EUtal 50mg kapsula, tvrda

Lek EUtal u kombinaciji s melfalanom i prednizonom indikovan je kao prva linija lečenja pacijenata s nelečenim multiplim mijelomom, starosti ≥ 65 godina ili neprikladnih za hemioterapiju velikim dozama.

EUtal se propisuje i izdaje u skladu s Programom prevencije trudnoće (videte odeljak 4.4).

Lečenje mora biti započeto i praćeno pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni imunomodulatora ili hemiotrepijskih agenasa koji potpuno razumeju rizike terapije talidomidom i potrebe praćenja pacijenata (videti odeljak 4.4).

Doziranje

Preporučena doza talidomida je 200 mg oralno na dan.

Treba primeniti maksimalno 12 ciklusa lečenja u pojedinačnom trajanju od 6 nedelja (42 dana). Tabela 1: Početne doze talidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

* ANC: Apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count)

a Talidomid doziran jednom dnevno pre spavanja 1. do 42. dana svakog 42-dnevnog ciklusa.

b Zbog sedativnog dejstva povezanog s talidomidom, poznato je da primena pre spavanja generalno poboljšava podnošljivost.

c Melfalan je doziran jednom dnevno 1. do 4. dana svakog 42-dnevnog ciklusa.

d Doziranje Melfalana: smanjiti za 50% kod umerene (klirens kreatinina: ≥ 30, ali <50 mL / min) ili teške (CrCl: <30 mL / min) bubrežne insuficijencije

e Maksimalna dnevna doza melfalana: 24 mg (pacijenti starosti 75 godina i mlađi) ili 20 mg (pacijenti stariji od 75 godina).

f Prednizon se dozira jednom dnevno 1. do 4. dana svakog 42-dnevnog ciklusa.

Pacijente treba pratiti zbog uočavanja: tromboembolijskih događaja, periferne neuropatije, ozbiljnih reakcija na koži, bradikardije, sinkope, somnolencije, neutropenije i trombocitopenije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Možda će biti potrebno odlaganje primene doze, smanjenje doze ili prekid lečenja, zavisno od NCI CTC (Nacionalni institut za rak, zajednički kriterijumi toksičnosti, engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria).

Ako je od propuštanja doze prošlo manje od 12 sati, pacijent može uzeti propuštenu dozu. Ako je proteklo više od 12 sati od propuštanja doze u uobičajeno vreme, pacijent ne bi trebao da uzima propuštenu dozu, već treba da uzme sledeću dozu u uobičajeno vreme sledećeg dana.

Tromboembolijski događaji

Tromboprofilaksu je potrebno primenjivati najmanje prvih 5 meseci lečenja, posebno kod pacijenata sa dodatnim trombotičkim faktorima rizika. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotičke lekove, poput heparina niske molekularne mase ili varfarina. Odluku o preduzimanju antitrombotičkih profilaktičkih mera trebalo bi doneti nakon pažljive procene osnovnih faktora rizika svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.8).

Ako pacijent doživi bilo kakve tromboembolijske događaje, lečenje se mora prekinuti i započeti standardna antikoagulacijska terapija. Nakon što se pacijent stabilizuje na antikoagulacijskom lečenju i ako se reše sve komplikacije tromboembolijskog događaja, lečenje talidomidom može se ponovno započeti s inicijalnom dozom, zavisno od procene koristi i rizika. Treba nastaviti sa antikoagulacijskom terapijom pacijenta tokom lečenja talidomidom.

Neutropenija

Broj belih krvnih zrnaca i diferencijal krvne slike treba pratiti kontinuirano, u skladu s onkološkim smernicama, posebno kod pacijenata koji mogu biti skloniji neutropeniji. Možda će biti potrebno odlaganje, smanjenje doze ili prekid primene, zavisno od NCI CTC stepena.

Trombocitopenija

Broj trombocita treba pratiti kontinuirano, u skladu s onkološkim smernicama. Možda će biti potrebno odlaganje , smanjenje ili prekid doze, zavisno od NCI CTC stepena.

Periferna neuropatija

Prilagođavanja doze u zavisnosti od stepena periferne neuropatije opisana su u Tabeli 2.

Tabela 2: Preporučene izmene doze za neuropatiju povezanu s talidomidom u prvoj liniji terapije multiplog mijeloma

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

U slučaju osipa na koži 2.-3. stepena treba razmotriti privremeni prekid ili prestanak lečenja talidomidom. Terapija talidomidom se mora obustaviti zbog angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), i terapiju ne treba nastaviti nakon obustave zbog ovih reakcija.

Stariji pacijenti

Ne preporučuju se posebno prilagodjavanje doze za starije osobe koje imaju ≤ 75 godina. Za pacijente starije od 75 godina početna preporučena doza talidomida je 100 mg dnevno. Početna doza melfalana smanjuje se za starije osobe koje imaju > 75 godina, uzimajući u obzir početnu rezervu koštane srži i bubrežnu funkciju. Preporučena početna doza melfalana je 0,1 do 0,2 mg / kg dnevno u skladu sa rezervom koštane srži, uz daljnje smanjenje doze od 50% kod umerene (klirens kreatinina: ≥ 30, ali <50 mL/minut) ili ozbiljne (CrCl: <30 mL/minut) bubrežne insuficijencije. Maksimalna dnevna doza melfalana je 20 mg kod pacijenata starijih od 75 godina (videti Tabelu 1.).

Pacijenti s oštećenjem bubrežne i hepatičke funkcije

Primena talidomida formalno nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. Nisu dostupne posebne preporuke za dozu za ove populacije pacijenata. Pacijente s teškim oštećenjem organa treba pažljivo pratiti zbog neželjenih reakcija.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena leka EUtal u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji multiplog mijeloma.

Način primene

Lek EUtal treba uzimati kao jednu dozu pre spavanja, kako bi se smanjio uticaj somnolencije. Kapsule se ne smeju otvarati ili drobiti (videti odeljak 6.6.).

Da bi se izvadila kapsula preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

• Preosetljivost na talidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Trudnice (videti odeljak 4.6).
• Žene u reproduktivnom periodu, osim ako nisu ispunjeni svi uslovi Programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
• Pacijenti muškog pola koji nisu u stanju da prate ili se pridržavaju potrebne mere kontracepcije (videti odeljak 4.4.)

Kriterijumi za žene koje nisu u reproduktivnom periodu

Smatra se da pacijentikinja ili partnerka pacijenta muškog pola ima reproduktivnu sposobnost ukoliko ne ispunjava barem jedan od sledećih kriterijuma :

• Starost ≥ 50 godina i prirodna amenoreja ≥ 1 godine (Amenoreja nakon terapije karcinoma ili tokom dojenja ne isključuje reproduktivnu sposobnost).
• Prerano otkazivanje funkcije jajnika koje je potvrdio ginekolog specijalista.
• Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija.
• XY genotip, Turner-ov sindrom, ageneza materice.

Savetovanje

Ženama u reproduktivnom periodu talidomid je kontraindikovan ukoliko nisu ispunjeni svi sledeći uslovi:

• Razume teratogeni rizik za nerođeno dete
• Razume potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedelje prije početka lečenja, tokom celog trajanja lečenja i najmanje 4 nedelje nakon završetka lečenja
• Čak i ako žena u reproduktivnom periodu ima amenoreju, ona mora slediti sve savete o efikasnoj kontracepciji
• Trebala bi biti sposobna da se pridržava efikasnih mera kontracepcije
• Upućena je i razume potencijalne posledice trudnoće i potrebu da se brzo konsultuje sa svojim lekarom ako postoji rizik od trudnoće
• Razume potrebu za započinjanjem lečenja odmah nakon izdavanja talidomida, nakon negativnog testa trudnoće
• Razume potrebu i prihvata da se podvrgne testiranju trudnoće svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije jajovoda
• Priznaje da razume opasnosti i potrebne mere opreza povezane s upotrebom talidomida.

S obzirom na to da se talidomid može naći u spermi, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju talidomid, iz predostrožnosti, moraju ispunjavati sledeće uslove:

• Razumeju teratogeni rizik ukoliko upražnjavaju seksualnu aktivnost sa trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu.
• Razumeju potrebu za korišćenjem prezervativa ako upražnjavaju seksualnu aktivnost sa trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu koja ne koristi efikasnu kontracepciju (čak i ako je muškarac imao vazektomiju), tokom lečenja, tokom privremenog prekida lečenja i tokom najmanje 7 dana nakon prekida lečenja.
• Razumeju da, ako njegova partnerka zatrudni za vreme dok on uzima talidomid ili 7 dana nakon što je prestao da uzima talidomid, treba odmah da obavesti svog lekara i da se preporučuje da partnerku uputi lekaru specijalizovanom ili sa iskustvom u teratologiji, radi procene i saveta.

Lekar koji propisuje terapiju talidomidom mora osigurati da:

• Pacijentkinja zadovoljava uslove Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da ima odgovarajući nivo razumevanja.
• Pacijent je potvrdio razumevanje prethodno pomenutih uslova.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste jedan efikasan metod kontracepcije najmanje 4 nedelje pre početka lečenja, tokom lečenja i najmanje 4 nedelje nakon lečenja talidomidom, pa čak i u slučaju privremenog prekida doze, osim ako se pacijentkinja ne obaveže na apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju koju potvrdjuje na mesečnom nivou. Ako se ne utvrdi efikasna kontracepcija, pacijentkinja se po mogućnosti mora uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku radi saveta o kontracepciji kako bi pacijentkinja mogla početi upotrebljavati kontracepciju.

Sledeći primeri se mogu smatrati efikasnim metodama kontracepcije:

• Implantat
• Intrauterini sistem koji oslobađa levonorgestrel (IUS)
• Medroksiprogesteron acetat depo
• Sterilizacija tubusa
• Polni odnosi samo s muškim partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena dvema negativnim analizama sperme
• Tablete za inhibiciju ovulacije koje sadrže progesteron (npr. dezogestrel)

Zbog povećanog rizika od venske trombembolije kod pacijenata s multiplim mijelomom (MM), kombinovane oralne kontraceptivne tablete se ne preporučuju (videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovanu oralnu kontracepciju, trebala bi da pređe na jednu od gore navedenih efikasnih metoda. Rizik od venske trombembolije postoji još 4-6 nedelja nakon prekida kombinovane oralne kontracepcije.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće s minimalnom osetljivošću od 25 mIJ/mL se moraju sprovoditi pod medicinskim nadzorom, kako je navedeno u nastavku. Ovaj zahtev uključuje i žene u reproduktivnom periodu koje praktikuju apsolutnu i kontinuiranu apstinenciju.

Pre početka lečenja

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba izvesti tokom konsultacija, u vreme kada je propisan talidomid ili 3 dana pre odlaska kod lekara ukoliko je pacijentkinja koristila efikasnu kontracepciju najmanje 4 nedelje. Test bi trebao da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja lečenja talidomidom.

Praćenje i kraj lečenja

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponoviti svake 4 nedelje, uključujući 4 nedelje nakon završetka lečenja, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba izvoditi na dan propisivanja ili 3 dana pre odlaska kod lekara.

Muškarci

Kako je talidomid nadjen u spermi, svi muškarci preventivno moraju koristiti kondome tokom lečenja, tokom privremenog prekida lečenja i najmanje 7 dana nakon prekida lečenja ako je njihova partnerka trudna ili je u reproduktivnoj dobi i ne koristi efikasnu kontracepciju.

Muški pacijenti ne bi trebali donirati spermu tokom lečenja (uključujući tokom privremenog prekida lečenja) i najmanje 7 dana nakon prestanka uzimanja talidomida.

Propisivanje i izdavanje ograničenja

Za žene u reproduktivnom periodu recepti talidomida se mogu propisivati za maksimalno trajanje lečenja od 4 nedelje, u skladu s odobrenim indikacijama, režimima doziranja (videte odeljak 4.2), a za nastavak lečenja potreban je novi recept. U idealnom slučaju, testiranje trudnoće, izdavanje recepta i izdavanje talidomida treba da se sprovedu istog dana. Izdavanje talidomida pacijentu trebalo bi se dogoditi u roku od najviše 7 dana od propisivanja leka (izdavanja recepta).

Za sve ostale pacijente recepti talidomida mogu trajati maksimalno 12 nedelja, a za nastavak lečenja potreban je novi recept.

Dodatne mere opreza

Pacijente bi trebalo uputiti da ovaj lek nikada ne daju drugoj osobi i da po završetku lečenja neiskorišćene kapsule vrate u apoteku.

Pacijenti ne bi trebali donirati krv tokom lečenja (uključujući tokom privremenog prekida lečenja) i najmanje 7 dana nakon prestanka uzimanja talidomida.

Zdravstveni radnici i negovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu prilikom rukovanja blisterom ili kapsulom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da mogu biti trudne ne bi smele rukovati blisterom ili kapsulom (videti odeljak 6.6).

Edukativni materijali

Kako bi pomogao pacijentima u izbegavanju fetalne izloženosti talidomidu, nosilac dozvole za stavljanje leka u promet će obezbediti edukativni materijal zdravstvenim radnicima kako bi se naglasila upozorenja o teratogenosti talidomida, pružili saveti o kontracepciji pre početka lečenja i dale smernice o potrebi za testovima za utvrđivanje trudnoće.

Lekar koji propisuje recept mora pacijente i muškog i ženskog pola obavestiti o očekivanom teratogenom riziku i strogim merama prevencije trudnoće kako je navedeno u Programu za prevenciju trudnoće, i pružiti pacijentima odgovarajuću edukativnu brošuru za pacijente, karticu pacijenta i / ili ekvivalentna sredstva u skladu sa uspostavljenim nacionalnim sistemom kartica pacijenata. Nacionalni sistem kontrole distribucije implementiran je u saradnji sa svim nacionalnim nadležnim telima. Sistem kontrole distribucije uključuje upotrebu kartice pacijenta i/ili ekvivalentnog sredstva za propisivanje i/ili izdavanje, kontrolu i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju kako bi se pažljivo nadzirala off-label upotreba unutar nacionalne teritorije. U idealnom slučaju, testiranje trudnoće, izdavanje recepta i izdavanje leka treba da se dogode istog dana. Izdavanje talidomida ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi se dogodi u roku od 7 dana od propisivanja leka i nakon negativnog rezultata testa trudnoće pod medicinskim nadzorom.

Amenoreja

Upotreba talidomida može biti povezana sa menstrualnim poremećajima, uključujući amenoreju. Treba pretpostaviti da je amenoreja tokom terapije talidomidom posledica trudnoće, sve dok se medicinski ne potvrdi da pacijentkinja nije trudna. Jasan mehanizam kojim talidomid može indukovati amenoreju nije razjašnjen. Prijavljeni slučajevi kod mladih žena (pre menopauze) (srednja starost 36 godina) koje su primale talidomid zbog indikacija ne-multiplog mijeloma, nastupili su u roku od 6 meseci od početka lečenja i prestali nakon prekida lečenja talidomidom. U dokumentovanim izveštajima o slučajevima sa procenom hormona, pojava amenoreje povezana je sa smanjenim vrednostima estradiola i povećanim vrednostima FSH / LH. U dostupnim nalazima, antitela na jajnike bila su negativna, a vrednost prolaktina bio je u granicama normalnih vrednosti.

Kardiovaskularni poremećaji

Infarkt miokarda

Zabeležen je slučaj infarkta miokarda kod pacijenata koji su primali talidomid, posebno kod onih sa poznatim faktorima rizika. Pacijente s poznatim faktorom rizika za infarkt miokarda, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzete odgovarajuće mere kako bi se pokušali minimizirati svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Pacijenti na terapiji talidomidom imaju povećan rizik od venske trombembolije (poput tromboze dubokih vena i plućne embolije) i arterijske tromboembolije (poput infarkta miokarda i cerebrovaskularnih događaja) (videti odeljak 4.8). Čini se da je rizik najveći tokom prvih 5 meseci terapije. Preporuke za tromboprofilaksu i doziranje / antikoagulacijsku terapiju nalaze se u odeljku 4.2.

Trombembolijski događaji u anamnezi ili istovremena primena eritropoetskih sredstava ili drugih sredstava kao što je hormonska supstituciona terapija, takođe može povećati trombembolijski rizik kod ovih pacijenata. Zbog toga ova sredstva treba koristiti s oprezom kod pacijenata s multiplim mijelomom koji primaju talidomid s prednizonom i melfalanom.

Posebno, koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dL treba da dovede do prekida uzimanja eritropoetskih sredstava. Treba preduzeti mere kako bi se pokušali minimizirati svi faktori rizika koji se mogu promeniti (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znake i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da potraže lekarsku pomoć ako se pojave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu.

Poremećaji funkcije štitne žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireodizma. Pre početka terapije preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitne žlezde.Preporučuje se provera funkcije štitne žlezde na početku terapije i praćenje tokom lečenja.

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija je vrlo česta, potencijalno ozbiljna, neželjena reakcija na lečenje talidomidom koja može dovesti do ireverzibilnih oštećenja (videti odeljak 4.8). U studiji faze 3, medijana vremena do prvog događaja neuropatije bila je 42,3 nedelje.

Ako se kod pacijenta pojavi periferna neuropatija, treba slediti uputstva za prilagodjavanje doze iz odeljka 4.2.

Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata radi uočavanja simptoma neuropatije. Simptomi uključuju paresteziju, disesteziju, nelagodnost, izmenjenu koordinaciju ili slabost.

Preporučuje se da se pre početka terapije talidomidom obave klinički i neurološki pregledi pacijenata i da se tokom lečenja sprovodi redovno rutinsko praćenje.

Lekove za koje je poznato da su povezani s neuropatijom treba koristiti s oprezom kod pacijenata koji primaju talidomid (videti odeljak 4.5).

Talidomid takođe može potencijalno pogoršati postojeću neuropatiju i zbog toga se ne sme koristiti kod pacijenata sa kliničkim znacima ili simptomima periferne neuropatije, osim ako klinička korist ne premašuju rizik.

Sinkopa, bradikardija i atrioventrikularni blok

Pacijente treba pratiti radi uočavanja sinkope, bradikardije i atrioventrikularnog bloka; može biti potrebno smanjenje doze ili prekid lečenja.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih talidomidom, zabeleženi su slučajevi plućne hipertenzije, neki sa smrtnim ishodom. Pre početka i tokom terapije talidomidom pacijente treba pregledati radi uočavanja znakova i simptoma osnovne kardiopulmonalne bolesti.

Hematološki poremećaji

Neutropenija

Incidenca neutropenije 3. ili 4. stepena prijavljena kao neželjena reakcija bila je veća kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primali MPT (melfalan, prednizon talidomid) nego kod onih koji su primali

MP (melfalan, prednizon): 42,7% u odnosu na 29,5% (studija IFM 99-06 ). Neželjene reakcije iz postmarketinškog iskustva, poput febrilne neutropenije i pancitopenije, zabeležene su kod talidomida. Pacijente treba pratiti i možda će biti potrebno odlaganje primene doze, smanjenje doze ili prekid lečenja (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija

Trombocitopenija, uključujući neželjene reakcije 3. ili 4. stepena, zabeležena je kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su primali MPT. Pacijente treba pratiti i možda će biti potrebno odlaganje primene doze, smanjenje doze ili prekid lečenja (videti odeljak 4.2).

Pacijentima i lekarima se savetuje se da obrate pažnju na znake i simptome krvarenja, uključujući petehije, epistaksu i gastrointestinalne krvarenja, posebno u slučaju istovremene primene leka koji izaziva krvarenja (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Poremećaju funkcije jetre

Prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije jetre, uglavnom poremećeni rezultati testova hepatičke funkcije. Nije utvrđen specifičan obrazac između hepatocelularnih i holestatskih oboljenja, a neki slučajevi su imali mešovitu prezentaciju. Većina reakcija dogodila se u prva 2 meseca terapije i spontano su se povukle bez lečenja nakon prekida terapije talidomidom. Pacijentima treba pratiti funkciju jetre, posebno u slučaju već postojećih poremećaja funkcije jetre ili istovremene primene leka koji može uzrokovati oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 4.8).

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Zabeleženi su slučajevi alergijskih reakcija, uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), uz upotrebu talidomida. Lekari koji propisuju talidomid treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i da u slučaju pojave simptoma odmah potraže lekarsku pomoć. Za osip na koži 2-3 stepena treba razmotriti privremeni prekid ili prestanak lečenja talidomidom.

Primena talidomida se mora prekinuti zbog angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i lečenje se ne sme nastaviti ukoliko je do prekida došlo zbog tih reakcija. (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Somnolencija

Vrlo često talidomid može da uzrokuje somnolenciju. Pacijente treba savetovati da izbegavaju situacije u kojima somnolencija može predstavljati problem i da potraže lekarski savet pre uzimanja drugih lekova za koje je poznato da uzrokuju somnolenciju. Pacijente treba pratiti i možda će biti potrebno smanjenje doze.

Pacijente treba upozoriti na moguće oštećenje mentalnih i/ili fizičkih sposobnosti potrebnih za obavljanje rizičnih zadataka (videti odeljak 4.7).

Sindrom lize tumora

Pacijenti s rizikom od sindroma lize tumora su oni s velikim opterećenjem tumorima pre lečenja. Te pacijente treba pažljivo pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.

Infekcije

Pacijente treba pratiti zbog ozbiljnih infekcija, uključujući sepsu i septički šok.

Zabeleženi su slučajevi virusne reaktivacije kod pacijenata koji su primali talidomid, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije herpesa zoster ili virusa hepatitisa B (HBV).

Neki od slučajeva reaktivacije herpesa zoster rezultirali su diseminiranim herpes zosterom, što je zahtevalo privremeni prekid lečenja talidomidom i odgovarajuće antivirusno lečenje.

Neki od slučajeva reaktivacije HBV-a napredovali su u akutno otkazivanje funkcije jetre i rezultirali prekidom primene talidomida. Pre početka lečenja talidomidom treba utvrditi status virusa hepatitisa B. Za pacijente koji imaju pozitivan test na HBV infekciju preporučuje se savetovanje sa lekarom koji je specijalizovan u lečenju hepatitisa B.

Ranije zaražene pacijente tokom čitave terapije treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova i simptoma virusne reaktivacije, uključujući aktivnu HBV infekciju .

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Pri primeni talidomida zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi PML-a zabeleženi su nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka lečenja talidomidom. Ovi slučajevi su obično zabeleženi kod pacijenata koji istovremeno uzimaju deksametazon ili koji su prethodno lečeni drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba u redovnim intervalima da prate pacijente i treba da uzmu u obzir pojavu PML-a u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Pacijentima je takođe potrebno savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o lečenju jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

Dijagnostička obrada za utvrđivanje PML-a treba se zasniva na neurološkom pregledu, magnetnoj rezonanci mozga, analizi cerebrospinalnog likvora na DNK virusa JC (JCV) metodom lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za JCV ne isključuje PML. Ako se ne može postaviti druga dijagnoza, može biti potrebno dalje praćenje i procenjivanje pacijenta.

Ako se sumnja na PML, dalje doziranje se mora obustaviti do isključenja PML-a. Ako je PML potvrđen, primena talidomida se mora trajno prekinuti.

Akutna mijeloidna leukemija (AML) i mijelodisplastični sindromi (MDS)

U jednoj kliničkoj studiji primećeno je statistički značajno povećanje broja slučajeva AML i MDS kod pacijenata sa prethodno nelečenim MM koji su primali kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (MPT). Rizik se s vremenom povećavao i iznosio je oko 2% nakon dve godine i oko 4% nakon tri godine. Povećana učestalost pojave drugog primarnog zloćudnog tumora (engl. second primary malignancies, SPM) takođe je uočena kod pacijenata sa novo dijagnostifikovanim MM-om koji su primali lenalidomid. Među invazivnim SPM-ima zabeleženi su slučajevi MDS/AML kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velikih doza melfalana i autologne transplantacije matičnih ćelija.

Pred započinjanje lečenja talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom moraju se uzeti u obzir koristi postignute talidomidom i rizik od AML i MDS. Lekari bi trebali pažljivo proceniti pacijente pre i za vreme lečenja, koristeći standardni skrining kancera i započeti lečenje prema indikaciji.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Studije sprovedene kod zdravih ispitanika i pacijenata s multiplim mijelomom ukazuju da funkcija bubrega ili jetre ne utiče značajnije na talidomid (videti odeljak 5.2). Međutim, to formalno nije ispitivano kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre; zbog toga pacijente s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre treba pažljivo pratiti zbog bilo kakvih neželjenih reakcija.

Lek EUtal sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek EUtal sadrži izomalt (E 953). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, ne smeju koristiti ovaj lek.

Talidomid je slab supstrat za izoenzime citohroma P450 i zbog toga su malo verovatne klinički važne interakcije s lekovima koji su inhibitori i/ili induktori ovog enzimskog sitema. Neenzimatska hidroliza talidomida, koja je primarni mehanizam klirensa, ukazuje da je potencijal interakcija lekova sa talidomidom nizak.

Povećanje sedativnih efekata drugih lekova

Talidomid ima sedativna svojstva, tako da može da pojača sedaciju koju izazivaju anksiolitici, hipnotici, antipsihotici, H1 antihistaminici, derivati opijata, barbiturati i alkohol. Potreban je oprez kada se talidomid propisuje u kombinaciji s lekovima koji uzrokuju pospanost.

Efekat bradikardije

Zbog potencijala talidomida da indukuje bradikardiju, potreban je oprez kada se talidomid propisuje s lekovima koji imaju isti farmakodinamski efekat, poput aktivnih supstanci za koje je poznato da izazivaju torsade de pointes, beta blokatori ili antiholinesterazni agensi.

Lekovi za koje je poznato da uzrokuju perifernu neuropatiju

Lekove za koje je poznato da su povezani s perifernom neuropatijom (npr. vinkristin i bortezomib) treba koristiti sa oprezom kod pacijenata koji primaju talidomid.

Hormonska kontracepcija

Talidomid ne stupa u interakciju s hormonskim kontraceptivima. Kod 10 zdravih žena proučavani su farmakokinetički profili noretindrona i etinil estradiola nakon primene pojedinačne doze koja sadrži 1,0 mg noretindron acetata i 0,75 mg etinil estradiola. Rezultati su bili slični sa i bez istovremene primene talidomida od 200 mg/dan do postizanja stanja ravnoteže. Međutim, kombinovani hormonski kontraceptivi se ne preporučuju zbog povećanog rizika od venske tromboembolijske bolesti.

Varfarin

Višekratna primena 200 mg talidomida jednom dnevno tokom 4 dana nije imala uticaja na INR kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, zbog povećanog rizika od tromboze kod pacijenata sa karcinomom i potencijalno ubrzanog metabolizma varfarina sa kortikosteroidima, savetuje se pažljivo praćenje vrednosti INR tokom kombinovane primene talidomida i prednizona kao i tokom prvih nedelja posle završetka lečenja.

Digoksin

Talidomid ne stupa u interakciju sa digoksinom. Kod 18 zdravih dobrovoljaca muškog pola, primena više doza od 200 mg talidomida nije imala očigledan efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze digoksina. Uz to, primena jedne doze od 0,5 mg digoksina nije imala očigledan efekat na farmakokinetiku talidomida. Nije poznato da li će efekat biti različit kod pacijenata sa multiplim mijelomom.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti jednu efikasnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre početka lečenja, tokom lečenja, uključujući i privremene prekide primene, i najmanje 4 nedelje nakon lečenja talidomidom (videti odeljak 4.4). Ako žena koja se leči talidomidom zatrudni, lečenje se mora odmah prekinuti, a pacijenta treba uputiti lekaru specijalizovanom ili iskusnom u teratologiji radi procene i saveta.

Kako se talidomid može naći u spermi, preventivno svi pacijenti muškog pola moraju koristiti kondome tokom lečenja, tokom privremenog prekida primene i najmanje 7 dana nakon prekida lečenja kada imaju polni odnos s trudnicom ili ženom u reproduktivnom periodu koja nije koristila efikasnu kontracepciju. To se odnosi čak i ako je muškarac imao vazektomiju.

Ako partnerka pacijenta muškog pola koji uzima talidomid zatrudni, nju treba uputiti lekaru specijalizovanom ili iskusnom u teratologiji radi procene i saveta.

Trudnoća

Talidomid je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu, osim ako nisu ispunjeni svi uslovi Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.3)

Talidomid je moćan humani teratogen koji uzrokuje visoku učestalost (oko 30%) teških i životno ugrožavajućih urođenih oštećenja kao što su: ektromelija (amelija, fokomelija, hemimelija) gornjih i/ili donjih ekstremiteta, mikrotija s oštećenjem spoljašnjeg akustičnog meatusa (slepi ili odsutni), lezije srednjeg i unutrašnjeg uha (ređe), očne lezije (anoftalmija, mikroftalmija), kongenitalne bolesti srca, oboljenja bubrega. Opisane su i druge ređe anomalije.

Dojenje

Nije poznato da li se talidomid izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Studije sprovedene na životinjama pokazale su izlučivanje talidomida u majčino mleko. Zbog toga dojenje treba prekinuti tokom lečenja talidomidom.

Plodnost

Studija sprovedena na zečevima nije pokazala uticaj na parametre plodnosti kod mužjaka ili ženki, iako je primećena degeneracija testisa kod mužjaka.

Talidomid prema preporučenom doziranju ima mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama.

Talidomid može uzrokovati umor (vrlo često), vrtoglavicu (vrlo često), somnolenciju (vrlo često) i zamagljen vid (često) (videti odeljak 4.8). Pacijente treba uputiti da ne smeju da voze automobile, rade sa mašinama ili obavljajui opasne zadatke dok se leče talidomidom ako osećaju umor, vrtoglavicu, pospanost ili zamućenje vida.

Sažetak bezbednosnog profila

Može se očekivati da će se kod većine pacijenata koji uzimaju talidomid javiti neželjene reakcije.

Najčešće uočene neželjene reakcije povezane sa upotrebom talidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom su: neutropenija, leukopenija, konstipacija, somnolencija, parestezija, periferna neuropatija, anemija, limfopenija, trombocitopenija, vrtoglavica, dizestezija, tremor i periferni edem.

Pored prethodno navedenih neželjenih reakcija, u drugim kliničkim studijama talidomid u kombinaciji sa deksametazonom je doveo do vrlo česte neželjene reakcije umora; česte neželjene reakcije prolaznog ishemijskog događaja, sinkope, vrtoglavice, hipotenzije, promenjenog raspoloženja, anksioznosti, zamagljenog vida, mučnine i dispepsije; i neuobičajene neželjene reakcije cerebrovaskularnog udesa, divertikularne perforacije, peritonitisa, ortostatske hipotenzije i bronhitisa.

Klinički najvažnije neželjene reakcije povezane sa upotrebom talidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili deksametazonom uključuju: duboku trombozu vena i plućnu emboliju, perifernu neuropatiju, teške reakcije na koži uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, sinkopom, bradikardijom i vrtoglavicom (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 3 sadrži samo neželjene reakcije za koje se u osnovnoj studiji i iz iskustva nakon stavljanja leka u promet može utvrditi uzročno-posledična veza sa primenom leka. Date učestalosti se zasnivaju na zapažanjima tokom ključne komparativne kliničke studije koja je ispitivala efekat talidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom kod prethodno nelečenih pacijenata sa multiplim mijelomom.

Frekvencije su definisane kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do <1/10); povremeno (≥ 1/1000 do

<1/100); retko (≥ 1/10 000 do <1/1000); veoma retko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3: Neželjene reakcije na lekove (ADR) zabeležene u pivotalnoj kliničkoj studiji sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom i iz primene nakon stavljanja leka u promet

* videti odeljak 4.8 Opis odabranih neželjenih reakcija

† identifikovana iz podataka dobijenih nakon stavljanja leka u promet

^ Akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom zabeleženi su u jednoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim MM koji su primali kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (MPT)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Neželjene reakcije koje se odnose na hematološke poremećaje su utvrđene na osnovu poređenja sa grupom pacijenata koja je primala poredbeni lek, jer poredbeni lek ima značajan efekat na ove poremećaje (Tabela 4).

Tabela 4: Poređenje hematoloških poremećaja za kombinacije melfalan, prednizon (MP) i melfalan, prednizon, talidomid (MPT) u studiji IFM 99-06 (videti odeljak 5.1)

* Kriterijumi SZO

Dodatne neželjene reakcije iz iskustva sa talidomidom nakon stavljanja leka u promet koje nisu zabeležene u pivotal studiji uključuju febrilnu neutropeniju i pancitopeniju.

Teratogenost

Rizik od intramaterične smrti ili teških urođenih oštećenja, prvenstveno foomelije, izuzetno je veliki. Talidomid se ne sme koristiti ni u jednom trenutku tokom trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Venski i arterijski trombembolični događaji

Kod pacijenata lečenih talidomidom je zabeležen povećan rizik od venske tromboembolije (kao što su tromboza dubokih vena i plućna embolija) i arterijske tromboembolije (kao što su infarkt miokarda i cerebrovaskularni događaj) (videti odeljak 4.4).

Periferna neuropatija

Periferna neuropatija je vrlo česta, potencijalno teška, neželjena reakcija lečenja talidomidom koja može dovesti do nepovratnih oštećenja (videti odeljak 4.4). Periferna neuropatija se obično javlja nakon hronične upotrebe tokom perioda od nekoliko meseci. Međutim, postoje i izveštaji nakon relativno kratkotrajne upotrebe. Incidenca događaja neuropatije koji dovode do prekida lečenja, smanjenja doze ili privremenog prekida se povećava sa kumulativnom dozom i trajanjem terapije. Simptomi se mogu javiti neko vreme nakon prestanka lečenja talidomidom i mogu se povući sporo ili nikako.

Sindrom posterioralne reverzibilne encefalopatije (engl. Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) / Sindrom posterioralne reverzibilne leukoencefalopatije (engl. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS)

Prijavljeni su slučajevi PRES / RPLS. Znaci i simptomi su uključivali poremećaj vida, glavobolju, napade i izmenjeni mentalni status, sa ili bez povezane hipertenzije. Za uspostavljanje dijagnoza PRES / RPLS je potrebna potvrda snimanjem mozga. Većina prijavljenih slučajeva imala je prepoznate faktore rizika za PRES / RPLS, uključujući hipertenziju, oštećenje funkcije bubrega i istovremenu upotrebu velikih doza kortikosteroida i/ili hemioterapije.

Akutna mijeloidna leukemija (AML) i mijelodisplastični sindromi (MDS)

AML i MDS su prijavljeni u jednoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji su primali kombinaciju melfalana, prednizona i talidomida (videti odeljak 4.4).

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

Zabeleženi su slučajevi alergijskih reakcija, uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, TEN i DRESS, uz upotrebu terapije talidomidom. Ako se sumnja na angioedem, anafilaktičku reakciju, Stevens-Johnson-ov sindrom, TEN ili DRESS, upotreba talidomida ne bi trebalo da se nastavi (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Starija populacija

Profil neželjenih reakcija zabeležen kod pacijenata starijih od 75 godina lečenih talidomidom u dozi od 100 mg jednom dnevno bio je sličan profilu neželjenih reakcija primećen kod pacijenata starosti 75 godina i manje, lečenih talidomidom u dozi od 200 mg jednom dnevno (videti tabelu 3). Međutim, pacijenti stariji od 75 godina potencijalno su izloženi većoj učestalosti ozbiljnih neželjenih reakcija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U literaturi je zabeleženo osamnaest slučajeva predoziranja koja se odnose na doze do 14,4 grama. U trinaest ovih slučajeva pacijenti su uzimali samo talidomid; količine su se kretale od 350 mg do 4000 mg. Ovi pacijenti ili nisu imali simptome ili su imali simptome pospanosti, razdražljivosti, „mučnine“ i / ili glavobolje. Kod jednog dvogodišnjeg deteta koje je uzelo 700 mg, pored pospanosti i razdražljivosti, primećen je i neuobičajeni plantarni odgovor. Nije zabeležen nijedan smrtni slučaj i svi pacijenti sa predoziranjem su se oporavili bez posledica. Ne postoji specifični antidot za predoziranje talidomidom. U slučaju predoziranja, treba nadgledati vitalne znake pacijenta i pružiti odgovarajuće potporne mere za održavanje krvnog pritiska i respiratornog statusa.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, ostali imunosupresivi

ATC kod: L04AX02.

Talidomid ima hiralni centar i klinički se koristi kao racemat (+) - (R) - i (-) - (S) -talidomida. Spektar aktivnosti talidomida nije u potpunosti okarakterisan.

Mehanizam dejstva

Talidomid pokazuje imunomodulatorne, antiinflamatorne i potencijalne antineoplastične aktivnosti. Podaci Iz in vitro studija i kliničkih ispitivanja sugerišu da imunomodulatorni, antiinflamatorni i antineoplastični efekti talidomida mogu biti povezani sa suzbijanjem prekomerne proizvodnje faktora nekroze tumora alfa (engl. tumour necrosis factor-alpha, TNF-alfa), smanjenjem odabranih adhezivnih molekula površine ćelije koji su uključeni u migraciju leukocita i anti-angiogenu aktivnost. Talidomid je takođe ne-barbituratski hipnotički sedativ sa centralnim dejstvom. Nema antibakterijsko dejstvo.

Klinička efikasnost i bezbednost

Rezultati randomizovane, otvorene, sa paralelnim grupama, multicentrične studije IFM 99-06 faze 3 pokazali su prednost preživljavanja kada se talidomid koristi u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom tokom 12 ciklusa koji traju po 6 nedelja u lečenju novootkrivenog multiplog mijeloma bolesnici. U ovoj studiji starosni raspon pacijenata bio je 65-75 godina, sa 41% (183/447) pacijenata starosti 70 godina ili više. Medijana doza talidomida bila je 217 mg i > 40% pacijenata je primilo 9 ciklusa. Melfalan i prednizon dozirani su po 0,25 mg / kg / dan, odnosno 2 mg / kg / dan, 1. do 4. dana u svakom 6-nedeljnom ciklusu.

Pored analize po protokolu, sprovedeno je ažuriranje studije IFM 99-06 koja je pružala dodatnih 15 meseci dodatnih podataka praćenja. Medijana ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) bila je 51,6 ± 4,5, odnosno 33,2 ± 3,2 meseca u MPT i MP grupama (97,5% CI 0,42 do 0,84). Ova 18-mesečna razlika bila je statistički značajna sa odnosom rizika smanjenja rizika od smrti u MPT grupi od 0,59, interval pouzdanosti od 97,5% od 0,42-0,84 i p-vrednost od <0,001 (videti sliku 1).

Slika 1: Sveukupno preživljavanje prema terapiji

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultate ispitivanja talidomida u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa multiplim mielomom (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Resorpcija talidomida je spora nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 1-5 sati nakon primene. Istovremena primena hrane je odložila resorpciju, ali nije promenila ukupni stepen resorpcije.

Distribucija

Utvrđeno je da vezivanje enantiomera (+) - (R) i (-) - (S) za proteine u plazmi iznosi 55%, odnosno 65%. Talidomid je prisutan u spermi pacijenata muškog pola u vrednostima sličnim koncentracijama u plazmi (videti odeljak 4.4). Starost, pol, bubrežna funkcija i promenljivi bioehemijski parametri krvi ne utiču na distribuciju talidomida ni u kakvom značajnom stepenu.

Biotransformacija

Talidomid se metaboliše gotovo isključivo neenzimatskom hidrolizom. U plazmi, nepromenjeni talidomid predstavlja 80% komponenata cirkulacije. Nepromenjeni talidomid je bio manje zastupljena komponenta (<3% doze) u urinu. Pored talidomida, hidrolitički proizvodi N- (o-karboksibenzoil) glutarimid i ftaloil izoglutamin nastali neenzimatskim procesima takođe su prisutni u plazmi i u većoj zastupljenosti u urinu. Oksidativni metabolizam ne doprinosi značajnije ukupnom metabolizmu talidomida. Postoji minimalni metabolizam talidomida u jetri katalizovan citokromom P450 . Postoje in vitro podaci koji ukazuju na to da prednizon može dovesti do indukcije enzima koji bi mogao smanjiti sistemsku izloženost istovremeno korišćenih lekova. Značaj ovih nalaza in vivo nije poznata.

Eliminacija

Prosečno poluvreme eliminacije talidomida u plazmi nakon pojedinačnih oralnih doza između 50 mg i 400 mg bilo je 5,5 do 7,3 sata. Nakon pojedinačne oralne doze od 400 mg radioaktivno obeleženog talidomida, ukupan srednji recovery je bio 93,6% primenjene doze do 8. dana. Većina radioaktivno obeležene doze izlučena je u roku od 48 sati nakon primene doze. Glavni put izlučivanja bio je urinom (> 90%), dok je izlučivanje putem fecesa bilo malo.

Postoji linearna veza između telesne mase i procenjenog klirensa talidomida; kod pacijenata sa multiplim mijelomom sa telesnom masom od 47-133 kg, klirens talidomida kretao se u rasponu od približno 6-12 L / h, što predstavlja povećanje klirensa talidomida od 0,621 L / h na 10 kg povećanja telesne mase.

Linearnost / nelinearnost

Ukupna sistemska izloženost (PIK) proporcionalna je dozi u uslovima pojedinačne doze. Nije primećena vremenska zavisnost farmakokinetike.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Opseg metabolizma talidomida kroz sistem hepatičnih citokroma P450 je minimalan, a nepromenjeni talidomid se ne izlučuje putem bubrega. Izmerene vrednosti bubrežne funkcije (CrCl) i funkcije jetre (laboratorijske analize krvi) ukazuju na minimalan uticaj funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku talidomida. Ne očekuje se da hepatička ili bubrežna disfunkcija utiče na metabolizam talidomida kao takav. Podaci dobijeni od pacijenata sa završnom fazom bubrežne bolesti ne ukazuju na uticaj bubrega na farmakokinetiku talidomida.

Kod mužjaka psa, nakon godinu dana doziranja, primećeni su reverzibilni žučni čepovi u kanalima pri izloženosti većoj od 1,9 puta u odnosu na izloženost kod ljudi.

Smanjenje broja trombocita zabeleženo je u studijama sprovedenim na miševima i pacovima. Čini se da je ovaj drugi događaj povezan sa talidomidom i da se dogodio pri izloženostima većim od 2,4 puta od izloženosti kod ljudi. Ovo smanjenje nije rezultiralo kliničkim znacima.

U jednogodišnjoj studiji sprovedenoj na psima, primećeno je uvećano i / ili plavo obojenje mlečnih žlezda i produženi estrus kod ženki pri izloženostima jednakim 1,8 puta ili većim od 3,6 puta od izloženosti kod ljudi. Značaj ovih nalaza za ljude nije poznat.

Efekat talidomida na funkciju štitne žlezde procenjen je i kod pacova i kod pasa. Nisu primećeni efekti kod pasa; međutim, kod pacova je došlo do očiglednog smanjenja ukupnog i slobodnog T4 u zavisnosti od doze, što je bilo doslednije kod ženki.

Nije otkriven mutageni ili genotoksični efekat kada je talidomid ispitivan u standardnoj seriji testova genotoksičnosti. Nisu zabeleženi dokazi o karcinogenosti pri izloženostima približno 15, 13 i 39 puta većoj od procenjene kliničke PIK pri preporučenoj početnoj dozi kod miševa, odnosno mužjaka i ženki pacova.

Studije sprovedene na životinjama pokazale su razlike u osetljivosti vrsta na teratogene efekte talidomida. Kod ljudi je talidomid dokazani teratogen.

Studija sprovedena na zečevima nije pokazala uticaj na indekse plodnosti kod mužjaka ili ženki, iako je primećena degeneracija testisa kod mužjaka.

Studija peri- i postnatalne toksičnosti sprovedena na zečevima sa talidomidom primenjenim u dozama do 500 mg / kg / dan rezultirala je pobačajima, povećanom mrtvorođenošću i smanjenom održivošću štenaca tokom laktacije. Mladunci majki lečenih talidomidom imali su povećani abortus, smanjeno povećanje telesne mase, promene u učenju i pamćenju, smanjenu plodnost i smanjen indeks trudnoće.

Sadržaj kapsule

Izomalt ( E953) Kroskarmeloza-natrijum Natrijum-stearilfumarat

Omotač kapsule

Želatin

Titan-dioksid ( E171)

Nije primenljivo.

2 godine

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 1 x 7 pojedinačnih doza.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 pojedinačnih doza ( 4x (7x1), ukupno 28 kapsula, tvrdih,) i Uputstvo za lek.

Kapsule se ne smeju otvarati ili drobiti. Ako prašak sa talidomidom dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah dobro oprati vodom i sapunom. Ako talidomid dođe u kontakt sa sluzokožom, treba je temeljno isprati vodom.

Zdravstveni radnici i negovatelji treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu kada rukuju blisterom ili kapsulom. Rukavice zatim treba pažljivo ukloniti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u plastičnu polietilensku kesu koja se može zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Zatim treba ruke dobro oprati sapunom i vodom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da su trudne ne treba da rukuju blisterom ili kapsulom ( videti odeljak 4.4).

Sve neiskorišćene kapsule na kraju lečenja treba vratiti u apoteku.

Šta je lek EUtal

Lek EUtal sadrži aktivnu supstancu koja se naziva talidomid. Talidomid se ubraja u grupu lekova koji utiču na rad vašeg imunskog sistema.

Za šta se koristi lek EUtal

EUtal se koristi sa dva druga leka koji se nazivaju „melfalan“ i „prednizon“ za lečenje odraslih sa vrstom karcinoma koji se naziva multipli mijelom. Koristi se kod ljudi kojima je nedavno postavljena dijagnoza, kojima ranije nije propisivan drugi lek za njihov multipli mijelom i imaju 65 godina ili su stariji, ili koji su mlađi od 65 godina a ne mogu se lečiti velikim dozama hemioterapije, što može biti veoma teško podnošljivo za organizam.

Šta je multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta kancera (raka) koja pogađa određenu vrstu belih krvnih zrnaca, koje nazivaju plazma ćelija. Ove ćelije se sakupljaju u koštanoj srži i dele se van kontrole. Ovo može oštetiti kosti i bubrege. Multipli mijelom se uglavnom ne može izlečiti. Međutim, znaci i simptomi se mogu u velikoj meri smanjiti ili nestati na određeno vreme. To se naziva „remisija“.

Kako lek EUtal deluje

Lek EUtal deluje tako što pomaže imunskom sistemu organizma i direktno napada rak. Deluje na više različitih načina:

• zaustavljanjem razvoja ćelija kancera
• zaustavljanjem rasta krvnih sudova u raku
• stimulisanjem dela imunskog sistema da napada ćelije kancera.

Vaš Lekar će vam dati posebna uputstva, posebno o efektima talidomida na nerođene bebe (navedeni u Programu za prevenciju trudnoće leka EUtal).

Vaš lekar će vam dati edukativnu brošuru za pacijenta. Pažljivo je pročitajte i sledite odgovarajuća uputstva.

Ako ne razumete u potpunosti ova uputstva, zamolite svog lekara da ih ponovo objasni pre nego što uzmete talidomid. Takođe pogledajte ostale informacije u ovom odeljku pod „Upozorenja i mere opreza“ i

„Trudnoća i dojenje“.

Ne smete uzimati lek EUtal

• ukoliko ste trudni ili mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, s obzirom da lek EUtal uzrokuje urođene deformitete i smrt fetusa.
• ukoliko ste u reproduktivnom periodu, osim ako niste u stanju da sledite ili se pridržavate zahtevanih mera kontracepcije da biste sprečili trudnoću (videti odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza“ i „Trudnoća i dojenje“);
• ukoliko ste u reproduktivnom periodu, lekar će uz svaki recept zabeležiti da su preduzete potrebne mere i dostaviti vam ovu potvrdu;
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na talidomid ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ne uzimajte lek EUtal ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek EUtal.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete ovaj lek u sledećim situacijama:

Za žene koje uzimaju lek EUtal

Pre nego što započnete lečenje, pitajte svog lekara da li možete da zatrudnite, čak i ako mislite da je to malo verovatno. Čak i ako nakon terapije kancera nemate menstrualno krvarenje, možete zatrudneti.

Ako ste u reproduktivnom periodu:

• Vaš lekar će se pobrinuti da koristite testove za utvrđivanje trudnoće
• pre lečenja
• svake 4 nedelje tokom lečenja
• 4 nedelje nakon prekida lečenja
• Morate koristiti jedan efikasan metod kontracepcije:
• najmanje 4 nedelje pre početka lečenja
• tokom lečenja
• najmanje 4 nedelje nakon prestanka lečenja Lekar će Vam reći koji metod kontracepcije da koristite.

Ako ste u reproduktivnom periodu, lekar će uz svaki recept zabeležiti da su preduzete potrebne mere, kao što je prethodno navedeno.

Za muškarce koji uzimaju lek EUtal

Talidomid prelazi u spermu. Zbog toga nemojte imati odnos bez zaštite, čak i ako ste imali vazektomiju.

• Trudnoća i svako izlaganje tokom trudnoće moraju se izbegavati. Uvek koristite kondom:
• tokom lečenja
• najmanje 7 dana nakon prestanka lečenja
• Ne smete donirati spermu:

-tokom lečenja

-najmanje 7 dana nakon prestanka lečenja

Za sve pacijente

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek EUtal ukoliko:

• ne razumete savete o kontracepciji koje vam je dao Vaš lekar ili ako ne osećate da ste u stanju da sledite ovaj savet;
• ste imali srčani udar, ste imali krvni ugrušak u prošlosti, ili pušite, imate visok krvni pritisak ili veliku vrednost holesterola. Tokom lečenja lekom EUtal imate povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka u venama i arterijama (videti takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• ste imali ili imate postojeću neuropatiju, tj. oštećenje nerva koje uzrokuje peckanje, izmenjenu koordinaciju ili bol u rukama ili nogama (videti takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• ste imali ili imate spori puls (ovo može biti simptom bradikardije);
• imate visok krvni pritisak u arterijama pluća (videti takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• imate smanjenje broja belih krvnih zrnaca (neutropenija) praćeno groznicom i infekcijom;
• imate smanjenje broja trombocita. Bićete skloniji krvarenju i modricama;
• imate ili ste imali povredu jetre (oboljenje jetre), uključujući poremećene rezultate testova jetre;
• imate ili ste u prošlosti doživeli ozbiljne reakcije na koži koje se nazivaju Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (koja je takođe poznata kao DRESS ili sindrom preosetljivosti na lekove). (Za opis simptoma vidite odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).
• ste imali alergijsku reakciju tokom uzimanja leka EUtal, poput osipa, svraba, otoka, vrtoglavice ili problema sa disanje;
• ste osetili pospanost;
• ste imali groznicu, jezu i snažno tresenje, moguće praćeno komplikacijom u vidu niskog krvnog pritiska i konfuzijom (to mogu biti simptomi teških infekcija);
• imate ili ste ikada ranije imali virusnu infekciju, posebno varicella zoster, infekciju hepatitisom B ili HIV- om. Ako sumnjate, razgovarajte sa svojim lekarom. Lečenje lekom EUtal može dovesti do toga da virus ponovo postane aktivan kod pacijenata koji ga prenose, što rezultira ponovnim pojavom infekcije. Vaš lekar treba da proveri da li ste ikada imali infekciju hepatitisom B.
• imate problema sa bubrezima ili jetrom (pogledajte takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Možda će pre uzimanja talidomida biti potrebno proveriti funkciju Vaše štitne žlezde i pratiti je tokom treapije.

Odmah obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako vam se u bilo kom trenutku za vreme ili nakon terapije pojavi: zamagljen vid, gubitak vida ili dvostruka slika, poteškoće u govoru, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu hodanja ili problemi sa ravnotežom, trajna utrnulost, smanjena funkcija čula dodira ili gubitak funkcije čula dodira, gubitak pamćenja ili zbunjenost. Sve to mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno smrtonosnog stanja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ako ste imali te simptome pre početka terapije lekom EUtal, obavestite Vašeg lekara o svim promenama simptoma.

Lekar će možda proveriti da li imate veliku ukupnu količinu tumora u celom telu, uključujući i koštanu srž. To bi moglo dovesti do stanja u kojem se tumori raspadaju i uzrokuju neuobičajeni nivo hemijskih supstanci u telu što može dovesti do otkazivanja bubrega (ovo stanje se naziva sindrom lize tumora) (videti takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Vaš lekar treba da proceni da li se tokom lečenja lekom EUtal razvijaju dodatne vrste hematoloških malignih bolesti (nazvane akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindromi) (videti takođe odeljak 4

„Moguća neželjena dejstva“).

Ne smete da donirate krv tokom lečenja lekom EUtal i najmanje 7 dana nakon prekida lečenja.

Ako niste sigurni da li se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete lek EUtal.

Deca i adolescenti

Lek EUtal se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i lek EUtal

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo uključuje lekove koji se dobijaju bez recepta, uključujući biljne lekove.

Obavezno obavestite svog lekara ako uzimate bilo koji lek koji:

• uzrokuju pospanost, jer talidomid može pojačati njihove efekte. To uključuje sedative (poput anksiolitika, hipnotika, antipsihotika, H1 antihistaminika, derivata opijata i barbiturata);
• usporavaju rad srca (izazvaju bradikardiju, poput antiholinesteraza i beta blokatora);
• se koriste za probleme sa srcem i komplikacije (poput digoksina) ili za razređivanje krvi (poput varfarina).
• su povezani sa neuropatijom kao što su druge terapijske opcije za rak;
• se koriste za kontracepciju.

Uzimanje leka EUtal sa hranom, pićima i alkoholom

Ne konzumirajte alkohol dok uzimate lek EUtal. To je zato što Vas alkohol može uspavati, a lek EUtal još više pojačati tu pospanost.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Talidomid uzrokuje teške urođene mane ili smrt nerođene bebe.

• Samo jedna kapsula koju je uzela trudnica može prouzrokovati ozbiljne urođene mane kod bebe.
• Ovi nedostaci mogu uključivati skraćene ruke ili noge, deformisane šake ili stopala, oštećenja oka ili uha i probleme sa unutrašnjim organima.

Ako ste trudni, ne smete uzimati lek EUtal. Pored toga, ne smete zatrudneti dok uzimate lek EUtal.

Morate koristiti jedan efikasan metod kontracepcije ako ste žena u reproduktivnom periodu (vidite odeljak 2,

„Šta treba da znate pre nego što uzmete lek EUtal“).

Morate prekinuti lečenje i odmah obavestiti svog lekara ako:

• Vam izostane ili mislite da Vam je izostala menstruacija ili imate neobično menstrualno krvarenje ili sumnjate da ste trudni.
• Imate heteroseksualni odnos bez upotrebe efikasne metode kontracepcije.

Ako tokom lečenja talidomidom zatrudnite, morate prekinuti lečenje i odmah obavestiti svog lekara.

Za muškarce koji uzimaju lek EUtal i koji imaju partnerku koja može zatrudneti, vidite odeljak 2 „Šta morate znati pre nego što uzmete lek EUtal“. Ako Vaša partnerka zatrudni dok uzimate talidomid, odmah o tome obavestite svog lekara.

Dojenje

Ne dojite kada uzimate lek EUtal, jer nije poznato da li talidomid prolazi u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne vozite niti koristite alate ili mašine ako imate neželjene efekte, poput vrtoglavice, umora, pospanosti ili zamagljenog vida.

Lek EUtal sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Lek EUtal sadrži izomalt (E 953). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, ne smeju koristiti ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko uzeti

Preporučena doza je 200 mg (4 kapsule x 50 mg ) dnevno za odrasle starosti 75 godina i mlađe ili 100 mg (2 kapsule x 50 mg ) dnevno za odrasle starije od 75 godina. Međutim, Vaš lekar će odrediti dozu za Vas, pratiti Vaš napredak i možda prilagoditi dozu. Lekar će Vam reći kako da uzimate lek EUtal i koliko dugo treba da ga uzimate (pogledajte odeljak 2, „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek EUtal“).

Lek EUtal se uzima svakodnevno u ciklusima lečenja, svaki ciklus traje 6 nedelja, u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom koji se uzimaju 1. do 4. dana svakog 6-nedeljnog ciklusa.

Uzimanje ovog leka

• Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prah iz slomljene kapsule leka EUtal dođe u kontakt sa kožom, odmah operite kožu vodom i sapunom.
• Zdravstveni radnici, negovatelji i članovi porodice treba da nose rukavice za jednokratnu upotrebu prilikom rukovanja blisterom ili kapsulom. Zatim rukavice treba pažljivo ukloniti kako bi se sprečilo izlaganje koži, staviti u plastičnu polietilensku vreću koja se zatvara i odložiti u skladu sa lokalnim zahtevima. Zatim ruke treba dobro oprati vodom i sapunom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da su trudne ne bi smele da rukuju blisterom ili kapsulom.
• Uzmite ovaj lek ustima.
• Progutajte kapsule cele sa punom čašom vode.
• Nemojte drobiti ili žvakati.
• Uzmite kapsule kao jednu dozu pre spavanja. Ovo će Vam pomoći da smanjite verovatnoću da budete pospani u neko drugo vreme.

Kada vadite kapsulu iz blistera, da biste je istisnuli kroz foliju pritisnite je samo na jednom kraju. Nemojte pritiskati kapsulu na sredini jer to može prouzrokovati pucanje.

Ako ste uzeli više leka EUtal nego što treba

Ako uzmete više leka EUtal nego što bi trebalo, razgovarajte sa lekarom ili odmah idite u bolnicu. Ako je moguće, ponesite sa sobom pakovanje leka i ovo Uputstvo.

Ako ste zaboravili da uzmete EUtal

Ako ste zaboravili da uzmete lek EUtal u Vaše redovno vreme i

• nije prošlo manje od 12 sati: odmah uzmite kapsule.
• prošlo je više od 12 sati: ne uzimajte kapsule. Sledeće kapsule uzimajte u uobičajeno vreme sledećeg dana.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeći neželjeni efekti mogu se desiti kod ovog leka:

Prestanite da uzimate lek EUtal i odmah se obratite lekaru ako primetite sledeće ozbiljne neželjene efekte - možda će vam trebati hitna medicinska pomoć:

• Izuzetno intenzivne i ozbiljne reakcije na koži. Neželjena reakcija kože može se pojaviti kao osip sa plikovima ili bez njih. Može se javiti iritacija kože, čirevi ili otoci u ustima, grlu, očima, nosu i oko genitalija, edem i groznica i simptomi slični gripu. Ovi simptomi mogu biti znaci retkih i ozbiljnih kožnih reakcija Stevens-Johnson-ovog sindroma, toksične epidermalne nekrolize ili DRESS sindroma.
• Alergijske reakcije kao što su lokalizovani ili generalizovani pruritični osip, angioedem i anafilaktička reakcija (ozbiljne vrste alergijskih reakcija koje se mogu manifestovati kao koprivnjača, osip, otok očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab).

Obavestite svog lekara odmah ako primetite bilo koji od sledećih ozbiljnih neželjenih efekata:

• utrnulost, trnci, izmenjena koordinacija ili bol u rukama i nogama.

Ovo može biti zbog oštećenja nerva (nazvanog „periferna neuropatija“), što je vrlo čest neželjeni efekat. Može postati vrlo teško, bolno i onesposobljavajuće. Ako se pojave takvi simptomi, odmah se obratite lekaru koji će možda smanjiti dozu ili prekinuti lečenje. Ovaj neželjeni efekat se obično dešava nakon što uzimate ovaj lek nekoliko meseci, ali se može dogoditi i ranije. To se takođe može dogoditi nakon prestanka lečenja. Možda neće nestati ili će se povući sporo.

• Iznenadni bol u grudima ili otežano disanje.

Ovo može biti zbog krvnih ugrušaka u arterijama koje vode do vaših pluća (nazvano „plućna embolija“), što je veoma čest neželjeni efekat. To se može dogoditi tokom lečenja ili nakon prestanka lečenja.

• Bol ili otok u nogama, posebno u potkolenici ili u listovima.

Ovo može biti zbog krvnih ugrušaka u venama vaših nogu (tromboza dubokih vena), što je čest neželjeni efekat. To se može dogoditi tokom lečenja ili nakon prestanka lečenja.

• Bol u grudima koji se širi na ruke, vrat, vilicu, leđa ili stomak, preznojavanje i nedostatak vazduha, osećaj mučnine ili povraćanje

To mogu biti simptomi srčanog udara / infarkta miokarda (što može biti zbog krvnih ugrušaka u arterijama vašeg srca).

• Imate poteškoća sa vidom ili govorom, što je privremeno.

To mogu biti simptomi moždanog udara (što može biti zbog ugruška u arteriji u vašem mozgu).

• Groznica, jeza, zapaljenje grla, kašalj, čir na ustima ili bilo koji drugi simptomi infekcije.
• Krvarenje ili modrice koje nisu posledica povreda.

Ostali neželjeni efekti uključuju:

Važno je napomenuti da se kod malog broja pacijenata sa multiplim mijelomom mogu razviti dodatne vrste karcinoma, posebno hematološke maligne bolesti, i moguće je da se ovaj rizik može povećati tokom terapije lekom EUtal; zato bi Vaš lekar trebalo pažljivo da proceni korist i rizik kada Vam se propiše lek EUtal.

Vrlo česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 od 10 pacijenata koji uzmaju lek)

• Otežano pražnjenje creva.
• Vrtoglavica.
• Pospanost, osećaj umora.
• Tresenje (drhtanje).
• Smanjena ili izmenjena osetljivost (disestezija).
• Oticanje ruku i stopala.
• Mali broj krvnih zrnaca. To može značiti da je veća verovatnoća da ćete razviti infekcije. Vaš lekar može kontrolisati broj krvnih zrnaca tokom terpije lekom EUtal.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 pacijenata koji uzmaju lek)

• Otežano varenje, mučnina, povraćanje, suva usta.
• Osip, suva koža.
• Pad broja belih krvnih zrnaca (neutropenija) praćen groznicom i infekcijom.
• Istovremeni pad broja crvenih i belih krvnih zrnaca i trombocita (pancitopenija).
• Osećaj slabosti, nesvestice ili nesigurnosti, nedostatak energije ili snage, nizak krvni pritisak.
• Groznica, osećaj generalno lošeg stanja.
• Konvulzije.
• Osećaj vrtenja u glavi, što otežava ustajanje i normalno kretanje.
• Zamagljen vid.
• Infekcija grudnog koša (upala pluća), bolest pluća.
• Spori puls, srčana insuficijencija.
• Depresija, konfuzija, promene raspoloženja, anksioznost.
• Slabiji sluh ili gluvoća.
• Bubrežna bolest (bubrežna insuficijencija).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviže do 1 na 100 pacijenata koji uzmaju lek)

• Zapaljenje i otok bronhija
• Zapaljenje ćelija koje oblažu zid vašeg želuca.
• Otvor na delu debelog creva koja može izazvati infekciju.
• Opstrukcija creva (prekid u prolasku crevnog sadržaja).
• Pad krvnog pritiska pri stajanju što može dovesti do nesvestice.
• Nepravilnosti otkucaja srca (srčani blok ili atrijalna fibrilacija ), osećaj nesvestice.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Nedovoljna aktivnost štitaste žlezde (hipotiroidizam).
• Seksualna disfunkcija, na primer impotencija.
• Teška infekcija krvi (sepsa) praćena groznicom, jezom i jakim drhtanjem, a moguća je komplikacija povezana sa niskim krvnim pritiskom i konfuzijom (septički šok).
• Sindrom lize tumora - metaboličke komplikacije koje se mogu javiti tokom lečenja kancera, a ponekad i bez lečenja. Ove komplikacije su uzrokovane razgradnim proizvodima raspadnutih ćelija kancera i mogu uključivati sledeće: biohemijske promene u krvi; velika koncentracija kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i mala koncentracija kalcijuma što dovodi do promena u funkciji bubrega, otkucaja srca, epileptičnih napada i ponekad smrti.
• Oštećenja jetre (poremećaj funkcije jetre), uključujući izmenjene rezultate testova jetre.
• Krvarenje iz želuca ili creva (gastrointestinalna krvarenja).
• Pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti (kao što su tremor, depresija ili konfuzija).
• Bol u gornjem delu stomaka i / ili leđima, koji može biti snažan i koji ostaje nekoliko dana, moguće praćen mučninom, povraćanjem, povišenom temperaturom i ubrzanim pulsom - ovi simptomi mogu biti posledica zapaljenja pankreasa (pankreatitis) .
• Povećanje krvnog pritiska u krvnim sudovima koji vode do pluća što može dovesti do nedostatka vazduha, umora, vrtoglavice, bolova u grudima, ubrzanog rada srca ili otoka u nogama ili zglobovima (plućna hipertenzija).
• Virusne infekcije, uključujući herpes zoster (virusno oboljenje koje uzrokuje bolni osip na koži sa plikovima) i recidiv infekcije hepatitisom B (što može prouzrokovati žutu prebojenost kože i očiju, urin tamno smeđe boje, bolovi sa desne strane stomaka, groznica i osećaj mučnine ).
• Stanje mozga sa simptomima koji uključuju promene vida, glavobolju, napade i konfuziju, sa ili bez visokog krvnog pritiska (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije ili PRES).
• Stanje koje utiče na kožu izazvano zapaljenjem malih krvnih sudova, zajedno sa bolovima u zglobovima i povišenom temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek EUtal posle isteka roka upotrebe označenog na spoljašem i unutrašnjem pakovanju nakon "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ne koristite ako primetite bilo kakvo oštećenje kutije ili znake nepropisnog rukovanja. Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Na kraju lečenja vratiti sve neiskorišćene kapsule u apoteku ili lekaru. Ove mere će sprečiti zloupotrebu.

• Aktivna supstanca je talidomid. Jedna kapsula, tvrda sadrži 50 mg talidomida.
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: izomalt (E953), kroskarmeloza-natrijum i natrijum-stearilfumarat

Omotač kapsule: želatin i titan -dioksid (E171).

Kako izgleda lek EUtal i sadržaj pakovanja

EUtal kapsule su bele, neprozirne kapsule, tvrde , veličine 4. Kapsule su punjene belim praškom.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 1 x 7 pojedinačnih doza.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 pojedinačnih doza (4 x (7 x 1), ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

EUPHARM PHC DOO

Bilećka 37, Beograd - Voždovac Proizvođač:

MEDICHEM S.A.

Narcis Monturiol 41A

Sant Joan Despí – Barcelona, Španija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Decembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00041-21-002 od 21.12.2023.