Exviera 250mg film tableta

Lek Exviera je indikovan u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje hroničnog hepatitisa C kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za aktivnost protiv pojedinih genotipova virusa hepatitisa C (HCV) videti odeljke 4.4 i 5.1.

Lečenje lekom dasabuvir mora započeti i nadzirati lekar sa iskustvom u lečenju hroničnog hepatitisa C. Doziranje

Preporučena doza dasabuvira je 250 mg (jedna tableta) dva puta dnevno (ujutro i uveče).

Lek dasabuvir se ne sme uzimati kao monoterapija. Lek dasabuvir se mora uzimati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje hepatitisa C (HCV) (videti odeljak 5.1). Pogledati Sažetak karakteristika leka za lekove koji se primenjuju u kombinaciji sa lekom dasabuvir.

Preporučeni lek(ovi) za istovremenu primenu sa lekom dasabuvir kao i trajanje kombinovanog lečenja navedeni su u Tabeli 1.

Tabela 1. Preporučeni lek(ovi) za istovremenu primenu sa lekom dasabuvir, kao i trajanje lečenja prema populacijama pacijenata

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti da primeni dozu leka dasabuvir, propisana doza može da se uzme unutar narednih 6 sati. Ako je prošlo više od 6 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze leka dasabuvir, NE sme se uzeti propuštena doza, već pacijent treba da nastavi sa sledećom dozom po prethodno propisanom rasporedu. Pacijente treba upozoriti da ne uzimanju dvostruku dozu.

Posebne populacije

Koinfekcija HIV-1 virusom

Slediti preporuke za doziranje iz Tabele 1. Za preporuke o doziranju antivirusnih lekova za HIV videti odeljke 4.4 i 4.5. Za dodatne informacije videti odeljke 4.8 i 5.1.

Pacijenti sa presađenom jetrom

Kod pacijenata sa presađenom jetrom preporučuje se primena leka dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira u kombinaciji sa ribavirinom tokom 24 nedelje. Na početku lečenja može biti adekvatna primena manje doze ribivarina. U studiji sprovedenoj na ispitanicima nakon presađivanja jetre, doza ribavirina određivala se individualno, a većina ispitanika primala je 600 mg/dan do 800 mg/dan (videti odeljak 5.1). Za preporuke o doziranju sa inhibitorima kalcineurina videti odeljak 4.5.

Starije osobe

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze dasabuvira (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu leka dasabuvir kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti koji su na dijalizi (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata kod kojih je potrebna primena ribavirina, za informacije o primeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega videti Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu leka dasabuvir kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadijum A). Lek dasabuvir se ne sme primenjivati kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B ili C) (videti deo 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost dasabuvira kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Film tablete namenjene su za oralnu upotrebu. Pacijente treba savetovati da tablete progutaju cele (tj. pacijent ne sme da žvaće, lomi niti rastvara tabletu). Kako bi se maksimalno poboljšala resorpcija, tablete leka dasabuvir treba uzimati sa hranom, nezavisno od procenta masti i kalorijske vrednosti obroka (videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum B ili stadijum C) (videti odeljak 5.2).

Primena lekova koji sadrže etinilestradiol, poput većine kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kontraceptivnih vaginalnih prstenova (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Pri istovremenoj primeni leka dasabuvira sa lekovima koji su snažni ili umereni induktori enzima, očekuje se snižavanje koncentracija dasabuvira u plazmi i smanjenje njegovog terapijskog efekta (videti odeljak 4.5). Primeri induktora koji su kontraindikovani su navedeni u nastavku.

Induktori enzima:

• karbamazepin, fenitoin, fenobarbital
• efavirenz, nevirapin, etravirin
• apalutamid, enzalutamid
• mitotan
• rifampicin
• kantarion (Hypericum perforatum)

Lekovi koji su snažni inhibitori CYP2C8 mogu povećati koncentracije dasabuvira u plazmi i ne smeju se primenjivati istovremeno sa dasabuvirom (videti odeljak 4.5). Primeri inhibitora CYP2C8 koji su kontraindikovani navedeni su u nastavku.

CYP2C8 inhibitor:

• gemfibrozil

Dasabuvir se primenjuje zajedno sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom. Za kontraindikacije koje se odnose na ombitasvir/paritaprevir/ritonavir videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Opšte

Dasabuvir se ne preporučuje za primenu u monoterapiji, već se mora primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima za lečenje infekcije virusom hepatitisa C (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Rizik od dekompenzacije jetre i insuficijencije jetre kod pacijenata sa cirozom

Dekompenzacija jetre i insuficijencija jetre, uključujući transplantaciju jetre ili smrtni ishod, prijavljivani su nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata lečenih dasabuvirom sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, sa ili bez ribavirina. Kod većine pacijenata sa ovim teškim ishodima postojali su dokazi uznapredovale ili dekompenzovane ciroze pre početka terapije. Iako je teško ustanoviti uzročnu povezanost usled prethodno postojeće uznapredovale bolesti jetre, potencijalni rizik se ne može isključiti.

Dasabuvir se ne sme primenjivati kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child- Pugh stadijum B ili stadijum C) (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.8 i 5.2).

Kod pacijenata sa cirozom:

• potrebno je pratiti pojavu kliničkih znakova i simptoma dekompenzacije jetre (kao što su ascites, hepatična encefalopatija, varikozna hemoragija).
• laboratorijska ispitivanja parametara jetre, uključujući vrednosti direktnog bilirubina, potrebno je sprovoditi na početku terapije, tokom prve 4 nedelje terapije, a nakon toga u slučajevima gde je klinički indikovano.
• prekinuti lečenje kod pacijenata kod kojih se pojave znaci dekompenzacije jetre.

Povećane vrednosti ALT

Tokom kliničkih ispitivanja dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira sa ili bez ribavirina, prolazne povećane vrednosti ALT do više od 5 puta iznad gornje granice normale javile su se kod približno 1% ispitanika (35 od 3039). Povećane vrednosti ALT su bile asimptomatski i uglavnom su se javljale tokom prve 4 nedelje lečenja, bez istovremenih povećanja vrednosti bilirubina, i opadale su u okviru približno 2 nedelje od nastavka primene dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira sa ili bez ribavirina.

Ova povećanja vrednosti ALT-a su se znatno češće javljala u podgrupi ispitanika koji su koristili lekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani oralni kontraceptivi ili kontraceptivni vaginalni prstenovi (6 od 25 ispitanika); (videti odeljak 4.3). Nasuprot tome, stopa povećanja vrednosti ALT-a kod ispitanika koji su koristili druge tipove estrogena, obično korišćenih u hormonskoj supstitucionoj terapiji (npr. oralni i topikalni estradiol i konjugovani estrogeni), bila je slična stopi primećenoj kod ispitanika koji nisu koristili lekove koji sadrže estrogen (oko 1% u svakoj grupi).

Pacijentkinje koje koriste lekove koji sadrže etinilestradiol (tj. većinu kombinovanih oralnih kontraceptiva ili kontraceptivnih vaginalnih prstenova) moraju preći na alternativne kontraceptivne metode (npr. kontracepcija samo progestinom ili nehormonske metode kontracepcije) pre početka lečenja dasabuvirom u kombinaciji sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Iako su povećane vrednosti ALT-a povezane sa primenom dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira asimptomatski, pacijente treba upozoriti da obrate pažnju na rane simptome inflamacije jetre, kao što su umor, slabost, gubitak apetita, mučnina i povraćanje, kao i na kasnije simptome, poput žutice i obezbojavanja fecesa, i da se u slučaju pojave navedenih simptoma bez odlaganja jave lekaru. Rutinsko praćenje enzima jetre nije potrebno kod pacijenata koji nemaju cirozu (za pacijete sa cirozom videti tekst iznad). Rani prekid lečenja može dovesti do pojave rezistencije na lek, ali uticaj na buduće lečenje nije poznat.

Trudnoća i istovremena primena sa ribavirinom

Videti odeljak 4.6.

Izuzetan oprez se mora preduzeti kako bi se izbegla trudnoća kod pacijentkinja ili partnerki pacijenata muškog pola koji uzimaju dasabuvir u kombinaciji sa ribavirinom (za dodatne informacije videti odeljak 4.6, kao i Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

Primena sa takrolimusom, sirolimusom i everolimusom

Istovremena primena dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira sa sistemskim takrolimusom, sirolimusom ili everolimusom povećava koncentracije imunosupresivnog leka usled inhibicije CYP3A ritonavirom (videti odeljak 4.5). Ozbiljni i/ili životno ugrožavajući događaji primećeni su prilikom istovremene primene dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira sa sistemskim takrolimusom, a sličan rizik se može očekivati i kod primene sa sirolimusom i everolimusom.

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu takrolimusa ili sirolimusa sa dasabuvirom i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, osim ukoliko koristi primene ne nadmašuju rizike. Savetuje se oprez ukoliko se takrolimus ili sirolimus primenjuju zajedno sa dasabuvirom i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, a preporučene doze i strategije za praćenje nalaze se u odeljku 4.5. Everolimus se ne može primenjivati, jer ne postoje odgovarajuće jačine leka za prilagođavanje doze.

Potrebno je pratiti koncentracije takrolimusa ili sirolimusa u punoj krvi nakon započinjanja i tokom istovremene primene sa dasabuvirom i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom i po potrebi prilagođavati dozu i/ili učestalost primene. Pacijente treba često pratiti kako bi se uočile bilo kakve promene funkcije bubrega ili neželjene reakcije povezane sa primenom takrolimusa ili sirolimusa. Za dodatne informacije o doziranju i praćenju, videti Sažetak karakteristika leka za takrolimus ili sirolimus.

Depresija ili psihijatrijska bolest

Prijavljeni su slučajevi depresije i ređe slučajevi suicidalnih misli i pokušaja samoubistva kod primene dasabuvira sa ili bez ombitasvir/paritaprevir/ritonavira, u većini slučajeva u kombinaciji sa ribavirinom. Iako su u nekim slučajevima depresija, psihijatrijska bolest i/ili zloupotreba supstanci bile prisutne u pacijentovoj anamnezi, uzročna povezanost sa primenom dasabuvira, sa ili bez ombitasvir/paritaprevir/ritonavira, ne može se isključiti. Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih su u istoriji bolesti prisutni depresija ili psihijatrijska bolest. Pacijente i negovatelje treba uputiti da obaveste lekara koji je propisao lek o bilo kakvim promenama u ponašanju ili raspoloženju i o bilo kakvim suicidalnim mislima.

Specifična aktivnost u odnosu na genotip

Za preporučeno doziranje kod različitih HCV genotipova, videti odeljak 4.2. Za specifičnu virusološku i kliničku aktivnost u zavisnosti od genotipa, videti odeljak 5.1.

Efikasnost dasabuvira utvrđena je samo kod pacijenata sa HCV genotipa 1; dasabuvir se ne sme primenjivati za lečenje pacijenata inficiranih bilo kojim drugim genotipom osim genotipa 1.

Istovremena primena sa drugim direktno delujućim antivirusnim lekovima protiv HCV-a

Utvrđene su bezbednost i efikasnost primene dasabuvira u kombinaciji sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, sa ili bez ribavirina. Istovremena primena dasabuvira sa drugim antivirusnim lekovima nije ispitivana i zbog toga se ne može preporučiti.

Ponovljeno lečenje

Efikasnost dasabuvira nije utvrđena kod pacijenata koji su prethodno bili izloženi dasabuviru ili lekovima za koje se očekuje da su unakrsno rezistentni (engl. cross-resistance).

Primena sa statinima

Rosuvastatin

Očekuje se da primena dasabuvira u kombinaciji sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom povećava izloženost rosuvastatinu više nego trostruko. Ukoliko je istovremeno lečenje rosuvastatinom neophodno, maksimalna dnevna doza rosuvastatina sme biti 5 mg (videti odeljak 4.5, Tabela 2).

Pitavastatin i fluvastatin

Interakcije sa pitavastatinom i fluvastatinom nisu ispitane. U teoriji, očekuje se da bi dasabuvir sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom mogao povećati izloženost pitavastatinu i fluvastatinu. Preporučuje se privremen prekid primene pitavastatina/fluvastatina tokom lečenja ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom. Ukoliko je lečenje statinima neophodno tokom perioda lečenja, moguć je prelazak na smanjene doze pravastatina/rosuvastatina (videti odeljak 4.5, Tabela 2).

Lečenje pacijenata sa istovremenom HIV infekcijom

Dasabuvir se preporučuje u kombinaciji sa paritaprevir/ombitasvir/ritonavirom, a ritonavir može izazvati rezistenciju na inhibitore proteaze (PI) kod pacijenata sa istovremenom HIV infekcijom koji nisu na antiretrovirusnoj terapiji. Pacijenti sa istovremenom HIV infekcijom koji nisu na supresivnoj antiretrovirusnoj terapiji ne smeju se lečiti dasabuvirom.

Interakcije lekova moraju se pažljivo razmotriti u prisustvu istovremene HIV infekcije (za dodatne informacije videti odeljak 4.5, Tabela 2).

Atazanavir se sme koristiti u kombinaciji sa dasabuvirom sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom ukoliko se primenjuje istovremeno. Potrebno je uzeti u obzir da se atanazavir mora primenjivati bez ritonavira jer se doza od 100 mg ritonavira unosi dnevno kao deo kombinovanog lečenja ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom u fiksnim dozama. Ova kombinacija dovodi do povećanog rizika od hiperbilirubinemije (uključujući okularni ikterus), posebno kada je ribivarin sastavni deo terapijskog režima kod lečenja hepatitisa C.

Darunavir, u dozi od 800 mg jednom dnevno, ukoliko se primenjuje istovremeno sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, sme se koristiti ukoliko kod pacijenata nema izražene rezistencije na inhibitore proteaze (PI) (smanjena izloženost darunaviru). Potrebno je uzeti u obzir da se darunavir mora primenjivati bez ritonavira jer se doza od 100 mg ritonavira unosi dnevno kao deo kombinovanog lečenja ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom u fiksnim dozama.

Za inhibitore proteaze koji se primenjuju u lečenju HIV infekcije, osim atazanavira i darunavira videti Sažetak karakteristika leka za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Izloženost raltegraviru se značajno povećava (dva puta). Kombinacija se nije povezala ni sa kakvim određenim pitanjima bezbednosti u ograničenoj grupi ispitanika lečenih u periodu od 12 do 24 nedelja.

Izloženost rilpivirinu se značajno povećava (3 puta) kada se rilpivirin primeni u kombinaciji sa dasabuvirom sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, uz posledično potencijalno produženje QT-intervala. Dodavanje inhibitora proteaze HIV-a (atazanavir, darunavir) se ne preporučuje jer se izloženost rilpivirinu može dodatno povećati. Rilpivirin se mora primenjivati sa oprezom, uz redovno praćenje EKG-a.

Drugi nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) osim rilpivirina, (efavirenz, etravirin i nevirapin) su kontraindikovani (videti odeljak 4.3)

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), od kojih su neki rezultovali smrtnim ishodom, zabeleženi su tokom ili nakon terapije direktno delujućim antivirusnim lekovima. Testiranje na HBV mora se sprovesti kod svih pacijenata pre početka terapije. Pacijenti sa istovremenom HBV/HCV infekcijom izloženi su riziku

od HBV reaktivacije, pa ih zbog toga treba pratiti i lečiti u skladu sa trenutno važećim kliničkim smernicama.

Primena kod pacijenata sa dijabetesom

Nakon započinjanja terapije direktno delujućim antivirusnim lekovima protiv HCV-a, pacijenti sa dijabetesom mogu imati poboljšanu kontrolu koncentracije glukoze u krvi, što potencijalno može dovesti do simptomatske hipoglikemije. Kod pacijenata sa dijabetesom koji započinju terapiju direktno delujućim antivirusnim lekovima treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze, naročito tokom prva 3 meseca i po potrebi prilagoditi dozu njihovog leka protiv dijabetesa. Lekara koji je odgovoran za praćenje dijabetesa kod pacijenta treba obavestiti kada se u terapiju uvode direktno delujući antivirusni lekovi.

Laktoza

Lek Exviera sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Dasabuvir se uvek mora primenjivati zajedno sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom. Pri istovremenoj primeni, ove supstance međusobno deluju jedne na druge (videti odeljak 5.2). Zbog toga se profil interakcija aktivnih supstanci mora posmatrati kao kombinacija.

Farmakodinamske interakcije

Istovremena primena sa induktorima enzima može povećati rizik od neželjenih reakcija i dovesti do povećanih vrednosti ALT-a (videti Tabelu 2).

Istovremena primena sa etinilestradiolom može povećati rizik od povećanih vrednosti ALT-a (videti odeljke 4.3 i 4.4). Kontraindikovani induktori enzima navedeni su u odeljku 4.3.

Farmakokinetičke interakcije

Mogući uticaj dasabuvira na farmakokinetiku drugih lekova

U in vivo ispitivanjima interakcija lekova procenjivan je neto efekat kombinovane terapije, uključujući ritonavir. U nastavku ovog odeljka opisuju se specifični transporteri i metabolišući enzimi na koje deluje dasabuvir kada se primenjuje sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom. U Tabeli 2 navode se smernice o mogućim interakcijama lekova i preporuke za doziranje dasabuvira u kombinaciji sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom.

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP3A4

Za dodatne informacije pročitajte Sažetak karakteristika leka za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (takođe videti Tabelu 2).

Lekovi koji se prenose putem OATP grupe

Videti Sažetak karakteristika leka za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir za detalje o supstratima OATP1B1, OATP1B3 kao i OATP2B1 (takođe videti Tabelu 2).

Lekovi koji se prenose putem BCRP-a

Dasabuvir je inhibitor BCRP-a in vivo. Istovremena primena dasabuvira sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom zajedno sa lekovima koji su BCRP supstrati može povećati plazma koncentracije lekova koji su supstrati transportera u plazmi, što potencijalno može zahtevati prilagođavanje doze/kliničko praćenje. U te lekove spadaju sulfasalazin, imatinib i neki statini (videti Tabelu 2). Takođe videti Tabelu 2 za određene preporuke za rosuvastatin koji je procenjivan u ispitivanju interakcija.

Lekovi koji se prenose putem P-gp-a u crevima

Iako je dasabuvir in vitro inhibitor P-gp-a, nije primećena značajna promena izloženosti supstratu P-gp, digoksinu, kada je primenjivan istovremeno sa dasabuvirom i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom. Ne može se isključiti da dasabuvir povećava sistemsku izloženost dabigatran eteksilatu usled inhibicije P-gp-a u crevima.

Lekovi koji se metabolišu glukoronidacijom

Dasabuvir je inhibitor UGT1A1 in vivo. Istovremena primena dasabuvira sa lekovima koji se prvenstveno metabolišu posredstvom UGT1A1 povećava koncentracije tih lekova u plazmi. Preporučuje se rutinski klinički nadzor za lekove uskog terapijskog indeksa (npr. levotiroksin). Takođe videti Tabelu 2 za određene preporuke za raltegravir i buprenorfin koji su procenjeni u ispitivanjima interakcija. Nađeno je da dasabuvir inhibira UGT1A4, 1A6 i intestinalni UGT2B7 in vitro pri koncentracijama relevantnim in vivo.

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C19

Istovremena primena dasabuvira sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom može smanjiti izloženost lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP2C19 (npr. lansoprazol, esomeprazol, s-mefenitoin) zbog čega može biti potrebno prilagođavanje doze/klinički nadzor. Supstrati CYP2C19 koji su procenjeni u ispitivanjima interakcija lekova uključuju omeprazol i escitalopram (Tabela 2).

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2C9

Dasabuvir u kombinaciji sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom nije uticao na izloženost varfarinu, supstratu CYP2C9. Za ostale supstrate CYP2C9 (NSAIL (npr. ibuprofen), antidijabetici (npr. glimepirid, glipizid)) se ne očekuje da će prilagođavanje doze biti potrebno.

Lekovi koji se metabolišu posredstvom CYP2D6 ili CYP1A2

Istovremena primena dasabuvira sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom nije uticala na izloženost supstratu CYP2D6/CYP1A2, duloksetinu, ali je smanjila izloženost ciklobenzaprinu, supstratu CYP1A2. Klinički monitoring i prilagođavanje doze mogu biti potrebni za druge supstrate CYP1A2 (npr. ciprofloksacin, ciklobenzaprin, teofilin i kofein). Kod primene supstrata CYP2D6 (npr. dezipramin, metoprolol i dekstrometorfan) ne očekuje se da će biti potrebno prilagođavanje doze.

Lekovi koji se izlučuju putem prenosnih proteina u bubrezima

Dasabuvir ne inhibira organski anjonski transporter (OAT1) in vivo, što je pokazano izostankom interakcije sa tenofovirom (supstrat OAT1). Ispitivanja in vitro pokazala su da dasabuvir nije inhibitor organskih katjonskih transportera (OCT2), organskih anjonskih transportera (OAT3) ili proteina za istiskivanje višestrukih lekova i toksina (MATE1 i MATE2K) pri klinički značajnim koncentracijama.

Ne očekuje se da će dasabuvir imati efekat na lekove koji se prvenstveno izlučuju putem bubrega ovim transporterima (videti odeljak 5.2).

Potencijalni uticaj drugih lekova na farmakokinetiku dasabuvira

Lekovi koji inhibiraju CYP2C8

Istovremena primena dasabuvira sa lekovima koji inhibiraju CYP2C8 (npr. teriflunomid, deferasiroks) može povećati koncentracije dasabuvira u plazmi. Primena snažnih inhibitora CYP2C8 sa dasabuvirom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3 i Tabelu 2).

Induktori enzima

Očekuje se da će istovremena primena dasabuvira sa lekovima koji su umereni ili jaki induktori enzima smanjiti koncentracije dasabuvira u plazmi i tako oslabiti njegov terapijski efekat. Kontraindikovani induktori enzima navedeni su u odeljku 4.3 i Tabeli 2.

Dasabuvir je supstrat za P-gp i BCRP, dok je njegov glavni metabolit M1 supstrat OCT1 in vitro. Ne očekuje se da će P-gp i BCRP inhibicija uzrokovati klinički značajna povećanja izloženosti dasabuviru (Tabela 2).

Metabolit dasabuvira M1 kvantitativno je određivan u studijama interakcija između lekova. Promene u izloženosti metabolitima su uglavnom bile u skladu sa uočenom izloženošću dasabuviru, osim u ispitivanjima gemfibrozila koji je inhibitor CYP2C8, pri čemu se izloženost metabolitima smanjila i do 95%, dok je kod karbamazepina kao induktora CYP3A zabeleženo smanjenje izloženosti metabolitima do 39%.

Pacijenti na terapiji antagonistima vitamina K

S obzirom na to da može doći do promene funkcije jetre prilikom lečenja dasabuvirom i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR).

Ispitivanja interakcija između lekova

Preporuke za istovremenu primenu dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira sa nizom drugih lekova se nalaze u Tabeli 2.

Ako pacijent već uzima lek(ove) ili počninje da uzima neki drugi lek tokom lečenja sa dasabuvirom i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, za koji se očekuje moguća interakcija, potrebno je razmotriti prilagođavanje doze istovremeno primenjenih lekova ili odgovarajući kliničko praćenje (Tabela 2).

Ako se prilagođavanje doze istovremeno primenjenih lekova vrši zbog lečenja dasabuvirom i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, doze se moraju ponovno prilagoditi nakon završetka lečenje dasabuvirom i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom.

U Tabeli 2 navodi se efekat odnosa srednjih vrednosti dobijenih metodom najmanjih kvadrata (90% interval pouzdanosti) na koncentraciju dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira i istovremeno primenjenih lekova.

Smer strelice označava smer promene izloženosti (Cmax i PIK) paritapreviru, ombitasviru, dasabuviru i istovremeno primenjenom leku (↑= povećanje za više od 20%, ↓ = smanjenje za više od 20%, ↔ = nema promene ili je promena manja od 20%).

Ovo nije isključiva lista. Dasabuvir se primenjuje sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom. Za interakcije ombitasvir/paritaprevir/ritonavira videti Sažetak karakteristika leka.

Tabela 2. Interakcije između dasabuvira primenjenog u kombinaciji sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom i drugih lekova

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija lekova sprovedena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Izuzetan oprez se mora preduzeti kako bi se izbegla trudnoća kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola kada se dasabuvir primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom. Kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu primećeni su značajni teratogeni i/ili embriocidni efekti; zbog toga je primena ribavirina kontraindikovana kod trudnica i pacijenata muškog pola čije su partnerke trudne. Za dodatne informacije videti Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Pacijentkinje: Žene u reproduktivnom periodu ne smeju da primaju ribavirin ukoliko ne koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije ribavirinom i 4 meseca nakon završetka terapije.

Pacijenti muškog pola i njihove partnerke: Pacijenti muškog pola ili njihove partnerke u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu metodu kontracepcije tokom terapije ribavirinom i 7 meseci nakon završetka terapije.

Etinilestradiol je kontraindikovan u kombinaciji sa dasabuvirom (videti odeljak 4.3). Videti dodatne informacije o određenim hormonskim kontraceptivima u odeljcima 4.3 i 4.4.

Trudnoća

Podaci o primeni dasabuvira kod trudnica su vrlo ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte u smislu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao meru opreza poželjno je izbegavati primenu dasabuvira tokom trudnoće.

Ako se ribavirin primenjuje istovremeno sa dasabuvirom i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, važe kontraindikacije koje se odnose na primenu ribavirina tokom trudnoće (videti i Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

Dojenje

Nije poznato da li se dasabuvir i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Dostupni farmakokinetički podaci iz ispitivanja na životinjama pokazali su da se dasabuvir i njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Budući da lek može uzrokovati neželjene reakcije kod odojčadi koja se prehranjuju majčinim mlekom, mora se doneti odluka o prekidu dojenja ili obustavljanju terapije dasabuvirom , uzimajući u obzir važnost terapije za majku. Pacijente na terapiji ribavirinom treba uputiti i na Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju dasabuvira na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte na plodnost (videti odeljak 5.3).

Dasabuvir nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da je tokom terapije dasabuvirom u kombinaciji sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom i ribavirinom zabeležena pojava umora (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Kod ispitanika koji su primali dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ribavirinom, najčešće prijavljivane neželjene reakcije (prijavljene u više od 20% ispitanika) bile su umor i mučnina. Udeo ispitanika koji su trajno obustavili lečenje zbog neželjenih reakcija iznosio je 0,2% (5/2044), a kod 4,8% (99/2044) ispitanika je zbog neželjenih reakcija smanjena doza ribavirina.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sažetak bezbednosnog profila zasniva se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze 2 i 3, sprovedenim na ispitanicima koji su primali dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez ribavirina. Većina neželjenih reakcija navedenih u Tabeli 3 bila je 1. stepena težine u terapijskim režimima koji su sadržali dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Neželjene reakcije u nastavku navedene su prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do

< 1/1000) ili veoma retko (< 1/10000).

Tabela 3. Neželjene reakcije identifikovane kod primene dasabuvira u kombinaciji sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom ili ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom i ribavirinom

*Podaci uključuju sve ispitanike sa infekcijom genotipom 1 iz ispitivanja faze 2 i 3, uključujući ispitanike sa cirozom. Napomena: odstupanja u laboratorijskim vrednostima navode se u Tabeli 4.

Opis odabranih neželjenih reakcija

U poređenju a ispitanicima bez ciroze, kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom povećana je učestalost indirektne hiperbilirubinemije kada je ribavirin bio uključen u terapiju

Odstupanja u laboratorijskim vrednostima

Promene odabranih laboratorijskih parametara opisane su u Tabeli 4. Podaci u tabli su navedeni uporedo radi pojednostavljenja prikaza; ne smeju se direktno upoređivati podaci između ispitivanja zbog različitog dizajna.

Tabela 4. Odabrana odstupanja u laboratorijskim vrednostima zabeležena tokom lečenja

Povećane vrednosti ALT-a u serumu

Analizom objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira, sa i bez ribivarina, kod 1% ispitanika zabeležene su vrednosti ALT-a u serumu veće od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) nakon početka lečenja. S obzirom na to da je učestalost ovakvog povećanja bila 26% među ženama koje su istovremeno uzimale lekove koji sadrže etinilestradiol, ti lekovi su kontraindikovani za istovremenu primenu sa dasabuvirom i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom. Nije zabeležena povećana učestalost povećanja vrednosti ALT-a sa drugim tipovima sistemskih estrogena koji se obično koriste u hormonskoj supstitucionoj terapiji (npr. estradiol i konjugovani estrogeni). Povećanja vrednosti ALT-a bila su obično asimptomatska, obično su se javljala tokom prve 4 nedelje terapije (u proseku nakon 20 dana, sa rasponom od 8 do 57 dana) i većinom su se vraćala u normalu sa nastavkom lečenja. Dva pacijenta su prekinula primenu dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira zbog povećanih vrednosti ALT-a, uključujući jednu pacijentkinju na etinilestradiolu. Tri pacijenta su su prekinula primenu dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir na jedan do sedam dana, uključujući jednu pacijentkinju na etinilestradiolu. Većina ovih povećanja vrednosti ALT-a bila su prolaznog karaktera i procenjena su kao povezana sa primenom dasabuvira i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira. Povećanja ALT-a uopšteno nisu bila povezana sa povećanjem vrednosti bilirubina. Ciroza nije bila faktor rizika za povećanje vrednosti ALT-a (videti odeljak 4.4)

Povećane vrednosti bilirubina u serumu

Kod ispitanika koji su primali dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ribavirinom, zabeležena su prolazna povećanja vrednosti bilirubina u serumu (najčešće indirektnog bilirubina), povezana sa inhibicijom OATP1B1/1B3 transportera bilirubina paritaprevirom i hemolizom koja je bila indukovana ribavirinom. Povećanja vrednosti bilirubina nastupila su nakon započinjanja terapije, najvišu vrednost dosegla su 1. nedelje ispitivanja, a obično su se vraćala u normalu sa nastavkom terapije. Povećanja vrednosti bilirubina nisu bila povezana sa povećanjem vrednosti aminotransferaza. Učestalost povećanja vrednosti indirektnog bilirubina bila je manja među ispitanicima koji nisu primali ribavirin.

Ispitanici sa transplantiranom jetrom

Ukupan bezbednosni profil kod HCV inficiranih ispitanika sa presađenom jetrom koji su primali dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ribavirinom (kao dodatak imunosupresivnim lekovima) bio je sličan zabeleženom kod ispitanika koji su primali dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ribavirinom u fazi 3 kliničkih ispitivanja, iako su neke neželjene reakcije imale veću učestalost. Kod 10 ispitanika (29,4%) zabeležena je bar jedna vrednost hemoglobina manja od 10 g/dL u odnosu na početnu. Kod 10 od 34 ispitanika (29,4%) je prilagođena doza ribavirina zbog smanjenja vrednosti hemoglobina, pa je kod 2,9% (1/34) prekinuta primena ribavirina. Prilagođavanje doze ribavirina nije uticalo na stope SVR-a. Kod 5 ispitanika je bila potrebna primena eritropoetina, i kod svih je početna doza ribavirina bila 1000 do 1200 mg na dan. Nijedan ispitanik nije primio transfuziju krvi.

Ispitanici sa HIV/HCV ko-infekcijom

Ukupan bezbednosni profil kod ispitanika sa HCV/HIV-1 ko-infekcijom bio je sličan zabeleženom kod ispitanika sa samo HCV infekcijom. Kod 17 ispitanika (27,0%) je zabeleženo prolazno povećanje ukupnog bilirubina >3 x GGN (većinom indirektnog), od čega je 15 ispitanika primalo atazanavir. Nijedan ispitanik sa hiperbilirubinemijom nije imao istovremeno povećanje aminotransferaza.

Pacijenti sa infekcijom genotipom 1 (GT1), sa ili bez ciroze, koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadiju bolesti bubrega (ESRD)

Dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez ribavirina su procenjeni kod 68 ispitanika sa infekcijom genotipom 1, sa ili bez ciroze, koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega ili završni stadijum bolesti bubrega (videti odeljak 5.1). Ukupni bezbednosni profil kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega bio je sličan zabeleženom u prethodnim ispitivanjima faze 3 kod ispitanika bez teškog oštećenja funkcije bubrega, osim što je većem udelu ispitanika bila potrebna intervencija zbog sniženja vrednosti hemoglobina u serumu povezanih sa primenom ribavirina. Srednja vrednost početnih nivoa hemoglobina bila je 12,1 g/dL, a srednje sniženje vrednosti hemoglobina na kraju lečenja kod ispitanika koji su uzimali ribavirin iznosilo je 1,2 g/dL. Kod 39 od ukupno 50 ispitanika koji su primali ribavirin, bilo je potrebno prekinuti lečenje ribavirinom, a njih 11 je bilo lečeno i eritropoetinom. Kod četiri ispitanika nivo hemoglobina je bio < 8 g/dL. Dva ispitanika su primila transfuziju krvi. Neželjeni događaji u vidu anemije nisu zabeleženi kod 18 ispitanika sa infekcijom genotipom 1b koji nisu primali ribavirin. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira takođe je procenjivan i bez istovremene primene ribavirina kod 18 pacijenata sa infekcijom genotipom 1a i genotipom 4; kod tih ispitanika nisu zabeleženi neželjeni događaji u vidu anemije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost primene dasabuvira kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina još uvek nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Najveća dokumentovana pojedinačna doza dasabuvira primenjena kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 2 g. Nisu zabeležene neželjene reakcije povezane sa primenom ispitivanog leka niti klinički značajna odstupanja laboratorijskih vrednosti. U slučaju predoziranja, preporučuje se praćenje pacijenata na pojavu znakova ili simptoma neželjenih reakcija ili dejstava i hitno uvođenje simptomatskog lečenja.

Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku primenu; lekovi sa direktnim delovanjem na viruse

ATC šifra: J05AP09 Mehanizam dejstva

Dasabuvir je nenukleozidni inhibitor RNK polimeraze zavisne od HCV RNK, koju kodira NS5B gen neophodan za replikaciju virusnog genoma.

Istovremena primena dasabuvira sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom kombinuje tri leka sa direktnim delovanjem na viruse u različitim fazama životnog ciklusa virusa, sa posebnim mehanizmima delovanja i profilima rezistencije koji se ne preklapaju. Za informacije o farmakološkim svojstvima lekova koji sadrže ombitasvir/paritaprevir/ritonavir videti Sažetak karakteristika leka za ombitasvir/paritaprevir/ritonavir.

Delovanje u ćelijskoj kulturi i biohemijskim ispitivanjima

U testovima replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC50 dasabuvira protiv sojeva genotipa 1a-H77 iznosio je 7,7 nM, a protiv sojeva genotipa 1b-Con1 1,8 nM. Aktivnost replikona dasabuvirom je oslabljena 12 do 13 puta u prisustvu 40% ljudske plazme. U testu replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, srednja vrednost EC50 dasabuvira protiv replikona koji sadrže NS5B iz palete izolata genotipa 1a odnosno 1b prikupljenih kod prethodno nelečenih ispitanika iznosila je 0,77 nM (raspon: 0,4 do 2,1 nM; n=11) odnosno 0,46 nM (raspon: 0,2 do 2 nM; n=10). U biohemijskim testovima je dasabuvir inhibirao paletu polimeraza genotipa 1a i 1b uz srednju vrednost IC50 od 4,2 nM (raspon: 2,2 do 10,7 nM; n=7).

U testovima replikona HCV-a u ćelijskoj kulturi, EC50 metabolita M1dasavubira protiv sojeva genotipa 1a- H77 iznosio je 39 nM, a protiv sojeva genotipa 1b-Con1 8 nM, dok je delovanje metabolita M1 protiv replikona bilo 3 do 4 puta slabije u prisustvu 40% ljudske plazme. Biohemijskim testovima dokazana je smanjena aktivnost dasabuvira protiv NS5B polimeraza genotipa 2a, 2b, 3a i 4a (raspon vrednosti IC50 u rasponu od 900 nM do >20 μM).

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Rezistencija na dasabuvir uzrokovana varijantama u proteinu NS5B, izdvojenom u ćelijskoj kulturi ili identifikovanom u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3, bila je fenotipski okarakterisana u odgovarajućim replikonima genotipa 1a ili 1b.

Kod genotipa 1a, supstitucije C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R i Y561H u proteinu NS5B HCV-a smanjile su osetljivost na dasabuvir. U replikonu genotipa 1a, supstitucije M414T, S556G i Y561H smanjile su aktivnost dasabuvira 21 do 32 puta, supstitucije A553T, G554S i S556R 152 do 261 puta, supstitucija C316Y 1472 puta, a supstitucija Y448H 975 puta. Supstitucije G558R i D559G/N primećene su kao supstitucije nastale tokom lečenja, ali se aktivnost dasabuvira protiv tih varijanti nije mogla oceniti zbog slabe sposobnosti replikacije. Kod genotipa 1b, supstitucije C316N, C316Y, M414T, Y448H i S556G u proteinu NS5B HCV-a smanjile su osetljivost na dasabuvir. U replikonu genotipa 1b, supstitucija C316N smanjila je aktivnost dasabuvira 5 puta, supstitucija S556G 11 puta, supstitucije M414T i Y448H 46 puta, a supstitucija C316Y 1569 puta. Dasabuvir je zadržao punu efikasnost protiv replikona koji su imali supstituciju S282T na mestu vezivanja nukleozida, supstituciju M423T u donjem „palac“ („thumb“) domenu i supstituciju P495A/S, P496S ili V499A u gornjem 'palac' domenu.

Efekat supstitucija/polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na odgovor na terapiju

Analiza objedinjenih podataka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3 kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 lečenih dasabuvirom, ombitasvirom i paritaprevirom, u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega, sprovedena je kako bi se istražila povezanost između supstitucija/polimorfizama NS3/4A, NS5A ili NS5B prisutnih na početku ispitivanja i ishoda lečenja tim preporučenim režimima.

U više od 500 analiziranih uzoraka genotipa 1a prikupljenih na početku ispitivanja, najčešće primećene varijante povezane sa rezistencijom bile su M28V (7,4%) u NS5A i S556G (2,9%) u NS5B proteinu. Q80K, iako visoko zastupljen polimorfizam proteina NS3 (41,2% uzoraka), uzrokuje minimalnu rezistenciju na paritaprevir. Varijante na aminokiselinskim položajima R155 i D168 u NS3, povezane sa rezistencijom, retko su primećene (u manje od 1% slučajeva) na početku ispitivanja. U više od 200 analiziranih uzoraka genotipa 1b prikupljenih na početku ispitivanja, najčešće primećene varijante povezane sa rezistencijom bile su Y93H (7,5%) u NS5A i C316N (17,0%) i S556G (15%) u proteinu NS5B. S obzirom na niske stope virusološkog neuspeha primećene uz preporučene režime lečenja kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b, čini se da prisustvo varijanti na početku ispitivanja malo utiče na verovatnoću postizanja održivog virusološkog odgovora (engl. sustained virological response, SVR).

U kliničkim ispitivanjima

Od 2510 ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji su u kliničkim ispitivanjima faze 2b i 3 lečeni režimima koji su sadržali dasabuvir, ombitasvir i paritaprevir, u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega (tokom 8, 12 ili 24 nedelje), ukupno je njih 74 (3%) doživelo virusološki neuspeh (prvenstveno relaps nakon lečenja). Varijante nastale tokom lečenja i njihova prevalenca u tim populacijama sa virusološkim neuspehom prikazane su u Tabeli 5. Među 67 ispitanika s infekcijom genotipom 1a, varijante NS3 primećene su kod 50 ispitanika, varijante NS5A kod 46 ispitanika, varijante NS5B kod 37 ispitanika, a varijante nastale tokom lečenja na ciljnim mestima sva tri leka primećene su kod 30 ispitanika. Među 7 ispitanika sa infekcijom genotipom 1b, kod 4 ispitanika varijante nastale tokom lečenja su primećene u NS3 proteinu, kod 2 ispitanika u NS5A proteinu, a kod 1 ispitanika i u NS3 i u NS5A. Ni kod jednog ispitanika sa infekcijom genotipom 1b nisu se tokom lečenja razvile varijante na ciljnim mestima sva tri leka.

Tabela 5. Aminokiselinske supstitucije nastale tokom lečenja primećene u analizi objedinjenih podataka za režime lečenja lekom dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, sa ribavirinom ili bez njega, u kliničkim ispitivanjima faze 2b i faze 3 (N=2510)

• Primećeno kod najmanje 2 ispitanika sa istim podtipom.
• N=66 za ciljno mesto NS5B.
• Supstitucije su primećene u kombinaciji sa drugim supstitucijama nastalim tokom lečenja u NS3 na položajima R155 ili D168.
• Primećeno u kombinaciji kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b.
• Primećeno u kombinaciji kod 6% (4/67) ispitanika.

Napomena: Sledeće varijante su izdvojene u ćelijskoj kulturi, ali nisu se pojavile tokom lečenja: NS3 varijante A156T u genotipu 1a i R155Q i D168H u genotipu 1b; NS5A varijante Y93C/H u genotipu 1a i L31F/V ili Y93H u kombinaciji sa L28M, L31F/V ili P58S u genotipu 1b; NS5B varijante Y448H u genotipu 1a i M414T i Y448H u genotipu 1b.

Postojanost supstitucija povezanih sa rezistencijom

Postojanost aminokiselinskih supstitucija u NS5B, NS5A i NS3, odnosno povezanih sa rezistencijom na dasabuvir, ombitasvir i paritaprevir, procenjena je kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a u kliničkim ispitivanjima faze 2b. Varijante M414T, G554S, S556G, G558R ili D559G/N nastale u proteinu NS5B tokom terapije dasabuvirom primećene su kod 34 ispitanika. Varijante M28T, M28V ili Q30R nastale u NS5A proteinu tokom terapije ombitasvirom primećene su kod 32 ispitanika. Varijante V36A/M, R155K ili D168V u NS3 nastale tokom primene paritaprevira primećene su kod 47 ispitanika.

NS3 varijante V36A/M i R155K i NS5B varijante M414T i S556G ostale su merljive u 48. nedelji nakon terapije, dok NS3 varijanta D168V i sve ostale varijante NS5B nisu bile primećene u 48. nedelji nakon terapije. Sve varijante u NS5A nastale tokom lečenja bile su merljive u 48. nedelji nakon lečenja. Zbog visokih stopa SVR-a kod genotipa 1b, za taj se genotip nisu mogli utvrditi trendovi postojanosti varijanti nastalih tokom terapije.

Odsustvo detekcije virusa sa supstitucijom povezanom sa rezistencijom ne znači da rezistentan virus više nije prisutan u klinički značajnim nivoima. Nije poznat dugoročan klinički uticaj pojave ili postojanosti virusa koji sadrži supstitucije povezane sa rezistencijom na lek dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir na ishod terapije u budućnosti.

Ukrštena rezistencija

Očekuje se pojava ukrštene rezistencije kod inhibitora NS5A, inhibitora NS3/4A proteaze i nenukleozidnih inhibitora NS5B, prema grupama lekova. Nije ispitivan uticaj prethodne terapije dasabuvirom, ombitasvirom ili paritaprevirom na efikasnost drugih inhibitora NS5A, inhibitora NS3/4A proteaze ili inhibitora NS5B.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost leka dasabuvir u kombinaciji sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, sa ribavirinom ili bez njega, ocenjene su u osam kliničkih ispitivanja faze 3, uključujući dva ispitivanja u kojima su učestvovali isključivo ispitanici sa kompenzovanom cirozom (Child-Pugh stadijum A), sa više od 2360 ispitanika sa hroničnom infekcijom hepatitisom C genotipa 1, kao što je sažeto prikazano u Tabeli 6.

Tabela 6. Globalna, multicentrična ispitivanja faze 3 sprovedena sa lekom dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, u kombinaciji sa ribavirinom (RBV) ili bez njega

U svih osam studija doza leka dasabuvir iznosila je 250 mg dva puta dnevno, a doza ombitasvir/paritaprevir/ritonavira 25 mg/150 mg/100 mg jednom dnevno. Kod ispitanika koji su primali ribavirin, doza ribavirina iznosila je 1000 mg na dan kod ispitanika telesne mase manje od 75 kg, odnosno 1200 mg na dan kod ispitanika telesne mase od 75 kg ili više.

Održan virusološki odgovor (SVR) bio je primarni parametar praćenja za utvrđivanje stope izlečenja od HCV-a u ispitivanjima faze 3, a definisan je kao nivo HCV RNK ispod nivoa kvantifikacije ili detekcije 12 nedelja nakon završetka lečenja (SVR12). Trajanje terapije je u svakom ispitivanju bilo fiksno i nije se vodilo prema nivoima HCV RNK kod ispitanika (nije se primenjivao algoritam lečenja prema odgovoru). Vrednosti HCV RNK u plazmi merene su tokom kliničkih ispitivanja COBAS TaqMan HCV testom (verzija 2.0), namenjenim za upotrebu sa High Pure System testom (osim GARNET studije, u kojoj se koristio COBAS AmpliPrep ili COBAS TaqMan HCV Test, verzija 2.0). Donja granica kvantifikacije (eng. Lower limit of quantification, LLOQ) High Pure System testa iznosila je 25 i.j./mL, dok je LLOQ u AmpliPrep testu iznosila 15 i.j./mL.

Klinička ispitivanja kod prethodno nelečenih odraslih ispitanika

SAPPHIRE-I – prethodno nelečeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1, bez ciroze

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slepo, placebo kontrolisano Terapija: dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom čija se doza

određuje na osnovu telesne mase, tokom 12 nedelja

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=631) iznosila je 52 godine (raspon: 18 do 70); 54,5% bili su muškarci; 5,4% bili su pripadnici crne rase; 15,2% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 79,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 15,4% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 8,7% premošćujuću fibrozu (F3); 67,7% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 32,3% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1b.

Tabela 7. SVR12 za prethodno nelečene ispitanike sa infekcijom genotipom 1 u ispitivanju SAPPHIRE-I

Ishod lečenja

dasabuvir i

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa

RBV-om tokom 12 nedelja

• Potvrđen nivo HCV-a ≥ 25 i.j./mL nakon što je HCV RNK tokom lečenja bio < 25 i.j./mL, potvrđeno povećanje HCV RNK od 1 log10 i.j./mL u odnosu na najnižu zabeleženu vrednost (nadir) ili postojan nivo HCV RNK

≥ 25 i.j./mL tokom najmanje 6 nedelja lečenja.

• Ostalo uključuje ispitanike kod kojih je rano obustavljeno lečenje, ali ne zbog virusološkog neuspeha i jednog ispitanika za kog nedostaju podaci o nivoima HCV RNK u razdoblju određivanja SVR12.

Ni jedan ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1b nije doživeo virusološki neuspeh tokom lečenja, a jedan je ispitanik sa infekcijom HCV-om genotipa 1b doživeo relaps.

PEARL-III – prethodno nelečeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1b, bez ciroze

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slepo, terapijskim režimom kontrolisano

Terapija: dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirina ili u kombinaciji sa ribavirinom čija se doza određuje na osnovu telesne mase, tokom 12 nedelja

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=419) iznosila je 50 godina (raspon: 19 do 70); 45,8% bili su muškarci; 4,8% bili su pripadnici crne rase; 9,3% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 73,3% imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 20,3% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 10,0% premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 8. SVR12 za prethodno nelečene ispitanike sa infekcijom genotipom 1b u ispitivanju PEARL III

Ishod lečenja

dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tokom 12 nedelja sa RBV-om bez RBV-a

n/N % 95% CI n/N % 95% CI

Ukupan SVR12 209/210 99,5 98,6; 100,0 209/209 100 98,2; 100,0

Ishod za ispitanike bez SVR12

PEARL-IV – prethodno nelečeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1a, bez ciroze

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slepo, terapijskim režimom kontrolisano

Terapija: dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirina ili u kombinaciji sa ribavirinom čija se doza određuje na osnovu telesne mase, tokom 12 nedelja

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=305) iznosila je 54 godine (raspon: 19 do 70); 65,2% bili su muškarci; 11,8% bili su pripadnici crne rase; 20,7% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 86,6% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 18,4% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 17,7% premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 9. SVR12 kod prethodno nelečenih ispitanika sa infekcijom genotipom 1a u ispitivanju PEARL IV

Ishod lečenja

dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tokom 12 nedelja

sa RBV-om bez RBV-a

GARNET – prethodno nelečeni ispitanici sa infekcijom genotipom 1b, bez ciroze

Dizajn: otvoreno, globalno, multicentrično ispitivanje sa jednom grupom Terapija: dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tokom 8 nedelja

Srednja vrednost starosti lečenih ispitanika (N=166) iznosila je 53 godine (raspon: 22 do 82); 56,6% činile su žene; 3,0% ispitanika bilo je azijskog porekla; 0,6% bili su pripadnici crne rase; 7,2% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 6000000 i.j./mL; 9% je imalo uznapredovalu fibrozu (F3) i 98,2% je imalo infekciju HCV-om genotipa 1b (po jedan ispitanik imao je HCV infekciju genotipa 1a, 1d i 6).

Tabela 10. SVR12 kod prethodno nelečenih ispitanika sa infekcijom genotipom 1b, bez ciroze

a. Izračunato primenom normalne aproksimacije binomne raspodele

• pacijent prekinuo je ispitivanje zbog nepridržavanja protokolu
• Relaps kod 2/15 pacijenata (potvrđen nivo HCV RNK nakon lečenja od ≥ 15 i.j./mL pre ili tokom perioda određivanja SVR12, među ispitanicima koji su imali HCV RNK < 15 i.j./mL na zadnjem merenju uz najmanje 51 dan lečenja).

Klinička ispitivanja kod odraslih pacijenata prethodno lečenih kombinacijom peginterferon + ribavirin

SAPPHIRE-II – ispitanici sa infekcijom genotipom 1, prethodno lečeni kombinacijom pegIFN + RBV, bez ciroze

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, dvostruko slepo, placebo kontrolisano Terapija: dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom čija se doza

određuje na osnovu telesne mase, tokom 12 nedelja

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=394) iznosila je 54 godine (raspon: 19 do 71); 49,0% nije ostvarilo odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV, 21,8% ostvarilo je delimičan odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV, a 29,2% doživelo je relaps nakon prethodnog lečenja kombinacijom pegIFN/RBV; 57,6% ispitanika bili su muškarci; 8,1% bili su pripadnici crne rase; 20,6% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 87,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje

800000 i.j./mL; 17,8% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 14,5% premošćujuću fibrozu (F3); 58,4% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 41,4% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1b.

Tabela 11. SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 1 prethodno lečene kombinacijom peginterferon+ribavirin u ispitivanju SAPPHIRE-II

Ishod lečenja

dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

sa RBV-om tokom 12 nedelja n/N % 95% CI

Ukupan SVR12 286/297 96,3 94,1; 98,4

HCV genotipa 1a 166/173 96,0 93,0; 98,9

Bez odgovora na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV

Delimičan odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV

Relaps nakon prethodnog lečenja kombinacijom pegIFN/RBV

83/87 95,4 91,0; 99,8

36/36 100 100,0; 100,0

47/50 94,0 87,4; 100,0

HCV genotipa 1b 119/123 96,7 93,6; 99,9

Bez odgovora na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV

Delimičan odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV

56/59 94,9 89,3; 100,0

28/28 100 100,0; 100,0

Nijedan ispitanik sa HCV infekcijom genotipa 1b nije doživeo virusološki neuspeh tokom lečenja dok se relaps dogodio kod 2 ispitanika sa HCV infekcijom genotipa 1b.

PEARL-II – ispitanici sa infekcijom genotipom 1b, prethodno lečeni kombinacijom pegIFN + RBV, bez ciroze

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno, terapijskim režimom kontrolisano Terapija: dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirina ili u kombinaciji sa ribavirinom

čija se doza određuje na osnovu telesne mase, tokom 12 nedelja

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=179) iznosila je 57 godina (raspon: 26 do 70); 35,2% nije ostvarilo odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV, 28,5% ostvarilo je delimičan odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV, a 36,3% doživelo je relaps nakon prethodnog lečenja kombinacijom pegIFN/RBV; 54,2% ispitanika bili su muškarci; 3,9% bili su pripadnici crne rase; 12,8% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 87,7% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 17,9% imalo je portalnu fibrozu (F2), a 14,0% premošćujuću fibrozu (F3).

Tabela 12. SVR12 kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1b, prethodno lečenih kombinacijom peginterferon + ribavirin u ispitivanju PEARL II

Ishod lečenja

dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

tokom 12 nedelja sa RBV-om bez RBV-a

Klinička ispitivanja kod ispitanika sa kompenzovanom cirozom

TURQUOISE-II – prethodno nelečeni ispitanici ili prethodno lečeni kombinacijom pegIFN + RBV sa kompenzovanom cirozom

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom čija se doza određuje na osnovu telesne mase, tokom 12 ili 24 nedelje

Medijana starosti lečenih ispitanika (N=380) iznosila je 58 godina (raspon: 21 do 71); 42,1% prethodno nije bilo lečeno; 36,1% nije ostvarilo odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV; 8,2% ostvarilo je delimičan odgovor na prethodno lečenje kombinacijom pegIFN/RBV; 13,7% doživelo je relaps nakon prethodnog lečenja kombinacijom pegIFN/RBV; 70,3% ispitanika bili su muškarci; 3,2% bili su pripadnici crne rase; 14,7% imalo je broj trombocita manji od 90 x 109/L, 49,7% imalo je nivo albumina ispod 40 g/L; 86,1% imalo je početne nivoe HCV RNK od najmanje 800000 i.j./mL; 24,7% imalo je depresiju ili bipolarni poremećaj u anamnezi; 68,7% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 31,3% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1b.

Tabela 13. SVR12 za ispitanike sa infekcijom genotipom 1 i kompenzovanom cirozom koji prethodno nisu bili lečeni ili su primali pegIFN/RBV

Ishod lečenja dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa RBV- om

a. Za primarne parametre praćenja za efikasnost (ukupna stopa SVR12) koriste se intervali pouzdanosti od 97,5%; za dodatne parametre praćenja za efikasnost (stope SVR12 kod ispitanika sa infekcijom HCV-om genotipa 1a i 1b) koriste se intervali pouzdanosti od 95%.

Stope relapsa kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a sa cirozom u odnosu na početne laboratorijske vrednosti prikazane su u Tabeli 14.

Tabela 14. TURQUOISE-II: Stope relapsa u odnosu na početne laboratorijske vrednosti kod ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i kompenzovanom cirozom nakon 12 i 24 nedelje terapije

Kod ispitanika koji su pre početka lečenja ispunjavali kriterijume za vrednosti po sva tri parametra (AFP < 20 nanograma/mL, broj trombicita ≥ 90 x 109/L, i albumin ≥ 35 g/L), stope relapsa bile su slične kod ispitanika iz grupe koja je lečena 12 nedelja, kao i kod ispitanika iz grupe koja je lečena 24 nedelje.

TURQUOISE-III – ispitanici sa kompenzovanom cirozom, prethodno nelečeni ili prethodno lečeni kombinacijom pegIFN + RBV

Dizajn: globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir bez ribavirina tokom 12 nedelja

60 pacijenata je bilo randomizovano i lečeno, i 60/60 (100%) je postiglo SVR12. Glavne karakteristike su prikazane u nastavku.

Tabela 15. Glavne demografske karakteristike ispitanika u studiji TURQUOISE-III

Analiza objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja

Postojanost odgovora

Ukupno je 660 ispitanika u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3 postiglo željene nivoe HCV RNK i u trenutku određivanja SVR12 i u trenutku određivanja SVR24. Među tim je ispitanicima pozitivna prediktivna vrednost SVR12 za SVR24 iznosila 99,8%.

Analiza objedinjenih podataka o efikasnosti

U kliničkim ispitivanjima faze 3, 1075 ispitanika (uključujući 181 ispitanika sa kompenzovanom cirozom) primalo je preporučen režim lečenja (videti odeljak 4.2) . U Tabeli 16 prikazane su stope SVR-a za te ispitanike.

Među ispitanicima koji su primali preporučeni režim, njih je 97% postiglo ukupan SVR (181 pacijenata sa kompenzovanom cirozom postigla su 97% SVR-a), dok je kod 0,5% ispitanika nastupio virusološki proboj, a 1,2% ispitanika doživelo je relaps nakon lečenja.

Tabela 16. Stope SVR12 za preporučene režime lečenja prema populaciji pacijenata

+ Ostale vrste neuspeha lečenja kombinacijom pegIFN/RBV uključuju manje precizno dokumentovan izostanak odgovora, relaps/proboj ili druge oblike neuspeha pegIFN lečenja.

Uticaj prilagođavanja doze ribavirina na verovatnoću postizanja SVR-a

U kliničkim ispitivanjima faze 3, kod 91,5% ispitanika nije bilo potrebno prilagođavati dozu ribavirina tokom terapije. Kod 8,5% ispitanika kojima je doza ribavirina prilagođena tokom terapije, stopa SVR-a (98,5%) bila je uporediva sa onom postignutom kod ispitanika koji su tokom čitavog lečenja primali početnu dozu ribavirina.

TURQUOISE-I – ispitanici sa koinfekcijom HCV GT 1 ili GT 4 / HIV-1, prethodno nelečeni ili prethodno lečeni kombinacijom pegIFN + RBV, bez ciroze ili sa kompenzovanom cirozom

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez leka dasabuvir, bez ribavirina ili u kombinaciji sa ribavirinom čija se doza određuje na osnovu telesne mase, tokom 12 ili 24 nedelje

Videti odeljak 4.2 za preporuke o doziranju leka kod pacijenata sa koinfekcijom virusom HCV-a i virusom HIV-1. Ispitanici su bili na ustaljenom antiretrovirusnom terapijskom režimu (engl. antiretroviral therapy, ART) za infekciju virusom HIV-1 koja je uključivala ritonavirom pojačan atazanavir ili raltegravir, dolutegravir (samo u 2. delu), ili darunavir (u delu 1b i 2. delu samo kod infekcije genotipom 4), istovremeno primenjene sa osnovnim lečenjem tenofovirom sa emtricitabinom ili lamivudinom. 1. deo studije je bilo kohortno pilot ispitivanje faze 2 koje se sastojalo iz 2 dela, dela 1a (63 ispitanika) i dela 1b (22 ispitanika). 2. deo je bilo kohortno ispitivanje faze 3 koje je obuhvatalo 233 ispitanika.

U delu 1a, svi ispitanici su primali dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom tokom 12 ili 24 nedelje. Medijana starosti lečenih ispitanika (N=63) iznosila je 51 godinu (raspon: 31 do 69); 24% bili su pripadnici crne rase, 19% je imalo kompenzovanu cirozu, 67% je bilo prethodno nelečeno, 33% bilo je prethodno neuspešno lečeno kombinacijom pegIFN/RBV, 89% imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a.

U delu 1b, svi ispitanici su primali lek dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom tokom 12 nedelja. Medijana starosti lečenih ispitanika (N=22) iznosila je 54 godine (raspon: 34 do 68); 41% su bili pripadnici crne rase; 14% je imalo kompenzovanu cirozu; 86% je bilo prethodno nelečeno; 14% je bilo prethodno neuspešno lečeno kombinacijom pegIFN/RBV; 68% je imalo infekciju HCV-om genotipa 1a.

U delu 2, ispitanici sa infekcijom HCV-om genotipa 1 primali su lek dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega tokom 12 ili 24 nedelje. Ispitanici sa infekcijom HCV-om genotipa 4 primali su ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom tokom 12 ili 24 nedelje. Medijana starosti lečenih ispitanika (N=233) iznosila je 49 godina (raspon: 26 do 69); 10% su bili pripadnici crne rase; 12% je imalo kompenzovanu cirozu; 66% je bilo prethodno nelečeno; 32% bilo je prethodno neuspešno lečeno kombinacijom pegIFN/RBV; 2% bilo je prethodno neuspešno lečeno sofosbuvirom.

Tabela 17 prikazuje rezultate primarne analize efikasnosti prema podacima za SVR12 izvršene na ispitanicima sa koinfekcijom HCV-om genotipa 1 i virusom HIV-1 koji su primali preporučeni režim terapije u 2. delu studije TURQUOISE-I.

Tabela 17. Primarna procena SVR12 u 2. delu studije TURQUOISE-I, ispitanici sa istovremenom infekcijom HCV-om genotipa 1 i HIV-1 virusom.

Parametar praćenja

dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u

kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega tokom 12 ili 24 nedelje

N=200a

SVR12, n/N (%) [95% CI] 194/200 (97,0) [93,6; 98,6]

Ishod za ispitanike koji nisu postigli SVR12

Virusološki neuspeh tokom lečenja 1

Relaps nakon lečenja 1

Ostalob 4

• Uključuje sve ispitanike sa infekcijom HCV-om genotipa 1 u 2. delu ispitivanja, isključujući ispitanike iz grupe G koji nisu primali preporučeni terapijski režim.
• Uključuje ispitanike koji su napustili ispitivanje usled pojave neželjenog događaja, koji su izgubljeni iz programa praćenja ili koji su se povukli iz ispitivanja, kao i ispitanike kod kojih se infekcija ponovo javila

Procene efikasnosti izvršene u drugim delovima ispitivanja pokazale su slično visoke stope SVR12. U delu 1a, SVR12 je postignut kod 29/31 (93,5%) ispitanika u grupi koja je terapiju primala 12 nedelja (95% CI: 79,3% - 98,2%) i kod 29/32 (90,6%) ispitanika u grupi koja je terapiju primala 24 nedelje (95% CI: 75,8% - 96,8%). U grupi koja je terapiju primala 12 nedelja zabeležen je jedan relaps, a u grupi koja je terapiju primala 24 nedelje zabeležen je jedan virusološki neuspeh tokom terapije. U delu 1b, SVR12 je postignut kod 22/22 (100%) ispitanika (95% CI: 85,1%; 100%). U delu 2, SVR12 je postignut kod 27/28 (96,4%) ispitanika koji su imali istovremenu infekciju HCV-om genotipa 4 i virusom HIV-1 (95% CI: 82,3%; 99,4%), pri čemu nije zabeležen nijedan virusološki neuspeh.

Stope SVR12 kod ispitanika koji imaju istovremenu infekciju HCV-om i virusom HIV-1 bile su u skladu sa stopama SVR12 zabeleženim u ispitivanjima faze 3 kod ispitanika koji imaju monoinfekciju HCV-om.

CORAL-1: ispitanici sa infekcijom genotipom 1 ili 4, prethodno nelečeni ili prethodno lečeni kombinacijom pegIFN + RBV, najmanje 3 meseca nakon transplantacije jetre ili 12 meseci nakon transplantacije bubrega

Dizajn: randomizovano, globalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tokom 12 ili 24 nedelje, u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega (doza prema izboru istraživača), za infekciju genotipa 1 ili 4

Ispitanici sa transplantiranom jetrom, sa infekcijom genotipom 1 bez ciroze, primali su lek dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tokom 12-24 nedelje, u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega. Ispitanici sa transplantiranom jetrom sa cirozom primali su lek dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ribavirinom (genotip 1a tokom 24 nedelje [n=4], genotip 1b tokom 12 nedelja [n=2]). Ispitanici sa transplantiranim bubregom bez ciroze primali su terapiju tokom 12 nedelja (ispitanici sa infekcijom genotipom 1a u kombinaciji sa ribavirinom [n=9], ispitanici sa infekcijom genotipom 1b bez ribavirina [n=3]). Ispitanici sa infekcijom genotipom 4 i transplantiranom jetrom primali su ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom (ispitanici bez ciroze tokom 12 nedelja [n=2], a ispitanici sa cirozom tokom 24 nedelje [n=1]). Doza ribavirina je individualno prilagođavana po diskrecionoj odluci istraživača, pri čemu je većina ispitanika primala početnu dozu od 600 do 800 mg, a većina ispitanika je takođe primala dozu od 600 do 800 mg na dan i na kraju terapije.

Ukupno 129 ispitanika je bilo lečeno, i to 84 sa infekcijom genotipom 1a, 41 sa infekcijom genotipom 1b, 1 sa infekcijom genotipom 1, 3 sa infekcijom genotipom 4. Sveukupno je 61% ispitanika imalo fibrozu stadijuma F0-F1, 26% stadijuma F2, 9% stadijuma F3 i 4% stadijuma F4. 61% ispitanika je pre transplantacije primalo terapiju za infekciju HCV-om. Od imunosupresivnih lekova, većina ispitanika je primala takrolimus (81%), dok su ostali primali ciklosporin.

Među svim ispitanicima sa infekcijom genotipom 1 sa transplantiranom jetrom, 111/114 (97,4%) postiglo je SVR12; pri čemu su 2 ispitanika doživela relaps nakon lečenja, a jedan ispitanik je doživeo virusološki proboj tokom terapije. Među ispitanicima sa infekcijom genotipom 1 sa transplantiranim bubregom, 9/12 (75%) je postiglo SVR12; međutim, nijedan ispitanik nije doživeo virusološki neuspeh. Sva 3 (100%) ispitanika sa infekcijom genotipom 4 sa transplantiranom jetrom postigla su SVR12.

Kliničko ispitivanje kod pacijenata koji primaju hroničnu opioidnu supstitucionu terapiju

U fazi 2 multicentričnog, otvorenog ispitivanja sa jednom grupom od 38 prethodno nelečenih ispitanika ili lečenih kombinacijom pegIFN/RBV, bez ciroze, sa infekcijom HCV-om genotipa 1 koji primaju ustaljenu dozu metadona (N=19) ili buprenorfina sa ili bez naloksona (N=19), ispitanici su tokom 12 nedelja primali lek dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom. Medijana starosti lečenih ispitanika iznosila je 51 godinu (raspon: 26 do 64 godine); 65,8% bili su muškarci, 5,3% bili su pripadnici crne rase. Većina ispitanika (86,8%) imalo je početni nivo HCV RNK od najmanje 800,000 i.j./mL i većina (84,2%) je imala infekciju HCV-om genotipa 1a; 15,8% je imalo portalnu fibrozu (F2), a 5,3% premošćujuću („bridging“) fibrozu (F3), dok 94,7% ispitanika nije prethodno primalo terapiju za infekciju HCV-om.

Sveukupno, 37 (97,4%) od 38 ispitanika postiglo je SVR12. Ni kod jednog ispitanika nije zabeležen virusološki neuspeh, niti relaps.

RUBY-I: prethodno nelečeni ispitanici ili prethodno lečeni kombinacijom pegIFN + RBV sa cirozom ili bez nje, sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijumom bubrežne bolesti

Dizajn: multicentrično, otvoreno ispitivanje

Terapija: dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir u kombinaciji sa ribavirinom ili bez njega tokom 12 ili 24 nedelje

Teško oštećenje funkcije bubrega ili terminalni stadijum bubrežne bolesti uključuju hronično oboljenje bubrega četvrtog stadijuma, definisano kao procenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) <30-15 mL/min/1,73 m2, ili hronično oboljenje bubrega petog stadijuma, definisano kao <15 mL/min/1,73 m2 ili prisutna potreba za hemodijalizom. Medijana starosti lečenih ispitanika (N=68) iznosila je 58 godina (raspon: 32-77 godina); 83,8% bili su muškarci; 58,8% bili su pripadnici crne rase; 73,5% ispitanika bilo je inificirano HCV-om genotipa 1a; 75,0% imalo je hronično oboljenje bubrega stadijuma 5, a 69,1 % ispitanika bilo je na hemodijalizi.

Od ukupno 68 ispitanika, njih 64 (94,1%) postiglo je SVR12. Jedan ispitanik je doživeo relaps u četvrtoj nedelji nakon završetka lečenja, 2 ispitanika su prevremeno prekinula lečenje ispitivanim lekom, a za 1 ispitanika nedostajali su podaci o SVR12.

Za informacije o bezbednosti za studiju RUBY-I videti i odeljak 4.8.

U drugom otvorenom ispitivanju faze 3b u kom se procenjivala primena ombitasvir/paritaprevir/ritovanira sa lekom dasabuvir ili bez njega, bez ribavirina tokom 12 nedelja kod prethodno nelečenih ispitanika sa infekcijom genotipom 1a i genotipom 4 bez ciroze, sa hroničnom bolesti bubrega 4 ili 5 stadijuma (Ruby II), stopa SVR12 iznosila je 94,4% (17/18), a nijedan ispitanik nije doživeo virološki neuspeh niti relaps tokom lečenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju hroničnog hepatitisa C (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetička svojstva kombinacije leka dasabuvir sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom procenjena su kod zdravih odraslih ispitanika i kod ispitanika sa hroničnim hepatitisom C. U Tabeli 18 navode se srednje vrednosti Cmax i PIK leka dasabuvir u dozi od 250 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom u dozi od 25 mg/150 mg/100 mg jednom dnevno nakon višestrukih doza primenjenih sa hranom kod zdravih dobrovoljaca.

Tabela 18: Geometrijske srednje vrednosti Cmax i PIK višestrukih doza leka dasabuvir u dozi od 250 mg dva puta dnevno i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira u dozi od 25 mg/150 mg/100 mg jednom dnevno primenjenih sa hranom kod zdravih dobrovoljaca

Resorpcija

Nakon oralne primene dasabuvir se resorbovao uz srednju vrednost Tmax od približno 4 do 5 sati. Izloženosti dasabuviru povećavale su se proporcionalno dozi uz minimalnu akumulaciju. Farmakokinetičko stanje dinamičke ravnoteže za dasabuvir kad se primenjuje istovremeno sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, postiže se nakon približno 12 dana primene.

Uticaji hrane

Dasabuvir je potrebno primenjivati sa hranom. Sva klinička ispitivanja dasabuvira sprovedena su nakon njegove primene sa hranom.

U odnosu na primenu natašte, hrana je povećala izloženost (PIK) dasabuviru do 30%. Povećanje izloženosti bilo je slično nezavisno od vrste obroka (npr. obrok sa visokim udelom masnoća naspram obroka sa umerenim udelom masnoća) ili njegovoj kalorijskoj vrednosti (približno 600 kcal naspram približno 1000 kcal). Kako bi se poboljšala resorpcija, dasabuvir treba uzimati sa hranom, nezavisno od udela masti ili kalorijske vrednosti obroka.

Distribucija

Dasabuvir se u velikoj meri veže za proteine u plazmi. Vezivanje za proteine u plazmi nije značajno izmenjeno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Kod ljudi su se odnosi između koncentracije u krvi i koncentracije u plazmi kretali u rasponu od 0,5 do 0,7, što upućuje na to da se dasabuvir prvenstveno raspodeljuje u plazmatski deo pune krvi. Više od 99,5% dasabuvira i 94,5% M1 glavnog metabolita dasabuvira vezalo se za proteine u ljudskoj plazmi pri rasponu koncentracija od 0,05 do 5 mikrograma/mL. Pri ravnotežnim koncentracijama odnos izloženosti M1 u odnosu na dasabuvir je otprilike 0,6. Uzimajući u obzir vezivanje za proteine i in vitro aktivnost M1 protiv genotipa 1 HCV-a, očekivan je doprinos efikasnosti sličan onome dasabuvira. Dodatno, M1 je supstrat za hepatične transportere iz grupe OATP i OCT1 i na taj način koncentracija u hepatocitima i njihov doprinos efikasnosti može biti veći nego dasabuvira.

Biotransformacija

Dasabuvir se najvećim delom metaboliše posredstvom CYP2C8, a u manjoj meri posredstvom CYP3A. Nakon primene doze od 400 mg 14C-dasabuvira kod ljudi, neizmenjeni dasabuvir bio je glavna komponenta (približno 60%) radioaktivnosti povezane sa lekom u plazmi. U plazmi je pronađeno sedam metabolita. Najzastupljeniji metabolit u plazmi bio je M1, koji je činio 21% cirkulišuće radioaktivnosti povezane sa lekom nakon primene jednokratne doze; M1 se formira oksidativnim metabolizmom uglavnom putem CYP2C8.

Eliminacija

Nakon primene dasabuvira sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, srednja vrednost poluvremena eliminacije dasabuvira u plazmi iznosila je približno 6 sati. Nakon primene doze od 400 mg 14C-dasabuvira, približno 94% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a ograničena količina radioaktivnosti (približno 2%) u urinu. Nepromenjeni dasabuvir iznosio je 26,2%, a M1 31,5% ukupne doze u fecesu. M1 se uglavnom izlučuje direktnom bilijarnom ekskrecijom, uz doprinos glukuronidacije posredovane UGT-om i u manjoj meri oksidativnog metabolizma.

Dasabuvir ne inhibira transporter organskih anjona (OAT1) in vivo, pa se ne očekuje da će inhibirati transportere organskih katjona (OCT2), transportere organskih anjona (OAT3) niti proteine za izlučivanje višestrukih lekova i toksina (MATE1 i MATE2K) pri klinički značajnim koncentracijama; zbog toga dasabuvir ne utiče na transport lekova posredstvom tih proteinima.

Posebne populacije

Starije osobe

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka iz faze 3 kliničkih studija, povećanje ili smanjenje od 10 godina u starosnoj dobi od 54 godine (medijana starosne dobi u studijama faze 3) rezultuje u <10% promene u izloženosti dasabuviru. Nema farmakokinetičkih podataka kod pacijenata >75 godina.

Pol ili telesna masa

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka iz faze 3 kliničkih studija, ženski ispitanici imaju otprilike 14 do 30% višu izloženost dasabuviru u odnosu na muške ispitanike. Promena od 10 kg pri telesnoj masi od 76 kg (medijana telesne mase u studijama faze 3) rezultuje u <10% promene u izloženosti dasabuviru.

Rasa ili etničko poreklo

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka iz faze 3 kliničkih ispitivanja, pripadnici azijske rase su imali 29% do 39% višu izloženost dasabuviru od onih koji nisu pripadnici azijske rase.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika kombinacije ombitasvira u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 150 mg i ritonavira u dozi od 100 mg, sa dasabuvirom u dozi od 400 mg, ocenjena je kod ispitanika sa blagim (CrCl: 60 do 89 mL/min), umerenim (CrCl: 30 do 59 mL/min) i teškim (CrCl: 15 do 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom bubrega.

Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega srednje vrednosti PIK bile su povećane za 21%, kod onih sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega za 37%, dok su kod onih sa teškim oštećenjem funkcije bubrega bile povećane za 50%. Vrednosti PIK za M1 dasabuvira bile su snižene za 6%, 10% odnosno 13%.

Promene u izloženosti dasabuviru kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega se ne smatraju klinički značajnim. Ograničeni podaci kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti ukazuju na nepostojanje klinički značajnih promena u izloženosti i u ovoj grupi pacijenata. Nije potrebno prilagođavati dozu leka dasabuvir kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega, ili kod pacijenata u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti koji su na dijalizi (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije dasabuvira u dozi od 400 mg sa ombitasvirom u dozi od 25 mg, paritaprevira u dozi od 200 mg i ritonavirom u dozi od 100 mg procenjena je kod ispitanika sa blagim (Child-Pugh stadijum A), umerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh stadijum C) oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre.

Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, vrednosti PIK dasabuvira bile su povećane za 17%, kod onih sa umerenim oštećenjem funkcije jetre 16% niže, dok su kod onih sa teškim oštećenjem funkcije jetre bile povećane za 325%. Vrednosti PIK M1 dasabuvir metabolita bile su nepromenjene, 57% niže, odnosno 77% više. Vezivanje dasabuvira i M1 metabolita za proteine plazme nije bilo značajno različito kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre u odnosu na kontrolnu grupu (videti odeljke 4.2, 4.4. i 4.8.).

Pedijatrijska populacija

Nije ispitivana farmakokinetika leka dasabuvir i ombitasvir/paritaprevir/ritonavira kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Dasabuvir nije bio genotoksičan u nizu in vitro ili in vivo testova, uključujući test mutagenosti na bakterijama, test hromozomskih aberacija na limfocitima iz ljudske periferne krvi i in vivo mikronukleusni test na pacovima.

U 6-mesečnom istraživanju na transgenim miševima, dasabuvir nije bio kancerogen ni pri najvišoj ispitivanoj dozi (2 g/kg/dan), koja je dovela do približno 19 puta veće izloženosti dasabuviru (određene na osnovu PIK) od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primene preporučene doze od 500 mg (250 mg dva puta dnevno).

Slično, dasabuvir nije bio karcinogen u dvogodišnjoj studiji na pacovima ni pri najvišoj ispitivanoj dozi (800 mg/kg/dan), koja je dovela do približno 19 puta veće izloženosti dasabuviru od izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primene doze od 500 mg

Dasabuvir nije uticao na embrio-fetalnu vitalnost niti na plodnost glodara i nije bio teratogen u dve vrste. Nisu prijavljeni štetni efekti na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunčadi. Najviša ispitivana doza dasabuvira dovela je do izloženosti 16 do 24 puta veće (pacov) odnosno 6 puta veće (kunić) od izloženosti kod ljudi nakon primene maksimalne preporučene kliničke doze.

Dasabuvir je bio najzastupljenija komponenta primećena u mleku ženki pacova u laktaciji, ali nije imao efekta na mladunčad koja su sisala. Poluvreme eliminacije u mleku pacova bilo je nešto kraće nego u plazmi, dok je PIK bio 2 puta veći nego u plazmi. S obzirom na to da je dasabuvir BCRP supstrat, distribucija u mleko se može menjati ukoliko je ovaj transporter inhibiran ili indukovan istovremenom primenom drugih lekova. Materije potekle od dasabuvira u minimalnoj su meri prolazile kroz placentu gravidnih ženki pacova.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Laktoza, monohidrat Kopovidon K28 Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film omotač tablete (Opadry® Beige (85F97497)):

Polivinil-alkohol Titan-dioksid Makrogol 3350 Talk

Gvožđe (III)-oksid, žuti Gvožđe (III)-oksid, crveni Gvožđe (III)-oksid, crni

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PCTFE blister prekriven aluminijskom folijom u kome se nalaze 2 film tablete.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 2 film tablete (ukupno 14 film tableta).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 intermedijerna pakovanja (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Exviera sadrži dasabuvir kao aktivnu supstancu. Lek Exviera je antivirusni lekkoji se koristi za lečenje odraslih koji boluju od hroničnog (dugotrajnog) hepatitisa C (infektivna bolest jetre koju izaziva virus hepatitisa C).

Lek Exviera deluje tako što sprečava da se virus hepatitisa C razmnožava i da inficira nove ćelije, što omogućava da se vremenom virus uklanja iz krvi.

Lek Exviera ne deluje ukoliko se uzima samostalno. Uvek se uzima sa drugim antivirusnim lekom koji sadrži ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Neki pacijenti će možda uzimati i antivirusni lek koji se zove 'ribavirin'. Lekar će Vam reći koje od ovih lekova treba da uzimate sa lekom Exviera.

Veoma je važno da pročitate i Uputstvo za lek za druge antivirusne lekove koje uzimate sa lekom Exviera. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja o tim lekovima, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dasabuvir ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko osim hepatitisa C imate druge umerene do teške probleme sa jetrom
• ukoliko uzimate neki od lekova navedenih u tabeli u nastavku. Mogu se javiti ozbiljni ili po životno ugrožavajući efekti kada se lek Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir primenjuju istovremeno sa ovim lekovima. . Ovi lekovi mogu uticati na način na koji lek Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir deluju, a lek Exviera i ombitasvir/paritaprevir/ritonavir mogu uticati na način na koji deluju ovi lekovi.

Lekovi koje ne smete uzimati sa lekom Exviera :

Nemojte uzeti lek Exviera ukoliko se nešto od gorenavedenog odnosi na Vas. Ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Exviera.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte se svom lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Exviera ukoliko:

• imate druge bolesti jetre, osim hepatitisa C;
• imate ili ste prethodno imali infekciju virusom hepatitisa B, jer će Vaš lekar možda hteti češće da Vas kontroliše.
• imate dijabetes. Možda će vam biti potrebno pažljivije praćenje koncentracije glukoze u krvi i/ili prilagođavanje doze Vašeg leka za dijabetes nakon započinjanja terapije lekom Exviera. Kod nekih

pacijenata sa dijabetesom zabeležene su niske koncentracije šećera u krvi (hipoglikemiju) nakon započinjanja terapije lekovima kao što je lek Exviera.

Tokom uzimanja leka Exviera i ombitasvira/paritaprevira/ritonavira, obratite se Vašem lekaru ukoliko imate sledeće simptome, jer oni mogu biti znak pogoršanja bolesti jetre:

• osećate mučninu, povraćate ili izgubite apetit
• primećujete žutu prebojenost kože ili očiju
• tamnija boja mokraće nego inače
• konfuzija
• primećijete otečenost u predelu stomaka

Ukoliko se bilo što od gorenavedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), obratite se Vašm lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Exviera.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste nekad imali depresiju ili psihijatrijsku bolest. Depresija, uključujući misli o samoubistvu i pokušaji samoubistva, prijavljene su kod nekih pacijenata koji su uzimali ovaj lek, posebno kod pacijenata koji su ranije imali depresiju ili psihijatrijsku bolest ili kod pacijenata koji uz ovaj lek uzimaju i ribavirin. Vi ili Vaš negovatelj takođe treba odmah da obavestite Vašeg lekara o bilo kakvim promenama u ponašanju ili raspoloženju i bilo kakvim mislima o samoubistvu koje možda imate.

Analize krvi

Lekar će uraditi kontrolu krvne slike, tokom i nakon lečenja lekom Exviera kako bi:

• utvrdio koje lekove morate uzimati sa lekom Exviera i koliko dugo
• potvrdio da je lečenje bilo efikasno i da u Vašem telu nema više virusa hepatitisa C
• proverio imate li neželjena dejstva na lek Exviera ili druge antivirusne lekove koje Vam je lekar propisao uz lek Exviera (kao što su ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i ribavirin).

Deca i adolescenti

Lek Exviera se ne sme davati deci i adolescentima mlađima od 18 godina. Primena leka Exviera kod dece i adolescenata još nije ispitana.

Drugi lekovi i Exviera

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove

Postoje određeni lekovi koje ne smete uzimati sa lekom Exviera - pogledajte prethodnu tabelu “Lekovi koje ne smete uzimati sa lekom Exviera”.

Obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Exviera ako uzimate bilo koji od lekova navedenih u sledećoj tabeli. Lekar će možda morati da promeni dozu tih lekova. Recite svom lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Exviera ukoliko uzimate hormonske kontraceptive. Videti odeljak o kontracepciji u nastavku.

Pre nego što uzmete lek Exviera morate obavestiti svog lekara ako uzimate sledeće lekove

*Vaš lekar će možda morati da poveća učestalost Vaših krvnih analiza kako bi proverio zgrušavanje Vaše krvi.

Ako se bilo šta od gorenavedenog odnosi na Vas (ili ukoliko niste sigurni), obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što uzmete lek Exviera.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Efekat leka Exviera tokom trudnoće nije poznat. Lek Exviera se ne sme uzimati u trudnoći ili kod žena u reproduktivnom peridou bez upotrebe efikasne kontracepcije.

• Vi ili Vaš partner morate koristiti efikasan metod kontracepcije tokom lečenja.

Kontraceptivni lekovi koji sadrže etinilestradiol ne smeju se koristiti u kombinaciji sa lekom Exviera. Pitajte Vašeg doktora koja je kontracepcija najbolja za Vas.

Dodatne mere opreza su potrebne ukoliko se lek Exviera koristi zajedno sa ribavirinom. Ribavirin može izazvati ozbiljne urođene mane deteta. Ribavirin ostaje u telu dugo nakon prestanka lečenja, zbog čega je efikasna kontracepcija potrebna tokom lečenja, kao i neko vreme nakon lečenja.

• Postoji rizik od urođenih mana deteta kada se ribavirin primenjuje kod pacijentkinja koje zatrudne.
• Postoji i rizik od urođenih mana deteta kada se ribavirin primenjuje kod pacijenata muškog pola čije partnerke zatrudne.
• Vrlo pažljivo pročitajte odeljak „Kontracepcija“ u Uputstvu za lek ribavirin. Važno je da i muški i ženski partner pročita te informacije.
• Ukoliko Vi ili Vaša partnerka zatrudnite tokom lečenja lekom Exviera i ribavirinom, kao i tokom nekoliko narednih meseci nakon završetka lečenja, odmah se obratite Vašem lekaru.

Dojenje

Ne smete dojiti tokom lečenja lekom Exviera. Nije poznato da li se aktivna supstanca leka Exviera (dasabuvir) izlučuje u majčino mleko.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Neki pacijenti koji su za lečenje infekcije virusom hepatitisa C uzimali lek Exviera u kombinaciji sa drugim antivirusnim lekovima osećali su se jako umorno tokom lečenja. Ako osećate umor, nemojte upravljati vozilom niti rukovati sa mašinama.

Lek Exviera sadrži laktozu

Lek Exviera sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmacetut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Exviera ne deluje ukoliko se uzima samostalno. Uvek se uzima sa drugim antivirusnim lekovima kao što je ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Lekar će Vam možda dati i antivirusni lek koji se zove ribavirin.

Koliko leka uzeti

Preporučena doza je jedna tableta dva puta dnevno. Uzmite jednu tabletu ujutro i jednu tabletu uveče.

Kako uzeti lek

• Tablete uzimajte sa hranom. Vrsta hrane nije bitna.
• Tablete progutajte cele sa vodom.
• Nemojte žvakati, mrviti ni lomiti tablete, jer mogu imati gorak ukus.

Koliko dugo uzimati lek Exviera

Lek Exviera ćete uzimati tokom 8, 12 ili 24 nedelje. Lekar će Vam reći koliko dugo će lečenje trajati. Nemojte prestati sa primenom leka Exviera, osim ukolikoo Vam to ne kaže lekar. Veoma je važno da završite pun ciklus lečenja. Tada postoji najveća verovatnoća da će lekovi izlečiti infekciju virusom hepatitisa C.

Ako ste uzeli više leka Exviera nego što treba

Ako slučajno uzmete veću dozu od preporučene, odmah se javite Vašem lekaru ili idite u najbližu bolnicu. Ponesite sa sobom pakovanje leka kako biste lako mogli da opišete šta ste uzeli.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Exviera

Važno je da ne propustite da uzmete dozu ovoga leka. Ako propustite dozu, a preostalo je:

• više od 6 sati do sledeće doze - uzmite propuštenu dozu sa hranom što je pre moguće.
• manje od 6 sati do sledeće doze - nemojte uzeti propuštenu dozu, a sledeću dozu uzmite sa hranom prema uobičajenom rasporedu.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ukoliko imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Obustavite primenu leka Exviera i obratite se Vašem lekaru ili odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko se bilo šta od navedenog pojavi:

Neželjena dejstva koja se javljaju kada se lek Exviera uzima sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom, sa ili bez ribavirina:

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

• Ozbiljne alergijske reakcije, znaci mogu da uključuju:
• Otežano disanje ili gutanje
• Vrtoglavica ili ošamućenost, koje se mogu javiti usled niskog krvnog pritiska
• Oticanje lica, usana, jezika ili grla
• Osip i svrab kože
• Pogoršanje problema sa jetrom. Simptomi mogu da uključuju:
• Mučninu, povraćanje ili gubitak apetita
• Žutu prebojenost kože ili očiju
• Tamniju boju mokraće
• Konfuziju
• Otečenost u predelu stomaka

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Neželjena dejstva koja se javljaju kada se lek Exviera uzima sa lekom ombitasvir/paritaprevir/ritonavir:

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• svrab

Retka: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:

• oticanje slojeva kože koje može zahvatiti bilo koji deo tela, uključujući lice, jezik ili grlo što može izazvati poteškoće u gutanju ili disanju (angioedem).

Neželjena dejstva koja se javljaju kada se leko Exviera uzima sa ombitasvir/paritaprevir/ritonavirom i ribavirinom:

Veoma česta: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• izrazit umor
• mučnina
• svrab
• problemi sa spavanjem (nesanica)
• osećaj slabosti ili nedostatak energije (astenija)
• dijareja

Česta: mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek:

• anemija (nizak broj crvenih krvnih ćelija)
• povraćanje

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• dehidratacija

Retka: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:

• oticanje slojeva kože koje može zahvatiti bilo koji deo tela, uključujući lice, jezik ili grlo što može izazvati poteškoće u gutanju ili disanju (angioedem).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Exviera posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:“. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je dasabuvir. Jedna tableta sadrži 250 mg dasabuvira (u obliku natrijum monohidrata).
• Pomoćne supstance su:
• Jezgra tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; kopovidon K28; kroskarmeloza- natrijum; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.
• Film omotač tablete: Opadry® II Beige (85F97497): polivinilni-alkohol; titan-dioksid; makrogol 3350; talk; gvožđe (III)-oksid, crveni; gvožđe (III)-oksid, žuti i gvožđe (III)-oksid, crni.

Kako izgleda lek Exviera i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PCTFE blister prekriven aluminijskom folijom u kome se nalaze 2 film tablete.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 7 blistera sa po 2 film tablete (ukupno 14 film tableta).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 intermedijerna pakovanja (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ABBVIE BIOPHARMACEUTICLAS GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD

Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd

Proizvođač:

ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO. KG,

Knollstrasse, Ludwigshafen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole: 515-01-01557-20-001 od 19.04.2021.