EUlen 25mg kapsula, tvrda

Lek EUlen je kao monoterapija indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplataciji matičnih ćelija.

Lek EUlen, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno

nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek EUlen u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu terapiju.

Mijelodisplastični sindrom

Lek EUlen, kao monoterapija, indikovan je za terapiju kod odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije krvi, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, koji su povezani sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću – delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Folikularni limfom

Lek EUlen, u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo), je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (stepen 1 - 3a).

Terapija lekom EUlen treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju kancera. Za sve indikacije navedene u nastavku teksta:

• Doza se modifikuje prema kliničkim i laboratorijskim nalazima (videti odeljak 4.4),
• Prilagođavanja doze tokom terapije ili ponovnog započinjanja terapije se preporučuju za terapiju trombocitopenije ili neutropenije stepena 3 ili 4, ili drugih toksičnih stepena 3 ili 4 za koje je procenjeno da su povezane sa lenalidomidom,
• U slučaju neutropenije, treba razmotriti upotrebu faktora rasta u terapiji pacijenata,
• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu. Ukoliko je proteklo vise od 12 sati od propuštene doze, pacijent ne sme da uzme propuštenu dozu, već treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

Doziranje

Novodijagnostifikovani multipli mijelom (NDMM)

• Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1., 8., 15. i 22. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili intolerancije.

.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Deksametazon*
Početna doza	25 mg	40 mg

1 nivo doze	20 mg	20 mg
2 nivo doze	15 mg	12 mg
3 nivo doze	10 mg	8 mg
4 nivo doze	5 mg	4 mg
5 nivo doze	2,5 mg	nije primenljivo

*Smanjivanje doze za oba leka može da se sprovoditi nezavisno

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvi pad na < 25 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa
Povratak na ≥ 50 x 109/L	U sledećem ciklusu nastaviti terapiju sledećom

a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti bar do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Neutropenija

Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije

Prvi pad na < 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 1 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije prisutne druge hematološke toksičnosti dozno- zavisne

Nastaviti terapiju lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom nivoa 1 jednom dnevno

Svaki sledeći pad ispod 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 0,5 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledeće manje doze

Za hematološku toksičnost doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do sledećeg većeg nivoa doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa ABN ≥1,5 x 109/L uz broj trombocita ≥ 100 x 109/L na početku novog ciklusa).

• Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, praćena sa lenalidomidom i deksametazonom sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove zatransplantaciju

Inicijalna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Terapija lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne sme započeti ako je ABN

< 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 14. dana svakog 21- dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib bi trebalo primiti subkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 telesne površine) dvaput nedeljno danima 1, 4, 8 i 11 tokom svakog 21 dana ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu i prilagođavanju doze lekova primljenih u kombinaciji sa lenalidomidom, videti odeljak 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom sve do progresije bolesti.

Terapiju nastaviti lenalidomidom u dozi od 25 mg oralno, jednom dnevno od 1 do 21 dana tokom 28- dnevnog ciklusa koji se ponavlja u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida
Početna doza	25 mg
1.nivo doze	20 mg
2.nivo doze	15 mg
3.nivo doze	10 mg
4.nivo doze	5 mg
5.nivo doze	2,5 mg

a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

• Trombocitopenija

Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
Smanji na < 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - nivo1 jednom dnevno
Svaki sledeći put smanji ispod 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

Kada se ABN	Preporučeni tok lečenjaa
Smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 1,0 x 109/L, a neutropenija je jedina primećena toksičnost	Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
Poveća na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno- zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1, jednom dnevno

Svaki sledeći put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze

a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavti dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidom, dozom od 10 mg primenjenom oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
1.nivo doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
2.nivo doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
3.nivo doze	2,5 mg	nije primenljivo	0,25 mg/kg

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte nivo doze lenalidomida.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

Prvi pad na < 25 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 25 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom primenom 1. nivoa doze

Svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 30 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom naredne manje doze (2 -3 nivo doze) jednom dnevno.

• Neutropenija

Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije

Prvi pad na < 0,5 x 109/La Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije prisutne i druge hematološke toksičnosti dozno- zavisne

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom početne doze jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom nivoa 1 jednom dnevno

Svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 0,5 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenomsledeće manje doze jednom dnevno.

a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou

• Terapija održavanja lenalidomida kod pacijenata koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon ASCT kod pacijenata bez dokaza o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN

<1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno u kontinuitetu (od 1. do 28. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju) do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent podnosi.

• Koraci u smanjivanju doze

	Početna doza (10 mg)	U slučaju povećanja doze (15 mg)a
1.nivo doze	5 mg	10 mg
2.nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28	5 mg
3.nivo doze	Nije primenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)
	Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

a Nakon tri ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno ukoliko je pacijent podnosi.

• Trombocitopenija

Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
Smanji na < 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1 jednom dnevno
Svaki sledeći put smanji ispod 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

Kada se broj neutrofila	Preporučeni tok lečenjaa
Smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1
Svaki sledeći put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom

Poveća na ≥ 0,5 x 109 /L

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog 28-dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu stanje pacijenta i status njegove bolesti.

• Koraci u smanjenju doze

Početna doza	25 mg
1.nivo doze	15 mg
2.nivo doze	10 mg
3.nivo doze	5 mg

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvi padne na < 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze
Svaki sledeći pad na 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog manjeg nivoa doze (2 ili 3 nivo doze) jednom dnevno; ne primenjivati doze manje od 5

• Neutropenija

Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Prvi pad na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom početne doze jednom dnevno
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije	Nastaviti terapiju lenalidomidom
Svaki sledeći pad na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (doza 1, 2 ili 3 nivoa doze) jednom dnevno; ne primenjivati

a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 0,5 x 109/L i / ili broj trombocita < 25 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28- dnevnih ciklusa.

• Koraci u redukciji doze

Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
1. nivo doze	5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
2. nivo doze	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
3. nivo doze	2,5 mg svakog drugog dana od 1. do 28. dana svakih 28 dana

• Trombocitopenija

Trombociti	Preporučeni tok
Pad na < 25 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L bar dva puta u trajanju od ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita vrati na	Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (doza nivoa 1, 2 ili 3)

• Neutropenija

Neutrofili	Preporučeni tok
Pad na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (doza nivoa 1, 2 ili 3)

Obustavljanje lenalidomida

Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potrebe za transfuzijom od bar 50%, ili ako pacijent ne prima transfuziju, povećanjem od 1g/dL hemoglobina, treba obustaviti lečenje lenalidomidom.

Folikularni limfom

Lečenje lenalidomidom ne sme se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L osim ako je to zbog infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 20 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa lečenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i.v.) svake nedelje u 1. ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

• Koraci u smanjenju doze

Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
1.nivo doze	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
2.nivo doze	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

3.nivo doze

5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

Za prilagodjavanja doze zbog toksičnosti kod primene rituksimaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

padne na < 50 x 109/L privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

vrati se na ≥ 50 x 109/L nastaviti s lenalidomidom sa sledećom manjom dozom (1. nivo doze)

svaki sledeći put padne ispod 50 x 109/L

vrati se na ≥ 50 x 109/L

privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom sa sledećom manjom dozom (doze nivoa 2, 3); ne primjenjivati doze manje od doze nivoa 3

• Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

Kada ABN Preporučeni tok terapijeª

padne na < 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili

padne na < 1,0 x 109/L uz povišenu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5

°C) ili

padne na < 0,5 x 109/L

privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

vrati se na ≥ 1,0 x 109/L nastaviti s lenalidomidom sa sledećom manjom dozom (doza nivoa 1)

svaki sledeći put padne ispod 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temepraturu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 x 109/L

vrati se na ≥1,0 x 109/L

privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom sa sledećom manjom dozom (doze nivoa 2, 3); ne primjenjivati doze manje od doze nivoa 3

a po nahođenju lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida

Folikularni limfom Sindrom lize tumora

Tokom prve nedelje prvog ciklusa ili duže ako je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lek prema smernicama ustanove) i budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, pacijentima treba sprovoditi panel biohemijska laboratorijska ispitivanja krvi jednom nedeljno tokom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji.

Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora 1. stepena , primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se prema odluci lekara, doza može smanjiti na sledeću manju pa nastaviti s lenalidomidom. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima zbrinjavanja, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperuricemija. Pacijent će biti hospitalizovan u zavisnosti od odluke lekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim sindromom lize tumora 2. do 4. stepena, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno sprovoditi panel biohemijskih laboratorijskih ispitivanja ili kako je klinički indikovano. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima zbrinjavanja, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje lekar . Kada se sindrom lize tumora smanji na 0. stepen, nastavite s primenom lenalidomida u sledećoj manjoj dozi prema odluci lekara (videti odeljak 4.4).

• Reakcija razbuktavanja tumora

Može da se nastavi primena lenalidomida kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) stepena 1 ili 2 bez prekida ili promene doze, prema odluci lekara. Kod pacijenata sa TFR stepena 3 ili 4 potrebno je prekinuti lečenje lenalidomidom dok se TFR ne vrati na na nivo ≤ 1, a zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se sprovoditi prema smernicama za lečenje reakcije razbuktavanja tumora stepena 1 ili 2 (videti odeljak 4.4).

Sve indikacije

Za druge toksičnosti stepena 3 ili 4 za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, treba privremeno prekinuti i terapiju ponovo započeti samo primenom sledećeg manjeg nivoa doze kada se toksičnost smanji na ≤ 2 stepena, u skladu sa odlukom lekara.

Kod kožnog osipa stepena 2 ili 3 treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom. Primena lenalidomida se mora obustaviti u slučaju angioedema, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kada se sumnja na Stevens-Johnson sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i ona se ne sme nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija.

Posebne populacije

Pedijatrijski pacijenti

Lek EUlen ne treba primenjivati kod dece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1.).

Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su dati u odeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina (videti odeljak 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi računa o izboru doze, a nadzor funkcije bubrega se preporučuje.

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom dnevno, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, postojala je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

Kombinovana terapija lenalidomidom se slabije tolerisala kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starijih od 75 godina u odnosu na mlađu populaciju. Ovi pacijenti su u većoj meri prekidali terapiju zbog intolerancije (stepen 3 i 4 neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Procenat pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između grupa koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije zabeležena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali ne može se isključiti veća predispozicija među starijim osobama.

• Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.

• Folikularni limfom

Ukupna stopa štetnih događaja kod pacijenata s folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji s rituksimabom, slična je kod pacijenta starosti 65 i više godina i onih mlađih od 65 godina. Nije uočena opšta razlika u delotvornosti između te dve uzrasne grupe.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Trebalo bi pažljivo izabrati dozu i savetuje se praćenje bubrežne funkcije.

Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromom nije potrebno prilagođavanje doze. Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti. Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

• Multipli mijelom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umereno oštećenje funkcije bubrega (30  CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1
Teško oštećenje funkcije bubrega	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
Terminalni stadijum bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 U državama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

• Mijelodisplastični sindromi

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umereno oštećena funkcija bubrega (30  CLcr < 50 mL/min)	Početna doza	5 mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana 28–dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)
	Doza nivoa-1*	2,5 mg jednom dnevno
	Doza nivoa-2*	2,5 mg svaki drugi dan
Teško oštećenje funkcije bubrega	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Doza nivoa-1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Doza nivoa-2*	2,5 mg dva puta nedeljno
Terminalni stadijum bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Doza nivoa-1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Doza nivoa-2*	2,5 mg dva puta nedeljno

* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije stepena 3 ili 4, ili druge toksičnosti stepena 3 ili 4 za koje se proceni da su povezane sa primenom lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.

Folikularni limfom

1Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent podnosi terapiju.

2Za pacijente sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze zbog lečenja neutropenije stepena 3 ili 4 ili trombocitopenije stepena 3 ili 4. Toksičnost za koju se procenjuje da je povezana sa lenalidomidom, ne treba primenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

3Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti isključeni su iz ispitivanja.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano u prethodnom tekstu.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene

Oralna primena.

Lek EUlen treba uzimati oralno, otprilike u isto vreme svakog dana u predviđeno vreme za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa hranom ili bez nje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

Primena lenalidomida u svim indikacijama u dozama od 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg i 15 mg nije moguća sa doznim oblikom leka EUlen. Za primenu leka jačine 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg i 15 mg, koristiti druge dostupne lekove na tržištu.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Žene koje su u drugom stanju.
• Žene koje mogu da rađaju, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6.)

Kada se lenalidomid koristi u kombinaciji sa drugim lekovima, mora se proučiti i odgovarajući Sažetak karakteristika leka koji se koristi u kombinaciji pre započinjanja terapije.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za čoveka, koja izaziva teške, životno ugrožavajuće urođene anomalije. Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične onima koje su opisane sa talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, očekuje se teratogeno dejstvo lenalidomida kod ljudi.

Uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće se moraju ispuniti kod svih pacijenata osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja ne može da rađa.

Kriterijumi za žene koje ne mogu da rađaju

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka muškog pacijenta može da rađa osim ako ispunjava bar jedan od navedenih kriterijuma:

• starost ≥ 50 godina i prirodno amenoreična ≥ 1 godine (amenoreja usled terapije kancera ili u perodu dojenja ne isključuju mogućnost rađanja),
• prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekolog,
• prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija,
• XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa.

Savetovanje

Kod žena koje mogu da rađaju, lenalidomid je kontraindikovan, osim ako se ne ispune svi sledeći zahtevi:

• Žena razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete,
• Žena razume potrebu za efektivnom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedelje pre započinjanja terapije, kao i tokom celokupnog trajanja terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije,
• Čak iako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta vezanih za efektivnu kontracepciju,
• Žena treba biti u stanju da se pridržava svih mera za efektivnu kontracepciju,
• Žena je informisana i shvata potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće,
• Žena shvata potrebu da započne terapiju čim joj se izda lenalidomid nakon negativnog testa na trudnoću,
• Žena shvata potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće na svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda,
• Žena potvrđuje da razume rizike i potrebne mere opreza povezane sa upotrebomlenalidomida.

Z a pacijente muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci pokazuju da je lenalidomid tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama, a da ga nije moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao meru opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju ispuniti sledeće uslove:

• Da razumeju kakav je očekivani teratogeni rizik ukoliko održavaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa,
• Da shvataju potrebu da koriste kondom ukoliko održavaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa, a ne koristi efektivnu kontracepciju (čak iako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tokom trajanja terapije i još nedelju dana nakon prekida prekida primene doze i/ ili prestanka terapije,
• Da shvataju da je potrebno odmah da obaveste svog lekara ako, u toku njihove terapije ili kratko nakon prestanka uzimanja leka EUlen, njihova partnerka zatrudni, kao i da se preporučuje da se partnerka obrati lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Kod žena koje mogu da rađaju, lekar koji propisuje lek mora da osigura da:

• Da se pacijentkinja pridržava uslova iz Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o

odgovarajućem nivou razumevanja,

• Da je pacijentkinja razumela i prihvatila navedene uslove.

Kontracepcija

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti jednu efektivnu metodu kontracepcije 4 nedelje pre početka terapije, tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije lenalidomidom čak i u slučaju prekida terapije, osim ako se pacijentkinja ne obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju koja se potvrđuje svakog meseca. Ukoliko pacijentkinja nije na efektivnoj kontracepciji, u svrhu započinjanja kontracepcije mora se za savet uputiti odgovarajućem zdravstvenom radniku kako bi dobila savet o kontracepciji I počela da primenjuje kontracepciju.

Sledeće metode kontracepcije se mogu smatrati odgovarajućim:

• Implant,
• Intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS),
• Medroksiprogesteron-acetat depo,
• Sterilizacija podvezivanjem jajovoda,
• Seksualni odnos samo sa partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora potvrditi sa dve negativne analize sperme,
• Tablete koje inhibiraju ovulaciju koje sadrže samo progesteron (npr. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom u kombinovanoj terapiji i u manjem obimu kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima koji primaju monoterapiju lenalidomidom, kombinovane tablete za oralnu kontracepciju se ne preporučuju (takođe videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijent trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jednu od gore navedenih efektivnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji još 4-6 nedelja nakon prekida kombinovane oralne kontracepcije.

Efikasnost kontraceptivnih steroida može biti smanjena tokom istovremenog tretmana deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja kao i sa nepravilnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaktičku primenu antibiotika, naročito kod pacijentkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i gubitka krvi menstrualnim krvarenjem koje može ugroziti pacijente sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena koje mogu da rađaju, testovi za utvrđivanje trudnoće minimalne osetljivosti od 25 mi.j./mL moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je navedeno u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene koje mogu da rađaju, a koje primenjuju apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti istoga dana kada se propisuje i izdaje lek. Lenalidomid treba izdati ženama koje mogu da rađaju u roku od 7 dana od propisivanja.

Pre početka terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba izvršiti tokom konsultacija, u vreme kada je lenalidomid propisan ili 3 dana pre posete lekaru ukoliko pacijentkinja primenjuje efektivnu kontracepciju bar 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati svake 4 nedelje, uključujući i 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove na trudnoću treba sprovoditi na dan posete lekaru tokom koje se propisuje lek ili 3 dana pre posete

lekaru koji propisuje lek.

Dodatne mere opreza

Pacijente treba uputiti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi i da po završetku terapije neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu, radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne treba da doniraju krv tokom terapije ili 1 nedelju nakon prestanka terapije lenalidomidom. Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenje o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testovima za utvrđivanje trudnoće.

Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente muškog i ženskog pola sa očekivanim teratogenim rizikom i strogim merama za prevenciju trudnoće, kako je navedeno u Programu prevencije trudnoće i dati im odgovarajuću edukativnu brošuru (brošura, kartica za pacijenta) i/ili drugi ekvivalentni dokument u skladu sa implementiranim sistemom kartica za pacijente na nacionalnom nivou. Nacionalni sistem kontrolisane distribucije uspostavlja se u saradnji sa regulatornim telima. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, sa ciljem da se pažljivo nadzire moguća neodobrena (engl. off- label use) upotreba leka. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje mogu da rađaju treba da bude u roku od 7 dana od propisivanja i negativnog testa na trudnoću sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama koje mogu da rađaju lekarski recept se može dati za najviše 4 nedelje, a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedelja.

Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika i u prvih 12 meseci kada se primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika – uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti i treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom je povezana sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno duboke venske tromboze i plućne embolije) i primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, monoterapija lenalidomidom je bila povezana sa smanjenim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno duboke venske tromboze i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lenalidomidom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijentata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem) i primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom, Rizik od ATE (arterijske tromboembolije) je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih agenasa ili prethodni

tromboembolijski događaji u anamnezi, takođe može povećati rizik od tromboze kod ovakvih pacijenata. Zbog toga, eritropoetski agensi ili drugi agensi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dL treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma tromboembolije. Pacijente treba uputiti da potraže pomoć lekara ako se kod njih razviju simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotike, naročito kod pacijenata sa dodatnim trombotičkim faktorima rizika. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih individualnih faktora rizika pacijenta.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, terapija se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može ponovo započeti terapija sa početnom dozom nakon procene koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom terapije lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom zabeleženi su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre početka i tokom terapije lenalidomidom potrebno je proceniti stanje pacijenta s obzirom na moguće znakove i simptome postojeće kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija i trombocitopenija. Na početku lečenja, svake nedelje tokom prvih 8 nedelja lečenja lenalidomidom i nakon toga svakog meseca, treba obaviti analizu kompletne krvne slike zbog moguće pojave citopenije a zatim mesečno zbog moguće pojave citopenija

Kod folikularnog limfoma, kontrolu treba sprovoditi jednom nedeljno tokom prve 3 nedelje ciklusa 1 (28 dana), svake 2 nedelje tokom ciklusa 2 do 4, a zatim na početku svakog ciklusa nakon toga.

Možda će biti potreban prekid doze i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2

U slučaju neutropenije, lekar treba da razmotri upotrebu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenta. Pacijente treba posavetovati da odmah prijave febrilne epizode.

Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8. Hemoragijski poremećaji).

Istovremena primena lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima treba da se sprovodi uz oprez.

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti analognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT) i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ASCT) kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-002, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Sveukupno neutropenija 4.stepena zabeležena je u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebo u 2 studije koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i odnosno 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije dovela je prestanka primene lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i odnosno 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4.stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupama na terapiji

održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3 ili 4. stepena je zabeležena sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupom na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02. Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji)

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinacji sa bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena primećena je s manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomib i deksametazon (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji sa deksametazon) (2,7% prema 5,9%) u studiji SWOG S0777. Stadijum 4 febrilne neutropenije je prijavljen sa sličnom učestalošću kod RVd grupe i Rd grupe (0,0% prema 0,4%). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave epizode febrilnosti; može biti potrebno prekinuti terapiju i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija stepena 3 ili 4 primećena je sa velikom učestalošću kod RVd grupe u poređenju sa Rd komparatorskom grupom (17,2% prema 9,4%).

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

Neutropenija 4.stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona u manjem obimu u grupi koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4.stepena bile su konzistentne sa onima koje su zabeležene u grupi koja je primala komparator (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

Trombocitopenija 3 ili 4 stepena zabeležena je u manjem obimu u grupama koje su primale Rd i Rd18 nego u grupi koja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+R i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4.stepena retko su zabeležene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata lečenih s MPp+p; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3.stepena i 4.stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih primenom MPp+p; videti

odeljak 4.8).

• Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je povezana sa većom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa višom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % i 0,0 % kod pacijenata koji su primali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

• Mijelodisplastični sindromi

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa višom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (videti odeljak 4.8).

• Folikularni limfom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijeanata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije stepena 3 ili 4 u poređenju sa pacijentima u grupi koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija stepena 3 ili 4 češće su primećene u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za koga je poznato da izaziva tešku perifernu neuropatiju.. Nije uočen porast u pojavi periferne polineuropatije kada se u terapiji novodijagnostikovanog multiplog mijeloma lenalidomidom primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom, kao monoterapija, ili kod dugotrajne primene lenalidomida.

Kombinacija lenalidomida sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao subkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i sažetka karakteristika leka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

Pošto lenalidomid ima antineoplastičnu aktivnost, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). TLS i reakcija razbuktavanja tumora (TFR) su primećeni često kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL), a povremeno kod pacijenata sa limfomima koji su lečeni lenalidomidom. Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog TLS tokom lečenja lenalidomidom. Rizik od TLS i TFR imaju pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom pre terapije. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze potrebno je preduzimate mere opreza.

Sindrom lize tumora retko je zabeležen kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom, a

uopšte nije prijavljen kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom.

• Folikularni limfom

Preporučuje se pažljiv nadzor i procena TFR-a. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. Kod pacijenti koji su imali TFR stepena 1 i 2, simptomi reakcije razbuktavanja tumora lečeni su kortikosteroidima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID) i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena TLS-a. Pacijenti moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (TLS), uz sprovođenje biohemijskih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom

Pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava (videti odeljak 4.8) uključujući znake razbuktavanja tumora. Za prilagođavanje doze kod reakcije razbuktavanja tumora videti odeljak 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u dijametru ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Prijavljene su teške reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek sa eozinofilijom I sistemskim simptomima (DRESS) prijavljene su tokom primene lenalidomida. Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave.

Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojave eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS ili TEN i DRESS a terapija se ne sme nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih maligniteta (engl. second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata od mijeloma koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina drugih invazivnih primarnih malignih bolesti bili su solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, zabeležena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne maligne bolesti zabeležen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije ili tokom 18 meseci, stopa incidence hematoloških SPM (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeležen je porast stope incidence solidnih tumora kao

drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100osoba-godina).

Povećan rizik od pojave drugih primarnih malignih bolesti povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti okarakterisan, , treba ga uzeti u obzir pri razmatranju primene i same primene lenalidomida u takvim okolnostima.

Stopa incidence hematoloških malignih bolesti, pre svega AML, MDS i slučajevi malignih bolesti B- ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) je bila 1,31 (na 100 osoba – godina) za grupu sa lenalidomidom i 0,58 na 100 osoba – godina za grupu sa placebom (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija i 0,6 na 100 osoba-godina, za pacijente koji nisu bili izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija). Stopa incidence solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za grupu na lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina za grupu na placebo (1,26 na 100 osoba-godina za pacijente izložene lenalidomidu nakon analogne transplantacije matičnih ćelija i 0,6 na 100 osoba-godina za pacijente koji nisu izlagani lenalidomidu nakon autologne transplantacije matičnih ćelija).

Rizik od pojave drugih hematoloških malignih bolesti mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom terapije, upotrebom standardnih testova skrininga na pojavu drugih primarnih malignih bolesti I započeti lečenje prema potrebi.

Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod nijelodisplastičnog sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika

• Kariotip

Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom u AML kod pacijenata koji su zavisni od transfuzija i koji imaju prisutnu deleciju (5q) abnormalnost. U kombinovanoj analizi dva klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom niskog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom imali su kumulativni rizik od progresije bolesti u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom prisutnom abnormalnom delecijom (5q) iznosila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom (5q) i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

• TP53 status

Mutacija TP53 prisutna je kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q i povezuju se sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom niskog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% referentna vrednost snažne nuklearne obojenosti jedra upotrebom imunohistohemijske procene proteina p53 kao zamene za mutacijski status TP53), a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog ne-Hodginovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, nije zapažen povećan rizik od drugih primarnih maligniteta u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poredjenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML-a kao drugog primarnog hematološkog zloćudnog maligniteta bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poredjenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških tumora plus solidni tumori kao drugog primarnog maligniteta (osim nemelanomskih oblika kancera kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poredjenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom

praćenja od 30,59 meseci (raspon od 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski oblici kancera kože prepoznati su kao rizici, a obuhvataju karcinome pločastih ćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Pacijente je potrebno pratiti zbog moguće pojave druge primarne zloćudne bolesti. Kada se odlučuje o lečenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za pacijenta i rizik od drugog primarnog maligniteta.

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od intenzivnijih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju.

Viša stopa infekcija je zabeležena sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, i sa terapijom održavanja sa lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija.

Infekcije stepena ≥ 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura, itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije.

Reaktivacija virusa

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivaciju virusa hepatitisa B (HBV).

Neki slučajevi reaktivacije virusa su imali smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom uzrokujući privremen ili permanentni prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B treba da se utvrdi pre početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan rezultat testa na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pomno pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, kod upotrebe lenalidomida. PML je prijavljena u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina nakon započinjanja terapije lenalidomidom. Većina slučajeva je generalno bila prijavljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i da imaju u vidu PML kod postavljanja diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svojoj terapiji koju primaju, jer bi oni mogli uočiti simptome kojih pacijent nije svestan.

Procena PML treba da bude zasnovana na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom, i analizi cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (PCR) ili biopsiji mozga uz test na JCV. Negativan nalaz JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena mogu biti neophodni ako se ne može dati alternativna dijagnoza.

Ako se sumnja na PML, dalje doziranje mora biti obustavljeno dok se ne isključi PML. Ako se potvrdi PML, primena lenalidomida mora se trajno prekinuti.

Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom

Stopa netolerancije (neželjena dejstva 3. ili 4.stepena, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid korišćen u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošljivost lenalidomida korišćenog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom

Lek EUlen sadrži laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nisu sprovedene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid, u različitim testiranim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se ne očekuje redukovana efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom terapije. Moraju se preduzeti efektivne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na farmakokinetiku

pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija sa deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom terapije.

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala digoksin u plazmi za 14 % sa 90 % CI (engl. confidence interval, interval pozdanosti) [0,52%- 28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zbog toga se savetuje praćenje koncentracije digoksina tokom terapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju s lenalidomidom, koji može da bude jedostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom dnevno).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/substrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg).

Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim u slučaju kada postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema potencijal da rađa.

Žene koje mogu da rađaju / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti efektivan metod kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji dobija lenalidomid, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Lenalidomid je tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno niskim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim vremenom eliminacije kao što je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi muški pacijenti koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja terapije, za vreme prekida lečenja i jednu nedelju nakon završetka terapije, ukoliko je njihova partnerka trudna ili može da rađa a ne koristi kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za čoveka, koja izaziva teške urođene anomalije koje ugrožavaju život.

Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljak 5.3). Zbog toga je teratogeni efekat lenalidomida očekivan i lenalidomid je kontraindikovan u periodu trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčinom mleku. Zbog toga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Studije ispitivanja uticaja lenalidomida na plodnost pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, na osnovu površine tela) nisu pokazale neželjene efekte na plodnost i parentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnosti upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Umor, vrtoglavica, pospanost, vertigo i zamućen vid su zabeleženi prilikom upotrebe lenalidomida. Zbog toga se preporučuje oprez pri upravljanju vozilima i rukovanju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti analognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT) i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz studije CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno zabeleženih u period terapije održavanja. U studiji IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su češće zabeležena (≥5%) sa terapijom održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila:

• pneumonije (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02
• infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

U studiji IFM 2002-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija

(23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih

disajnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0%

[13,8%]).

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U studiji SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva primećena su češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su:

• hipotenzija (6,5%)  infekcija pluća (5,7%)  dehidratacija (5,0%)

Neželjena dejstva primećena češće sa lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom,

nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su: zamor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

• pneumonija (9,8%)
• insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), insomnija (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj

(22,7%), pireksija (21,4%) i spazam mišića (20,5%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

• febrilna neutropenija (6,0%)
• anemija (5,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa MPR+R ili MPR+p nego sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%),

dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen

apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

U dve placebo-kontrolisane studije faze III, 353 pacijenta sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva zabeležena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon kombinaciji su bila:

• venska tromboembolija (duboka venska tromboza i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)
• neutropenija 4.stepena (videti odeljak 4.4)

Zabeležena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grč mišića

(33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

Mijelodisplastični sindromi

Sveukupni bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata uključenih u jednu studiju faze II i jednu studiju faze III (videti odeljak 5.1). U fazi II, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze III, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebo tokom dvostruko slepe faze studije.

Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedelja terapije nalidomidom.

Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

• vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)
• neutropeniju 3. i 4. stepena, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. i 4.stepena (videti odeljak 4.4)

Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze III češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid u poređenju sa kontrolnom grupom: bile su neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), pruritus

(25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i spazam mišića (16,7%).

Folikularni limfom

Ukupni sigurnosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom zasniva se na podacima za 294 pacijenta iz randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze III studije NHL-007. Osim toga, u tabelu 5 uključena su neželjena dejstva zabeležena u podržanom ispitivanju studije NHL-008.

U studiji NHL-007, najčešće zapažena ozbiljna neželjena dejestva (sa razlikom od najmanje 1 postotnog procenta) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

• febrilna neutropenija (2,7%)
• plućna embolija (2,7%)
• pneumonija (2,7%).

Neželjena dejstva koje su u studiji NHL-007 zapažena češće (učestalost veća za najmanje 2%) u grupi lenalidomid/rituksimab u poredjenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su: neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju na osnovu najviše učestalosti koja je primećena u bilo kom od glavnih kliničkih ispitivanja.

Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu bili prilagođeni za duže trajanje lečenja terapijom održavanja lenalidomidom do progresije bolesti u odnosu na grupe koje su primale placebo u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1)

Tabela 1: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

• Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija

* Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lekova

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

a “Pneumonije” kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće prporučene termine: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jiroveci, pneumonija, pneumonija izazvana klebsielom, legionelom, mikoplazmom, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija , poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b “Sepsa” kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa

c “Periferna neuropatija” kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d “Duboka venska tromboza” kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju kod multiplog mijeloma

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu podešeni prema većoj dužini trajanja tretmana u grupi koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama za poređenje u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela 2: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili deksametazonom sa melfalanom i prednizonom

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

• Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

+ Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lekova

* Kancer skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju

Sledeće tabele su izvedene na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromi lečeni monoterapijom.

Tabela 3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom#

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

• Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma

~Promene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeni događaj u studiji faze III za mijelodisplastični sindrom; nisu prijavljene kao neželjeni događaj 3. ili 4.stepena

Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze III su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je proverena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih algoritmom za studiju faze II i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze II bila veća nego u studiji faze III, neželjeno dejstvo je uključeno u Sažetak karakteristika leka prema učestalosti kojom se javilo u studiji faze II.

# Algoritam koji se primenjuje za mijelodisplastični sindrom:

• Studija faze III za mijelodisplastični sindrom (dvostruko slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida 5/10 mg i placeba u pogledu početne šeme doziranja se javila kod bar 2 ispitanika)
• Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 2%
• Svi neželjeni događaji 3. i 4.stepena koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 1%
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su

lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba bar 1%

• Studija faze II za mijelodisplastični sindrom
• Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom
• Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom
• Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

Tabela 4: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom

^ Videti dio 4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava Algoritam primenjen kod folikularnog limfoma Kontrolisano ispitivanje faze III:

• Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 – sva neželjena dejstva koje su se pojavile zbog lečenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0% veća (%) u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi (sigurnosna populacija).
• Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007, 3./4. stepena – sva neželjena dejstva 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz grupe lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća nego u kontrolnoj grupi (sigurnosna populacija).
• Ozbiljne nuspojave u ispitivanju NHL-007 – sva ozbiljna neželjena dejstva koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz grupe lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća nego u kontrolnoj grupi (sigurnosna populacija).

Ispitivanje folikularnog limfoma sa jednom grupom, faze III:

• Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 – sva neželjena dejstva koji su se pojavila zbog lečenja u ≥ 5,0% ispitanika
• Neželjena dejstva 3./4. stepena u ispitivanju NHL-008 – sva neželjena dejstva 3. ili 4. stepena koji su se pojavila zbog lečenja i zabeležena su u ≥ 1,0% ispitanika
• Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 – sva neželjena dejstva koji su se pojavila zbog lečenja i zabležena su u ≥ 1,0% ispitanika
• Neželjena dejstav koja su u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma zabeležena kao ozbiljna.

+ Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva leka

*Osip uključuje preporučene pojmove: osip i makulopapularni osip

**Leukopenija uključuje preporučene pojmove: leukopenija i smanjeni broj leukocita

***Limfopenija uključuje preporučene pojmove: limfopenija i smanjeni broj limfocita

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava zabeleženih nakon stavljanja leka u promet

Osim prethodno navedenih neželjenih dejstava primećenih u pivotalnim kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela je izvedena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

Tabela 5: Neželjena dejstva leka nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih lenalidomidom

^videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

Opis odabranih neželjenih dejstava

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva teške, po život opasne urođene defekte. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Neutropenija i trombocitopenija

• Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti analognoj transplantaciji matičnih ćelija lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon analogne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom prijavljena je kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena prijavljena je sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupom koja je bila na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02.

Terapija održavanja lenalidomidom nakon analogne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema

2,9% u studiji IFM 2005-02.

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslov za transplataciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena zapažena je u manjem procentu u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (2,7% prema 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija

• stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd u poredjenju sa grupom Rd (0,0% prema 0,4%).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zapažena je u većem procentu u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% prema 9,4%).

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

Kombinacija lenalidomida sa malom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa smanjenom učestalošću neutropenije 4. stepena (8,5% za Rd i Rd18,

u poređenju sa MPT(15%)). Febrilna neutropenija 4.stepena zapažena je retko (0,6% u za Rd i Rd18 poređenjusa 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida sa malom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju za MPT(11%).

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4.stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p) u poređenju za MPp+p (7,8%). Zapažena je veća učestalost febrilne neutropenije stepena 4 (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p (13,7%).

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa velikom incidencom trombocitopenije 3. stepena i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

• Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan sa većom incidencom neutropenije 3. i 4.stepena (74,6% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u poređenju sa 14,9% kod pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4.stepena su primećene kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je povezan sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4.stepena (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata koji su primali placebo u studiji faze III).

• Pacijenti sa folikularnim limfomom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod folikularnog limfoma, povezana je s višom stopom neutropenije 3. ili 4. stepena (50,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituksimabom u poredjenju sa 12,2% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenije 3. ili 4. stepena bili su reverzibilni nakon prekida primene, smanjenja doze i/ili potpornih mera sa faktorima rasta. Osim toga, retko je zapažena febrilna neutropenija (2,7% kod pacijenata koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom povezana je i sa većom incidencom trombocitopenije 3. ili 4. stepena (1,4% kod pacijenata koji su primali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Venska tromboembolija

Povećan rizik od duboke venske tromboze i plućne embolije je povezan sa upotrebom lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i u manjem obimu kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, sa mijelodisplastičnim sindromima (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija duboke venske tromboze, takođe može povećati rizik od tromboze kod ovakvih pacijenata.

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid prijavljen je infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje desni, krvarenje hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoza).

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Uz primenu lenalidomida prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvataju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima. U literaturi je zabeležena moguća unakrsna reakcija između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa anamnezom teškog osipa koji je povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju primati lenalidomid (videti odeljak 4.4).

Drugi primarni maligniteti

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, uglavnom obuhvataju karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija

• Multipli mijelom

Primećeni su slučajevi AML u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili odmah nakon velike doze melfalana (HDM, engl. high dose melphalan) i ASCT (videti odeljak 4.4). Ovo povećanje nije primećeno u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

• Mijelodisplastični sindromi

Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku i TP53 mutaciju povezane su sa progresijom u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju Del (5q) abnormalnost (videti odeljak 4.4).

Procenjeni kumulativni dvogodišnji rizik od progresije u AML kod pacijenata sa izolovanom Del (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa Del (5q) i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom.

U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC- p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53, manja stopa progresije u AML je primećena kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor u odnosu na nezavisnost od transfuzije (engl. transfusion independence – TI) (11,1%) nego kod onih kod kojih nije bilo

odgovora (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Prijavljena su sledeća neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Primećeni su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih kod primene lenalidomida sa statinima.

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U ispitivanju NHL-007, reakcija razbuktavanja tumora zabeležena je kod 19/146 (13,0%) pacijenata iz grupe lenalidomid/rituksimab prema 1/148 (0,7%) pacijenata iz grupe placebo/rituksimab. Većina tih reakcija (18 od 19) zabeleženih u gupi lenalidomid/rituksimab razvila se tokom prva dva ciklusa lečenja. Reakcija razbuktavanja tumora bila je kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab događaj 3. stepena, dok to nije zabeleženo niti kod jednog pacijenta iz grupe placebo/rituksimab. U ispitivanju NHL-008, reakciju razbuktavanja tumora razvilo je 7/177 (4,0%) pacijenata sa folikularnim limfomom (3 slučaja bila su 1. stepena, 4 slučaja 2. stepena težine); od toga se 1 slučaj smatrao ozbiljnim. U ispitivanju NHL-007, sindrom lize tumora pojavio se kod 2 pacijenta sa folikularnim limfomom (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab a ni kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom u grupi placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao događaj 3. ili 4. stepena . U ispitivanju NHL-008, sindrom lize tumora pojavio se kod 1 pacijenta sa folikularnim limfomom (0,6%). Taj jedan događaj bio je ozbiljno neželjeno dejstvo 3. stepena . U ispitivanju NHL-007 nijedan pacijent nije morao prekinuti terapiju lenalidomid/rituksimabom zbog pojave reakcije razbuktavanja tumora ili sindroma lize tumora.

Gastrointestinalni poremećaji

Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti to septičnih komplikacija i mogu biti povezane sa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema posebnih iskustava u zbrinjavanju pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama doznog-raspona neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama

pojedinačne doze, neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja, savetuju se suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX04 Mehanizam dejstva

Lenalidomid se direktno veže na cereblon, komponentu kulin-RING E3 kompleksa ubikvitin ligaze koja

uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže na oštećeno mesto dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama lenalidomid vezivanjem za cereblon regrutuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros, limfocitne transkripcijske faktore, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su direktni citotoksični i imunomodulatorni efekti.

Tačnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih tumora hematopoetskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma te one s delecijama hromozoma 5), pojačava imunitet posredovan T-ćelijama i prirodnoubilačkim (NK) ćelijama, te povećava broj NK ćelija , T-ćelija i NK T-ćelija . Kod mijelodisplastičnog sindroma sa

Del (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze ćelija sa delecijom (5q).

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijskog toksičnost zavisnu od antitela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i direktnu tumorsku apoptozu u ćelijama folikularnog tumora.

Mehanizam delovanja lenalidomida uključuje takođe dodatna delovanja kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i stvaranja mikrocirkulacije, povećava stvaranje hemoglobina kod ploda putem CD34+ hematopoetskih matičnih ćelija a inhibira stvaranje protivzapaljenjskih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena u pet ispitivanja faze III kod novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze III kod relapsa refraktarnog multiplog mijeloma, jednog ispitivanja faze III i jednog ispitivanja faze II kod mijelodisplastičnog sindroma kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom

• Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT

Efikasnost i bezbednost terapije održavanja lenalidomidom je ispitivana u dve multicentrične, radnomizovane, dvostruko slepe, parelelne, placebom kontrolisane studije faze 3 sa 2 grupe studija CALGB 100104 i IFM 2005-02.

Studija CALGB 100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je potrebna terapija i bez prethodne progresije nakon inicijalne terapije su bili prihvatljivi.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 kroz 90-100 dana nakon ASCT da primaju ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebom. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa (povećana do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca u odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti) i terapija je nastavljena do progresije bolesti.

Primarne parametar praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression free survival - PFS) iz randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrtnog ishoda, bilo koja da se dogovodila prvo;

Studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent na lenalidomidu i 229 na placebu. U obe grupe su balansirani demografski podaci i karakteristike povezane s bolešću.

Studija više nije bila slepa nakon preporuke komisije koja je radila monitoring podataka nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na lenalidomid pre progresije bolesti.

Rezultati PFS nakon što studija nije više bila slepa, prateći prethodno planiranu privremenu (interim) analizu, koristeći prekid od 17. decembra 2009. (15,5 meseci praćenja) pokazali su 62%-no smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27, 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 33,9 meseci (95% CI NP, NP) u grupi sa lenalidomidom prema 19,0 meseci (95% CI 16,2; 25,6) u grupi sa placebom.

Korist od PFS je zapažena i u podgrupi pacijenata sa CR i u podgrupi pacijenata koji nisu dostigli CR. Rezultati studije, koristeći prekid od 01. februara 2016, su prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; max = maksimum; min = minimum; NP = nije procenljivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije;

a Medijana je zasnovana na Kaplan-Meier proceni.

b 95% CI o medijani.

c Model zasnovan na Cox proporcionalnim modelima hazarda upoređujući funkcije hazarda povezane sa grupom sa indikovanom terapijom

d p-vrednost je zasnovana na nestratifikovanom log-rank testu Kaplan-Meier-ove krive razlika između grupa sa indikovanom terapijom.

f Eksploratorni ishod (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz grupe sa placebom koji su bili prešli u grupu sa lenalidomidom pre progresije bolesti nakon otkrivanja slepe šifre ispitivanja nije se smatrao terapijom druge linije.

Praćenje medijane nakon ASCT za sve preživele ispitanike.

Prekidi izveštavanja: 17 dec 2009 i 01 feb 2016

IFM 2005-02

Pacijenti mlađi od 65 godina za vreme postavljanja dijagnoze koji su bili podvrgnuti ASCT i koji su dostigli najmanje stabilan odgovor na bolest u vreme hematološkog oporavka bili su prikladni. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebo (10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa sa povećanjem doze na 15 mg jednom dnevno

nakon 3 meseca ako nije postojala toksičnost koja je ograničavala dozu) posle 2 ciklusa konsolidacije sa lenalidomidom 25 mg dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa). Terapija je trajala bez prekida sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja ishoda bio je PFS definisan kao vreme od randomizacije do datuma progresije ili smrti, bilo koja da se dogodi prva: studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno 614 pacijenata je bilo randomizovano: 307 pacijenata za lenalidomid i 307 pacijenata za placebo.

Studija više nije bila slepa na preporuke komisije za monitoring podataka nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS-a. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijenti koji su primali placebo nisu prešli na lenalidomid pre progresije bolesti. Grupa sa lenalidomidom je prekinula ispitivanje, kao proaktivna mera bezbednosti, nakon što je primećen disbalans SPM-ova (videti odeljak 4.4)

Rezultati PFS prilikom otkrivanja slepe šifre u studiji, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći prekid od 7. jula 2010. (31,4 meseca praćenja) pokazali su 48%-no smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41, 0,66 p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 40,1 mesec (95% CI 35,7; 42,4) u grupi koja je uzimala lenalidomid prema 22,8 meseci (95% CI, 20,7; 27,4) u grupi sa placebom.

Korist od PFS je bila manja u podgrupi pacijenata sa CR u odnosu na podgrupu pacijenata koji nisu dostigli CR.

Ažurirani PFS, koristeći prekid (engl. cut-off) od 01. februara 2016. (96,7 meseci praćenja) nastavlja da ukazuje na prednost PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 44,4 meseca (39,6; 52,0) u grupi sa lenalidomidom naspram 23,8 meseci (95% CI 21,2; 27,3) u grupi sa placebom. Za PFS2, uočeni HR je bio 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid prema placebu. Medijana ukupnog PFS2 je bila 69,9 meseci (95% CI 58,1; 80,0) u grupi sa lenalidomidom prema 58,4 meseca (95% CI 51,1; 65,0) u grupi sa placebom. Za OS, zapaženi HR je bio 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) za lenalidomid prema placebu. Medijana ukupnog vremena preživljavanja je bila 105,9 meseci (95% CI 88,8; NP) u grupi sa lenalidomidom prema 88,1 mesec (95% CI 80,7; 108,4) u grupi sa placebom.

Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

U ispitivanju SWOG S0777 procenjivao se dodatak bortezomiba osnovnoj terapiji lenalidomidom i deksametazonom kao početno lečenje, nakon čega je sledila kontinuirana primena Rd sve do napredovanja bolesti, kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ili nisu bili podobni za transplantaciju ili su bili podobni, ali nisu planirani za skoru transplantaciju matičnih ćelija.

Pacijenti u grupi lečenoj lenalidomidom, bortezomibom i deksametazonom (RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 14. dana, bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine intravenski 1., 4., 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg na dan peroralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana ponavljanih 21-dnevnih ciklusa do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje). Pacijenti u grupi lečenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan peroralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 21- dnevnih ciklusa (24 nedelje). Pacijenti iz obe grupe nastavili su uzimati Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan peroralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Lečenje treba nastaviti do napredovanja bolesti.

Mera primarne efikasnosti u ovom ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Od ukupno 523 pacijenta uključena u ispitivanje, 263 pacijenta bilo je randomizovano na RVd, a 260 pacijenata na Rd. Početni demografski podaci i karakteristike u pogledu bolesti bile su dobro uravnotežene između grupa.

Prema proceni IRAC-a (engl.Independent Response Adjudication Committee), rezultati PFS-a u vreme primarne analize, sa zaključnim datumom podataka od 5. novembra 2015. (praćenje 50,6 meseci) pokazali su 24%-tno smanjenje rizika za napredovanje bolesti ili smrt, što je bilo u prilog RVd-a (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p =

0,010). U grupi RVd medijana ukupnog PFS-a bila je 42,5 meseci (95% CI 34,0; 54,8) prema 29,9 meseci (95% CI 25,6; 38,2) u grupi Rd. Korist je zabeležena bez obzira na podobnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Rezultati ispitivanja sa zaključnim datumom podataka od 1. Decembra 2016., pri čemu je medijana vremena praćenja svih preživelih pacijenata bila 69,0 meseci, prikazani su u tabeli 7. Korist u prilog RVd-a zabeležena je bez obzira na podobnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Tabela 7: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

a CI = interval pouzdanosti; HR = odnos hazarda; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljavanje;

PFS = preživljenje bez progresije bolesti; medijana praćenja računato se od datuma randomizacije.

b Medijana se bazira na Kaplan-Meierovoj proceni.

c Dvostrani 95% CI oko medijana vremena.

d Bazira se na nestratifikovanom Coxovom modelu proporcionalnih hazarda koji upoređuje funkcije hazarda povezane sa terapijskim grupama (RVd:Rd).

e p-vrednost bazira se na nestratifikovanom log-rang testu Podaci zaključeni 1. decembra 2016.

Ažurirani rezultati za ukupno preživljavanje (OS), sa zaključnim datumom podataka od 1. maja 2018. (medijana praćenja preživelih ispitanika 84,2 meseca) nastavljaju pokazivati prednost za OS što govori u prilog RVd-a: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Učešće živih ispitanika nakon 7 godina bio je 54,7% u grupi RVd prema 44,7% u grupi Rd.

Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (MM-020) na 3 grupe pacijenata koji su bili starosti od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija, jer su je odbili ili im

transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog cene ili drugih razloga. U ispitivanju (MM-020) upoređivani su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2 perioda različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedelje, grupa Rd18]) sa melfalanom,

prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevnih ciklusa (72 nedelje). Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II prema stadijumu III) i zemlji.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (videti odeljak 4.2). Pacijenti starosti > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom ispitivanja, svi pacijenti su primili profilaktičku antikoagulantnu terapiju (heparin niske molekularne mase, varfarin, heparin, malu dozu acetilsalicilne kiseline).

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenta, od toga je 535 pacijenata bilo randomizovano na Rd, 541 pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata je bilo randomizovano na MPT. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike pacijenta pre ispitivanja bili su dobro ujednačeni u sve 3 grupe. Uopšteno, ispitanici su imali uznapredovali stadijum bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadijum III, 9% imalo je teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina [CLcr] < 30 mL/min).

Medijana starosti u ove 3 grupe iznosila je 73 godine.

U Tabeli 8 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS) sa datumom zaključenja podataka 03.03.2014. dobijeni u obnovljenoj analizi, u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike bila 45,5 meseci.

Tabela 8: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

AMT = terapija protiv mijeloma; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; d = mala doza deksametazona; HR

= hazard ratio; IMWG = međunarodna radna grupa za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG); IRAC = nezavisni komitet za stručnu procenu odgovora (engl. Independent Response Adjudication Committee, IRAC); M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NP = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje; P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti; PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; Rd = Rd primenjivan do dokumentovane progresivne bolesti; Rd18 = Rd primenjivan □ 18 ciklusa; SE = standardna greška; T = talidomid; VGPR = vrlo dobar parcijalni odgovor;

a Medijana je zasnovana na Kaplan-Meier-ovoj proceni.

b 95% CI oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funkcije hazarda povezane sa navedenim terapijskim grupama.

d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log rang testu Kaplan-Meier-ove krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorni ishod (PFS2)

f Medijana je univarijantna statistička mera bez prilagođavanja za cenzuru.

g Najbolja procena odgovora tokom faze lečenja u ispitivanju (za definicije svake kategorije odgovora. Datum zaključenja podataka bio je 24. maj 2013).

h Podaci zaključeni 24. maja 2013.

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze III (MM-015) na 3 grupe pacijenata starosti 65 godina ili starijih, koji su imali vrednost kreatinina u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju se poredila terapija lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR), sa monoterapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do progresije bolesti, sa terapijom melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti ( 75 prema > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stadijumi I i II prema stadijumu III).

Ovo ispitivanje istraživalo je primenu kombinovane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-

dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan, oralno od 1.do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima) kao terapija indukcije, do 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili koji nisu mogli da završe 9 ciklusa zbog netolerancije, nastavili su sa terapijom održavanja počevši sa lenalidomidom 10 mg oralno od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459 pacijenata, od toga je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153 pacijenta je bilo randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenta bilo je randomizovano na MPp+p.

Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike pacijenata pre ispitivanja bile su dobro ujednačene u sve 3 grupe; naročito, približno 50% pacijenata uključenih u svaku grupu imalo je sledeće karakteristike: ISS stadijum III i klirens kreatinina < 60 mL/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p i 72 godine u grupi MPp+p.

U Tabeli 9 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u aprilu 2013, gde je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike iznosila 62,4 meseca.

Tabela 9: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = hazard ratio; M = melfalan; NP = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p = placebo; P = prednizon;

PD = progresivna bolest; PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest; VGPR = vrlo dobar parcijalni odgovor.

ª Medijana je zasnovana na Kaplan-Meier-ovoj proceni.

¤ PFS2 (eksploratorni ishod) definisan je za sve pacijente (ITT) kao vreme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti svih randomizovanih pacijenata

Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma

Otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze III (ECOG E4A03) je sprovedena na 445 pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenta su randomizovana da primaju lenalidomid/malu dozu deksametazona, a 223 da primaju lenalidolid/standardnu dozu deksametazona.

Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/standardnu dozu deksametazona dobijali su 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana plus deksametazon 40 mg dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva 4 ciklusa. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/malu dozu deksametazona dobijali su 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana plus malu dozu deksametazona - 40 mg dnevno na 1., 8., 15. i 22. dan svakih 28 dana. U grupi koja je primala lenalidomid/mala doza deksametazona, 20 pacijenata (9,1%) imalo je bar jedan prekid doziranja u poređenju sa 65 pacijenata (29,3%) u grupi koja je primala lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U naknadnoj analizi, kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, pri medijani praćenja od 72,3 nedelje, primećena je manja smrtnost u lenalidomid/maloj dozi deksametazon grupe 6,8% (15/220) u poređenju sa lenalidomid/standardnom dozom deksametazon grupe 19,3% (43/223).

Međutim, kod dužeg praćenja, razlika u ukupnom preživljavanju u korist male doze deksametazona, ima tendenciju pada.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida procenjena je u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo-kontrolisane studije faze III sa paralelnim grupama (MM-009 i MM-010), u kojima je poređena terapija lenalidomidom i deksametazonom sa terapijom samo deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su već primili prethodnu terapiju. Od 353 pacijenta iz MM-009 i MM-010 studija koji su dobijali kombinaciju lenalidomid/deksametazon, 45,6 % su imali 65 ili više godina. Od 704 pacijenta, koliko ih je ispitivano u MM-009 i MM-010 studijama, 44,6 % su imali 65 ili više godina.

U obe studije, pacijenti iz lenalidomid/deksametazon (len/deks) grupe uzimali su 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i odgovarajuću placebo kapsulu jednom dnevno od 22. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz placebo/deksametazon (placebo/deks) grupe su uzimali 1 placebo kapsulu od 1. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz obe grupe su uzimali 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana, u prva 4 ciklusa terapije.

Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona je smanjena na 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana. U obe studije tretman je trajao do progresije bolesti. U obe studije, bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze u zavisnosti od kliničkih i laboratorijskih nalaza.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obe studije je bio vreme do progresije bolesti (engl. time to progression – TTP). U MM-009 studiji je procenjivano ukupno 353 pacijenta; 177 u len/deks grupi i 176 u placebo/deks grupi, a u MM-010 studiji ukupno je procenjivan 351 pacijent; 176 u len/deks grupi i 175 u placebo/deks grupi.

U obe studije, osnovne demografske karakteristike i karakteristike povezane sa bolešću bile su uporedive među len/deks i placebo/deks grupama. Obe populacije pacijenata su imale prosečnu starost 63 godine i uporediv odnos muškaraca i žena. ECOG funkcionalni status je bio uporediv između obe grupe, kao i broj i vrsta prethodnih terapija.

Na osnovu primarnog parametra praćenja efikasnosti, TTP (medijana praćenja 98,0 nedelja), prethodna

interim analiza obe studije je pokazala da je len/deks bio statistički značajno bolji od samog deksametazona (p < 0,00001). Stope kompletnog odgovora i ukupnog odgovora u len/deks grupi su takođe bile značajno veće nego u deks/placebo grupi u obe studije. Rezultati ovih analiza su sledstveno doveli do otvaranja šifara u obe studije kako bi se pacijentima u deks/placebo grupi omogućilo da dobiju terapiju kombinacijom len/deks.

Analiza produženog praćenja efikasnosti je sprovedena sa medijanom praćenjem od 130,7 nedelja. U Tabeli 9 su sumirani rezultati analize praćenja efikasnosti – zbirno za studije MM-009 i MM-010.

U ovoj zbirnoj analizi produženog praćenja, medijana TTP je iznosila 60,1 nedelju (95% CI: 44,3; 73,1) kod pacijenata koji su dobijali len/deks (N = 353) u poređenju sa 20,1 nedeljom (95% CI: 17,7; 20,3) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks (N = 351). Medijana preživljavanje bez progresije bolesti je bila 48,1 nedelju (95% CI: 36,4; 62,1) kod pacijenata koji su dobijali len/deks u poređenju sa 20,0 nedelja (95% CI: 16,1; 20,1) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks. Medijana trajanja terapije je iznosilo 44,0 nedelja

(min: 0,1; max: 254,9) za len/deks i 23,1 nedelju (min: 0,3; max: 238,1) za placebo/deks. Stope kompletnog odgovora (CR), parcijalnog odgovora (PR) i ukupnog odgovora (CR+PR) su ostale značajno veće u len/deks grupi nego u deks/placebo grupi u obe studije. Medijana ukupnog preživljavanja u zbirnoj analizi produženog praćenja je 164,3 nedelje (95% CI: 145,1; 192,6) kod pacijenata koji su dobijali len/deks u poređenju sa 136,4 nedelje (95% CI: 113,1; 161,7) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenta randomizovanog u placebo/deks grupu, njih 170 primilo lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon otvaranja šifara, zbirna analiza ukupnog preživljavanja je pokazala statistički značajnu prednost u preživljavanju za len/deks u poređenju sa placebo/deks (HR = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p=0,045).

Tabela 10: Sažetak rezultata analize efikasnosti od datuma preseka za produženo praćenje zbirno studije MM-009 i MM-010 (datumi preseka 23. jul 2008. odnosno 02. mart 2008.)

a: Dvostrani log rank test koji poredi krive preživljavanja između tretiranih grupa b: Dvostrani continuity-corrected hi-kvadrat test (engl. chi-square test)

Mijelodisplastični sindrom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida procenjena je kod pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnog sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanog sa citogenetskom abnormalnošću – delecijom 5q, sa ili bez dodatnih citogenetskih abnormalnosti, u dve glavne studije: studija faze III, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, sa tri grupe, od dve doze oralnog

lenalidomida (10 mg i 5 mg) u poređenju sa placebom (MDS-004); i studija faze II, multicentrična, otvorena, sa jednom grupom koja je dobijala lenalidomid (10 mg) (MDS-003).

Rezultati dati ispod predstavljaju populaciju za koju je namenjeno lečenje (engl. intent-to-treat population, ITT), koja je proučavana u MDS-003 i MDS-004; rezultati sub-populacije sa izolovanom Del (5q) abnormalnošću su dati odvojeno.

U studiji MDS-004, u kojoj je 205 pacijenata podjednako randomizovano da primaju lenalidomid 10 mg, 5 mg ili placebo, analiza primarne efikasnosti sastojala se od poređenja stope odgovora (nezavisnost od transfuzija) za grupe sa 10 mg i 5 mg lenalidomida u odnosu na placebo grupu (duplo slepa faza od 16 do 52 nedelje i otvorena faza do ukupnih 156 nedelja). Terapija je obustavljena pacijentima kod kojih nije bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora nakon 16 nedelja. Pacijenti kod kojih je bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora mogli su da nastave terapiju do eritroidnog relapsa, progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti koji su na početku dobijali placebo ili 5 mg lenalidomida i koji nisu

postigli bar minimalni eritroidni odgovor nakon 16 nedelja terapije, smeli su da zamene placebo sa 5 mg lenalidomida ili da nastave lečenje većom dozom lenalidomida (5 mg do 10 mg).

U studiji MDS-003, u kojoj je 148 pacijenata dobijalo lenalidomid u dozi od 10 mg, analiza primarne efikasnosti sastojala se od procene efikasnosti terapije lenalidomidom u postizanju hematopoetskog poboljšanja kod ispitanika sa mijelodisplastičnim sindromom niskog ili srednjeg-1 rizika.

Tabela 11: Sažetak rezultata efikasnosti – studije MDS-004 (dvostruko slepa faza) i MDS-003, populacija za koju je namenjeno lečenje (ITT)

† Ispitanici lečeni dozom 10 mg lenalidomida tokom 21 dan ciklusa od 28 dana

†† Ispitanici lečeni dozom 5 mg lenalidomida tokom 28 dana ciklusa od 28 dana

* Većina pacijenata koji su bili na placebu su prekinuli dvostruko slepu terapiju usled izostajanja efikasnosti nakon 16 nedelja terapije, pre ulaska u otvorenu fazu

#Povezano sa povećanjem vrednosti Hgb od ≥ 1g/dL

∞ Nije dostignuto (t.j. medijana nije dostignuta)

U studiji MDS-004 je, primarni parametar praćenja, nezavisnost od transfuzije (> 182 dana) dostigao značajno veći deo pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su dobijali 10 mg lenalidomida, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo (55,1% prema 6,0%). Od 47 pacijenata sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću Del (5q) koji su lečeni dozom 10 mg lenalidomida, 27 pacijenata (57,4%) su postigli nezavisnost od transfuzije crvenih krvnih zrnaca.

Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije u grupi koja je dobijala 10 mg lenalidomida je bila 4,6 nedelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije nije dostignuta ni u jednoj grupi, ali treba da bude duža od 2 godine za ispitanike koji su lečeni lenalidomidom. Medijana povećanja vrednosti hemoglobina (Hgb) sa

početnog nivoa je bilo 6,4 g/dL, za grupu koja je dobijala lenalidomid u dozi od 10 mg.

Dodatni ishodi ove studije su bili citogenetski odgovor (u grupi sa dozom 10 mg lenalidomida gde su primećeni veći ili manji citogenetski odgovori kod 30,0%, odnosno 24% ispitanika), procena kvaliteta života povezanog sa zdravljem (engl. Health Related Quality of Life - HRQoL) i progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju.

Rezultati citogenetskog odgovora i HRQoL su bili u skladu sa primarnim parametrom praćenja ishoda i u korist lečenja lenalidomidom u poređenju sa placebom.

U studiji MDS-003, nezavisnost od transfuzije (> 182 dana) je dostigao veliki deo pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su dobijali dozu 10 mg lenalidomida (58,1%). Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije je bilo 4,1 nedelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije je bila 114,4 nedelje. Medijana povećanja vrednosti hemoglobina (Hgb) je bilo 5,6 g/dL. Veći ili manji citogenetski odgovori su primećeni kod 40,9%, odnosno 30,7% ispitanika.

Veliki deo pacijenata uključenih u studije MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) je prethodno primio stimulatore eritropoeze.

Folikularni limfom

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Efikasnost i bezbednost primene lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom, u odnosu na kombinacije rituksimab plus placebo, procenjene su kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim i NHL-om uključujući folikularni limfom, u multicentričnom, randomiziovanom, dvostruko slepom kontrolisanom ispitivanju faze III (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Ukupno 358 pacijenta uzrasta od najmanje 18 godina sa histološki dokazanim limfomom marginalne zone ili folikularnim limfomom 1., 2. ili 3. stepena (CD20+ na osnovu protočne citometrije ili histohemijske procene) prema proceni ispitivača ili lokalnog patologa bilo je randomizovano u odnosu 1:1. Ispitanici su prethodno primili najmanje jednu sistemsku hemoterapiju, imunoterapiju ili hemoimunoterapiju.

Lenalidomid je primenjivan oralno u dozi od 20 mg jednom dnevno tokom prvih 21 dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, tokom 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti. Rituksimab u dozi od 375 mg/m2 primenjivan je svake nedelje u 1. ciklusu (1., 8., 15. i 22. dana) kao i 1. dana svakog

28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa. Svi preračuni doza rituksimaba bazirali su se na telesnoj površini pacijenata i tadašnjoj telesnoj masi pacijenata.

Obe lečene grupe imale su slične početne demografske podatke i s bolešću povezane karakteristike.

Primarni cilj ispitivanja bio je uporediti efikasnost kombinacije lenalidomida i rituksimaba sa kombinacijom rituksimab plus placebo kod ispitanika sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom

1.,2. ili 3.stepena ili limfomom marginalne zone. Određivanje efikasnosti baziralo se na PFS-u kao primarnoj meri ishoda, prema proceni IRC-a na bazi kriterijuma Međunarodne radne grupe (IWG) iz 2007. godine, ali bez kriterijuma pozitronske emisione tomografije (engl. positron emission tomography, PET).

Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su uporediti bezbednost primene lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom u odnosu na kombinaciju rituksimaba sa placebom. Dalji sekundarni ciljevi bili su uporediti efiksanost rituksimaba sa lenalidomid u odnosu na kombinaciju rituksimaba sa placebom na bazi ostalih parametara efikasnosti : stopa ukupnog odgovora (ORR), stopa potpunog odgovora (CR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) prema kriterijumima IWG-a iz 2007. godine bez pretrage PET-a i ukupnog preživljenja (OS).

Rezultati za ukupnu populaciju uključujući folikularni limfom i limfom marginalne zone, pokazali su da je uz medijanu praćenja od 28,3 meseca ispitivanje doseglo PFS kao primarnu meru ishoda sa odnosom hazarda (HR) (95%-tni interval pouzdanosti [CI]) od 0,45 (0,33; 0,61) p-vrednost < 0,0001. Rezultati efikasnosti u populaciji s folikularnim limfomom prikazani su u tabeli 12.

Tabela 12: Sažeti prikaz podataka efikasnosti za folikularni limfom - ispitivanje CC- 5013 NHL-007

ª Procena medijana na osnovu Kaplan-Meierove analize.

b Odnos hazarda i njegov interval pouzdanosti procenjeni su na osnovu nestratificiranog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda.

c p-vriednost na osnovu log-rang testa

d Za sekundarne i eksploratorne mere ishoda nisu kontrolisane α-vrednosti.

e Pri medijani praćenja od 28,6 meseci, bilo je 11 smrtnih slučajeva u grupi R2 i 24 u kontrolnoj grupi.

f.Tačan interval pouzdanosti za binomnu distribuciju.

Folikularni limfom kod pacijenata refraktornih na rituksimab

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Ukupno 232 ispitanika uzrasta od najmanje 18 godina sa histološki dokazanim folikularnim limfomom (1., 2., 3.a stepena ili limfomom marginalne zone) prema proceni ispitivača ili lokalnog patologa, uključeno je u razdoblje početnog lečenja od 12 ciklusa lenalidomida sa rituksimabom. Ispitanici koji su do kraja razdoblja indukcijske terapije postigli CR/Cru, PR ili SD bili su randomizovani za uključivanje u razdoblje terapije održavanja. Svi uključeni ispitanici morali su prethodno biti lečeni najmanje jednom sistemskom terapijom protiv limfoma. Za razliku od ispitivanja NHL-007, ispitivanje NHL-008 uključilo je pacijente koji su bili refraktorni na rituksimab (bez odgovora ili relaps unutar 6 meseci terapije rituksimabom ili one koji su bili dvostruko refraktorni na rituksimab i hemoterapiju).

Tokom indukcijskog razdoblja, ispitanici su primali 20 mg lenalidomida od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka na učestvovanje ili progresije bolesti. Dozu rituksimaba od 375 mg/m2 ispitanici su primali svake nedelje u

1. ciklusu (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog drugog 28-dnevnog ciklusa (u 3., 5., 7., 9. i 11. ciklusu) do 12 ciklusa terapije. Svi preračuni doza rituksimaba bazirali su se na telesnoj površini pacijenta i stvarnoj telesnoj masi pacijenta.

Prikazani podaci baziraju se na internim analizama usmerenim na razdoblje indukcijskog lečenja jedne grupe. Određivanje efiksanosti baziralo se na stopi ukupnog odgovora (ORR), pri čemu je primarna mera

ishoda bila najbolji postignuti odgovor prema modifikovanim kriterijumima za odgovor Međunarodne radne grupe iz 1999. godine (engl. International Working Group Response Criteria, IWGRC).

Sekundarni cilj bio je proceniti druge parametre efikasnosti kao što je trajanje odgovora (DoR).

Tabela 13: Sažeti prikaz ukupnih podataka efiksanosti (razdoblje indukcijskog lečenja), ispitivanje CC-5013-NHL-008

CI = interval pouzdanosti; DoR = trajanje odgovora; FL = folikularni limfom

a U ovom ispitivanju, populacija za primarnu analizu bila je populacija kod koje se mogla proceniti efikasnost indukcijskog lečenja (engl. induction efficacy evaluable, IEE).

b Trajanje odgovora definisano je kao vreme (meseci) od početnog odgovora (najmanje delomični odgovor (PR)) do dokumentovane progresije bolesti ili smrti, bez obzira na to šta je nastupilo prvo.

c Statistički podaci dobijeni su na osnovu Kaplan-Meierove metode; 95% CI bazira se na Greenwoodovoj formuli.

Napomena: Analiza je sprovedena samo za pacijente koji su postigli delimični (PR) ili bolji odgovor nakon datuma primene prve doze indukcijske terapije i pre bilo kakvog lečenja u razdoblju održavanja i bilo kakve naknadne terapije protiv limfoma u razdoblju indukcijskog lečenja. Procenat se bazira na ukupnom broju ispitanika sa odgovorom.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja lenalidomidom u terapiji multiplog mijeloma, mijelodisplastičnih sindroma i mantl ćelijskog limfoma u svim podgrupama pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i zbog toga može da postoji u optički aktivnim oblicima S (-) i R (+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smeša. Lenalidomid se generalno bolje rastvara u organskim rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje nakon oralne primene kod zdravih ispitanika u uslovima gladovanja, sa pojavom maksimalnih koncentracija u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon primenjene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih ispitanika, vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krive za koncentraciju u vremenu (PIK) povećavaju se proporcionalno sa porastom doze. Ponovljeno doziranje ne dovodi do znčajne kumulacije leka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno 44%.

Istovremena primena sa punomasnim i visokokaloričnim obrocima kod zdravih ispitanika smanjuje stepen resorpcije, što dovodi do približno 20%-tnog smanjenja vrednosti površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) i 50%-tnog smanjenja vrednosti Cmax u plazmi. Međutim, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma kod svih lekova kod kojih su utvrđena efikasnost i bezbedmost u svrhu registracije leka za lenalidomid, lek je primenjivan bez obzira na unos hrane. Zbog toga se lenalidomid može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je brzina resorpcije oralno primenjenog lenalidomida, slična kod pacijenata sa MM, MDS i MCL.

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je brzina resorpcije oralno primenjenog lenalidomida, slična kod pacijenata sa MM, MDS i FL-om.

Distribucija

In vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je malo, sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa multiplim mijelomom i 29% kod zdravih ispitanika.

Lenalidomid je prisutan u humanoj spermi (< 0,01% doze) nakon primene 25 mg/dan, a lek se ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja leka (videti odeljak 4.4.).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja humanog metabolizma pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše putem enzima citohrom P450, što upućuje na to da nije verovatno da primena lenalidomida sa lekovima koji inhibiraju enzime citohrom P450 dovesti do metaboličkih interakcija lekova kod ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Zbog toga, nije verovatno da će lenalidomid, kada se primenjuje istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokovati bilo kakve klinički značajne interakcije lekova.

In vitro ispitivanja ukazuju da lenalidomid nije supstrat humanih proteina rezistencije na kancer dojke ( engl. breast cancer resistance protein BCRP), proteina rezistencije na više lekova (engl. multidrug resistance protein MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona ( engl. organic anion transporter OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportera organskog katjona (engl. organic cation transporter OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion MATE) MATE1 i novih transportera organskog katjona (engl. organic cation transporters novel OCTN) OCT1 i OCTN2.

In vitro sudije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo na humanu pumpu za izbacivanje žučne soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Lenalidomid se u većini eliminiše putem mokraće. Učešće renalne ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega bilo je 90%, uz 4% lenalidomida eliminisanog putem fecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromenjeno urinom. Hidroksi-lenalidomid i N- acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59 % odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije pa se zbog toga barem do neke mere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvreme eliminacije iznosi približno 3 sata kod zdravih ispitanika i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima.

Stariji pacijenti

Nisu sprovedena klinička ispitivanja posvećena evaluaciji farmakokinetike lenalidomida posebno kod starijih pacijenata. Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente čija je starost bila u opsegu od 39 do 85 godina i ukazuju da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu bubrežnu funkciju, treba voditi računa o izboru doze i prepuručljivo je praćenje funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida proučavana je kod ispitanika čija je funkcija bubrega oštećena usled stanja koja nisu maligna. U ovoj studiji, korišćene su dve metode za klasifikaciju bubrežne funkcije: merenje urinarnog klirensa kreatinina tokom 24 sata i procena klirensa kreatinina Cockcroft-Gault formulom.

Rezultati ukazuju da se sa smanjenjem renalne funkcije (<50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni klirens lenalidomida što dovodi do povećanja vrednosti PIK. Vrednost PIK se povećala za približno 2,5, 4 i 5 puta kod ispitanika sa umerenim oštećenjem bubrega, teškim oštećenjem bubrega i poslednjim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa normalnom funkcijom bubrega i

ispitanici sa blagim oštećenjem bubrega. Poluvreme eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega <50 mL/min. Međutim, oštećena funkcija bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida.

Vrednost Cmax je bila slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Približno 30% leka iz tela se uklanja tokom jednokratne četvoročasovne dijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je opisano u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Populacione farmakokinetičke analize obuhvatile su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=16, vrednost ukupnog bilirubina >1 do ≤1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) ili vrednost AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzički faktori

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da telesna masa (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti (MM, MDS ili MCL) nemaju klinički značajan uticaj na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Studija embrio-fetalnog razvoja je sprovedena na majmunima koji su primali lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije ukazuju da je lenalidomid izazvao spoljašnje malformacije uključujući zatvoreni anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni, skraćeni, nepravilno oblikovani, zarotirani i/ili nedostajući delovi ekstremiteta, oligo i/ili polidaktili) kod potomstva ženki majmuna koje su primile aktivnu supstancu tokom trudnoće.

Različiti visceralni efekti (promena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrio-ventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, deformisana dijafragma) su takođe uočeni kod pojedinih fetusa.

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon oralne primene su bile

> 2000 mg/kg/dnevno kod glodara. Ponovljena oralna primena 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u trajanju do 26 nedelja dovela je do reverzibilnog povećanja mineralizacije bubrežne karlice pri primeni sve 3 doze, pre svega kod ženki. Smatralo se da je najveća doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level - NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25 puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi

na osnovu vrednosti PIK izloženosti. Ponovljena oralna primena od 4 i 6 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 20 nedelja izazvala je mortalitet i značajnu toksičnost (izražen gubitak telesne mase, redukovan broj crvenih i belih krvnih zrnaca i trombocita, krvarenje iz više organa, zapaljenja gastrointestinalnog trakta, atrofije limfnog tkiva i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna primena 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine proizvela je reverzibilne promene u celularnosti koštane srži, blago smanjenje odnosa između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa. Blaga supresija broja belih krvnih zrnaca je uočena pri 1 mg/kg/dnevno što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja vrednosti PIK.

Studija mutagenosti in vitro (bakterijske mutacije, ljudski limfociti, limfom miša, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (mikronukleus pacova) studije mutagenosti nisu otkrile efekte povezane sa lekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti sa lenalidomidom nisu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti su prethodno sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunići su dobijali oralno datu dozu 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno leka lenalidomid. Dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća je uočen pri 10 i 20 mg/kg/dnevno, a dislocirani bubrezi su uočeni pri 20 mg/kg/dnevno. Iako je to zabeleženo pri maternalno toksičnim dozama, moglo bi se pripisati direktnom dejstvu. Takođe, uočene su promene na mekom tkivu i skeletu fetusa pri dozama 10 i 20 mg/kg/dnevno.

Laktoza, bezvodna;

Celuloza, mikrokristalna;

Kroskarmeloza-natrijum;

Magnezijum-stearat.

Sastav tela kapsule:

želatin;

titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Sastav kape kapsule:

želatin;

titan-dioksid (E171);

indigotin-indigo karmin (E132); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Mastilo za štampu:

šelak,

propilenglikol (E1520), gvožđe-oksid, crni (E172), kalijum-hidroksid.

EUlen, 25 mg, kapsule, tvrde,:

Sadržaj kapsule:

Laktoza, bezvodna;

Celuloza, mikrokristalna;

Kroskarmeloza-natrijum;

Magnezijum-stearat.

Sastav tela kapsule:

želatin;

titan-dioksid (E171)

Sastav kape kapsule:

želatin;

titan-dioksid (E171).

Mastilo za štampu:

šelak,

propilenglikol (E1520), gvožđe-oksid, crni (E172), kalijum-hidroksid.

Nije primenljivo.

3 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

EUlen, 10 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

EUlen, 25 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Kapsule ne treba otvarati ni drobiti. Ukoliko prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah detaljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožom, treba je detaljno isprati vodom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba vratiti farmaceutu radi bezbednog odlaganja u skladu sa važećim propisima.

Lek EUlen sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lek pripada grupi lekova koji utiču na rad Vašeg imunskog sistema.

Lek EUlen se primenjuje kod odraslih za lečenje:

• multiplog mijeloma
• mijelodisplastičnih sindroma (MDS)
• folikularnog limfoma (FL)

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određenu vrstu belih krvnih ćelija, koje se nazivaju plazma ćelije. Ove ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i nekontrolisano dele. Ovo može oštetiti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se generalno ne može izlečiti. Međutim, znaci i simptomi mogu se u velikoj meri smanjiti ili nestati tokom određenog perioda. Ovo se naziva „odgovor”.

Novodijagnostikovan multipli mijelom – kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji koštane srži Lek EUlen se primenjuje samostalno kao terapija održavanja, nakon što se pacijent dovoljno oporavi nakon transplantacije koštane srži.

Novodijagnostikovani multipli mijelom – kod pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija koštane srži

Lek EUlen se uzima sa drugim lekovima:

• sa lekom protiv zapaljenja (antiinflamatornim lekom) koji se zove deksametazon
• sa hemioterapijskim lekom koji se zove melfalan
• sa hemioterapijskim lekom koji se zove bortezomib i
• sa imunosupresivnim lekom koji se zove prednizon.

Ove druge lekove ćete primiti na početku lečenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lek EUlen.

Ako imate 75 godina ili ste stariji ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima – Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati pre nego što započnete lečenje.

Multipli mijelom - kod pacijenata koji su prethodno lečeni

Lek EUlen se uzima zajedno sa lekom protiv zapaljenja koji se zove deksametazon.

Lek EUlen može da zaustavi pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Takođe se pokazalo da je lek EUlen odložio povratak multiplog mijeloma nakon lečenja.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

MDS obuhvataju više različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne ćelije postaju promenjene i ne funkcionišu pravilno. Kod pacijenata se može javiti mnoštvo različitih znakova i simptoma uključujući smanjen broj crvenih krvnih ćelija (anemija), potreba za transfuzijom krvi i rizik od infekcija.

Lek EUlen se upotrebljava samostalno za lečenje odraslih pacijenata kojima je dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom, ukoliko je zadovoljeno sledeće:

• potrebne su Vam redovne transfuzije krvi za lečenje malih vrednosti crvenih krvnih ćelija (anemija zavisna od transfuzija),
• imate poremećaj ćelija koštane srži koja se zove „izolovana citogenetska abnormalnost – delecija 5q”. Ovo je znak da se u Vašem telu ne stvara dovoljno zdravih krvnih ćelija,
• druge prethodno primenjivane terapije, nisu pogodne za Vas ili za Vas nisu dovoljno uspešne.

Lek EUlen može povećati broj zdravih crvenih krvnih zrnaca koje telo stvara tako što redukuje broj abnormalnih ćelija:

• Ovo može da smanji broj potrebnih transfuzija krvi. Moguće je da transfuzije uopšte neće bitipotrebne.

Folikularni limfom

Folikularni limfom je spororastući rak krvi koji pogađa B limfocite. Ovo je vrsta belih krvnih ćelija koje pomažu Vašem telu da se bori protiv infekcije u stvaranju imunskog odgovora. Prisustvo folikularnog limfoma, dovodi do povećanog stvaranja B limfocita koji se mogu nakupljati u Vašoj krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima i slezini.

Lek EUlen se uzima zajedno sa rituksimabom za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom.

Kako lek EUlen deluje

Lek EUlen deluje tako što utiče na imunski sistem i direktno napada ćelije raka. Deluje na više različitih načina:

• zaustavljajući razvoj ćelija raka
• zaustavljajući rast krvnih sudova u tumorskom tkivu
• stimulišući deo imunskog sistema da napada ćelije raka.

• ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, pošto se očekuje da će lek EUlen štetno delovati na nerođeno dete (videti odeljak 2, „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce”),
• ste u stanju da zatrudnite, a ne pridržavate se svih neophodnih mera zaštite od trudnoće, kako biste sprečili trudnoću (videti odeljak 2, „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce”). Ukoliko možete da ostanete u drugom stanju, Vaš lekar će prilikom svakog propisivanja leka zabeležiti da su preduzete neophodne mere i o tome Vam izdati potvrdu,
• ako ste alergični (preosetljivi) na lenalidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ukoliko mislite da postoji mogućnost da ste alergični, obratite se svom lekaru za savet.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, ne smete uzeti lek EUlen. Obratite se Vašem lekaru ako niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek EUlen:

• ako ste u prošlosti imali krvni ugrušak – u tom slučaju ste izloženi većem riziku od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tokom lečenja,
• ako imate bilo kakve znakove infekcije, kao što su kašalj ili povišena telesna temperature,
• ako imate ili ste ikada imali virusnu infekciju, posebno infekciju virusom hepatitisa B, virusom varičele ili HIV virusom. Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašem lekaru. Terapija lekom EUlen može da izazove ponovnu aktivaciju virusa, kod pacijenata koji su nosioci tog virusa, što će izazvati ponovnu pojavu infekcije. Vaš lekar treba da proveri da li ste ikada pre imali infekciju izazvanu virusom hepatitisa B,
• ako imate probleme sa bubrezima – Vaš lekar Vam tada može prilagoditi dozu leka EUlen,
• ako ste imali srčani udar, ako ste bilo kada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate visok krvni pritisak ili visok nivo holesterola,
• ako ste prilikom uzimanja talidomida (drugog leka koji se koristi za lečenje multiplog mijeloma) imali alergijsku reakciju kao što je osip, svrab, oticanje, vrtoglavica ili teškoće sa disanjem,
• ako ste u prošlosti imali kombinaciju bilo kojih od sledećih simptoma: osip na licu ili prošireni osip, crvenilo kože, povišenu telesnu temperaturu, simptomi poput gripa, uvećani limfni čvorovi (znaci teške reakcije na koži zvane reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), takođe videti odeljak 4 "Moguća neželjena dejstva").

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, kažite to svom lekaru pre početka lečenja.

Ako imate mijelodisplastični sindrom, kod Vas može biti verovatnija pojava uznapredovalog stanja koje se naziva akutna mijeloidna lekukemija (AML). Dodatno, nije poznato kako lek EUlen utiče na mogućnost da dobijete AML. Vaš lekar iz tog razloga može da Vas pregleda kako bi proverio da li postoje znaci na osnovu kojih bi bolje mogla da se predvidi verovatnoća pojave AML tokom terapije lekom.

U bilo kom trenutku tokom ili nakon terapije, odmah recite svom lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko Vam se desi zamućenje vida, gubitak vida ili duple slike, teškoće pri govoru, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu na koji hodate ili problemi sa ravnotežom, uporna utrnulost, smanjena osetljivost ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili zbunjenost. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno životno ugrpžavajućeg stanja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ako ste imali ovakve simptome pre terapije lenalidomidom, kažite svom lekaru o bilo kakvoj promeni ovih simptoma.

Testovi i ispitivanja

Pre i tokom terapije lekom EUlen redovno ćete biti podvrgavani analizama krvi pošto lek EUlen može da izazove pad broja krvnih ćelija koje pomažu u borbi protiv infekcija (leukocita) i pomažu u zgrušavanju krvi (trombociti). Vaš lekar će od Vas tražiti da obavite analize krvi:

• pre započinjanja terapije,
• svake nedelje tokom prvih 8 nedelja terapije,
• nakon toga bar jednom mesečno.

Vaš lekar će odlučiti o tome da li je tokom terapije lekom EUlen potrebna procena kardiovaskularnih problema kod Vas.

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim limfomom (MDS) koji uzimaju lek EUlen postoji veća verovatnoća da će bolest preći u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML).Takođe, nije poznato kako uzimanje leka EUlen utiče na mogućnost da dobijete akutnu mijeloidnu leukemiju. Zbog svega ovoga Vaš lekar će uraditi odgovarajuće testove i ispitivanja kako bi utvrdio verovatnoću za dobijanje akutne mijeloidne leukemije, tokom lečenja.

Pacijenti sa FL limfomom

Za pacijente sa FL limfomom koji uzimaju lek EUlen Vaš lekar treba da traži od Vas da uradite test krvi:

• svake nedelje tokom prve 3 nedelje (prvi ciklus) lečenja,
• zatim svake 2 nedelje u ciklusima od 2. do 4. ciklusa,
• nakon toga na početku svakog ciklusa i
• bar jednom mesečno

Dok ste na terapiji ovim lekom, Vaš lekar može utvrditi ukupnu količinu tumorske mase stvorene u telu uključujući i koštanu srž.U ovom stanju može doći do raspadanja tumorskog tkiva, i stvaranja neuobičajenih hemijskih supstanci koje se izlučuju u krv što može dovesti do oštećenja funkcije bubrega - stanja poznatog kao „sindrom lize tumora”.

Vaš lekar će možda proveriti da li imate promene na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Vaš lekar može prilagoditi Vašu dozu leka EUlen ili obustaviti terapiju u zavisnosti od rezultata testova krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, Vaš lekar će možda takođe proceniti lečenje prema Vašoj starosti i drugim zdravstvenim stanjima koja možda već imate.

Doniranje krvi

Krv ne treba donirati tokom terapije i još 1 nedelju nakon završetka terapijelekom EUlen.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka EUlen kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Stariji pacijenti i pacijenti koji imaju probleme sa bubrezima

Ako imate 75 godina ili ste stariji ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima – obratite se Vašem lekaru i on će Vas pažljivo pregledati pre započinjanja terapije.

Drugi lekovi i lek EUlen

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. To je potrebno zato što lek EUlen može da utiče na dejstvo drugih lekova.

Takođe, drugi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka EUlen.

Posebno recite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri ako uzimate neki od sledećih lekova:

• neke lekove koji se koriste za sprečavanje trudnoće kao što su oralni kontraceptivi, pošto mogu prestati da deluju,
• neke lekove za lečenje srčanih problema - kao što je digoksin,
• neke lekove za razređivanje krvi - kao što je varfarin.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce

Trudnoća

Žene koje uzimaju lek EUlen

• Lek EUlen ne smete uzimati ako ste trudni, jer se očekuje da će lek EUlen naškoditi nerođenom detetu.
• Ne smete da zatrudnite dok uzimate lek EUlen. Iz tog razloga, morate koristiti efektivne metode kontracepcije ako ste žena koja može da ostane u drugom stanju (videti ispod odeljak „Kontracepcija”

).

• Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom EUlen, morate prekinuti terapiju i odmah obavestiti svog lekara.

Muškarci koji uzimaju lek EUlen

• Ako Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate lek EUlen, morate odmah obavestiti svog lekara. Preporučuje se da Vaša partnerka zatraži medicinski savet.
• Takođe, morate primenjivati efektivne metode kontracepcije (videti ispod odeljak „Kontracepcija”).

Dojenje

Ne smete dojiti dok uzimate lek EUlen, jer nije poznato da li se lek EUlen izlučuje u majčino mleko.

Kontracepcija

Žene koje uzimaju lek EUlen

Pre započinjanja terapije, proverite sa svojim lekarom da li ste u stanju da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije verovatno.

Ako postoji mogućnost da zatrudnite

• radićete test za utvrđivanje trudnoće pod nadzorom Vašeg lekara (pre svake terapije, svake 4 nedelje tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije), osim u slučaju da je potvrđeno da su jajovodi presečeni i zatvoreni da bi se sprečio put jajnoj ćeliji do materice (sterilizacija podvezivanje jajovoda)

OSIM TOGA

• morate koristiti efektivnu metodu kontracepcije 4 nedelje pre početka terapije, tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije. Vaš lekar će Vas posavetovati o odgovarajućim metodama kontracepcije.

Muškarci koji uzimaju lek EUlen

Lenalidomid prolazi u semenu tečnost. Ukoliko je Vaša partnerka trudna ili može da ostane u drugom stanju, a ne upotrebljava efikasne metode kontracepcije, morate koristiti kondom tokom terapije i još 1 nedelju nakon završetka terapije, čak iako ste bili podvrgnuti vazektomiji.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite ili rukujete mašinama ukoliko osećate vrtoglavicu, umor, pospanost, imate osećaj da se stvari oko Vas okreću-vertigo ili imate zamućen vid nakon što uzmete lek EUlen.

Lek EUlen sadrži laktozu, bezvodnu

Lek EUlen sadrži laktozu, bezvodnu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek EUlen sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, tako da suštinski ne sadrži natrijuma.

Lek EUlen treba da Vam da lekar sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma, MDS

• Kada se lek EUlen koristi u terapiji multiplog mijeloma, kod pacijenata koji ne mogu biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili su primali druge terapije, lek EUlen se uzima u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 1 ”Šta je lek EUlen i čemu je namenjen“)
• Kada se lek EUlen koristi u terapiji multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju koštane srži ili kod pacijenata sa MDS, uzima se sam.
• Kada se lek EUlen koristi za lečenje folikularnog limfoma, koristi se zajedno sa drugim lekomn koji se zove rituksimab.

Lek EUlen uvek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako uzimate lek EUlen u kombinaciji sa drugim lekovima, u uputstvima za te lekove potražite dodatne informacije o tome kako se koriste i kako deluju.

Terapijski ciklusi

Lek EUlen se uzima određenim danima tokom 3 nedelje (21 dan).

• Svaki period od 21 dana naziva se “ciklus lečenja“.
• Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lek.
• Nakon završetka svakog 21-dnevnog ciklusa, treba da započnete novi „ciklus“ od sledećih 21 dan ILI

Lek EUlen se uzima određenih dana tokom 4 nedelje (28 dan).

• Svako razdoblje od 28 dana naziva se “ciklus lečenja“.
• Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lek.
• Nakon završetka svakog 28-dnevnog ciklusa, treba da započnete novi „ciklus“ tokom sledećih 28 dana.

Koliko leka EUlen uzeti

Pre nego što započnete lečenje, lekar će Vam reći:

• koliko leka EUlen treba da uzimate,
• koliko drugih lekova treba da uzmete u kombinaciji sa lekom EUlen, ako je uop[te potrebno da ih uzimate,
• kojih dana terapijskog ciklusa treba da uzmete svaki od tih lekova.

Kako i kada uzeti lek EUlen

• kapsule progutati cele, poželjno sa vodom,
• kapsule ne treba otvarati, lomiti ili žvakati. Ukoliko prašak iz prelomljene kapsule leka EUlen dođe u kontakt sa kožom, odmah detaljno isperite kožu sapunom i vodom.
• kapsule se mogu uzimati sa ili bez hrane,
• zdravstveni radnici, negovatelji i članovi porodice treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu kada su u kontaktu sa blisterom ili kapsulom. Rukavice treba pažljivo ukloniti nakon upotrebe i odložiti u skladu sa lokalnim zahtevima, a ruke dobro oprati sapunom i vodom. Žene koje su trudne I sumnjaju da bi mogle biti trudne ne treba da budu u kontaktu sa blisterom ili kapsulom.

Lek EUlen treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana određenog za uzimanje leka.

Uzimanje leka

Vađenje kapsule iz blistera:

• da bi ste je istisnuli kroz foliju pritisnite je samo na jednom kraju
• kapsulu nemojte pritiskati na sredini jer je tako možete prelomiti.

Trajanje terapije lekom EUlen

Lek EUlen se uzima u terapijskim ciklusima, svaki ciklus traje 21 ili 28 dana (videti predhodni tekst ”Terapijski ciklusi”). Terapijske cikluse treba nastavitI sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete sa uzimanjem terapije.

Ako ste uzeli više leka EUlen nego što treba

Ako ste uzeli više leka EUlen nego što Vam je propisano, odmah obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek EUlen

Ako ste zaboravili da uzmete EUlen u uobičajeno vreme i

• prošlo je manje od 12 sati: odmah uzmite Vašu kapsulu,
• prošlo je više od 12 sati: ne uzimajte Vašu kapsulu. Uzmite Vašu narednu kapsulu u uobičajeno vreme narednog dana.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih

pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah prekinite sa uzimanjem leka EUlen i javite se lekaru ako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• Koprivnjača, osip, otoci oko očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi ozbiljnih alergijskih reakcija koje se nazivaju angioedem i anafilaktička reakcija.
• Ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip na jednom području, a zatim se proširiti na veće površine kože praćene perutanjem i ljušćenjem kože po celom telu (Stevens-Johnson-ov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza).
• Proširen osip, povišena telesna temperatura, povećane vrednosti enzima jetre, poremećaji krvi (povećan broj krvnih ćelija eozinofila - eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i oštećenje drugih sistema organa (Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, koja je poznata i kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lekove), vidieti odeljak 2.

Odmah obavestite svog lekara ako primetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

• povišenu telesnu temperaturu, jezu, bol u grlu, kašalj, ranice u ustima ili bilo koje druge simptome infekcije, uključujući i onu u krvotoku (tzv. sepsu),
• krvarenje ili pojavu modrica koje nisu uzrokovane povredama,
• bol u grudima ili u nogama,
• nedostatak vazduha,
• bol u kostima, mišićnu slabost, zbunjenost ili zamor, koji se mogu pojaviti usled velike koncentracije kalcijuma u krvi.

Lek EUlen može da smanji broj belih krvnih ćelija (ćelije koje se bore protiv infekcija), takođe i broj krvnih ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi (krvne pločice-trobociti) što može dovesti do poremećaja krvarenja i manifestovati se krvarenjem iz nosa pojavom modrica. Lek EUlen takođe može izazvati stvaranje krvnih ugrušaka u venama (trombozu).

Druga neželjena dejstva

Važno je naglasiti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka a taj rizik može da se poveća tokom terapije lekom EUlen; zbog toga će Vaš lekar pažljivo proceniti korist i moguće rizike terapije lekom EUlen.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija što može da izazove anemiju koja dovodi do zamora islabosti
• osip, svrab
• grčevi u mišićima, mišična slabost, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, bol u leđima, bolovi u rukama i nogama
• generalizovano oticanje uključujući oticanje ruku i nogu
• slabost, zamor
• povišena telesna temperatura i simptomi nalik gripu, uključujući povišenu telesnu temperaturu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu, kašalj i jezu
• utrnulost, osećaj mravinjanja ili osećaj pečenja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, tremor
• smanjen apetit, poremećaj čula ukusa
• povećanje bola, povećanje veličine tumora, ili crvenilo oko tumora
• gubitak telesne mase
• otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, povraćanje, bol u stomaku, gorušica
• male koncentracije kalijuma ili kalcijuma i/ili natrijuma u krvi
• smanjena funkcija štitaste žlezde
• bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili nedostatak vazduha (što može biti simptom pojave krvnih ugrušaka u plućima - plućna embolija)
• sve vrste infekcija, uključujući infekcije sinusa koji se nalaze oko nosa, infekcije pluća i gornjih disajnih puteva
• nedostatak vazduha
• zamućen vid
• zamućenje oka (katarakta)
• poremećeni rezultati testova funkcije jetre
• povećane vrednosti rezultata analiza praćenja funkcije jetre
• promene koncentracije proteina u krvi što može izazvati oticanje arterija (vaskulitis)
• povećane vrednosti šećera u krvi (dijabetes)
• smanjenje vrednosti šećera u krvi
• glavobolja
• krvarenje iz nosa
• suva koža
• depresija, promene raspoloženja, teškoće sa spavanjem
• kašalj
• pad krvnog pritiska
• neobjašnjiv osećaj neprijatnosti
• ranice u ustima, suva usta
• dehidratacija.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• razaranje crvenih krvnih ćelija (hemolitička anemija)
• određene vrste tumora kože
• krvarenje iz desni, želuca ili creva
• povišen krvni pritisak, usporen, ubrzan ili nepravilan srčani rad
• povećanje koncentracije bilirubina u krvi kao rezultat razgradnje crvenih krvnih ćelija
• povećanje koncentracije određene vrste proteina što ukazuje na postojanje zapaljenjskih procesa u telu
• tamna prebojenost kože, promena boje kože koja je posedica krvarenja ispod kože, obično uzrokovana pojavom modrica,
• povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi
• erupcije na koži, crvenilo kože, pucanje, perutanje ili ljušćenje kože, koprivnjača
• pojačano znojenje, noćno znojenje
• poteškoće sa gutanjem, bol u grlu, promena boje glasa
• curenje iz nosa
• stvaranje veće ili manje količine mokraće od uobičajenog izlučivanja ili nemogućnost kontrole mokrenja
• pojava krvi u mokraći
• nedostatak vazduha, posebno u ležećem položaju (što može biti simptom slabljenja funkcije srca)
• poteškoće u postizanju erekcije
• moždani udar, nesvestica, vrtoglavica , vertigo, privremeni kratkotrajni gubitak svesti
• bol u grudima koji se širi u ruke, vrat, vilicu, leđa ili stomak, znojenje i nedostatka vazduha, osećaj mučnine ili povraćanje, što mogu biti simptomi srčanog udara (infarkt miokarda)
• mišićna slabost, nedostatak energije
• bolovi u vratu, bol u grudima
• osećaj jeze
• otok zglobova
• usporeno ili onemogućeno oticanje žuči iz jetre
• promena vrednosti tireoidnog hormona u krvi i smanjenje koncentracija fosfata ili magnezijuma u krvi
• poteškoće u govoru
• oštećenje funkcije jetre
• poremećaj ravnoteže, poteškoće pri kretanju
• gluvoća, zujanje u ušima (tinitus)
• poremećaj čula osećaja posebno na dodir
• povećana koncentracija gvožđa u krvi
• žeđ
• zbunjenost
• zubobolja
• pad koji može rezultirati povredom.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• krvarenje u lobanji,
• problemi sa cirkulacijom,
• gubitak vida,
• gubitak seksualne želje (libida),
• prekomerno mokrenje praćeno bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fankonijev sindrom),
• žuta prebojenost kože, sluzokoža i beonjača (žutica), tamna boja urina, sveta stolica, svrab po koži, bol ili otok u predelu trbuha-mogu biti simptomi oštećenja funkcije jetre,
• bol u trbuhu, nadutost ili proliv što mogu biti simptomi zapaljenja debelog creva (zvanog kolitis ili cekitis),
• povećano ili smanjeno izlučivanje mokraće od uobičajenog, što može biti simptom oštećenja bubrežnog tkiva (nekroza bubrežnih tubula),
• promena boje kože, osetljivost na sunčevu svetlost,
• sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje se mogu javiti tokom terapije raka i nekada čak bez terapije. Ove komplikacije su izazvane raspadnim produktima izumirućih ćelija kancera i mogu da uključuju sledeće: promene u biohemijskom sastavu krvi; pove’ane koncentracije kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline a smanjene koncentracije kalcijuma što posledično dovodi do promena u funkciji bubrega, poremećaja srčanog rada, epileptičnih napada-konvulzija, ponekada sa smrtnim ishodom,
• povišen krvni pritisak u krvnim sudovima koji snabdevaju pluća krvlju (plućna hipertenzija).

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• iznenadan ili blag bol koji se pojačava u gornjem delu trbuha i/ili leđima, koji je prisutan i do nekoliko dana, a može biti praćen mučninom, povraćanjem, povišenom telesnom temperaturom i ubrzanim pulsom. Ovi simptomi mogu biti izazvani zapaljenjem pankreasa,
• zviždanje u grudima, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi izazvani zapaljenjem tkiva u plućima,
• primećeni su retki slučajevi razgradnje mišića (bol u mišićima, slabost ili oticanje) koji mogu da dovedu do problema sa bubrezima (rabdomioliza), neki od njih javili su se kada se lek EUlen primeni sa statinima (vrsta lekova koja se koristi za smanjenje nivoa holesterola u krvi),
• stanje koje zahvata kožu, uzrokovano zapaljenjem malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i povišenom telesnom temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis),
• razgradnja zida želuca ili creva, što može dovesti do veoma ozbiljne infekcije. Obavestite Vašeg lekara ako imate jak bol u želucu, povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u radu creva,
• virusne infekcije, uključujući infekciju herpes zoster virusom (virusno oboljenje koje izaziva bolan osip na koži sa plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitis B virusom (koja može izazvati žutu prebojenost kože i beonjača očiju, tamnosmeđu boju mokraće, bol trbuha sa desne strane, povišenu telesnu temperaturu i mučninu ili povraćanje),
• odbacivanje transplantiranog organa (kao što je bubreg, srce).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek EUlen posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i kutiji nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite bilo kakva oštećenja pakovanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je lenalidomid.

EUlen, 10 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 10 mg lenalidomida.

EUlen, 25 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 25 mg lenalidomida.

- Pomoćne supstance su:

EUlen, 10 mg, kapsule, tvrde:

EUlen, 25 mg, kapsule, tvrde:

Sadržaj kapsule: laktoza bezvodna; celuloza mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

EUlen, 10 mg, kapsule, tvrde:

Sastav tela kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Sastav kape kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); indigotin-indigo karmin (E132); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Mastilo za štampu: šelak, propilenglikol (E1520), gvožđe-oksid, crni (E172); kalijum-hidroksid.

EUlen, 25 mg, kapsule, tvrde,:

Sastav tela kapsule: želatin; titan-dioksid (E171).

Sastav kape kapsule: želatin; titan-dioksid (E171).

Mastilo za štampu: šelak, propilenglikol (E1520), gvožđe-oksid, crni (E172); kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek EUlen i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

EUlen, 10 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde neprovidne želatinske kapsule, tela žute boje i kape zelene do svetlozelene boje sa utisnutom štampom crne boje „L9NL“ i „10“

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

EUlen, 25 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde neprovidne želatinske kapsule, bele boje sa utisnutom štampom crne boje „L9NL“ i „25“ na telu kapsule.

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC/Al blister. koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMA CONCEPT D.O.O. BEOGRAD

Saše Simeunovića 20, stan 27, Beograd-Voždovac Proizvođači:

• SYNTHON HISPANIA S.L., c/Castello n°1, Sant Boi de Llobregat, Barselona, Španija
• SYNTHON BV, Microweg 22, Nijmegen, Holandija

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

EUlen, 10 mg, kapsula, tvrda: 515-01-04929-19-001 od 29.09.2022.

EUlen, 25 mg, kapsula, tvrda: 515-01-04930-19-001 od 29.09.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Terapijske indikacije Multipli mijelom

Lek EUlen je kao monoterapija indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplataciji matičnih ćelija.

Lek EUlen, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak „Doziranje i način primene”), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek EUlen u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu terapiju.

Mijelodisplastični sindrom

Lek EUlen, kao monoterapija, indikovan je za terapiju kod odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije krvi, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, koji su povezani sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću – delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Folikularni limfom

Lek EUlen, u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo), je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (stepen 1 - 3a).

Doziranje i način primene

Terapija lekom EUlen treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju kancera. Za sve indikacije navedene u nastavku teksta:

• Doza se modifikuje prema kliničkim i laboratorijskim nalazima (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka),
• Prilagođavanja doze tokom terapije ili ponovnog započinjanja terapije se preporučuju za terapiju trombocitopenije ili neutropenije stepena 3 ili 4, ili drugih toksičnih stepena 3 ili 4 za koje je procenjeno da su povezane sa lenalidomidom,
• U slučaju neutropenije, treba razmotriti upotrebu faktora rasta u terapiji pacijenata,
• Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu. Ukoliko je proteklo vise od 12 sati od propuštene doze, pacijent ne sme da uzme propuštenu dozu, već treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

Doziranje

Novodijagnostifikovani multipli mijelom (NDMM)

• Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1., 8., 15. i 22. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili intolerancije.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Deksametazon*
Početna doza	25 mg	40 mg
1 nivo doze	20 mg	20 mg
2 nivo doze	15 mg	12 mg
3 nivo doze	10 mg	8 mg
4 nivo doze	5 mg	4 mg
5 nivo doze	2,5 mg	nije primenljivo

*Smanjivanje doze za oba leka može da se sprovoditi nezavisno

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvi pad na < 25 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa
Povratak na ≥ 50 x 109/L	U sledećem ciklusu nastaviti terapiju sledećom

a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti bar do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Neutropenija

Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije

Prvi pad na < 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 1 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije prisutne druge hematološke toksičnosti dozno- zavisne

Nastaviti terapiju lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom nivoa 1 jednom dnevno

Svaki sledeći pad ispod 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 0,5 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledeće manje doze

Za hematološku toksičnost doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do sledećeg većeg nivoa doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa ABN ≥1,5 x 109/L uz broj trombocita ≥ 100 x 109/L na početku novog ciklusa).

• Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, praćena sa lenalidomidom i deksametazonom sve do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove zatransplantaciju

Inicijalna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Terapija lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne sme započeti ako je ABN

< 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 14. dana svakog 21- dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib bi trebalo primiti subkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 telesne površine) dvaput nedeljno danima 1, 4, 8 i 11 tokom svakog 21 dana ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu i prilagođavanju doze lekova primljenih u kombinaciji sa lenalidomidom, videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom sve do progresije bolesti.

Terapiju nastaviti lenalidomidom u dozi od 25 mg oralno, jednom dnevno od 1 do 21 dana tokom 28- dnevnog ciklusa koji se ponavlja u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomida
Početna doza	25 mg
1.nivo doze	20 mg
2.nivo doze	15 mg
3.nivo doze	10 mg
4.nivo doze	5 mg
5.nivo doze	2,5 mg

a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

• Trombocitopenija

Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
Smanji na < 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom - nivo1 jednom dnevno
Svaki sledeći put smanji ispod 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 50 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

Kada se ABN	Preporučeni tok lečenjaa
Smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 1,0 x 109/L, a neutropenija je jedina primećena toksičnost	Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno
Poveća na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije vidljivi i drugi znaci dozno- zavisne hematološke toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1, jednom dnevno

Svaki sledeći put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze

a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavti dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

• Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidom, dozom od 10 mg primenjenom oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
1.nivo doze	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
2.nivo doze	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
3.nivo doze	2,5 mg	nije primenljivo	0,25 mg/kg

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doza, dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavajte nivo doze lenalidomida.

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

Prvi pad na < 25 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 25 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom primenom 1. nivoa doze

Svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 30 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom naredne manje doze (2 -3 nivo doze) jednom dnevno.

• Neutropenija

Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije

Prvi pad na < 0,5 x 109/La Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije prisutne i druge hematološke toksičnosti dozno- zavisne

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom početne doze jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom nivoa 1 jednom dnevno

Svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom

Povratak na ≥ 0,5 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenomsledeće manje doze jednom dnevno.

a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou

• Terapija održavanja lenalidomida kod pacijenata koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon ASCT kod pacijenata bez dokaza o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN

<1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno u kontinuitetu (od 1. do 28. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju) do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent podnosi.

• Koraci u smanjivanju doze

	Početna doza (10 mg)	U slučaju povećanja doze (15 mg)a
1.nivo doze	5 mg	10 mg
2.nivo doze	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28	5 mg
3.nivo doze	Nije primenljivo	5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)
	Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

a Nakon tri ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno ukoliko je pacijent podnosi.

• Trombocitopenija

Kada se broj trombocita	Preporučeni tok lečenja
Smanji na < 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1 jednom dnevno
Svaki sledeći put smanji ispod 30 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

• Apsolutni broj neutrofila, ABN - neutropenija

Kada se broj neutrofila	Preporučeni tok lečenjaa
Smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Poveća na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom dozom – nivo 1
Svaki sledeći put smanji na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom

Poveća na ≥ 0,5 x 109 /L

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog 28-dnevnog ciklusa tokom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu stanje pacijenta i status njegove bolesti.

• Koraci u smanjenju doze

Početna doza	25 mg
1.nivo doze	15 mg
2.nivo doze	10 mg
3.nivo doze	5 mg

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita	Preporučeni tok terapije
Prvi padne na < 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze
Svaki sledeći pad na 30 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 30 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog manjeg nivoa doze (2 ili 3 nivo doze) jednom dnevno; ne primenjivati doze manje od 5

• Neutropenija

Kada broj neutrofila	Preporučeni tok terapije
Prvi pad na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom početne doze jednom dnevno
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L kada su pored neutropenije	Nastaviti terapiju lenalidomidom
Svaki sledeći pad na < 0,5 x 109/L	Privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (doza 1, 2 ili 3 nivoa doze) jednom dnevno; ne primenjivati

a Prema odluci lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, treba dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida na istom doznom nivou

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 0,5 x 109/L i / ili broj trombocita < 25 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28- dnevnih ciklusa.

• Koraci u redukciji doze

Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
1. nivo doze	5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
2. nivo doze	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
3. nivo doze	2,5 mg svakog drugog dana od 1. do 28. dana svakih 28 dana

• Trombocitopenija

Trombociti	Preporučeni tok
Pad na < 25 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L bar dva puta u trajanju od ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita vrati na	Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (doza nivoa 1, 2 ili 3)

• Neutropenija

Neutrofili	Preporučeni tok
Pad na < 0,5 x 109/L	Prekinuti terapiju lenalidomidom
Povratak na ≥ 0,5 x 109/L	Nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (doza nivoa 1, 2 ili 3)

Obustavljanje lenalidomida

Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potrebe za transfuzijom od bar 50%, ili ako pacijent ne prima transfuziju, povećanjem od 1g/dL hemoglobina, treba obustaviti lečenje lenalidomidom.

Folikularni limfom

Lečenje lenalidomidom ne sme se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L osim ako je to zbog infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 20 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa lečenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i.v.) svake nedelje u 1. ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

• Koraci u smanjenju doze

Početna doza	20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
1.nivo doze	15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
2.nivo doze	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

3.nivo doze

5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

Za prilagodjavanja doze zbog toksičnosti kod primene rituksimaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka

• Trombocitopenija

Kada broj trombocita Preporučeni tok terapije

padne na < 50 x 109/L privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

vrati se na ≥ 50 x 109/L nastaviti s lenalidomidom sa sledećom manjom dozom (1. nivo doze)

svaki sledeći put padne ispod 50 x 109/L

vrati se na ≥ 50 x 109/L

privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom sa sledećom manjom dozom (doze nivoa 2, 3); ne primjenjivati doze manje od doze nivoa 3

• Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

Kada ABN Preporučeni tok terapijeª

padne na < 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili

padne na < 1,0 x 109/L uz povišenu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5

°C) ili

padne na < 0,5 x 109/L

privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

vrati se na ≥ 1,0 x 109/L nastaviti s lenalidomidom sa sledećom manjom dozom (doza nivoa 1)

svaki sledeći put padne ispod 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temepraturu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 x 109/L

vrati se na ≥1,0 x 109/L

privremeno prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom sa sledećom manjom dozom (doze nivoa 2, 3); ne primjenjivati doze manje od doze nivoa 3

a po nahođenju lekara, ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavajte dozu lenalidomida

Folikularni limfom Sindrom lize tumora

Tokom prve nedelje prvog ciklusa ili duže ako je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lek prema smernicama ustanove) i budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, pacijentima treba sprovoditi panel biohemijska laboratorijska ispitivanja krvi jednom nedeljno tokom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji.

Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora 1. stepena, primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se prema odluci lekara, doza može smanjiti na sledeću manju pa nastaviti s lenalidomidom. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima zbrinjavanja, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperuricemija. Pacijent će biti hospitalizovan u zavisnosti od odluke lekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim sindromom lize tumora 2. do 4. stepena, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno sprovoditi panel biohemijskih laboratorijskih ispitivanja ili kako je klinički indikovano. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima zbrinjavanja, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje lekar . Kada se sindrom lize tumora smanji na 0. stepen, nastavite s primenom lenalidomida u sledećoj manjoj dozi prema odluci lekara (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

• Reakcija razbuktavanja tumora

Može da se nastavi primena lenalidomida kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) stepena 1 ili 2 bez prekida ili promene doze, prema odluci lekara. Kod pacijenata sa TFR stepena 3 ili 4 potrebno je prekinuti lečenje lenalidomidom dok se TFR ne vrati na na nivo ≤ 1, a zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se sprovoditi prema smernicama za lečenje reakcije razbuktavanja tumora stepena 1 ili 2 (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Sve indikacije

Za druge toksičnosti stepena 3 ili 4 za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, treba privremeno prekinuti i terapiju ponovo započeti samo primenom sledećeg manjeg nivoa doze kada se toksičnost smanji na ≤ 2 stepena, u skladu sa odlukom lekara.

Kod kožnog osipa stepena 2 ili 3 treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom. Primena lenalidomida se mora obustaviti u slučaju angioedema, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kada se sumnja na Stevens-Johnson sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i ona se ne sme nastaviti nakon prekida zbog ovih reakcija.

Posebne populacije

Pedijatrijski pacijenti

Lek EUlen ne treba primenjivati kod dece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su dati u odeljku „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godine, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina

(videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi računa o izboru doze, a nadzor funkcije bubrega se preporučuje.

• Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom dnevno, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa lečenja.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, postojala je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

Kombinovana terapija lenalidomidom se slabije tolerisala kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starijih od 75 godina u odnosu na mlađu populaciju. Ovi pacijenti su u većoj meri prekidali terapiju zbog intolerancije (stepen 3 i 4 neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

• Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Procenat pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između grupa koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije zabeležena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali ne može se isključiti veća predispozicija među starijim osobama.

• Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.

• Folikularni limfom

Ukupna stopa štetnih događaja kod pacijenata s folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji s rituksimabom, slična je kod pacijenta starosti 65 i više godina i onih mlađih od 65 godina. Nije uočena opšta razlika u delotvornosti između te dve uzrasne grupe.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Trebalo bi pažljivo izabrati dozu i savetuje se praćenje bubrežne funkcije.

Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromom nije potrebno prilagođavanje doze. Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti. Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

• Multipli mijelom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umereno oštećenje funkcije bubrega (30  CLcr < 50 mL/min)	10 mg jednom dnevno1
Teško oštećenje funkcije bubrega	7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan
Terminalni stadijum bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 U državama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

• Mijelodisplastični sindromi

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagođavanje doze
Umereno oštećena funkcija bubrega (30  CLcr < 50 mL/min)	Početna doza	5 mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana 28–dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)
	Doza nivoa-1*	2,5 mg jednom dnevno
	Doza nivoa-2*	2,5 mg svaki drugi dan
Teško oštećenje funkcije bubrega	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Doza nivoa-1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Doza nivoa-2*	2,5 mg dva puta nedeljno
Terminalni stadijum bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Doza nivoa-1*	2,5 mg svaki drugi dan

Doza nivoa-2*

2,5 mg dva puta nedeljno

* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije stepena 3 ili 4, ili druge toksičnosti stepena 3 ili 4 za koje se proceni da su povezane sa primenom lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.

Folikularni limfom

1Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako pacijent podnosi terapiju.

2Za pacijente sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze zbog lečenja neutropenije stepena 3 ili 4 ili trombocitopenije stepena 3 ili 4. Toksičnost za koju se procenjuje da je povezana sa lenalidomidom, ne treba primenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

3Pacijenti sa teškim oštećenjem bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti isključeni su iz ispitivanja.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano u prethodnom tekstu.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene

Oralna primena.

Lek EUlen treba uzimati oralno, otprilike u isto vreme svakog dana u predviđeno vreme za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa hranom ili bez nje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

Primena lenalidomida u svim indikacijama u dozama od 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg i 15 mg nije moguća sa doznim oblikom leka EUlen. Za primenu leka jačine 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg i 15 mg, koristiti druge dostupne lekove na tržištu.

Lista pomoćnih supstanci EUlen, 10 mg, kapsule, tvrde: Sadržaj kapsule:

Laktoza, bezvodna;

Celuloza, mikrokristalna;

Kroskarmeloza-natrijum;

Magnezijum-stearat.

Sastav tela kapsule:

želatin;

titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Sastav kape kapsule:

želatin;

titan-dioksid (E171);

indigotin-indigo karmin (E132); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Mastilo za štampu:

šelak,

propilenglikol (E1520), gvožđe-oksid, crni (E172), kalijum-hidroksid.

EUlen, 25 mg, kapsule, tvrde,:

Sadržaj kapsule:

Laktoza, bezvodna;

Celuloza, mikrokristalna;

Kroskarmeloza-natrijum;

Magnezijum-stearat.

Sastav tela kapsule:

želatin;

titan-dioksid (E171)

Sastav kape kapsule:

želatin;

titan-dioksid (E171).

Mastilo za štampu:

šelak,

propilenglikol (E1520), gvožđe-oksid, crni (E172), kalijum-hidroksid.

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe

3 godine.

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

EUlen, 10 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

EUlen, 25 mg, kapsula, tvrda

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PVC/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Kapsule ne treba otvarati ni drobiti. Ukoliko prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah detaljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožom, treba je detaljno isprati vodom.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba vratiti farmaceutu radi bezbednog odlaganja u skladu sa važećim propisima.