi) tokom terapije i najmanje 6 meseci po završetku terapije lekom Etoposid Ebewe.

Pacijentima muškog pola lečenim lekom Etoposid Ebewe savetuje se da ne začinju dete tokom terapije i do 6 meseci nakon terapije. Osim toga, muškarcima se preporučuje da se posavetuju o čuvanju sperme pre početka terapije.

Pacijenti oba pola koji razmišljaju o tome da imaju dete nakon terapije lekom Etoposid Ebewe, o tome treba da porazgovaraju sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, ako se osećate umorno, pospano, imate mučninu, povraćanje, slepilo, reakcije preosetljivosti sa padom krvnog pritiska ne treba da upravljate vozilima i rukujete mašinama pre nego što o tome ne porazgovarate sa svojim lekarom.

Lek Etoposid Ebewe sadrži etanol (alkohol) i benzilalkohol

Lek etoposid Ebewe sadrži etanola 96%v/v etanola (alkohola) što je ekvivalent 260,60 mg po 1 mL.

U dozi od 120 mg/m2 etopozida, pacijent sa površinom tela od 1,6 m2 primio bi do 2,5 g alkohola, što odgovara 39,5 mL piva ili 16,4 mL vina. Štetan je za osobe koje boluju od alkoholizma. Mora se obratiti pažnja u lečenju trudnica i dojilja, dece i visoko-rizičnih grupa kao što su pacijenti sa bolestima jetre ili epilepsijom. Ovaj nivo alkohola može imati neželjeni uticaj na dejstvo drugih lekova. Ovaj sadržaj alkohola može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Svaka bočica od 5 mL sadrži 1,3 g alkohola.

Ovaj lek sadrži 20 mg benzilalkohola u 1 mL.

Benzilalkohol može uzrokovati alergijske reakcije. Benzilalkohol može biti povezan sa rizikom od ozbiljnih neželjenih događaja, uključujući respiratorne probleme (takozvani sindrom dahtanja – engl. gasping

syndrome) kod male dece. Ovaj lek se ne sme koristiti kod novorođenčadi (uzrasta do 4 nedelje), osim ukoliko to lekar ne preporuči. Ovaj lek se ne sme koristiti kod dece (uzrasta do 3 godine) duže od nedelju dana, osim po preporuci lekara.

Ukoliko ste trudni ili dojite, ili imate probleme sa jetrom ili bubrezima, posavetujte se sa lekarom, jer se velike količine benzilalkohola mogu akumulirati u Vašem telu i uzrokovati neželjena dejstva (nazvana

„metabolička acidoza”).

Lek Etoposid Ebewe sadrži polisorbat 80

Kod prevremeno rođene dece po život opasan sindrom insuficijencije jetre i bubrega, pogoršanja funkcije pluća, trombocitopenije i ascita bio je udružen sa injekcijama vitamina E koje sadrže polisorbat 80.

Lek Etoposid Ebewe će Vam uvek primenjivati lekar. Lek ćete dobijati u venu u vidu spore infuzije (za intravensku primenu nakon razblaživanja). Ona može da traje od 30 do 60 minuta.

Doza koju ćete primati će biti specifično određena za Vas i nju će izračunati lekar. Uobičajena doza za etopozid je 50 do 100 mg/m2 telesne površine na dan tokom 5 uzastopnih dana ili 100 do 120 mg/m2 telesne površine 1., 3. i 5. dana. Ovaj terapijski ciklus se potom može ponoviti u zavisnosti od rezultata analize krvi, ali ne u roku kraćem od 21 dana nakon prvog terapijskog ciklusa.

Primena kod dece i adolescenata

Za decu koja se leče od malignog oboljenja krvi ili limfnog sistema, koristi se doza od 75 do 150 mg/m2 telesne površine na dan tokom 2 do 5 dana.

Lekar ponekad može da propiše drugačiju dozu, posebno ukoliko primate ili ste ranije primali druge terapije za rak ili ukoliko imate problema sa bubrezima.

Ako ste primili više leka Etoposid Ebewe nego što treba

S obzirom da će Vam lek Etoposid Ebewe davati lekar, malo je verovatno da će doći do predoziranja. Međutim, ukoliko do njega dođe, Vaš lekar će lečiti nastale simptome.

Napomena za lekara: na kraju ovog uputstva, videti informacije o rukovanju i čuvanju leka.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Odmah recite svom lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma: oticanje jezika ili grla, otežano disanje, ubrzani otkucaji srca, crvenilo kože ili osip. To mogu biti znaci ozbiljne alergijske reakcije.

Teško oštećenje jetre, bubrega ili srca usled stanja koje se naziva sindrom lize tumora, koje izazivaju štetne količine supstanci iz ćelija raka koje dospevaju u cirkulaciju je ponekad uočeno kada je lek Etoposid Ebewe primenjivan istovremeno sa drugim lekovima koji se koriste za terapiju raka.

Moguća neželjena dejstva koja mogu da se jave pri primeni leka Etoposid Ebewe:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• poremećaji krvi (zbog toga ćete obavljati analize krvi između ciklusa terapije)
• privremeni gubitak kose
• mučnina i povraćanje
• bolovi u stomaku
• gubitak apetita
• promene boje kože (pigmentacija)
• otežano pražnjenje
• opšta slabost (astenija)
• osećaj slabosti
• oštećenje jetre (hepatotoksičnost)
• povećane vrednosti enzima jetre
• povećane vrednosti bilirubina (žutica).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• akutna leukemija
• nepravilni otkucaji srca (aritmija) ili srčani napad (infarkt miokarda)
• osećaj okretanja ili nestabilnosti (vertigo)
• proliv
• ozbiljne alergijske reakcije
• visok krvni pritisak
• nizak krvni pritisak nakon brze intravenske primene
• zapaljenje sluzokože usana i usne duplje, zapaljenje jednjaka
• problemi sa kožom kao što su svrab, osip, koprivnjača
• reakcije na mestu primene infuzije
• zapaljenje vena
• infekcija.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• trnci ili utrnulost šaka i stopala
• krvarenje.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• otežano gutanje
• poremećaj čula ukusa
• teške alergijske reakcije
• konvulzije (napadi)
• povišena telesna temperatura
• pospanost ili zamor
• oboljenje pluća (intersticijalni pneumonitis, plućna fibroza)
• privremeno slepilo, zapaljenje optičkog nerva
• ozbiljne reakcije na koži i/ili sluzokoži koje mogu da uključuju bolne plikove i povišenu telesnu temperaturu, uključujuću široko rasprostranjeno ljuštenje kože (Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza)
• osip nalik na opekotine od sunca koji može da se javi na koži koja je prethodno bila izložena radioterapiji koji može da bude ozbiljan (recidivantni radijacioni dermatitis).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• sindrom lize tumora(komplikacije do kojih dovode supstance koje se oslobađaju iz lečenih ćelija raka i koje potom ulaze u krv)
• postepeno oticanje lica i jezika, teškoće pri disanju
• neplodnost
• suženje disajnih puteva (bronhospazam).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara,farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Etoposid Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon

„Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Neotvorenu bočicu čuvati na temperaturi do 25 ˚C.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Nakon razblaživanja koncentrata sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida ili 5% rastvorom glukoze, s mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Ukoliko se ne primeni odmah, uslovi čuvanja su odgovornost korisnika.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je: etopozid.

1mL koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg etopozida. Jedna bočica od 5 mL sadrži 100 mg etopozida.

• Pomoćne supstance su: benzilalkohol, etanol 96%, limunska kiselina, bezvodna, makrogol 300, polisorbat 80.

Kako izgleda lek Etoposid Ebewe i sadržaj pakovanja

Izgled: bistar rastvor, svetložute boje.

Unutrašnje pakovanje leka je smeđa staklena (tip I) bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju, zatvorena halobutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem plave boje. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD,

Kneginje Zorke 2, Beograd

Proizvođač: EBEWE PHARMA GES.M.B.H NFG. KG, Mondseestrasse 11, Unterach am Attersee, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04443-18-001 od 04.10.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije Karcinom testisa

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima kao terapija prve linije kod recidivirajućeg ili refraktornog karcinoma testisa kod odraslih.

Mikrocelularni karcinom pluća

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje mikrocelularnog karcinoma pluća kod odraslih.

Hočkinov limfom

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje Hočkinovog limfoma kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

Non-Hočkinov limfom

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje non-Hočkinovog limfoma kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

Akutna mijeloidna leukemija

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje akutne mijeloidne leukemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

Gestacijska trofoblastna neoplazija

Etoposid Ebewe je indikovan kao terapija prve i druge linije u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje visoko rizične gestacijske trofoblastne neoplazije kod odraslih.

Karcinom ovarijuma

Etoposid Ebewe je indikovan u kombinaciji sa drugim odobrenim hemioterapijskim lekovima za lečenje neepitelijalnog karcinoma ovarijuma kod odraslih.

Etoposid Ebewe je indikovan za lečenje epitelijalnog karcinoma ovarijuma rezistentnog/refraktornog na platinu kod odraslih.

Doziranje i način primene

Etoposid Ebewe treba primenjivati i pratiti samo pod nadzorom kvalifikovanog lekara koji ima iskustva sa upotrebom antineoplastičnih lekova (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Odrasla populacija

Preporučena doza etopozida kod odraslih pacijenata je 50 do 100 mg/m2/dan (ekvivalent etopozida) od 1. do

5. dana ili 100 do 120 mg/m2 1., 3. i 5. dana na svake 3 do 4 nedelje u kombinaciji sa drugim lekovima indikovanim za bolest koju treba lečiti. Doziranje treba prilagoditi uzimajući u obzir mijelosupresivna dejstva drugih lekova u toj kombinaciji ili dejstva prethodne radioterapije ili hemioterapije (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka) koja su mogla da dovedu do kompromitacije rezerve koštane srži. Doze nakon inicijalne doze treba prilagoditi ukoliko je broj neutrofila ispod 500 ćelija/mm3 tokom perioda dužeg od 5 dana. Osim toga, dozu treba prilagoditi ukoliko se jave povišena temperatura, infekcije ili broj trombocita bude ispod 25000 ćelija/mm3, što nije izazvano bolešću. Dalje doze treba prilagoditi ukoliko se jave toksičnosti gradusa 3 ili 4 ili ukoliko bubrežni klires kreatinina bude ispod 50 mL/min. Pri smanjenom klirensu kreatinina od 15 do 50 mL/min preporučuje se smanjenje doze za 25%.

Mere opreza pri primeni: kao i sa drugim potencijalno toksičnim jedinjenjima, treba biti oprezan pri rukovanju i pripremanju rastvora etopozida. Mogu se javiti kožne reakcije udružene sa slučajnim izlaganjem etopozidu. Preporučuje se upotreba rukavica. Ukoliko rastvor etopozida dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, kožu odmah operite sapunom i vodom, a sluzokožu isperite vodom (videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)).

Starija populacija

Kod starijih pacijenata (uzrasta > 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze, osim onog koje je zasnovano na oštećenju funkcije bubrega (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Hočkinov limfom; non-Hočkinov limfom; akutna mijeloidna leukemija

Etopozid se kod pedijatrijskih pacijenata koristi u rasponu od 75 do 150 mg/m2/dan (ekvivalent etopozida) tokom 2 do 5 dana u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim lekovima. Terapijski režim treba izabrati prema lokalnom standardu lečenja.

Karcinom ovarijuma; mikrocelularni karcinom pluća; gestacijska trofoblastna neoplazija; karcinom testisa Bezbednost i efikasnost etopozida nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 18 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka, ali se ne mogu dati preporuke vezane za doziranje.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, treba razmotriti sledeće modifikacije inicijalne doze zasnovane na izmerenom klirensu kreatinina.

Izmereni klirens kreatinina Doza etopozida

>50 mL/min

15-50 mL/min

100% doze

75% doze

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 15 mL/min i koji su na dijalizi verovatno će biti potrebno dodatno smanjenje doza obzirom da se klirens etopozida dodatno smanjuje kod ovih pacijenata (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). Naknadne doze kod umerenog i teškog oštećenja funkcije bubrega treba da se zasnivaju na podnošljivosti kod pacijenta i kliničkom dejstvu (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka). S obzirom da se etopozid i njegovi metaboliti ne mogu eliminisati dijalizom, on se može primenjivati pre i posle hemodijalize (videti odeljak Predoziranje u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Za intravensku primenu nakon razblaživanja.

Etoposid Ebewe se primenjuje sporom intravenskom infuzijom (obično tokom perioda od 30 do 60 minuta) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Za uputstva o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci

Benzilalkohol Etanol 96%

Limunska kiselina, bezvodna Makrogol 300

Polisorbat 80

Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Prijavljena su oštećenja plastičnih sredstava od akrilnih ili ABS polimera kada se koriste sa nerazblaženim etopozidom, koncentratom za rastvor za infuziju. Ovaj efekat nije prijavljen kod etopozida nakon razblaživanja koncentrata za rastvor za infuziju prema preporukama tj. prema uputstvu za razblaživanje.

Rok upotrebe

3 godine

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora koncentracije 0,2 mg/mL sa 0,9% rastvorom natrijum- hlorida je potvrđena za 7 dana kada se čuva u frižideru (2-8 °C) ili na sobnoj temperaturi.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora koncentracije 0,2 mg/mL sa 5% rastvorom glukoze je potvrđena za 14 dana da se čuva u frižideru (2-8 °C) ili na sobnoj temperaturi.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora koncentracije 0,3 mg/mL sa 0,9% rastvorom natrijum- hlorida ili 5% rastvorom glukoze je potvrđena za 7 dana kada se čuva u frižideru (2-8 °C) ili na sobnoj temperaturi.

Hemijska i fizička stabilnost razblaženog rastvora koncentracije 0,4 mg/mL sa 0,9% rastvorom natrijum- hlorida ili 5% rastvorom glukoze je potvrđena za 24 sata kada se čuva u frižideru (2-8 °C) ili na sobnoj temperaturi.

S mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Neotvorenu bočicu čuvati na temperaturi do 25 ˚C.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje leka je smeđa staklena (tip I) bočica sa 5 mL koncentrata za rastvor za infuziju, zatvorena halobutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim poklopcem plave boje.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rukovati u skladu sa smernicama za rukovanje citostaticima. Koncentrat za rastvor za infuziju se ne sme primenjivati nerazblažen.

Etopozid se ne sme razblaživati u puferovanim rastvorima sa pH >8, zbog verovatnog stvaranja precipitata. Koncentrat za rastvor za infuziju se sme razblaživati samo sa 0,9% rastvorom NaCl ili 5% rastvorom glukoze. Koncentracija etopozida u rekonstitusanom rastvoru za infuziju ne sme da bude veća od 0,4 mg/mL zbor rizika od precipitacije.

Kao i kod drugih potencijalno citotoksičnih supstanci, potreban je oprez prilikom rukovanja sa etopozidom (rukavice, maska, odeća). Izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožom.

Ako etopozid dođe u kontakt sa kožom, isprati vodom. Koristiti samo bistar rastvor bez čestica. Trudnice ne smeju rukovati citotoksičnim lekovima.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.