Evrysdi® 0.75mg/mL prašak za oralni rastvor

Lek Evrysdi je indikovan za lečenje 5q spinalne mišićne atrofije (SMA) kod pacijenata uzrasta 2 meseca i starijih, sa kliničkom dijagnozom SMA tip 1, tip 2 ili tip 3 ili sa jednom do četiri kopije SMN2.

Lečenje lekom Evrysdi treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju SMA. Doziranje

Preporučena doza leka Evrysdi koja se uzima jednom dnevno određuje se na osnovu uzrasta i telesne mase (videti Tabelu 1). Lek Evrysdi se uzima oralnim putem jednom dnevno nakon obroka, približno u isto vreme svakog dana.

Tabela 1. Režim doziranja prema godinama života i telesnoj masi

Terapija dnevnom dozom većom od 5 mg nije ispitivana.

Zakasnele ili propuštene doze

Ukoliko se propusti planirana doza, treba je primeniti što je moguće pre ukoliko nije prošlo više od 6 sati od vremena za dozu prema rasporedu. U suprotnom treba preskočiti propuštenu dozu i primeniti sledeću dozu u određeno vreme prema rasporedu narednog dana.

Ukoliko se doza ne proguta u potpunosti ili dođe do povraćanja nakon uzimanja doze leka Evrysdi, ne treba uzimati drugu dozu kako bi se nadoknadila nepotpuna doza. Sledeću dozu treba primeniti u redovno vreme prema rasporedu.

Stariji pacijenti

Za starije pacijente nije potrebno podešavanje doze, na osnovu ograničenih podataka kod ispitanika od 65 godina i starijih (videti odeljak 5.2.).

Oštećenje funkcije bubrega

Risdiplam nije proučavan u ovoj populaciji. Ne očekuje se da će biti potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno nikakvo podešavanje doze. Pacijenti sa teškim oštećenjem jetre nisu proučavani i kod njih se može javiti povećana izloženost risdiplamu (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost risdiplama kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 meseca još nisu ustanovljeni (videti odeljak 5.1). Nema dostupnih podataka.

Način primene

Oralna upotreba.

Rastvor leka Evrysdi mora da pripremi zdravstveni radnik pre izdavanja.

Preporučuje se da zdravstveni radnik porazgovara sa pacijentom ili negovateljem o tome kako se priprema dnevna doza pre primene prve doze.

Lek Evrysdi se uzima oralnim putem jednom dnevno nakon obroka, približno u isto vreme svakog dana, pomoću priloženog oralnog šprica za višekratnu upotrebu. Kod odojčadi koju majke doje, lek Evrysdi treba davati nakon dojenja. Lek Evrysdi ne treba mešati sa mlekom ili adaptiranim mlekom.

Lek Evrysdi treba uzimati odmah nakon uvlačenja u oralni špric. Ukoliko se ne uzme u roku od 5 minuta, oralni špric treba isprazniti i pripremiti novu dozu. Ukoliko se lek Evrysdi prolije ili dospe u dodir sa kožom, taj deo treba oprati sapunom i vodom.

Pacijent treba da popije vodu nakon što uzme lek Evrysdi kako bi sasvim progutao lek. Ukoliko pacijent nije u stanju da guta i ima nazogastričnu sondu ili gastrostomsku sondu in situ, lek Evrysdi može se primeniti kroz sondu. Sondu treba isprati vodom nakon primene leka Evrysdi.

Izbor oralnog šprica za propisanu dnevnu dozu:

Kako bi se izračunala zapremina doze, treba uzeti u obzir oznake na špricu. Zapreminu doze treba zaokružiti na najbližu oznaku za količinu na odabranom oralnom špricu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Potencijalna embrio-fetalna toksičnost

Embrio-fetalna toksičnost zabeležena je u studijama na životinjama (videti odeljak 5.3). I pacijente i pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom treba obavestiti o rizicima i oni moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije – pacijentkinje bar još 1 mesec nakon poslednje doze, a pacijenti 4 meseca nakon poslednje doze. Status trudnoće pacijentkinja sa reproduktivnim potencijalom treba potvrditi pre uvođenja terapije lekom Evrysdi (videti odeljak 4.6).

Potencijalna dejstva na plodnost muškaraca

Na osnovu opservacija iz studija na životinjama, pacijenti ne treba da doniraju spermu dok su na terapiji i još 4 meseca nakon poslednje doze leka Evrysdi. Pre uvođenja terapije, sa pacijentima sa reproduktivnim potencijalnom treba razgovarati o strategijama očuvanja plodnosti (videti odeljke 4.6 i 5.3). Dejstva leka Evrysdi na plodnost muškog pola nisu ispitana na ljudima.

Retinalna toksičnost

Dejstva leka Evrysdi na retinalnu strukturu zabeležena u nekliničkim studijama bezbednosti nisu zabeležena u kliničkim studijama sa pacijentima sa SMA. Ipak, dugoročni podaci su i dalje ograničeni. Iz tog razloga, klinička relevantnost tih nekliničkih nalaza u dugoročnom periodu nije ustanovljena (videti odeljak 5.3).

Upotreba sa genskom terapijom za SMA

Efikasnost terapije lekom Evrysdi kada se koristi kod pacijenata koji su prethodno primili gensku terapiju

SMN1 nije dostupna.

Pomoćne supstance

Izomalt

Lek Evrysdi sadrži izomalt (2,97 mg po mL). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Lek Evrysdi sadrži 0,375 mg natrijum-benzoata po mL. Natrijum-benzoat može da pojača žuticu (žutu prebojenost kože i očiju) kod novorođenčadi (uzrasta do 4 nedelje).

Lek Evrysdi sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi od 5 mg, tj. suštinski je bez natrijuma.

Risdiplam se prvenstveno metaboliše delovanjem jetrenih enzima flavin-monooksigenaza 1 i 3 (FMO1 i FMO3), kao i enzima citohrom P450 (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7. Risdiplam nije supstrat humanog proteina 1 otpornog na više lekova (engl. multidrug resistance protein 1, MDR1).

Dejstva drugih lekova na risdiplam

Istovremena primena itrakonazola od 200 mg dva puta dnevno, snažnog inhibitora CYP3A, sa jednom oralnom dozom risdiplama od 6 mg nije pokazala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetičke parametre risdiplama (11% veća PIK, 9% smanjena Cmax). Kada se lek Evrysdi primenjuje istovremeno sa inhibitorom CYP3A, nisu potrebna podešavanja doze.

Ne očekuju se interakcije između dva leka preko enzima FMO1 i FMO3. Dejstva risdiplama na druge lekove

Risdiplam je slab inhibitor CYP3A. Kod zdravih odraslih ispitanika oralna primena risdiplama jednom dnevno u periodu od 2 nedelje blago je povećala izloženost midazolama, osetljivog supstrata CYP3A (PIK 11%; Cmax 16%). Obim interakcije se ne smatra klinički značajnim i stoga za supstrate CYP3A nije potrebno podešavanje doze.

In vitro studije su pokazale da risdiplam i njegov glavni humani metabolit M1 ne predstavljaju značajne inhibitore humanog MDR1, organskog polipeptida koji transportuje anjone 1B1 (engl. organic anion- transporting polypeptide -(OATP)1B1), OATP1B3, organskog anjonskog transportera 1 i 3 ((engl. organic anion transporter-OAT 1 i 3). Ipak, risdiplam i njegov metabolit predstavljaju in vitro inhibitore humanog organskog katjonskog transportera 2 (engl. organic cationic transporter 2, OCT2) i transportere više lekova i ekstruzije toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein 1, MATE1 i MATE2-K. U terapijskim koncentracijama leka ne očekuje se interakcija sa supstratima OCT2. Dejstva risdiplama koji se istovremeno primenjuje na farmakokinetiku supstrata MATE1 i MATE2-K kod ljudi nije poznata. Na osnovu in vitro podataka risdiplam može da poveća koncentracije lekova koji se eliminišu putem MATE1 ili MATE2-K u plazmi, kao što je metformin. Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu primenu, treba pratiti toksičnost povezanu sa lekom, a po potrebi treba uzeti u obzir i smanjenje doze leka koji se istovremeno primenjuje.

Ne postoje podaci o efikasnosti ili bezbednosti koji idu u prilog istovremenoj primeni risdiplama i nusinersena.

Potencijal za sinergistička dejstva istovremene primene risdiplama i retinotoksičnih lekova nije proučavan. Stoga se preporučuje oprez kada se istovremeno koriste lekovi sa poznatom retinalnom toksičnošću ili sumnjom na istu.

Pacijenti i pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom

Kontracepcija kod pacijenata i pacijentkinja

Pacijenti i pacijentkinje sa reproduktivnim potencijalom treba da se pridržavaju sledećih zahteva kada je u pitanju kontracepcija:

• Pacijentkinje u reproduktivnom periodu treba da koriste visoko efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje mesec dana nakon poslednje doze.
• Pacijenti i njihove partnerke u reproduktivnom periodu treba da koriste visoko efikasne metode kontracepcije tokom lečenja i najmanje 4 meseca nakon poslednje doze.

Testiranje na trudnoću

Status trudnoće pacijentkinja sa reproduktivnim potencijalom treba potvrditi pre uvođenja terapije lekom Evrysdi. Trudnicama takođe treba dobro objasniti potencijalni rizik za plod.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Evrysdi kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek Evrysdi se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju, a koje ne koriste kontracepciju (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se risdiplam izlučuje u humano majčino mleko. Studije na pacovima pokazuju da se risdiplam izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). Pošto potencijal za nanošenje štete odojčetu koje se doji nije poznat, preporučuje se da se ne doji dok se prima terapija.

Plodnost

Pacijenti

Plodnost muškaraca može biti ugrožena dok su na terapiji, na osnovu nekliničkih nalaza. U reproduktivnim organima pacova i majmuna zabeleženi su degeneracija sperme i smanjeni broj spermatozoida (videti odeljak 5.3). Na osnovu opservacija iz studija na životinjama, očekuje se da dejstva na ćelije sperme budu reverzibilna nakon prekida primene risdiplama.

Pacijenti mogu da razmisle o prezervaciji sperme pre početka terapije ili nakon perioda u kome nisu primali terapiju najmanje 4 meseca. Pacijenti koji žele da dobiju dete trebalo bi da prestanu sa terapijom u periodu od najmanje 4 meseca. Terapija se može ponovo započeti nakon začeća.

Pacijentkinje

Na osnovu nekliničkih podataka (videti odeljak 5.3), ne očekuje se uticaj risdiplama na plodnost žena.

Lek Evrysdi nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Kod pacijenata kod kojih SMA počinje u uzrastu odojčeta, najčešće zabeležene neželjene reakcije u kliničkim studijama sa lekom Evrysdi bile su pireksija (48,4%), osip (27,4%) i dijareja (16,1%).

Kod pacijenata kod kojih SMA počinje u kasnijem periodu, najčešće zabeležene neželjene reakcije u kliničkim studijama sa lekom Evrysdi bile su pireksija (21,7%), glavobolja (20,0%), dijareja (16,7%) i osip (16,7%).

Navedene neželjene reakcije javljale su se bez kliničkog ili vremenskog obrasca koji je bilo moguće odrediti i generalno su prolazile uprkos tekućoj terapiji kod pacijenata kod kojih SMA počinje u uzrastu odojčeta i kasnijem periodu.

Takođe treba pogledati odeljak 5.3 radi dejstava leka Evrysdi zabeleženih u nekliničkim studijama. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek zasnovana je na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000). Neželjene reakcije na lek iz kliničkih studija (Tabela 2) navedene su prema klasi sistema organa MedDRA.

Tabela 2. Neželjene reakcije na lek koje su se javljale kod pacijenata sa početkom SMA u uzrastu odojčeta i kasnijem periodu na osnovu kliničkih studija sa lekom Evrysdi

*Uključuje osip, makulopapularni osip, eritematozni osip, eritem, dermatitis, alergijski dermatitis, papularni osip, folikulitis

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoji poznati antidot za predoziranje lekom Evrysdi. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo posmatrati i uvesti suportivnu negu.

Farmakoterapijska grupa: Ostali lekovi za lečenje bolesti mišićno-koštanog sistema

ATC šifra: M09AX10 Mehanizam dejstva

Risdiplam je modifikator za spajanje pre-mRNK gena za preživljavanja motornog neurona 2 (engl. survival motor neuron 2, SMN2), napravljen za lečenje SMA koju izazivaju mutacije gena SMN1u hromozomu 5q koje dovode do deficijencije proteina SMN. Nedostatak funkcionalnog proteina SMN je direktno povezan sa patofiziologijom SMA koja obuhvata progresivan gubitak motornih neurona i mišićnu slabost. Risdiplam koriguje spajanje SMN2 u cilju prebacivanja ravnoteže sa ekskluzije egzona 7 na inkluziju egzona 7 u transkript mRNK, što dovodi do povišene produkcije funkcionalnog i stabilnog proteina SMN. Tako risdiplam leči SMA jer povećava i održava nivoe funkcionalnog proteina SMN.

Farmakodinamsko dejstvo

U kliničkim studijama risdiplam je doveo do povećanja nivoa proteina SMN u krvi, sa medijanom promene u odnosu na početnu vrednost većom više od 2 puta u periodu od 4 nedelje od uvođenja terapije. To povećanje se održalo tokom perioda lečenja (od najmanje 12 meseci) u svim tipovima SMA.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Evrysdi u terapiji pacijenata sa SMA sa početkom u uzrastu odojčeta (SMA tip 1) i SMA sa kasnijim početkom (SMA tip 2 i 3) procenjena je u 2 pivotalne kliničke studije, FIREFISH i SUNFISH. Pacijenti sa kliničkom dijagnozom SMA tip 4 nisu ispitivani u kliničkim ispitivanjima.

Početak SMA kod odojčadi

Studija BP39056 (FIREFISH) je otvorena, studija iz dva dela, za ispitivanje efikasnosti, bezbednosti, farmakokinetike i farmakodinamike leka Evrysdi kod pacijenata sa simptomatskom SMA tip 1 (svi pacijenti su imali genetski potvrđenu bolest sa 2 kopije gena SMN2). Prvi deo studije FIREFISH dizajniran je kao deo studije u kome se pronalazi doza. Drugi deo studije FIREFISH koji je služio za potvrdu, procenjivao je efikasnost leka Evrysdi. Pacijenti iz dela 1. nisu učestvovali u delu 2.

Krajnji ključni parametar praćenja efikasnosti bila je sposobnost sedenja bez podrške barem 5 sekundi, izmereno stavkom 22 Bejlijeve skale razvoja odojčadi i dece – treće izdanje (engl. Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition, BSID-III) skale za procenu ukupne motorne sposobnosti, nakon 12 meseci lečenja.

Drugi deo studije FIREFISH

U drugom delu studije FIREFISH bio je uključen 41 pacijent sa SMA tip 1. Medijana uzrasta u kojima su počeli klinički znaci i simptomi SMA tip 1 bila je 1,5 meseci (u rasponu od 1,0 do 3,0 meseca), 54% beba su bile ženskog pola, 54% bele, a 34% azijske rase. Medijana uzrasta u vreme uključivanja u studiju bila je 5,3 meseca (u rasponu od 2,2 do 6,9 meseci) a medijana vremena između početka simptoma i prve doze bila je 3,4 meseca (u rasponu od 1,0 do 6,0 meseci). Na početku je medijana skora Testa za neuromišićne poremećaje kod odojčadi Dečije bolnice u Filadelfiji (engl. Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP-INTEND) bila 22,0 poena (u rasponu do 8,0 do 37,0), a medijana skora Hamersmit modula 2 za neurološki pregled odojčadi (engl. Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2, HINE-2) bila je 1,0 (u rasponu od 0,0 do 5,0).

Primarni parametar praćenja je bio procenat pacijenata sa sposobnošću sedenja bez podrške barem 5 sekundi nakon 12 meseci lečenja (stavka 22 skale za procenu ukupne motorne sposobnosti BSID-III skala). Ključni parametar praćenja efikasnosti kod pacijenata lečenih lekom Evrysdi prikazane su u Tabeli 3.

Tabela 3. Sažet pregled ključnih rezultata efikasnosti u 12. mesecu (deo 2. studije FIREFISH)

Skraćenice: CHOP-INTENDTest za neuromišićne poremećaje kod odojčadi Dečije bolnice u Filadelfiji; HINE-2Hamersmit modul 2 za neurološki pregled odojčadi.

a p-vrednost zasnovana je na jednostranom egzaktnom binomnom testu. Rezultat se poredi sa pragom od 5%.

b Prema HINE-2: povećanje ≥2 poena [ili maksimalan skor] u sposobnosti udaranja nogama (ritanja), ILI povećanje ≥1 poena u motornim značajnim događajima poput kontrole glave, prevrtanja, sedenja, puzanja, stajanja ili hodanja, i poboljšanje u većem broju kategorija značajnih motornih događaja nego pogoršanja definiše se kao pacijent kod koga je postignut odgovor (respondent) u ovoj analizi.

c Sedenje bez podrške obuhvata pacijente koji su postigli status „stabilno sedi” (15%, 6/41) i „okreće se (rotira se)” (10%, 4/41) prema proceni HINE-2.

d Podnosi težinu ili stoji uz podršku obuhvata pacijente koji su postigli „podnosi težinu” (17%, 7/41) i

„stoji uz podršku” (5%, 2/41) prema proceni HINE-2.

e Događaj zadovoljava krajnju tačku trajne ventilacije definisane kao traheostomija ili ≥16 sati neinvazivne ventilacije dnevno ili intubacija duža od 21 uzastopan dan u odsustvu, ili nakon otklanjanja, akutnog reverzibilnog događaja. Tri pacijenta zadovoljila su krajnju tačku trajne ventilacije pre 12. meseca. Sva tri pacijenta postigla su povećanje od barem 4 poena u odnosu na početnu vrednost u skoru CHOP-INTEND.

f Obuhvata pacijente koji su hranjeni isključivo oralnim putem (ukupno 28 pacijenata) i one hranjene oralnim putem u kombinaciji putem sonde za ishranu (ukupno 6 pacijenata) u 12. mesecu.

Nelečeni pacijenti sa početkom SMA u uzrastu odojčeta nikada ne bi bili u stanju da sede bez podrške, i očekivalo bi se da samo 25% preživi duže od 14 meseci života bez trajne ventilacije.

Slika 1. Kaplan-Mejerov grafikon preživljavanja bez događaja (1. i 2. deo FIREFISH)

+ Cenzurisano: jedan pacijent u 2. delu bio je cenzurisan zbog toga što je prerano došao u posetu u 12. mesecu, jedan pacijent u 1. delu je cenzurisan nakon trajnog prekida terapije i preminuo je 3,5 meseci kasnije

Slika 2. Srednja promena u odnosu na početnu vrednost u ukupnom skoru CHOP-INTEND (2. deo

FIREFISH)

1. deo studije FIREFISH

Efikasnost leka Evrysdi kod pacijenata sa SMA tip 1 podržana rezultatima iz 1. dela studije FIREFISH. Za 21 pacijenta iz 1. dela, osnovne karakteristike su bile u skladu sa simptomatskim pacijentima sa SMA tip 1. Medijana uzrasta u vreme uključivanja u studiju bila je 6,7 meseci (u rasponu od 3,3 do 6,9 meseci) a medijana vremena između početka simptoma i prve doze bila je 4,0 meseca (u rasponu od 2,0 do 5,8 meseci).

Ukupno 17 pacijenata primilo je terapijsku dozu leka Evrysdi (dozu izabranu za 2. deo). Nakon 12 meseci terapije, 41% (7/17) tih pacijenata bilo je u stanju da samostalno sedi barem 5 sekundi (BSID-III, stavka 22). Nakon 24 meseci terapije, još 3 pacijenta koja su primala terapijsku dozu bila su u stanju da samostalno sede barem 5 sekundi, što je predstavljalo ukupno 10 pacijenata (59%) koji su postigli taj značajnih motoričkih cilj.

Nakon 12 meseci lečenja, 90% (19/21) pacijenata bilo je živo i bez događaja (bez trajne ventilacije) i dostiglo je uzrast od 15 meseci ili stariji. Nakon najmanje 24 meseca lečenja, 81% (17/21) pacijenata bilo je živo i bez događaja i dostiglo je uzrast od 28 meseci ili stariji (medijana 32 meseca; raspon od 28 do 45 meseci), videti Sliku 1. Ti pacijenti su preminuli tokom lečenja, a jedan pacijent je preminuo 3,5 meseci nakon trajnog prekida terapije.

Kasniji početak SMA

Studija BP39055 (SUNFISH) je multicentrična studija za ispitivanje efikasnosti, bezbednosti, farmakokinetike i farmakodinamike leka Evrysdi kod pacijenata sa SMA tip 2 ili tip 3 u uzrastu od 2 do 25 godina, sprovedena u dva dela. Prvi deo je bio eksploratorni deo za nalaženje doze, a 2. deo je bio randomizovani, dvostruko slep, placebom kontrolisan potvrdni deo. Pacijenti iz 1. dela studije nisu učestvovali u 2. delu.

Primarni parametar praćenja efikasnosti, bila je promena od početnog skora u 12. mesecu procenjeno skalom merenja motorne funkcije 32 (engl. Motor Function Measure-32, MFM32). MFM32 ima sposobnost za procenu širokog spektra motornih funkcija u širokom rasponu pacijenata sa SMA. Ukupan skor MFM32 se izražava kao procenat (raspon: 0–100) maksimalnog mogućeg skora, sa višim skorovima koji ukazuju na bolju motornu funkciju.

Drugi deo studije SUNFISH

Drugi deo studije SUNFISH je randomizovani, dvostruko slepi, placebom kontrolisani deo studije SUNFISH sa 180 nepokretnih pacijenata sa SMA tip 2 (71%) ili tip 3 (29%). Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 da primaju ili lek Evrysdi u terapijskoj dozi (videti odeljak 4.2) ili placebo. Randomizacija je stratifikovana po starosnoj grupi (2 do 5, 6 do 11, 12 do 17, 18 do 25 godina života).

Medijana uzrasta pacijenata na početku lečenja bila je 9,0 godina (raspon od 2 do 25 godina), medijana vremena između početka inicijalnih simptoma SMA do prve terapije bila je 102,6 (1-275) meseci.

Sveukupno, 30% je bilo uzrasta 2 do 5 godina, 32% uzrasta 6 do 11 godina, 26% uzrasta 12 do 17 godina, a 12% uzrasta 18 do 25 godina pri uključivanju u studiju. Od 180 pacijenata uključenih u studiju, 51% je bilo ženskog pola, 67% su bili belci, a 19% azijskog porekla. Na početku je 67% pacijenata imalo skoliozu (32% pacijenata je imalo tešku skoliozu). Pacijenti su imali srednji početni skor MFM32 od 46,1 i Revidirani modul gornjih udova (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) od 20,1. Demografske karakteristike na početku su bile uravnotežene između grupe koja je primala lek Evrysdi i grupe koja je primala placebo, uz izuzetak skolioze (63% pacijenata iz grupe koja je primala lek Evrysdi i 73% pacijenata iz kontrolne grupe koja je primala placebo).

Primarni cilj za 2. deo studije SUNFISH, promena u ukupnom skoru MFM32 u 12. mesecu u odnosu na početnu vrednost, koja je pokazala klinički i statistički značajnu razliku između pacijenata lečenih lekom Evrysdi i onih koji su primali placebo. Rezultati analize primarnog parametra praćenja i ključnih sekundarnih parametara praćenja prikazani su u tabeli 4, na slici 3 i na slici 4.

Tabela 4. Kratak pregled efikasnosti kod pacijenata sa kasnijim početkom SMA u 12. mesecu lečenja (2. deo SUNFISH)

LSnajmanji kvadrati

Na osnovu pravila o podacima koji nedostaju za MFM32, 6 pacijenata je isključeno iz analize (Evrysdi n=115; placebo kontrola n=59).

Podaci analizirani pomoću ponovljene mere mešovitog modela sa početnim ukupnim skorom, terapijom, starosnom grupom, terapijom po poseti i promenama u svakoj poseti u odnosu na početnu vrednost.

Podaci analizirani pomoću logističke regresije sa početnim ukupnim skorom, terapijom i starosnom grupom.

Korigovana p-vrednost dobijena je za krajnje tačke obuhvaćene hijerarhijskim testiranjem i izvedena je na osnovu svih p-vrednosti iz krajnjih tačaka kako bi se hijerarhijom obuhvatila i postojeća krajnja tačka

Na osnovu pravila o podacima koji nedostaju za RULM, 3 pacijenta su isključena iz analize (Evrysdi n=119; placebo kontrola n=58).

Nakon što je prošlo 12 meseci lečenja, 117 pacijenata je nastavilo da prima lek Evrysdi. U vreme analize nakon 24 meseca, motorna funkcija kod pacijenata lečenih lekom Evrysdi ukupno 24 meseca održala se ili poboljšala između 12. i 24. meseca. Srednja promena za MFM32 u odnosu na početnu vrednost bila je 1,83 (95% CI: 0,74, 2,92) a za RULM je bila 2,79 (95% CI: 1,94, 3,64).

Slika 3. Srednja vrednost promene u ukupnom skoru MFM32 u odnosu na početnu vrednost tokom 12 meseci u 2. delu SUNFISH1

1Srednja vrednost razlike najmanjih kvadrata (LS) za promenu u skoru MFM32 u odnosu na početnu vrednost [95% CI]

Slika 4. Srednja promena u ukupnom skoru RULM u odnosu na početnu vrednost tokom 12 meseci u 2. delu SUNFISH1

1Srednja vrednost razlike najmanjih kvadrata (LS) za promenu u skoru RULM u odnosu na početnu vrednost [95% CI]

Prvi deo studije SUNFISH

Efikasnost kod pacijenata sa SMA sa kasnijim početkom takođe je podržana rezultatima iz 1. dela studije SUNFISH koji se odnosio na pronalaženje doze. U delu 1. studije bio je uključen 51 pacijent sa SMA tip 2 i 3 (uključujući 7 pokretnih pacijenata) uzrasta između 2 i 25 godina. Nakon godinu dana terapije došlo je do klinički značajnog poboljšanja motorne funkcije izmerene pomoću MFM32, sa srednjom vrednošću promene u odnosu na početnu vrednost od 2,7 poena (95% CI: 1,5, 3,8). Poboljšanje MFM32 održalo se najduže 2 godine tokom primanja terapije (srednja promena od 2,7 poena [95% CI: 1,2, 4,2]).

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija sa lekom Evrysdi u podgrupi pedijatrijske populacije sa spinalnom mišićnom atrofijom (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Farmakokinetički parametri određeni su kod zdravih odraslih ispitanika i kod pacijenata sa SMA.

Nakon primene terapije u obliku oralnog rastvora, farmakokinetika risdiplama bila je približno linearna u dozama između 0,6 i 18 mg. Farmakokinetika risdiplama najbolje je opisana na populacionom farmakokinetičkom modelu sa resorpcijom u tri tranzitna kompartmana, dvokompartmanskom dispozicijom i eliminacijom prvog reda. Otkriveno je da telesna masa i uzrast imaju značajan uticaj na farmakokinetiku.

Procenjena izloženost (srednja PIK0-24h) za pacijente sa SMA sa početkom u infantilnom periodu (uzrasta 2–7 meseci prilikom uključivanja) u terapijskoj dozi od 0,2 mg/kg jednom dnevno bila je 1930 nanogram.h/mL. Procenjena izloženost za pacijente sa SMA sa početkom u kasnijem periodu (2–25 godina prilikom uključivanja) u studiji SUNFISH (2. delu) u terapijskoj dozi (0,25 mg/kg jednom dnevno za pacijente telesne mase < 20 kg; 5 mg jednom dnevno za pacijente telesne mase ≥ 20 kg) bila je 2070 nanogram.h/mL. Opservirana maksimalna koncentracija (srednja vrednost Cmax) bila je 194 nanogram/mL za 0,2 mg/kg u studiji FIREFISH i 120 nanogram/mL u 2. delu studije SUNFISH.

Resorpcija

Risdiplam se brzo resorbovao u stanju natašte sa vrednošću tmax u plazmi u rasponu od 1 do 4 sata nakon oralne primene. Na osnovu ograničenih podataka (n=3), hrana (visokokaloričan doručak sa visokim sadržajem masti) nije imala relevantan uticaj na izloženost risdiplama. U kliničkim studijama risdiplam je primenjivan uz jutarnji obrok ili nakon dojenja.

Distribucija

Risdiplam se podjednako distribuira u sve delove organizma, uključujući centralni nervni sistem (CNS) jer prolazi krvno-moždanu barijeru, i tako dovodi po porasta nivoa proteina SMN u CNS-u i čitavom organizmu. Koncentracije risdiplama u plazmi i proteina SMN u krvi odražavaju njegovu distribuciju i farmakodinamička dejstva u tkivima poput mozga i mišića.

Procene populacionog farmakokinetičkog parametra bile su 98 L za očigledan centralni volumen distribucije, 93 L za periferni volumen i 0,68 L po satu za klirens među kompartmanima.

Risdiplam se pretežno vezuje za serumski albumin, a uopšte se ne vezuje za alfa-1 kiselinski glikoprotein, sa slobodnom frakcijom od 11%.

Biotransformacija

Risdiplam prvenstveno metabolišu FMO1 i FMO3, kao i CYPs 1A1, 2J2, 3A4 i 3A7.

Istovremena primena itrakonazola od 200 mg dva puta dnevno, snažnog inhibitora CYP3A, sa jednom oralnom dozom risdiplama od 6 mg nije pokazala klinički relevantno dejstvo na farmakokinetiku risdiplama (11% veća PIK, 9% smanjena Cmax).

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize procenile su očigledan klirens (CL/F) od 2,6 L/h za risdiplam.

Efektivno poluvreme eliminacije risdiplama bio je približno 50 sati kod pacijenata sa SMA. Risdiplam nije supstrat humanog proteina 1 otpornog na više lekova (MDR1).

Približno 53% doze (14% nepromenjenog risdiplama) izlučivano je putem fecesa, a 28% putem urina (8% nepromenjenog risdiplama). Matični lek je predstavljao glavnu komponentu otkrivenu u plazmi, i njemu je pripadalo 83% materijala povezanog sa lekom u cirkulaciji. Farmakološki neaktivni metabolit M1 prepoznat je kao glavni cirkulišući metabolit.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Pedijatrijska populacija

Telesna masa i uzrast definisani su kao kovarijable u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Doza se stoga podešava na osnovu uzrasta (ispod i iznad 2 godine) i telesne mase (do 20 kg) kako bi se dobila slična izloženost u rasponu uzrasta i telesne mase. Nema podataka za pacijente mlađe od dva meseca života.

Stariji pacijenti

Nisu izvršene posebne studije kojima bi se ispitala farmakokinetika kod pacijenata starijih od 60 godina. Ispitanici bez SMA stari do 69 godina bili su uključeni u kliničke farmakokinetičke studije, što pokazuje da za pacijente do 69 godina starosti nije potrebno podešavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu izvršene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika risdiplama kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Eliminacija risdiplama u nepromenjenom obliku putem izlučivanja iz bubrega je beznačajna (8%).

Oštećenje funkcije jetre

Blago i umereno oštećenje funkcije jetre nisu imali značajan uticaj na farmakokinetiku risdiplama. Nakon jedne oralne primene 5 mg risdiplama, srednji količnici za Cmax i PIK bili su 0,95 i 0,80 kod ispitanika sa blagim (n=8) i 1,20 i 1,08 kod onih sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (n=8) u poređenju sa odgovarajućim kontrolnim ispitanicima (n=10). Bezbednost i efikasnost risdiplama kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre nisu ispitivani.

Etničko poreklo

Farmakokinetika risdiplama ne pravi razliku između ispitanika japanskog porekla i belaca.

Poremećaj plodnosti

Terapija risdiplamom bila je povezana sa zastojem razvoja muških germinativnih ćelija kod pacova i majmuna bez sigurnosnih granica na osnovu sistemskih izloženosti na nivou na kom nije bilo zabeleženih neželjenih dejstava (engl. no observed adverse effect level, NOAEL). Ta dejstva dovela su do degenerisanih spermatocita, degeneracije/nekroze seminiferoznog epitela i oligo/aspermije u pasemeniku. Dejstva risdiplama na ćelije sperme najverovatnije su povezana sa ometanjem ćelijskog ciklusa deobe ćelija od strane risdiplama koje se javlja u određenim fazama i trebalo bi da bude reverzibilno. Nisu zabeležena nikakva dejstva na ženske reproduktivne organe kod pacova i majmuna lečenih risdiplamom.

Nisu sprovedene studije plodnosti i ranog razvoja embriona uz istovremenu primenu risdiplama, jer su zastoj razvoja ćelija spreme i embriotoksičan potencijal u okviru terapije već prepoznati tokom primene terapije na pacovima i majmunima u drugim studijama toksičnosti. U dve studije u kojima su pacovi pareni nisu zabeleženi negativni uticaji na mušku ili žensku plodnost, bilo nakon završetka perioda lečenja od 13 nedelja, počev od odvikavanja, ili 8 nedelja nakon završetka perioda lečenja od 4 nedelje počev od 4. dana života.

Uticaj na strukturu retine

Hronično lečenje majmuna risdiplamom obezbedilo je dokaze o dejstvu na retinu u smislu degeneracije fotoreceptora koja je počinjala na periferiji retine. Nakon prestanka terapije dejstva na retinogram bila su delimično reverzibilna, ali nije bilo oporavka u slučaju degeneracije fotoreceptora. Dejstva su praćena optičkom koherentnom tomografijom (engl. optical coherence tomography, OCT) i elektroretinografijom (ERG). Dejstva su zabeležena pri izloženostima više od 2 puta većim od izloženosti kod ljudi u terapijskoj dozi bez sigurnosne granice na osnovu sistemskih izloženosti na nivou NOAEL. Takvi nalazi nisu zabeleženi kod albino ili pigmentisanih pacova tokom hroničnog doziranja risdiplama u izloženostima koje su premašivale izloženost kod majmuna.

Uticaj na epitelna tkiva

Dejstva na histologiju kože, larinksa i očnih kapaka, kao i na gastrointestinalni trakt su bila očigledna kod pacova i majmuna lečenih risdiplamom. Promene su postale vidljive pri visokim dozama terapije koja je trajala 2 nedelje i duže. Uz hroničnu terapiju od 39 nedelja kod majmuna, NOAEL se javljao pri izloženosti više od 2 puta većoj od prosečne izloženosti kod ljudi u terapijskoj dozi.

Uticaj na hematološke parametre

U testu akutnog mikronukleusa koštane srži na pacovima, zabeleženo je smanjenje od više od 50% u odnosu polihromatskih (mladih) i normohromatskih (odraslih) eritrocita, što ukazuje na znatnu toksičnost za koštanu srž, i to u velikim dozama uz izloženost više od 15 puta veću od prosečne izloženosti kod ljudi u terapijskoj dozi. Tokom dužeg lečenja pacova koje je trajalo 26 nedelja, margine izloženosti NOAEL su bile približno 4 puta veće od prosečne izloženosti kod ljudi u terapijskoj dozi.

Genotoksičnost

Risdiplam nije mutagen na bakterijskom testu reverzne mutacije. U ćelijama sisara in vitro i koštanoj srži pacova, risdiplam povećava učestalost mikronukleisanih ćelija. Indukcija mikronukleusa u koštanu srž zabeležena je u nekoliko studija toksičnosti na pacovima (odraslim i juvenilnim životinjama). NOAEL se u različitim studijama povezuje sa izloženošću većom približno 1,5 puta od one kod ljudi u terapijskoj dozi. Podaci su pokazali da je to dejstvo indirektno i sekundarno ometanju ćelijskog ciklusa deobe ćelija od strane risdiplama. Risdiplam ne poseduje potencijal da direktno ošteti DNK.

Reproduktivna toksičnost

U studijama sprovedenim na trudnim ženkama pacova lečenih risdiplamom bila je evidentna embrio- fetalna toksičnost sa manjom masom fetusa i kasnim razvojem. NOAEL za ovo dejstvo bio je približno dvostruko veći od nivoa izloženosti dostignutih pri terapijskoj dozi risdiplama kod pacijenata. U studijama sa trudnim ženkama zečeva zabeležena su dismorfogena dejstva pri izloženostima koja se takođe povezuju sa toksičnošću kod majke. Radilo se o četiri fetusa (4%) iz 4 okota (22%) sa hidrocefalijom. NOAEL je bio približno 4 puta veći od nivoa izloženosti dostignutih pri terapijskoj dozi risdiplama kod pacijenata.

U studiji prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima koji su svaki dan primali risdiplam, risdiplam je izazvao malo kašnjenje u dužini gestacije. Studije na trudnim ženkama pacova i onima u laktacije su pokazale da risdiplam prolazi kroz placentalnu barijeru i izlučuje se u mleko.

Kancerogenost

U toku je dvogodišnja studija kancerogenosti na pacovima. Studija koja koristi rasH2 transgene miševe sa terapijom u trajanju od 6 meseci nije pokazala dokaze o tumorogenom potencijalu.

Studije na juvenilnim životinjama

Podaci o juvenilnim životinjama ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

manitol (E 421)

izomalt (E 953) aroma jagode

vinska kiselina (E 334) natrijum-benzoat (E 211)

makrogol/polietilenglikol 6000 sukraloza

askorbinska kiselina (E 300) dinatrijum-edetat, dihidrat

Nije primenljivo.

Prašak za oralni rastvor

2 godine

Pripremljeni oralni rastvor

64 dana čuvanja u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Prašak za oralni rastvor

Držati u originalnoj boci od tamnog stakla radi zaštite od svetlosti. Rekonstituisan oralni rastvor

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Oralni rastvor treba čuvati u originalnoj boci od tamnog stakla radi zaštite od svetlosti, a bocu treba uvek držati u uspravnom položaju sa čvrsto zatvorenim poklopcem.

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla (nominalnog kapaciteta 100 mL), hidrolitičke otpornosti tip III. Staklena boca je zatvorena sa sigurnosnim zatvaračem za decu sa navojem i sigurnosnim prstenom.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži: jednu bocu od tamnog (smeđeg) stakla sa praškom za oralni rastvor i opremom za primenu leka- jedan adapter za bocu (press-in bottle adapter (PIBA)), dva graduisana oralna šprica smeđe boje za višekratnu upotrebu od 6 mL i dva graduisana oralna šprica smeđe boje za višekratnu upotrebu od 12 mL i Uputstvo za lek.

Pre izdavanja, zdravstveni radnik (npr. farmaceut) mora da rekonstituiše prašak leka Evrysdi u oralni rastvor.

Priprema

Prilikom rukovanja praškom leka Evrysdi za oralni rastvor neophodno je postupati pažljivo (videti odeljak 4.4). Izbegavajte udisanje suvog praška i napravljenog rastvora i njihov direktni kontakt sa kožom ili sluzokožom.

Nosite rukavice za jednokratnu upotrebu tokom rekonstituisanja i brisanja spoljnjeg dela boce/zatvarača i čišćenja radne površine nakon rekonstituisanja. U slučaju kontakta, dobro isperite sapunom i vodom, a oči isperite vodom.

Uputstva za rekonstituciju:

• Pažljivo lupnite dno zatvorene staklene boce kako biste rastresli prašak.
• Uklonite zaštitni poklopac. Ne bacajte zaštitni poklopac.
• Pažljivo sipajte 79 mL prečišćene vode ili vode za injekcije u bocu leka Evrysdi kako biste dobili 0,75 mg/mL oralnog rastvora.
• Držite bocu sa lekom na stolu jednom rukom. Ubacite adapter za boce u otvor tako što ćete ga gurnuti nadole drugom rukom. Proverite da li je adapter dobro postavljen na grlo boce.
• Vratite zaštitni poklopac na bocu i dobro zatvorite bocu. Proverite da li je sasvim zatvorena i onda je dobro promućkajte tokom 15 sekundi. Sačekajte 10 minuta. Trebalo bi da dobijete bistar rastvor. Nakon toga ponovo dobro mućkajte bocu još 15 sekundi.
• Napišite datum „baciti nakon” za rastvor na nalepnici boce i njenoj kutiji. (Datum „baciti nakon” računa se kao 64. dan nakon rastvaranja, a dan rastvaranja se računa kao nulti dan). Vratite bocu u

njeno originalno kartonsko pakovanje sa špricevima (u kesicama), uputstvom za lek i brošurom sa uputstvom za upotrebu.

Bacite sav neiskorišćeni deo 64 dana nakon rekonstitucije.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Evrysdi sadrži aktivnu supstancu pod nazivom risdiplam.

Čemu je namenjen lek Evrysdi

Lek Evrysdi se koristi za lečenje spinalne mišićne atrofije (SMA), genetske bolesti. Može se koristiti kod pacijenata od 2. meseca života.

Šta je spinalna mišićna atrofija

SMA nastaje usled nedostatka proteina koji se naziva protein preživljavanja motornog neurona (SMN) u organizmu. Nedostatak SMN proteina može da dovede do toga da Vi ili Vaše dete izgubite motorne neurone, a to su nervne ćelije koje kontrolišu mišiće. To dovodi do slabosti i propadanja mišića koje mogu da utiču na svakodnevne pokrete poput kontrole vrata i glave, sedenja, puzanja i hodanja. Mišići koji se koriste za disanje i gutanje takođe mogu da postanu slabiji.

Kako lek Evrysdi deluje

Risdiplam, aktivna supstanca u leku Evrysdi, deluje tako što pomaže organizmu da proizvede više SMN proteina. To znači da se gubi manje motornih neurona, što može da poboljša funkciju mišića kod osoba sa SMA.

Kod odojčadi sa SMA tip 1 lečenih u kliničkim ispitivanjima godinu dana, lek Evrysdi je pomogao da se:

• produži njihov život i smanji potreba za ventilacijom u cilju pomoći pri disanju u poređenju sa nelečenom odojčadi sa SMA (očekivalo bi se da samo 25% nelečene odojčadi bude živo bez potrebe za trajnom ventilacijom duže od 14 meseci u poređenju sa 85% pacijenata nakon godinu dana lečenja lekom Evrysdi),
• održi sposobnost uzimanja hrane kroz usta kod 83% pacijenata.

Kod dece (od trenutka kada prohodaju do adolescentskog perioda) i odraslih sa SMA tip 2 i 3 lek Evrysdi može da održi ili poboljša kontrolu mišića.

• ukoliko ste Vi ili Vaše dete alergični (preosetljivi) na risdiplam ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ukoliko niste sasvim sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što Vaše dete ili Vi uzmete lek Evrysdi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, medicinskom sestrom ili farmaceutom pre nego što Vaše dete ili Vi uzmete lek Evrysdi.

Lečenje lekom Evrysdi može da naškodi Vašem nerođenom detetu ili može da utiče na plodnost muškaraca. Za više informacija pogledajte „Trudnoća, kontracepcija, dojenje i plodnost muškaraca”.

Drugi lekovi i lek Evrysdi

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko Vaše dete ili Vi uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno treba da obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate ili ste ranije primali neki od sledećih lekova:

• metformin – lek za lečenje šećerne bolesti tip II
• lekove za lečenje SMA

Trudnoća, kontracepcija, dojenje i plodnost muškaraca Trudnoća

• Nemojte da uzimate lek Evrysdi ukoliko ste trudni. Razlog za to je što bi, dok ste trudni, ovaj lek mogao da naškodi Vašoj nerođenoj bebi.
• Pre nego što počnete terapiju lekom Evrysdi, Vaš lekar bi trebalo da Vam obavi test na trudnoću. To je

potrebno zato što lek Evrysdi može da naškodi Vašoj nerođenoj bebi.

• Ukoliko ipak ostanete u drugom stanju tokom lečenja lekom Evrysdi, odmah to saopštite svom lekaru.

Vi i Vaš lekar ćete odlučiti šta je najbolje za Vas i Vašu nerođenu bebu.

Kontracepcija

Za žene

Nemojte da ostajete u drugom stanju:

• tokom lečenja lekom Evrysdi i
• mesec dana nakon što prekinete sa uzimanjem leka Evrysdi.

Porazgovarajte sa svojim lekarom o pouzdanim metodama za kontrolu rađanja koje bi Vi i Vaš partner trebalo da koristite tokom lečenja i mesec dana nakon što prekinete sa lečenjem.

Za muškarce

Ukoliko Vaša partnerka može da ostane u drugom stanju, treba da izbegavate trudnoću. Tokom lečenja lekom Evrysdi koristite kondome i nastavite da ih koristite 4 meseca nakon završetka lečenja.

Dojenje

Nemojte da dojite dok uzimate ovaj lek. To je potrebno zato što lek Evrysdi može da prođe u majčino mleko i da tako naškodi Vašoj bebi.

Razgovarajte sa svojim lekarom o tome da li treba da prestanete da dojite ili treba da prekinete da uzimate lek Evrysdi.

Plodnost muškaraca

Na osnovu rezultata ispitivanja na životinjama, lek Evrysdi može da smanji plodnost muškaraca dok su na terapiji i najduže 4 meseca nakon poslednje doze. Ukoliko planirate da imate decu, pitajte svog lekara za savet.

Nemojte da donirate spermu tokom lečenja i 4 meseca nakon Vaše poslednje doze leka Evrysdi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne postoji verovatnoća da lek Evrysdi utiče na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.

Lek Evrysdi sadrži natrijum

Lek Evrysdi sadrži malu količinu natrijuma (soli) – čak i najveća dnevna doza od 5 mg (6,6 mL oralnog rastvora od 0,75 mg/mL) sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma . To znači da je lek u suštini bez natrijuma i da ga mogu koristiti osobe u čijoj ishrani je ograničena količina natrijuma.

Lek Evrysdi sadrži 0,375 mg natrijum-benzoata po mL. Natrijum-benzoat može da pojača žuticu (žutu prebojenost kože i očiju) kod novorođenčadi (uzrasta do 4 nedelje).

Lek Evrysdi sadrži izomalt

Lek Evrysdi sadrži 2,97 mg izomalta po mL. Ako Vam je lekar rekao da Vi ili Vaše dete imate netoleranciju na neke šećere, obratite mu se pre nego što uzmete ovaj lek.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Lek Evrysdi treba da dobijete u vidu tečnosti u boci. Nemojte da koristite lek u boci ako je u obliku praška i obratite se svom farmaceutu.

Takođe morate pažljivo da pročitate priloženu brošuru „Uputstvo za upotrebu” o tome kako se uzima ili daje lek Evrysdi, kao i da postupate u skladu sa njom.

Količina leka Evrysdi koja se uzima

• Adolescenti i odrasli: Dnevna doza leka Evrysdi je 5 mg (6,6 mL oralnog rastvora).
• Odojčad i deca: Vaš lekar će odabrati pravu dozu leka Evrysdi na osnovu uzrasta i težine Vašeg deteta.

Vi ili Vaše dete morate uzimati svoju dnevnu dozu onako kako vam je naložio lekar. Nemojte da menjate dozu pre nego što porazgovarate sa svojim lekarom.

Kada i kako se uzima lek Evrysdi

• Evrysdi je tečnost koju priprema farmaceut i u ovom uputstvu se naziva „rastvor” ili „lek”.
• Uzimajte lek Evrysdi jednom dnevno nakon obroka, otprilike u isto vreme svakog dana. To će Vam pomoći da zapamtite kada da uzmete lek.
• Popijte vodu nakon uzimanja leka. Nemojte da mešate lek sa mlekom ili mlekom u prahu.
• Dajte ili uzmite lek Evrysdi odmah nakon što ga uvučete u oralni špric. Ukoliko se ne uzme u roku od 5 minuta, lek iz oralnog šprica treba baciti i u špric uvući novu dozu
• Ukoliko lek Evrysdi dospe na Vašu kožu ili kožu Vašeg deteta, operite taj deo sapunom i vodom.

Pročitajte brošuru „Uputstvo za upotrebu”

Brošura „Uputstvo za upotrebu” nalazi se u pakovanju. U njoj možete videti kako da izvučete svoju dozu koristeći oralni špric za višekratnu upotrebu koji ste dobili. Vi (ili Vaše dete) možete uzimati lek:

• kroz usta ili
• kroz gastrostomu, ili
• kroz nazogastričnu sondu.

Koliko dugo se uzima lek Evrysdi

Vaš lekar će Vam reći koliko dugo Vaše dete ili Vi treba da uzimate lek Evrysdi. Nemojte da prekidate lečenje lekom Evrysdi ukoliko Vam to nije rekao Vaš lekar.

Ako ste Vi ili Vaše dete uzeli više leka Evrysdi nego što treba

Ako ste Vi ili Vaše dete uzeli više leka Evrysdi nego što treba, razgovarajte sa lekarom ili odmah idite u bolnicu. Ponesite pakovanje leka i ovo uputstvo.

Ako ste Vi ili Vaše dete zaboravili da uzmete lek Evrysdi ili povratite nakon uzete doze

• Ukoliko se radi o periodu kraćem od 6 sati od kada je Vaše dete ili Vi trebalo da uzmete lek Evrysdi, uzmite propuštenu dozu čim se setite.
• Ukoliko se radi o periodu dužem od 6 sati od kada je Vaše dete ili Vi trebalo da uzmete lek Evrysdi, preskočite propuštenu dozu i onda uzmite svoju sledeću dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte dvostruku

dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu.

• Ukoliko Vaše dete ili Vi povratite nakon uzimanja doze leka Evrysdi, nemojte da uzimate dodatnu dozu. Umesto toga, uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

Ukoliko prospete lek Evrysdi

Ukoliko prospete lek Evrysdi, osušite taj deo suvim papirnim ubrusom i nakon toga očistite sapunom i vodom. Bacite papirni ubrus u đubre i dobro operite ruke sapunom i vodom.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv
• osip
• glavobolja
• povišena telesna temperatura

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• mučnina
• ranice u ustima
• infekcija mokraćne bešike
• bol u zglobovima

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

vebsajt: www.alims.gov.rs

i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

• Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
• Oralni rastvor je stabilan 64 dana nakon što ga farmaceut pripremi. Farmaceut će napisati datum isteka roka upotrebe na nalepnici na boci i na originalom kartonskom pakovanju nakon „Baciti nakon”. Ne smete koristiti lek Evrysdi posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon

„Važi do:“ i boci nakon „Baciti nakon:”.

• Čuvajte oralni rastvor u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C).
• Držite lek u originalnoj boci radi zaštite od svetlosti.
• Držite bocu sa lekom u uspravnom položaju, sa čvrsto zatvorenim poklopcem.
• Kada izvučete lek u oralni špric, odmah upotrebite lek Evrysdi. Ne čuvajte rastvor leka Evrysdi u špricu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca u oralnom rastvoru je risdiplam.
• 1 mL oralnog rastvora sadrži 0,75 mg risdiplama.
• Pomoćne supstance su: manitol (E 421), izomalt (E 953), ukus jagode, vinska kiselina (E 334), natrijum-benzoat (E 211), makrogol/polietilenglikol 6000, sukraloza, askorbinska kiseline (E 300), dinatrijum-edetat, dihidrat.

Kako izgleda lek Evrysdi i sadržaj pakovanja

• Svetložuti, žuti, sivkasto žuti, zelenkasto žuti ili svetlozeleni prašak za oralni rastvor koji se isporučuje kao oralni rastvor nakon što ga pripremi farmaceut.
• Oralni rastvor je zelenkasto žute do žute boje, sa ukusom jagode, a zapremina rastvora iznosi 80 mL.

Unutrašnje pakovanje je boca od tamnog stakla (nominalnog kapaciteta 100 mL), hidrolitičke otpornosti tip

III. Staklena boca je zatvorena sa sigurnosnim zatvaračem za decu sa navojem i sigurnosnim prstenom

• Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži: jednu bocu od tamnog (smeđeg) stakla sa praškom za oralni rastvor i opremom za primenu leka - jedan adapter za bocu (press-in bottle adapter (PIBA)), dva graduisana oralna šprica smeđe boje za višekratnu upotrebu od 6 mL i dva graduisana oralna šprica smeđe boje za višekratnu upotrebu od 12 mL.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD

Vladimira Popovića 8a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMANN - LA ROCHE LTD.

Wurmisweg, Kaiseraugst, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-02480-21-001 od 26.01.2022.

Uputstvo za upotrebu – Primena

Evrysdi 0,75 mg/mL prašak za oralni rastvor

risdiplam

Obavezno pročitajte Uputstvo za upotrebu koje treba da razumete pre nego što počnete da koristite lek Evrysdi. U Uputstvu je opisano kako se priprema i daje Evrysdi putem oralnog šprica, gastrostome (G- sonde) ili nazogastrične sonde (NG-sonde).

Ako imate dodatnih pitanja o tome kako se koristi lek Evrysdi, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Lek Evrysdi treba da dobijete u vidu tečnosti u boci. Lek Evrysdi priprema farmaceut kao oralni rastvor.

Nemojte da koristite lek u boci ako je u obliku praška i obratite se svom farmaceutu.

Važne informacije o leku Evrysdi

• Zamolite svog lekara ili farmaceuta da Vam pokaže koji oralni špric da koristite i kako da izmerite svoju dnevnu dozu.
• Uvek koristite oralne špriceve za višekratnu upotrebu koji se nalaze u pakovanju da izmerite svoju dnevnu dozu.
• U pakovanju se nalaze po dva oralna šprica od svake veličine u slučaju da se jedan zagubi ili ošteti. Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ukoliko se oba oralna šprica zagube ili oštete. Oni će Vam preporučiti kako da nastavite sa uzimanjem leka.
• Pogledajte odeljak „Kako da odaberete pravi oralni špric za svoju dozu leka Evrysdi”. Slobodno se obratite svom farmaceutu sa pitanjima o tome kako da odaberete pravi oralni špric.
• Ukoliko adapter za bocu nije u boci, nemojte da koristite lek Evrysdi i obratite se svom farmaceutu.
• Nemojte da koristite Evrysdi posle datuma „Baciti nakon:“ napisanog na etiketi na boci. Pitajte svog farmaceuta za datum „Baciti nakon:“ ukoliko nije napisan na etiketi na boci.
• Nemojte da mešate lek Evrysdi sa mlekom ili mlekom u prahu.
• Nemojte da koristite lek Evrysdi ukoliko su boce ili oralni špricevi oštećeni.
• Izbegavajte kontakt leka Evrysdi sa kožom. Ukoliko lek Evrysdi dospe na Vašu kožu operite taj deo sapunom i vodom.
• Ukoliko prospete lek Evrysdi, osušite taj deo suvim papirnim ubrusom i nakon toga očistite sapunom i vodom. Bacite papirni ubrus u đubre i dobro operite ruke sapunom i vodom.
• Ukoliko u boci nije preostalo dovoljno leka Evrysdi za Vašu dozu, bacite bocu sa preostalim lekom Evrysdi i upotrebljene oralne špriceve prema lokalnim propisima, pa upotrebite novu bocu leka Evrysdi za Vašu punu dozu. Ne mešajte Evrysdi iz nove boce i boce koju trenutno koristite.

Jedno kartonsko pakovanje leka EVRYSDI sadrži (videti Sliku A):

1 bocu leka Evrysdi sa adapterom i zaštitnim poklopcem

2 oralna šprica od 6 mL (u kesicama) 2 oralna šprica od 12 mL (u kesicama)

1 brošuru Uputstvo za upotrebu (nije prikazana) 1 Uputstvo za lek (nije prikazano)

Slika A

Kako čuvati lek Evrysdi

Pogledajte odeljak 5 „Kako čuvati lek Evrysdi” u Uputstvu za lek radi potpunih informacija.

• Izvlačenje zapremine Vaše doze Kako da odaberete pravi oralni špric za svoju dozu leka Evrysdi
• Ukoliko je Vaša dnevna doza leka Evrysdi između 1 mL i 6 mL, upotrebite oralni špric od 6 mL (siva nalepnica). Pitajte svog lekara ili

farmaceuta o zaokruživanju Vaše doze ili doze Vašeg deteta na najbliži 0,1 mL.

• Ukoliko je Vaša dnevna doza leka Evrysdi veća od 6 mL, upotrebite

oralni špric od 12 mL (braon nalepnica). Pitajte svog lekara ili farmaceuta o zaokruživanju Vaše doze ili doze Vašeg deteta na najbliža 0,2 mL.

Kako da izvučete svoju dozu leka Evrysdi

Slika B

Korak A1

Uklonite zaštitni poklopac tako što ćete ga pritisnutinadole, a onda okrenuti ulevo (suprotno od smera kretanja kazaljki na satu) (videti Sliku B). Ne bacajte zaštitni poklopac.

Slika C

Slika D

Korak A2

Pritisnite klip oralnog šprica skroz nadole kako biste istisnuli sav vazduh iz oralnog šprica (videti Sliku C).

Korak A3

Držeći bocu u uspravnom položaju, ubacite vrh šprica u adapter na boci (videti Sliku D).

Slika E

Korak A4

Pažljivo okrenite bocu naopako dok vrh šprica čvrsto stoji u adapteru na boci (videti Sliku E).

Slika F

Slika G

Slika H

Korak A5

Polako povlačite nazad klip kako biste izvukli Vašu propisanu dozu leka Evrysdi. Vrh crnog graničnika na klipu mora da bude u istoj liniji sa oznakom za mL na oralnom špricu za Vašu dnevnu dozu (videti Sliku F).

Nakon što izvučete potrebnu dozu, čvrsto držite klip kako se ne bi pomerao.

Korak A6

Nastavite da čvrsto držite klip kako se ne bi pomerao. Ostavite oralni špric u adapteru na boci i okrenite bocu u uspravan položaj. Stavite bocu na ravnu površinu. Izvadite oralni špric iz adaptera na boci lagano povlačeći oralni špric pravo nagore (videti Sliku G).

Korak A7

Držite oralni špric tako da vrh šprica bude uperen nagore. Proverite lek u oralnom špricu. Ukoliko u oralnom špricu postoje veliki mehurovi vazduha (videti Sliku H) ili ukoliko ste izvukli pogrešnu dozu leka Evrysdi, ubacite vrh šprica čvrsto u adapter na boci. Gurnite klip skroz nadole kako bi lek istekao nazad u bocu i ponovite korake od A4 do A7.

Dajte ili uzmite lek Evrysdi odmah nakon što ga uvučete u oralni špric.

Ukoliko se ne uzme u roku od 5 minuta, lek iz oralnog šprica treba baciti i u špric uvući novu dozu.

Slika I

Korak A8

Vratite zaštitni poklopac na bocu. Okrenite zaštitni poklopac udesno (u smeru kretanja kazaljki na satu) kako biste čvrsto zatvorili bocu (videti Sliku I). Ne sklanjajte adapter sa boce.

Ukoliko uzimate svoju dozu leka Evrysdi kroz usta, pratite uputstva u „B) Kako se uzima doze leka Evrysdi kroz usta”.

Ukoliko uzimate svoju dozu leka Evrysdi kroz gastrostomu, pratite uputstva u „C) Kako se daje doza leka Evrysdi kroz gastrostomu”.

Ukoliko uzimate svoju dozu leka Evrysdi kroz nazogastričnu sondu, pratite uputstva u „D) Kako se daje doza leka Evrysdi kroz nazogastričnu sondu”.

B) Kako se uzima doza leka Evrysdi kroz usta

Sedite uspravno kada uzimate zapreminu doze leka Evrysdi kroz usta.

Korak B1

Stavite oralni špric u usta tako da vrh dodiruje bilo koji obraz.

Polako gurnite klip skroz nadole kako biste dali kompletnu dozu leka Evrysdi (videti Sliku J).

Davanje leka Evrysdi u grlo ili previše brzo može da izazove gušenje.

Slika J

Slika K

Korak B2

Postarajte se za to da u oralnom špricu nema više leka (videti Sliku K).

Slika L

Korak B3

Popijte malo vode odmah nakon što uzmete dozu leka Evrysdi (videti Sliku L).

Za čišćenje šprica idite na korak E.

C) Kako se daje doza leka Evrysdi kroz gastrostomu

Ukoliko dajete lek Evrysdi kroz gastrostomu, zamolite svog lekara ili medicinsku sestru da Vam pokažu kako da proverite gastrostomu pre nego što date lek Evrysdi.

Korak C1

Stavite vrh oralnog šprica u gastrostomu. Polako gurnite klip skroz nadole kako biste dali kompletnu dozu leka Evrysdi (videti Sliku M).

Slika M

Slika N

Korak C2

Postarajte se za to da u oralnom špricu nema više leka (videti Sliku N).

Slika O

Korak C3

Isperite gastrostomu sa 10–20 mL vode odmah nakon što date dozu leka Evrysdi (videti Sliku O).

Za čišćenje šprica idite na korak E.

C) Kako se daje doza leka Evrysdi kroz nazogastričnu sondu

Ukoliko dajete lek Evrysdi kroz nazogastričnu sondu, zamolite svog lekara ili medicinsku sestru da Vam pokažu kako da proverite nazogastričnu sondu pre nego što date lek Evrysdi.

Korak D1

Stavite vrh oralnog šprica u nazogastričnu sondu. Polako pritiskajte klip skroz nadole kako biste dali kompletnu dozu leka Evrysdi (videti Sliku P).

Slika P

Korak D2

Postarajte se za to da u oralnom špricu nema više leka (videti Sliku Q).

Slika Q

Slika R

Korak D3

Isperite nazogastričnu sondu sa 10–20 mL vode odmah nakon što date dozu leka Evrysdi (videti Sliku R).

Za čišćenje šprica idite na korak E.

E) Kako se čisti oralni špric nakon upotrebe

Korak E1

Izvadite klip iz oralnog šprica.

Dobro isperite oralni špric čistom vodom (videti Sliku S).

Slika S

Korak E2

Dobro isperite klip čistom vodom (videti Sliku T).

Slika T

Slika U

Korak E3

Proverite da li su oralni špric i klip čisti.

Stavite oralni špric i klip na čistu površinu na bezbednom mestu i ostavite ih da se osuše (videti Sliku U).

Operite ruke.

Kada oba dela budu čista, vratite klip u oralni špric i čuvajte špric zajedno sa lekom.

Uputstvo za rekonstituciju Evrysdi 0,75 mg/mL prašak za oralni rastvor risdiplam

Uputstva za rekonstituciju

(SAMO ZA FARMACEUTE)

Jedno kartonsko pakovanje leka Evrysdi sadrži (videti Sliku

1 zaštitni poklopac

1 bocu leka Evrysdi

2 oralna šprica od 12 mL (u kesicama) 2 oralna šprica od 6 mL (u kesicama) 1 adapter za bocu

1 Uputstvo za lek (nije prikazano)

1 primerak Uputstva za rekonstituciju (nije prikazano) 1 brošuru Uputstvo za upotrebu (nije prikazana)

Slika A

Važne informacije o leku Evrysdi

• Izbegavajte udisanje Evrysdi praška.
• Koristite rukavice.
• Nemojte da koristite ukoliko je prošao datum isteka roka upotrebe praška. Datum isteka roka upotrebe praška odštampan je na nalepnici na boci.
• Nemojte da izdajete rekonstituisan rastvor ukoliko datum „baciti nakon” rastvora dolazi posle originalnog datuma isteka roka upotrebe praška.
• Izbegavajte kontakt leka sa kožom. Ukoliko lek dospe na Vašu kožu operite taj deo sapunom i vodom.
• Nemojte da koristite lek ukoliko su bilo koje stavke koje se isporučuju oštećene ili ukoliko nedostaju.
• Koristite prečišćenu vodu ili vodu za injekcije za pripremu leka.
• Nemojte da dodajete oralne špriceve osim onih koji su isporučeni u kartonskom pakovanju.

Kako čuvati lek Evrysdi

• Čuvajte prašak (nerekonstituisan lek) na sobnoj temperaturi i držite ga u kartonskom pakovanju.
• Čuvajte rastvor (rekonstituisan lek) u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C) i držite ga u kartonskom pakovanju u uspravnom položaju.
• Čuvajte oralni rastvor u originalnoj boci i uvek držite bocu u uspravnom položaju sa čvrsto zatvorenim poklopcem.

Slika B

Slika C

Slika D

Korak 1

Pažljivo lupnite dno boce kako biste rastresli prašak (videti Sliku B).

Korak 2

Uklonite zaštitni poklopac tako što ćete ga pritisnuti nadole, a onda okrenuti ulevo (suprotno od smera kretanja kazaljki na satu) (videti Sliku C). Ne bacajte zaštitni poklopac.

Korak 3

Pažljivo sipajte 79 mL prečišćene vode ili vode za injekciju u bocu leka (videti Sliku D).

Slika E

Slika F

Slika G

Korak 4

Držite bocu sa lekom na stolu jednom rukom.

Ubacite adapter za boce u otvor tako što ćete ga pritisnuti nadole drugom rukom. Proverite da li je dobro postavljen na grlo boce (videti Sliku E).

Korak 5

Vratite zaštitni poklopac na bocu. Okrenite zaštitni poklopac udesno (u smeru kretanja kazaljki na satu) kako biste zatvorili bocu.

Proverite da li je sasvim zatvorena i onda je dobro promućkajte tokom 15 sekundi (videti Sliku F).

Sačekajte 10 minuta. Trebalo bi da dobijete bistar rastvor.

Nakon toga ponovo dobro mućkajte bocu još 15 sekundi.

Korak 6

Računajte datum „baciti nakon” kao 64. dan nakon rekonstitucije (napomena: dan rekonstitucije se računa kao nulti dan. Recimo, ukoliko se lek rastvori 1. aprila, datum „baciti nakon” biće 4. jun).

Napišite datum „baciti nakon” za rastvor na nalepnici boce (videti Sliku G) i kartonskom pakovanju.

Vratite bocu u njeno originalno kartonsko pakovanje sa špricevima (u kesicama), uputstvom za lek i brošurom sa uputstvom za upotrebu. Čuvajte kartonsko pakovanje u frižideru.