Ezoleta® 10mg tableta

Primarna hiperholesterolemija

Lek Ezoleta je, u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze (statinom), indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom familijarnom i nefamilijarnom) koji nisu adekvatno kontrolisani monoterapijom statinom.

Monoterapija lekom Ezoleta indikovana je kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (heterozigotnom familijarnom i nefamilijarnom) kada se smatra da terapija statinom nije odgovarajuća ili je pacijent ne podnosi.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Lek Ezoleta je indikovan za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja (videti odeljak 5.1) kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, kada je dodat postojećoj terapiji statinom ili se započinje primena istovremeno sa statinom.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija (HoFH)

Lek Ezoleta je, u kombinaciji sa statinom, indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom. Ovi pacijenti mogu da primaju i druge dodatne tretmane (na primer LDL aferezu).

Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)

Lek Ezoleta je indikovan kao dodatna terapija uz dijetu kod pacijenata sa familijarnom homozigotnom sitosterolemijom.

Doziranje

Pacijent treba da bude na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida, i treba da nastavi sa ovom dijetom tokom terapije lekom Ezoleta.

Preporučena doza je jedna tableta leka Ezoleta od 10 mg dnevno. Lek Ezoleta može da se uzima u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane.

Kada se lek Ezoleta primenjuje zajedno sa statinom, treba primeniti uobičajenu indikovanu početnu dozu tog određenog statina ili nastaviti terapiju sa već utvrđenom višom dozom statina. U tom slučaju treba da se slede uputstva za doziranje za dati statin.

Upotreba kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i akutnim koronarnim sindromom u anamnezi

Za dodatno smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i akutnim koronarnim sindromom u anamnezi, lek Ezoleta u dozi od 10 mg se može primeniti sa statinom koji ima dokazanu kardiovaskularnu korist.

Istovremena primena sa sekvestrantima (odstranjivačima) žučnih kiselina

Lek Ezoleta treba da se daje ili  2 sata pre ili  4 sata nakon primene sekvestranata žučnih kiselina.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Lečenje se mora započeti uz nadzor lekara specijaliste.

Deca i adolescenti uzrasta  6: Bezbednost i efikasnost ezetimiba kod dece uzrasta od 6 do 17 godina nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuke za doziranje.

Kada se lek Ezoleta primenjuje sa statinom, treba da se slede uputstva za doziranje statina kod dece.

Deca uzrasta 6 godina: Bezbednost i efikasnost ezetimiba kod dece uzrasta  6 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 do 6) nije potrebno prilagođavanje doze. Ne preporučuje se primena leka Ezoleta kod pacijenata sa umerenom (Child-Pugh skor 7 do 9) ili teškom (Child-Pugh skor  9) insuficijencijom jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2.).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Način primene

Lek Ezoleta se primenjuje oralno.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kada se lek Ezoleta tableta primenjuje u kombinaciji sa statinom pročitati Sažetak karakteristika leka za dati statin.

Primena leka Ezoleta tablete u kombinaciji sa statinom kontraindikovana je za vreme trudnoće i dojenja.

Istovremena primena leka Ezoleta tablete u kombinaciji sa statinom kontraindikovana je kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre ili kod pacijenata sa trajno povećanim transaminazama u serumu nepoznate etiologije.

Kada se ezetimib primenjuje istovremeno sa nekim statinom pročitati Sažetak karakteristika leka za dati statin.

Enzimi jetre

U kontrolisanim ispitivanjima istovremene primene leka Ezoleta i statina kod pacijenata je uočeno povećanje vrednosti transaminaza ( 3 puta iznad gornje granice normale). Kada se ezetimib daje istovremeno sa statinom, na početku terapije treba uraditi testove funkcije jetre, a u skladu sa preporukama za dati statin (videti odeljak 4.8).

U ispitivanju pod nazivom „Poboljšano smanjenje ishoda”: Internacionalna studija efikasnosti leka Vytorin (IMPROVE-IT) (engl. IMProved Reduction of Outcomes: Vitoryn Efficacy International Trial

(IMPROVE-IT)), 18144 pacijenta sa koronarnom bolešću srca i AKS događajem u anamnezi, je bilo randomizovano da primi ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg dnevno (n=9067) ili simvastatin u dozi od 40 mg dnevno (n=9077). Tokom praćenja sa medijanom od 6,0 godina, učestalost uzastopnih povećanja vrednosti transaminaza (≥3xGGN) je bila 2,5% za ezetimib/simvastatin i 2,3% za simvastatin (videti odeljak 4.8).

U kontrolisanoj kliničkoj studiji u kojoj je preko 9000 pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom bilo randomizovano da primi ezetimib u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 20 mg na dan (n=4650), ili placebo (n=4620) (medijana perioda praćenja bila je 4,9 godina), učestalost uzastopnih povećanih vrednosti transaminaza (tri puta iznad gornje granice normale) bila je 0,7% za lek ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom i 0,6% za placebo. (videti odeljak 4.8).

Skeletni mišići

Nakon stavljanja leka u promet (postmarketinško praćenje) zabeleženi su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina pacijenata kod kojih je zabeležena rabdomioliza uzimala je statine istovremeno sa lekom Ezoleta.

Međutim, rabdomioliza je veoma retko zabeležena kod pacijenata koji su uzimali lek Ezoleta kao monoterapiju ili kao dodatnu terapiju uz druge lekove za koje se zna da povećavaju rizik za pojavu rabdomiolize. Ukoliko postoji sumnja na prisustvo miopatije na osnovu mišićnih simptoma ili ukoliko je miopatija potvrđena na osnovu porasta vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) više od 10 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, potrebno je odmah obustaviti terapiju lekom Ezoleta, ali i obustaviti primenu bilo kog statina kao i bilo kog drugog leka koji pacijent istovremeno uzima. Sve pacijente koji uzimaju lek Ezoleta treba upozoriti na rizik za pojavu miopatije i uputiti ih da odmah prijave pojavu bilo kakvog neobjašnjivog bola u mišićima, ili pojavu slabosti ili osetljivosti u mišićima (videti odeljak 4.8).

U ispitivanju IMPROVE-IT, 18144 pacijenta sa koronarnom bolešću srca i AKS događajem u anamnezi je bilo randomizovano da primi ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg dnevno (n=9067) ili simvastatin u dozi od 40 mg dnevno (n=9077). Tokom praćenja sa medijanom od 6,0 godina, učestalost miopatije je bila 0,2% za ezetimib/simvastatin i 0,1% za simvastatin, gde je miopatija bila definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol mišića sa vrednostima serumske kreatin kinaze CK≥10 puta GGN ili CK≥5 i < 10 puta GGN na dva uzastopna merenja. Učestalost rabdomiolize je bila 0,1% za ezetimib/simvastatin i 0,2% za simvastatin, gde je rabdomioliza bila definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol mišića sa vrednostima serumske CK≥10 puta GGN sa dokazom o postojanju oštećenja bubrega, ≥5 puta GGN i <10 puta GGN na dva uzastopna merenja sa dokazanim oštećenjem bubrega ili CK≥10000 i.j./L bez dokazanog oštećenja bubrega (videti odeljak 4.8).

U kliničkoj studiji u kojoj je preko 9000 pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom bilo randomizovano da primi lek Ezoleta u dozi od 10 mg jednom dnevno u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 20 mg dnevno (n=4650) ili placebo (n=4620) (medijana perioda praćenja bila je 4,9 godina), učestalost miopatije/rabdomiolize je bila 0,2% kod kombinovane primene leka Ezoleta sa simvastatinom i 0,1% kod placeba. (videti odeljak 4.8).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se primena ezetimiba kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, jer nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost primene leka Ezoleta kod pacijenata uzrasta od 6 do 10 godina sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom je procenjivana u placebo kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je trajala 12 nedelja. Nije ispitivan uticaj ezetimiba u trajanju dužem od 12 nedelja, u ovoj uzrasnoj grupu (videti odeljke 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2).

Primena leka Ezoleta nije ispitana kod pacijenata mlađih od 6 godina (videti odeljke 4.2 i 4.8.).

Efikasnost i bezbednost primene lek Ezoleta u kombinaciji sa simvastatinom kod pacijenata starosti od 10 do 17 godina, sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, procenjena je u kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod dečaka u adolescenciji (stepen II ili viši, prema Tanner-u) i devojčica najmanje godinu dana posle menarhe.

U ovoj ograničenoj kontrolisanoj studiji, uglavnom nije bilo primetnog uticaja na rast i polno sazrevanje kod dečaka ili devojčica u adolescenciji, kao ni bilo kakvog uticaja na dužinu trajanja menstrualnog ciklusa kod devojčica. Međutim, nije ispitan uticaj ezetimiba na rast i polno sazrevanje prilikom lečenja koje traje duže od 33 nedelje (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Bezbednost i efikasnost leka Ezoleta primenjenog u kombinaciji sa simvastatinom u dozama višim od 40 mg na dan, nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 17 godina.

Nisu sprovedena ispitivanja bezbednost i efikasnost leka Ezoleta primenjenog u kombinaciji sa simvastatinom kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta < 10 godina (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Nije ispitan dugotrajni uticaj terapije lekom Ezoleta kod pacijenata mlađih od 17 godina na smanjenje morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu.

Fibrati

Bezbednost i efikasnost primene leka Ezoleta u kombinaciji sa fibratima nije utvrđena.

Ukoliko postoji sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji primaju lek Ezoleta i fenofibrat, potrebno je da se urade pregledi žučne kese i da se prekine sa terapijom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Ciklosporin

Kod pacijenata koji primaju ciklosporin potreban je oprez kada se započinje terapija lekom Ezoleta. Kod pacijenata koji istovremeno primaju lek Ezoleta i ciklosporin treba pratiti koncentracije ciklosporina (videti odeljak 4.5).

Antikoagulansi

Ako se lek Ezoleta primenjuje kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, treba pažljivo pratiti vrednosti Međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio – INR) (videti odeljak 4.5).

Pretklinička ispitivanja pokazala su da ezetimib ne indukuje enzime citohroma P450 koji učestvuju u metabolizmu lekova. Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lekova koji se metabolišu putem citohroma P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaze.

U kliničkim ispitivanjima interakcija lekova tokom istovremene primene, ezetimib nije uticao na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i levonorgestrel), glipizida, tolbutamida ili midazolama. Kada je primenjivan istovremeno sa ezetimibom, cimetidin nije uticao na bioraspoloživost ezetimiba.

Antacidi: Istovremena primena sa antacidima smanjila je brzinu resorpcije ezetimiba ali nije imala uticaj na njegovu bioraspoloživost. Ovo smanjenje brzine resorpcije ne smatra se klinički značajnim.

Holestiramin: Istovremena primena sa holestiraminom dovela je do smanjenja srednje vrednosti površine ispod krive (PIK) za ukupni ezetimib (ezetimib + ezetimib-glukuronid) za približno 55%. Postepeno smanjenje holesterola u lipoproteinu niske gustine (LDL-holesterol) usled dodavanja leka Ezoleta holestiraminu može biti umanjen ovom interakcijom (videti odeljak 4.2).

Fibrati: Kod pacijenata koji primaju fenofibrat i lek Ezoleta lekari treba da imaju na umu da postoji mogući rizik od razvoja holelitijaze i oboljenja žučne kese (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako se sumnja na holelitijazu kod pacijenata koji dobijaju lek Ezoleta i fenofibrat, indikovana su ispitivanja žučne kese, a ovu terapiju treba obustaviti (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena sa fenofibratom ili gemfibrozilom dovela je do manjeg povećanja koncentracije ukupnog ezetimiba (oko 1,5, odnosno 1,7 puta).

Nisu sprovedena ispitivanja istovremene primene ezetimiba i drugih fibrata.

Fibrati mogu da povećaju izlučivanje holesterola u žuč što dovodi do pojave holelitijaze. U ispitivanjima na životinjama ezetimib je ponekad doveo do povećanja koncentracije holesterola u žuči žučne kese, ali ovaj uticaj nije uočen kod svih životinjskih vrsta (videti odeljak 5.3). Ipak ne može se isključiti mogućnost rizika za stvaranje žučnih kamenaca tokom primene leka Ezoleta u terapijskim dozama.

Statini: Nisu primećene klinički značajne farmakokinetičke interakcije kod istovremene primene ezetimiba sa atorvastatinom, simvastatinom, pravastatinom, lovastatinom, fluvastatinom ili rosuvastatinom.

Ciklosporin: U ispitivanju na osam pacijenata nakon transplantacije bubrega koji su primali stalnu dozu ciklosporina i kod kojih je klirens kreatinina bio  50 mL/min, jednokratna primena leka Ezoleta u dozi od 10 mg dovela je do povećanja srednje vrednosti PIK ukupnog ezetimiba 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u poređenju sa kontrolnom grupom u drugom ispitivanju u kojem su bili zdravi ispitanici koji su primali samo ezetimib (n=17). U jednom drugom ispitivanju jedan pacijent sa transplantiranim bubregom i teškim oštećenjem funkcije bubrega koji je primao ciklosporin i više drugih lekova, imao je čak 12 puta veću koncentraciju ukupnog ezetimiba od istovremene kontrolne grupe u kojoj su ispitanici primali samo ezetimib. U unakrsnom ispitivanju sprovedenom kroz dva perioda kod 12 zdravih ispitanika, primena 20 mg ezetimiba dnevno tokom 8 dana sa jednokratnom dozom od 100 mg ciklosporina sedmog dana ispitivanja, rezultirala je srednjim povećanjem PIK-a ciklosporina od 15% (raspon 10% sniženja do 51% povećanja) u poređenju sa jednokratnom primenom samo doze od 100 mg ciklosporina. Nije sprovedeno kontrolisano ispitivanje uticaja istovremeno primenjenog ezetimiba na koncentraciju ciklosporina kod pacijenata sa presađenim bubregom. Potrebno je sprovesti mere opreza prilikom započinjanja terapije lekom Ezoleta kod pacijenata koji primaju ciklosporin. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lek Ezoleta i ciklosporin potrebno je da se prati koncentracija ciklosporina (videti odeljak 4.4).

Antikoagulansi: U ispitivanju koje je sprovedeno kod 12 zdravih odraslih osoba muškog pola, istovremena primena ezetimiba (10 mg jednom dnevno) nije imala značajan uticaj na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vreme. Međutim, nakon stavljanja leka u promet bilo je izveštaja o produženim vrednostima Međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalized Ratio – INR) kod pacijenata koji su primali ezetimib kao dodatnu terapiju uz varfarin ili fluindion. Ukoliko se lek Ezoleta uvede kao dodatna terapija uz varfarin, neki drugi kumarinski antikoagulans ili fluindion, potrebno je da se obezbedi odgovarajuće praćenje vrednosti INR (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija: Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.

Primena leka Ezoleta u kombinaciji sa statinom kontraindikovana je tokom trudnoće i dojenja (videti odeljak 4.3). Pročitati Sažetak karakteristika leka za dati statin.

Trudnoća:

Lek Ezoleta trudnicama treba davati samo u slučajevima kada je to apsolutno neophodno. Nema raspoloživih kliničkih podataka o primeni leka Ezoleta kod trudnica. Ispitivanja ezetimiba datog u monoterapiji životinjama nisu pokazala direktan ili indirektan štetni uticaj na trudnoću, razvoj embriona i ploda, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3).

Dojenje:

Lek Ezoleta se ne sme koristiti tokom dojenja. Ispitivanja na pacovima su pokazala da se ezetimib izlučuje u mleko ženki pacova. Nije poznato da li se ezetimib izlučuje u majčino mleko kod ljudi.

Plodnost:

Ne postoje podaci iz kliničkih studija o uticaju ezetimiba na plodnost kod ljudi. Ezetimib nije pokazao uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su zabeleženi slučajevi vrtoglavice tokom primene ovog leka.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija (klinička ispitivanja i postmarketinško iskustvo)

U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 112 nedelja, ezetimib u dozi od 10 mg dnevno, primenjivan je kao monoterapija kod 2396 pacijenata, ili istovremeno sa statinom kod 11308 pacijenata ili istovremeno sa fenofibratom kod 185 pacijenata. Neželjena dejstva su obično bila blaga i prolazna. Ukupna učestalost neželjenih dejstava je bila slična između grupa koje su primale ezetimib i placebo. Takođe, između ovih grupa zabeležena je slična učestalost prekida učešća u ispitivanju zbog neželjenih dejstava.

Ezetimib kao monoterapija ili u kombinaciji sa statinom:

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene češće kod pacijenata koji su dobijali ezetimib (2396) kao monoterapiju, nego pacijenti koji su dobijali placebo (n=1159), odnosno kod pacijenata koji su primali ezetimib u kombinaciji sa statinom (n=11308), nego kod pacijenata koji su dobijali samo statin (n=9361). Neželjene reakcije iz post-marketinškog praćenja dobijene su iz izveštaja za ezetimib primenjivan kao monoterapija ili sa statinom. Neželjene reakcije uočene tokom kliničkih ispitivanja ezetimiba (kao monoterapija ili u kombinaciji sa statinom) ili ezetimiba u post-marketinškom praćenju primenjenog kao monoterapija ili sa statinom, navedene su u Tabeli 1. Ove reakcije su prikazane prema klasama sistema organa i učestalosti.

Reakcije po učestalosti definišu se kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremene (od

≥1/1000 do < 1/100), retke (od ≥1/10000 do <1/1000), veoma retke (<1/10000) i nepoznate (ne može se odrediti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 1 Neželjene reakcije

Ezetimib u kombinaciji sa fenofibratom:

Gastrointestinalni poremećaji: abdominalni bol (česta).

U multicentričnom, dvostruko slepom, placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa mešovitom hiperlipidemijom, 625 pacijenata je lečeno u trajanju do 12 nedelja, a 576 pacijenata u trajanju do jedne godine. U ovom ispitivanju 172 pacijenta koji su primali ezetimib i fenofibrat završili su 12-nedeljnu terapiju, a 230 pacijenata koji su primali ezetimib i fenofibrat (uključujući 109 pacijenata koji su prvih 12 nedelja primali samo ezetimib) su završili 1-godišnju terapiju. Ovo ispitivanje nije bilo osmišljeno da između ispitivanih grupa uporedi događaje koji nisu bili česti. Učestalost (95% CI) klinički značajnog porasta vrednosti transaminaza u serumu ( 3 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti, uzastopno) bila je 4,5% (1,9; 8,8) kod pacijenata koji su primali fenofibrat kao monoterapiju i 2,7% (1,2; 5,4) kod pacijenata koji su primali ezetimib u kombinaciji sa fenofibratom, prilagođeno dužini trajanja terapije. Odgovarajuća učestalost holecistektomije bila je 0,6% (0,0; 3,1) kod pacijenata koji su primali fenofibrat kao monoterapiju

i 1,7% (0,6; 4,0) kod pacijenata koji su primali ezetimib u kombinaciji sa fenofibratom (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija (uzrasta 6 do 17 godina)

U ispitivanju u koje su bili uključeni pedijatrijski pacijenti (uzrasta 6 do 10 godina) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom (n=138), primećeno je povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice normale, uzastopno) kod 1,1% pacijenata (1 pacijent) koji su uzimali ezetimib u poređenju sa 0% u placebo grupi. Nije zabeleženo povećanje vrednosti enzima CPK (≥ 10 x iznad gornje granice fizioloških vrednosti). Nije prijavljen nijedan slučaj miopatije.

U posebnom ispitivanju koje je sprovedeno kod adolescenata (uzrasta 10 do 17 godina) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (n=248), primećeno je povećanje vrednosti ALT i/ili AST (≥3 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti, uzastopno) kod 3% pacijenata (4 pacijenta) koji su uzimali simvastatin/ezetimib u poređenju sa 2% (2 pacijenta) pacijenata koji su uzimali samo simvastatin; vrednosti CPK su bile povećane (≥ 10 x iznad gornje granice fizioloških vrednosti) kod 2% (2 pacijenta) u prvoj grupi i 0% u drugoj grupi. Nisu zabeleženi slučajevi miopatije.

Ova ispitivanja nisu bila osmišljena za poređenje retkih neželjenih reakcija na lek.

Pacijenti sa koronarnom bolešću srca i događajem akutnog koronarnog sindroma u anamnezi

U ispitivanju IMPROVE-IT (videti odeljak 5.1) koje je uključivalo 18144 pacijenta kojima su primenjeni ili ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg (n=9067; od kojih je kod 6% doza ezetimiba/simvastatina povećana do 10/80 mg) ili simvastatin u dozi od 40 mg (n=9077; od kojih je kod 27% doza simvastatina povećana do 80 mg), bezbednosni profili su bili slični tokom medijane perioda praćenja od 6,0 godina. Stope prekida lečenja zbog neželjenih događaja su bile 10,6% kod pacijenata lečenih ezetimibom/simvastatinom i 10,1% kod pacijenata lečenih simvastatinom. Učestalost miopatije je bila 0,2% za ezetimib/simvastatin i 0,1% za simvastatin, gde je miopatija definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol mišića sa vrednostima serumske CK≥10 puta GGN ili CK≥5 i <10 puta GGN na dva uzastopna merenja. Učestalost rabdomiolize je bila 0,1% za ezetimib/simvastatin i 0,2% za simvastatin, gde je rabdomioliza definisana kao neobjašnjiva slabost ili bol mišića sa vrednostima kreatinin kinaze u serumu CK>10 puta GGN sa dokazanim oštećenjem funkcije bubrega, ≥5 puta i <10 puta GGN na dva uzastopna merenja sa dokazanim oštećenjem funkcije bubrega ili CK≥10000 i.j./L bez dokazanog oštećenja funkcije bubrega. Učestalost uzastopnih povećanja vrednosti transaminaza (≥3xGGN) je bila 2,5% za ezetimib/simvastatin i 2,3% za simvastatin (videti odeljak 4.4).

Neželjeni efekti povezani sa žučnom kesom su bili prijavljeni kod 3,1% pacijenata koji su primenjivali ezetimib/simvastatin, u odnosu na 3,5% pacijenata koji su primenjivali simvastatin. Učestalost hospitalizacija zbog holecistektomije je bila 1,5% u obe grupe. Kancer (definisan kao bilo koji novi malignitet) je bio dijagnostikovan tokom studije kod 9,4% odnosno 9,5%.

Pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom

U SHARP studiji (engl. Study of Heart and Renal Protection) (videti odeljak 5.1), koja je obuhvatala preko 9000 pacijenata lečenih ezetimibom u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 20 mg dnevno (fiksna kombinacija) (n=4650) ili placebom (n=4620), bezbednosni profili su bili komparabilni tokom medijane perioda praćenja od 4,9 godina. U ovom ispitivanju zabeležene su samo ozbiljne neželjene reakcije i prekidi terapije zbog neželjenih reakcija. Stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija je bila komparabilan (10,4% kod pacijenata koji su primali ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom, 9,8% kod pacijenata koji su primali placebo). Učestalost miopatije/rabdomiolize iznosila je 0,2% kod pacijenata koji su primali ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom i 0,1% kod pacijenata koji su primali placebo. Uzastopno povećane vrednosti transaminaza (>3 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti) dogodio se kod 0,7% pacijenata koji su primali ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom u poređenju sa 0,6% pacijenata koji su primali placebo. U ovom ispitivanju nije zabeležen statistički značajan porast broja prethodno ustanovljenih neželjenih reakcija, uključujući kancer (9,4% za lek ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom, 9,5% za placebo), hepatitis, holecistektomiju, ili komplikacije sa kamenom u žuči ili pankreatitis.

Vrednosti laboratorijskih testova:

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima monoterapije, učestalost klinički značajnih povećanja vrednosti transaminaza u serumu (ALT i/ili AST  3 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti, uzastopno) bila je slična među grupama koje su primale ezetimib (0,5%), odnosno placebo (0,3%). U ispitivanjima kombinovane terapije, učestalost povećanja vrednosti transaminaza kod pacijenata koji su uz ezetimib primali neki statin bila je 1,3%, dok je kod pacijenata koji su primali samo statin ta učestalost bila 0,4%. Ova povećanja vrednosti su uglavnom bila bez simptoma i nisu bila povezana sa holestazom, a vrednosti su se vratile na početnu vrednost nakon prekida lečenja ili nakon nastavka lečenja (videti odeljak 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zabeležene su povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK) (više od 10 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti) kod 4 od 1674 (0,2%) pacijenata koji su primali samo ezetimib u poređenju sa 1 od 786 (0,1%) pacijenata koji su primali placebo, zatim kod 1 od 917 (0,1%) pacijenata koji su primali ezetimib i statin u poređenju sa 4 od 929 (0,4%) pacijenata koji su primali samo statin. Nije zabeležen porast pojave miopatije ili rabdomiolize povezan sa primenom ezetimiba u poređenju sa odgovarajućom kontrolnom grupom (placebo ili sam statin) (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U kliničkim ispitivanjima kod 15 zdravih osoba koje su primale ezetimib u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 14 dana, ili kod 18 pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom koji su primali ezetimib u dozi od 40 mg dnevno u periodu do 56 dana, uglavnom je bila dobra podnošljivost ezetimiba. Kod životinja nije zabeležen nikakav toksični efekat nakon davanja jednokratnih oralnih doza ezetimiba od 5000 mg/kg telesne mase kod pacova i miševa, odnosno 3000 mg/kg telesne mase kod pasa.

Zabeleženo je nekoliko slučajeva predoziranja ezetimibom – većina nije bila povezana sa neželjenim reakcijama. Zabeležene neželjene reakcije nisu bile ozbiljne. U slučaju predoziranja treba primeniti simptomatske i suporativne mere.

Farmakoterapijska grupa: Sredstva koja smanjuju lipide u serumu (hipolipemici); ostali lekovi koji smanjuju nivo holesterola i triglicerida

ATC šifra: C10AX09

Mehanizam dejstva

Lek Ezoleta pripada novoj klasi lekova koji snižavaju nivo lipida tako što selektivno inhibiraju resorpciju holesterola i srodnih biljnih sterola u crevima. Ezetimib je lek za oralnu primenu, a njegov mehanizam dejstva se razlikuje od mehanizma dejstva drugih klasa lekova koji snižavaju nivo holesterola (npr. statina,

sekvestranata žučnih kiselina (smola), derivata fibrinske kiseline i biljnih stanola). Na molekularnom nivou ezetimib deluje na nosač sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) koji je odgovoran za preuzimanje holesterola i fitosterola iz creva.

Ezetimib se vezuje za resice tankog creva i inhibira resorpciju holesterola što dovodi do smanjenog prenosa holesterola iz creva u jetru. Sa druge strane, statini smanjuju sintezu holesterola u jetri tako da zajedno, ova dva različita mehanizmima dejstva, dovode do komplementarnog snižavanja nivoa holesterola. U dvonedeljnom kliničkom ispitivanju na 18 pacijenata sa hiperholesterolemijom ezetimib je, u odnosu na placebo, inhibirao resorpciju holesterola iz creva za 54%.

Farmakodinamsko dejstvo

Urađen je i niz pretkliničkih ispitivanja sa ciljem da se ustanovi selektivnost ezetimiba u inhibiciji resorpcije holesterola. Ezetimib je inhibirao resorpciju holesterola označenog radioaktivnim izotopom 14C a da pri tome nije uticao na resorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinil estradiola ili liposolubilnih vitamina A i D.

Epidemiološka istraživanja utvrdila su da su mortalitet i morbiditet od kardiovaskularnih bolesti direktno proporcionalni nivoima ukupnog holesterola i holesterola u lipoproteinima male gustine (LDL) i da su obrnuto proporcionalni nivou holesterola u lipoproteinima velike gustine (HDL). Primena ezetimiba sa statinom je efikasna u smanjenju rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca i AKS događajem u anamnezi.

Klinička efikasnost i bezbednost

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima ezetimib je primenjen kao monoterapija ili u kombinaciji sa statinom, kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, doveo je do značajnog sniženja nivoa ukupnog holesterola, holesterola u lipoproteinima male gustine (LDL-holesterol), apolipoproteina B (Apo B) i triglicerida (TG) i povećanja nivoa holesterola u lipoproteinima velike gustine (HDL-holesterol).

Primarna hiperholesterolemija

Dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 8 nedelja, uključivalo je 769 pacijenata sa hiperholesterolemijom koji su već primali statine kao monoterapiju, a nisu ostvarili ciljne vrednosti LDL- holesterola prema Nacionalnom programu za edukaciju o holesterolu (engl. National Cholesterol Education Program, NCEP) koje iznose 2,6 do 4,1 mmol/L 100 do 160 mg/dL, u zavisnosti od početnih vrednosti.

Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale ili ezetimib u dozi od 10 mg ili placebo kao dodatak postojećoj terapiji statinom.

Među pacijenatima lečenih statinom koji na početku ispitivanja nisu imali ciljne vrednosti LDL-holesterola (približno 82% pacijenata), na kraju ispitivanja je značajno više pacijenata koji su randomizovani da primaju ezetimib postiglo svoju ciljnu vrednost LDL-holesterola (72%) u poređenju sa pacijentima koji su randomizovani da primaju placebo (19%). Odgovarajuća sniženja nivoa LDL-holesterola bila su značajno različita među ovim grupama (25% u grupi koja je primala ezetimib u odnosu na 4% u grupi koja je dobijala placebo). Pored toga, ezetimib, kao dodatak postojećoj terapiji statinom, u poređenju sa placebom, doveo je do značajnog sniženja nivoa ukupnog holesterola, apolipoproteina B i triglicerida i povećanja nivoa HDL- holesterola. Kao dodatak terapiji statinom, ezetimib je smanjio medijanu vrednosti C-reaktivnog proteina za 10%, a placebo za 0% u odnosu na početnu vrednost.

U multicentričnom, dvostruko slepom, kontrolisanom kliničkom ispitivanju (ENHANCE), 720 pacijenata sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom je randomizovano da prima ili ezetimib u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg (n=357) ili simvastatin u dozi od 80 mg (n=363) tokom 2 godine. Primarni cilj studije je bio da se ispita efekat kombinovane primene ezetimiba i simvastatina na zadebljanje intime medie (engl. Intima-media thickness, IMT) kod karotidne arterije u poređenju sa monoterapijom simvastatinom. Još uvek nije pokazan uticaj ovog surogat markera na morbiditet i mortalitet od kardiovaskularnih bolesti.

Primarni parametar praćenja, promena u srednjoj vrednosti IMT kod svih šest segmenata karotide, nije se značajno razlikovao (p=0,29) između dve terapijske grupe, mereno ultrazvukom B-režima rada. Sa primenom ezetimiba u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg ili primenom samo simvastatina u dozi od 80 mg, zadebljanje intime medie se povećalo za 0,0111 mm, odnosno 0,0058 mm, tokom 2-godišnjeg perioda ispitivanja (početna srednja vrednost IMT karotide bila je 0,68 mm, odnosno 0,69 mm).

Primena ezetimiba u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg smanjila je nivoe LDL-holesterola, ukupnog holesterola, apolipoproteina B i triglicerida značajno više nego primena simvastatina u dozi od 80 mg. Procenat povećanja nivoa HDL-holesterola je bio sličan kod obe terapijske grupe. Neželjene reakcije prijavljene kod primene ezetimiba u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 80 mg su bile u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom.

Pedijatrijska populacija

U multicentričnom, dvostruko slepom, kontrolisanom ispitivanju, 138 pacijenata (59 dečaka i 79 devojčica) uzrasta od 6 do 10 godina (srednja vrednost životne dobi 8,3 godine) sa heterozigotnom familijarnom ili nefamilijarnom hiperholesterolemijom sa početnim nivoima LDL-holesterola između 3,74 i 9,92 mmol/L su randomizovani u grupe koje primaju ezetimib u dozi od 10 mg ili placebo tokom perioda od 12 nedelja.

U 12. nedelji, ezetimib je značajno smanjio nivoe ukupnog holesterola (-21% u odnosu na 0%), LDL holesterola (-28% u odnosu na -1%), apolipoproteina B (-22% u odnosu na -1%) i ne-HDL-holesterola (- 26% u odnosu na 0%) u poređenju sa placebom. Rezultati za ove dve terapijske grupe bili su slični za trigliceride i HDL-holesterol (-6% u odnosu na +8%, odnosno +2% u odnosu na +1%).

U multicentričnom, dvostruko slepom, kontrolisanom ispitivanju, 142 dečaka (Tanerova faza II i više) i 106 devojčica u postmenarhnom periodu, uzrasta od 10 do 17 godina (srednja vrednost životne dobi 14,2 godine) sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom (HeFH) sa početnim nivoima LDL- holesterola između 4,1 i 10,4 mmol/L su randomizovani u grupe koje su primale ezetimib u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom (u dozi od 10, 20 ili 40 mg) ili samo simvastatin (u dozi od 10, 20 ili 40 mg) tokom 6 nedelja, kombinaciju ezetimiba i 40 mg simvastatina ili samo 40 mg simvastatina tokom sledećih 27 nedelja, i nakon toga u otvorenom delu ispitivanja kombinaciju ezetimiba i simvastatina (u dozi od 10, 20 ili 40 mg) tokom 20 nedelja.

U 6. nedelji, primena ezetimiba u kombinaciji sa simvastatinom (sve doze) značajno je smanjila nivoe ukupnog holesterola (38% u odnosu na 26%), LDL-holesterola (49% u odnosu na 34%), apolipoproteina B (39% u odnosu na 27%) i ne-HDL-holesterola (47% u odnosu na 33%) u poređenju sa primenom samo simvastatina (sve doze). Rezultati za ove dve terapijske grupe bili su slični za trigliceride i HDL-holesterol (-17% u odnosu na -12%, odnosno +7% u odnosu na +6%). U 33. nedelji, rezultati su bili u skladu sa rezultatima u 6. nedelji i značajno više pacijenata koji su primali ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 40 mg (62%) je postiglo idealne ciljne vrednosti prema NCEP (engl. National Cholesterol Education Program) i AAP (engl. American Academy of Pediatrics) (< 2,8 mmol/L [110 mg/dL]) za LDL- holesterol u poređenju sa pacijentima koji su primali 40 mg simvastatina (25%). U 53. nedelji, na kraju otvorenog produžetka ispitivanja, efekat na lipidne parametre je održan.

Bezbednost i efikasnost primene ezetimiba u kombinaciji sa simvastatinom u dozama većim od 40 mg dnevno nisu ispitivane u pedijatrijskoj populaciji, uzrasta 10 do 17 godina.

Bezbednost i efikasnost ezetimiba primenjenog u kombinaciji sa simvastatinom nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta ispod 10 godina. Dugoročna efikasnost terapije ezetimibom kod pacijenata mlađih od 17 godina u cilju smanjenja morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu nije ispitivana.

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Poboljšano smanjenje ishoda: Intenacionalna studija efikasnosti leka Vytorin (engl. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial, IMPROVE-IT) je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija sa aktivnom kontrolom u kojoj je bilo uključeno 18144 pacijenta tokom 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma (AKS: ili akutni infarkt miokarda [IM] ili nestabilna

angina [NA]). Pacijenti su imali LDL-holesterol ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) u vreme prisustva AKS ukoliko nisu primenjivali terapiju za smanjenje nivoa lipida, ili ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) ukoliko su primenjivali terapiju za smanjenje nivoa lipida. Svi pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primili ili ezetimib/simvastatin u dozi od 10/40 mg (n=9067) ili simvastatin u dozi od 40 mg (n=9077) i praćeni sa medijanom od 6,0 godina.

Pacijenti su imali prosečno 63,6 godina; 76% su bili muškarci, 84% su bili belci i 27% je imalo dijabetes. Prosečna vrednost LDL-holesterola u vreme događaja, na osnovu kog je pacijent uključen u studiju, je bila 80 mg/dL (2,1 mmol/L) za pacijente na terapiji za smanjenje nivoa lipida (n=6390) i 101 mg/dL (2,6 mmol/L) za pacijente koji prethodno nisu bili na terapiji za smanjenje nivoa lipida (n=11594). Pre hospitalizacije zbog AKS događaja, na osnovu kog su uključeni u ispitivanje, 34% pacijenata je bilo na terapiji statinom. Nakon godinu dana, prosečna vrednost LDL-holesterola za pacijente koji su i dalje uzimali terapiju je bila 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) u grupi koja je dobijala ezetimib/simvastatin i 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) u grupi koja je dobijala monoterapiju simvastatinom. Vrednosti lipida su uglavnom dobijene za pacijente koji su ostali na ispitivanoj terapiji.

Primarni parametar praćenja je bio kompozitan i sastojao se od kardiovaskularne smrti, ozbiljnih koronarnih događaja (engl. major coronary events, MCE: definisani kao nefatalni infarkt miokarda, dokumentovana nestabilna angina koja je zahtevala hospitalizaciju ili bilo koji postupak koronarne revaskularizacije koji je sproveden najmanje 30 dana nakon randomizovane raspodele lečenja) i nefatalni moždani udar. Ispitivanje je pokazalo da lečenje ezetimibom kada se dodaje simvastatinu pruža dodatnu korist u smanjenju primarnog kompozitnog parametra praćenja kardiovaskularne smrti, ozbiljnih koronarnih događaja i nefatalnog moždanog udara, u poređenju sa monoterapijom statinom (smanjenje relativnog rizika za 6,4%, p=0,016). Primarni parametar praćenja dogodio se kod 2572 od 9067 pacijenata (7-godišnja Kaplan-Meierova [KM] stopa od 32,72%) u grupi koja je primala ezetimib/simvastatin i 2742 od 9077 pacijenata (7-godišnja KM stopa od 34,67%) u grupi koja je primala samo simvastatin (videti Sliku 1 i Tabelu 2). Očekuje se da će dodatna korist biti slična onoj kod istovremene primene drugih statina za koje se pokazalo da su efikasni u smanjivanju rizika od kardiovaskularnih događaja. Ukupni mortalitet nije bio promenjen u ovoj grupi visokog rizika (videti Tabelu 2).

Primećena je ukupna korist za sve moždane udare; međutim, u grupi lečenoj ezetimibom/simvastatinom u odnosu na monoterapiju statinom, došlo je do malog povećanja hemoragijskog moždanog udara, koje nije bilo značajno (videti Tabelu 2). Rizik od hemoragijskog moždanog udara kada je ezetimib primenjivan istovremeno sa potentnim statinima nije procenjen u dugoročnim ispitivanjima ishoda.

Terapijski efekat ezetimiba/simvastatina je generalno bio konzistentan sa ukupnim rezultatima u mnogim podgrupama, uključujući pol, starost, rasu, dijabetes melitus u anamnezi, početne vrednosti lipida, prethodnu terapiju statinom, prethodni moždani udar i hipertenziju.

Slika 1: Efekat ezetimiba/simvastatina na primarni kompozitni parametar praćenja koji uključuje kardiovaskularnu smrt, ozbiljni koronarni događaj ili nefatalni moždani udar

Tabela 2

Ozbiljni kardiovaskularni događaji po terapijskim grupama kod svih randomizovanih pacijenata u ispitivanju IMPROVE-IT

a Kod 6% doza ezetimiba/simvastatina je bila povećana na 10/80 mg.

b Kod 27% doza simvastatina je bila povećana na 80 mg.

cKaplan-Meier-ova procena nakon 7 godina.

d Uključuje ishemijski moždani udar ili moždani udar neodređenog tipa.

Prevencija ozbiljnih vaskularnh događaja kod hronične bolesti bubrega (engl. Chronic Kidney Disease (CKD))

Ispitivanje zaštite srca i bubrega (engl. Study of Heart and Renal Protection SHARP) bilo je multinacionalno, randomizovano, placebom kontrolisano, dvostruko slepo ispitivanje, koje je sprovedeno kod 9438 pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega, od kojih je na početku ispitivanja trećina bila na dijalizi. Ukupno 4650 pacijenata je primalo fiksnu kombinaciju ezetimiba u dozi od 10 mg sa simvastatinom u dozi od 20 mg, a 4620 u grupi koja je primala placebo, i praćeni su sa medijanom od 4,9 godina. Pacijenti su bili prosečne starosti 62 godine i 63% pacijenata su bili muškarci, 72% bele rase, 23% je imalo dijabetes, a kod onih koji nisu bili na dijalizi, srednja vrednost procenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) je bila 26,5 mL/min/1,73 m2. Vrednost lipida nije bila među kriterijumima za uključivanje.. Srednja vrednost LDL holesterola na početku je bila 108 mg/dL. Nakon jedne godine, uključujući pacijente koji više nisu uzimali ispitivani lek, sam simvastatin u dozi od 20 mg smanjio je vrednost LDL holesterola za 26% u odnosu na placebo, a ezetimib u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 20 mg za 38%.

Primarno poređenje, određeno protokolom ispitivanja SHARP, bila je intention-to-treat analiza „ozbiljnih vaskularnih događaja“(engl. ,,major vascular events“, MVE; definisani kao nefatalni infarkt miokarda ili srčana smrt, moždani udar, ili bilo koji postupak revaskularizacije) samo kod onih pacijenata koji su inicijalno randomizovani u grupu koja je primala ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom (n=4193) ili placebo (n=4191). Sekundarne analize uključivale su istu kombinaciju događaja analiziranu za celu randomizovanu kohortu (na početku ispitivanja ili nakon 1 godine) u grupi koja je primala ezetimib u

kombinaciji sa simvastatinom (n=4650) ili placebo (n=4620), kao i na komponente od kojih se sastojala ta kombinacija.

Analiza primarnog parametra praćenja pokazala je da je ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom značajno smanjio rizik od ozbiljnih vaskularnih događaja (749 pacijenata sa događajima u placebo grupi u odnosu na 639 u grupi koja je primala ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom) uz smanjenje relativnog rizika za 16% (p=0,001).

Ipak, dizajn ove studije nije omogućio procenu pojedinačnog doprinosa monokomponente ezetimiba u efikasnosti da značajno smanji rizik od ozbiljnih vaskularnih događaja kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega.

Pojedinačne komponente ozbiljnih vaskularnih događaja kod svih randomizovanih pacijenata prikazane su u Tabeli 3. Ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom je značajno smanjio rizik od moždanog udara i bilo kakve revaskularizacije, ali nije bilo značajne brojčane razlike u korist ezetimiba u kombinaciji sa simvastatinom za nefatalni infarkt miokarda i srčanu smrt.

Tabela 3.

Ozbiljni vaskularni događaji u terapijskoj grupi kod svih randomizovanih pacijenata u SHARPa Ezetimib u

dozi od 10

mg u

događaji

moždanog udara moždani udar moždani udar revaskularizacije

događaji (engl. major aterosclerotic events, MAE)b

526 (11,3%) 619 (13,4%) 0,83 (0,74-0,94) 0,002

aITT (Intention to treat) analiza svih pacijenata u ispitivanju SHARP randomizovanih u grupu koja je primala ezetimib u kombinaciji sa simvastatinom ili grupu koja je primala placebo, bilo na početku ispitivanja ili nakon 1 godine.

bMAE; definisano kao kombinacija nefatalnog infarkta miokarda, srčane smrti, nehemoragijskog moždanog udara, ili bilo koje revaskularizacije.

Apsolutno smanjenje vrednosti LDL-holesterola postignuto ezetimibom u kombinaciji sa simvastatinom bilo je manje kod pacijenata sa nižim početnim vrednostima LDL-holesterola (<2,5 mmol/L) i pacijenata

koji su na početku ispitivanja bili na dijalizi nego kod drugih pacijenata, a odgovarajuće smanjenje rizika u te dve grupe je bilo slabije.

Homozigotna familijarna hiperholesterolemija (HoFH)

Dvostruko slepo, randomizovano 12-nedeljno ispitivanje sprovedeno je kod 50 pacijenata sa kliničkom i/ili genotipskom dijagnozom HoFH koji su već primali atorvastatin ili simvastatin (40 mg) sa ili bez LDL afereze. Ezetimib u kombinaciji sa atorvastatinom (40 mg ili 80 mg) ili simvastatinom (40 mg ili 80 mg) značajno je smanjio nivo LDL-holesterola za 15% u odnosu na povećanje doze u monoterapiji simvastatinom ili atorvastatinom sa 40 na 80 mg.

Homozigotna sitosterolemija (fitosterolemija)

U dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji u trajanju od 8 nedelja, 37 pacijenata sa homozigotnom sitosterolemijom je randomizovano u grupe koje su primale ili ezetimib u dozi od 10 mg (n=30) ili placebo (n=7). Neki pacijenti su primali i druge lekove (na primer statine, smole). U odnosu na početne vrednosti ezetimib je značajno smanjio nivoe dva najvažnija biljna sterola – sitosterola za 21% i kampesterola za 24%. Nisu poznati efekti smanjenja nivoa sitosterola na mortalitet i morbiditet u ovoj populaciji.

Aortna stenoza

Studija o primeni simvastatina i ezetimiba u terapiji aortne stenoze (engl. Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) je bilo multicentrično, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanje sa medijanom vremena trajanja od 4,4 godine, koje je sprovedeno kod 1873 pacijenta sa asimptomatskom aortnom stenozom (AS), koja je potvrđena vrednošću maksimalne brzine protoka krvi kroz aortu u opsegu od 2,5 do 4,0 m/s, mereno dopler metodom. U ispitivanje su bili uključeni samo pacijenti za koje se smatralo da ne moraju da primaju terapiju statinima u cilju smanjenja rizika od ateroskleroznog kardiovaskularnog oboljenja. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1 u grupe koje primaju placebo, odnosno ezetimib u dozi od 10 mg u kombinaciji sa simvastatinom u dozi od 40 mg, dnevno.

Primarni parametar praćenja se sastojao od ozbiljnih kardiovaskularnih događaja u koje spadaju kardiovaskularna smrt, operacija zamene srčanog zalistka (engl. aortic valve replacement, AVR), kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF) kao posledica progresije aortne stenoze (AS), nefatalni infarkt miokarda, operacija premošćavanja koronarne arterije graftom (engl. coronary artery bypass grafting, CABG), perkutana koronarna intervencija (engl. percutaneous coronary intervention, PCI), hospitalizacija usled nestabilne angine, i nehemoragijski moždani udar. Ključni sekundarni parametri praćenja su predstavljali kombinaciju podgrupa koje pripadaju kategorijama događaja primarnog parametra praćenja.

U poređenju sa placebom, primena ezetimiba/simvastatina u dozi od 10/40 mg nije dovela do značajnog sniženja rizika od ozbiljnih kardiovaskularnih događaja. Primarni ishodi su se javili kod 333 pacijenta (35,3%) u ezetimib/simvastatin grupi i kod 355 pacijenata (38,2%) u placebo grupi (odnos rizika u ezetimib/simvastatin grupi, 0,96; 95% interval pouzdanosti (engl. confidence interval, CI), 0,83 do 1,12; p=0,59). Zamena aortnog zalistka je izvedena kod 267 pacijenta (28,3%) u ezetimib/simvastatin grupi i kod 278 pacijenata (29,9%) u placebo grupi (odnos rizika, 1,00; 95% CI, 0.84 do 1,18; p=0,97). Manji broj pacijenata je imao ishemijske kardiovaskularne događaje u ezetimib/simvastatin grupi (n=148) nego u placebo grupi (n=187) (odnos rizika, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p=0,02), uglavnom zbog manjeg broja pacijenata koji su podvrgnuti operaciji premošćavanja koronarne arterije graftom.

Maligne neoplazme su se češće javljale u ezetimib/simvastatin grupi (105 u odnosu na 70, p=0,01). Klinički značaj ovog nalaza nije izvestan jer se u obimnijoj SHARP studiji ukupan broj pacijenata sa pojavom bilo koje vrste maligne neoplazme (438 u grupi lečenoj fiksnom kombinacijom ezetimiba i simvastatina u odnosu na 439 u grupi koja je primala placebo) nije razlikovao. Dodatno, u studiji IMPROVE-IT, ukupan broj pacijenata sa bilo kojim tipom novog maligniteta (853 u grupi koja je primala ezetimib/simvastatin u odnosu na 863 pacijenata u grupi koja je primala simvastatin) nije se značajno razlikovao, pa se zaključak SEAS studije ne može potvrditi SHARP ili IMPROVE-IT studijom.

Resorpcija:

Nakon oralne primene, ezetimib se brzo resorbuje i u velikoj meri se konjuguje u farmakološki aktivan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja najviša koncentracija ezetimib-glukuronida u plazmi (Cmax) postiže se za 1-2 sata, a ezetimiba za 4-12 sati. Nije moguće odrediti apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba jer ovo jedinjenje gotovo uopšte nije rastvorljivo u vodenim rastvorima pogodnim za injektovanje.

Istovremena primena sa hranom (bogatom mastima ili bez njih) nije uticala na oralnu bioraspoloživost ezetimiba nakon primene ezetimib tableta od 10 mg. Ezetimib može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Distribucija:

99,7% ezetimiba i 88% do 92% ezetimib-glukuronida se vezuje za proteine u plazmi kod ljudi.

Biotransformacija:

Ezetimib se primarno metaboliše u tankom crevu i jetri konjugacijom do glukuronida (reakcija II faze), a zatim se izlučuje u žuči. Kod svih ispitivanih vrsta uočen je minimalni oksidativni metabolizam (reakcija I faze). Najvažnije supstance koje potiču od leka, koje su detektovane u plazmi, su ezetimib i ezetimib- glukuronid. Ezetimib čini približno 10-20%, a ezetimib-glukuronid 80-90% ukupnog leka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid se sporo eliminišu iz plazme sa dokazanom značajnom enterohepatičkom cirkulacijom. Poluvreme eliminacije ezetimiba i ezetimib-glukuronida iznosi približno 22 sata.

Eliminacija:

Nakon oralne primene ezetimiba označenog radioizotopom 14C (20 mg) kod ljudi, ukupni ezetimib činio je oko 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Tokom 10-dnevnog perioda, približno 78% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu, a približno 11% u urinu. Nakon 48 sati nije bilo merljivih nivoa radioaktivnosti u plazmi.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ezetimiba kod dece ≥ 6 godina i odraslih pacijenata je slična. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici leka kod dece < 6 godina. Kliničko iskustvo kod dece i adolescenata uključuje pacijente sa homozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom, heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom ili sitosterolemijom.

Stariji pacijenti

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi kod starijih pacijenata ( 65 godina) su oko 2 puta veće nego kod mlađih pacijenata (od 18 do 45 godina). Ipak, smanjenje nivoa LDL-holesterola i bezbednosni profil uporedivi su između starijih i mlađih pacijenata koji su lečeni ezetimibom. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon pojedinačne doze od 10 mg ezetimiba, srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5 ili 6) bila je približno 1,7 puta veća u odnosu na zdrave ispitanike. Prvog i četrnaestog dana 14-dnevnog ispitivanja sa ponovljenim dozama ezetimiba (10 mg dnevno) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7 do 9) srednja vrednost PIK ukupnog ezetimiba bila je približno 4 puta veća nego kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Pošto nisu poznati efekti povećane izloženosti ezetimibu kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 9) ne preporučuje se davanje ezetimiba ovim pacijentima (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon pojedinačne doze ezetimiba od 10 mg kod pacijenata sa teškim oboljenjem bubrega (n=8, srednja vrednost klirensa kreatinina  30 mL/min/1,73 m2) srednja vrednost PIK za ukupni ezetimib bila je približno

1,5 puta veća u odnosu na zdrave ispitanike (n=9). Ovaj rezultat se ne smatra klinički značajnim. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavati dozu.

U ovoj studiji, jedan naknadno uključen pacijent (nakon transplatacije bubrega, a koji je primao više različitih lekova, uključujući i ciklosporin) imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.

Pol

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su više kod žena (oko 20%) nego kod muškaraca. Ipak, pri primeni ezetimiba, smanjenje nivoa LDL-holesterola i bezbednosni profil su uporedivi između muškaraca i žena. Zbog toga nije potrebno prilagođavati dozu leka u odnosu na pol pacijenta.

Ispitivanja hronične toksičnosti ezetimiba na životinjama nisu utvrdila postojanje ciljnih organa za toksične efekte. Kod pasa koji su ezetimib primali 4 nedelje (u dozi od  0,03 mg/kg dnevno), koncentracija holesterola u žuči u cističnom kanalu porasla je za 2,5 do 3,5 puta. Međutim, jednogodišnje ispitivanje sa dozama ezetimiba do 300 mg/kg dnevno kod pasa nije pokazalo povećanu učestalost holelitijaze ili drugih efekata na jetru i žuč. Nije poznato kakav je značaj ovih podataka za ljude. Ipak, ne može se isključiti postojanje rizika za stvaranje žučnih kamenaca povezanog sa davanjem leka ezetimib u terapijskim dozama.

U ispitivanjima istovremene primene ezetimiba i statina uočeni toksični efekti uglavnom su se odnosili na one karakteristično povezane sa primenom statina. Neki od toksičnih efekata bili su izraženiji od onih zabeleženih tokom primene statina u monoterapiji. Ovo se objašnjava farmakokinetičkim i farmakodinamičkim interakcijama u kombinovanoj terapiji. U kliničkim ispitivanjima nisu uočene ovakve interakcije. Kod pacova su se miopatije javljale samo nakon izloženosti dozama koje su bile nekoliko puta više od terapijskih doza za ljude (približno 20 puta više od vrednosti PIK za statine i 500 do 2000 puta više od vrednosti PIK za aktivne metabolite).

U nizu in vivo i in vitro ispitivanja, ezetimib primenjivan kao monoterapija ili u kombinaciji sa nekim od statina nije ispoljio genotoksični potencijal. Dugoročni testovi karcinogenosti ezetimiba bili su negativni.

Ezetimib nije ispoljio nikakav uticaj na plodnost mužjaka ili ženki pacova niti se pokazao teratogenim kod pacova ili kunića i nije uticao na njihov prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prolazio kroz placentalnu barijeru kod gravidnih ženki pacova i kunića koje su primale višekratne doze od 1000 mg/kg dnevno. Istovremena primena ezetimiba i statina nije ispoljila teratogeni efekat kod pacova. Kod gravidnih ženki kunića uočen je manji broj deformiteta skeleta ploda (spojeni torakalni i kaudalni pršljenovi, smanjeni broj kaudalnih pršljenova). Istovremena primena ezetimiba sa lovastatinom dovela je do smrtonosnih efekata na embrion.

natrijum-laurilsulfat povidon K30 manitol (E421)

kroskarmeloza-natrijum (E468) celuloza mikrokristalna (E460) natrijum-stearilfumarat

Inkompatibilije nisu poznate.

5 godina.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) koji sadrži 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Ezoleta je lek koji se koristi za smanjenje povećanog nivoa holesterola.

Lek Ezoleta se koristi za snižavanje nivoa ukupnog holesterola u krvi, „lošeg holesterola” (LDL holesterol) i masnih supstanci koje se zovu trigliceridi, u krvi. Osim toga, lek Ezoleta povećava nivo „dobrog holesterola” (HDL holesterola).

Ezetimib, aktivni sastojak leka Ezoleta, deluje tako što smanjuje resorpciju holesterola u Vašem digestivnom sistemu.

Lek Ezoleta se koristi kao dodatak terapiji statinima i pojačava njihov uticaj na snižavanje nivoa holesterola. Statini su grupa lekova koja snižava nivo holesterola koji Vaše telo proizvodi.

Holesterol je jedna od nekoliko masnih materija koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni holesterol se sastoji uglavnom od HDL i LDL holesterola.

LDL holesterol se često naziva „loš“ holesterol jer može da se ugradi u zidove arterija i da formira plak. Na kraju ovo formiranje plaka može da dovede do sužavanja arterija. Ovo sužavanje može da uspori ili blokira protok krvi do vitalnih organa kao što su srce i mozak, što može da dovede do srčanog udara ili moždanog udara.

HDL holesterol se često naziva „dobar“ holesterol jer sprečava da se „loš“ holesterol ugradi u arterije i štiti od bolesti srca.

Trigliceridi su drugi oblik masti u Vašoj krvi koje mogu da povećaju rizik za nastanak bolesti srca.

Ovaj lek se daje pacijentima kod kojih nivo holesterola ne može da se kontroliše samo pomoću dijete. Tokom uzimanja ovog leka i dalje treba da se pridržavate Vaše dijete za snižavanje nivoa holesterola.

Lek Ezoleta se koristi kao dodatna terapija uz dijetu za snižavanje holesterola, ukoliko imate:

• povećan nivo holesterola u krvi (primarna hiperholesterolemija-heterozigotna familijarna i nefamilijarna)
• u kombinaciji sa statinima kada se nivo holesterola ne može kontrolisati samo statinima
• samostalno, kada terapija statinom nije odgovarajuća ili kada ne podnosite statin koji uzimate;
• neku naslednu bolest (homozigotna familijarna hiperholesterolemija), koja povećava nivo holesterola u krvi. Moguće je da će Vam uz lek Ezoleta dodatno biti propisan i statin, a takođe i neki drugi lekovi;
• neku naslednu bolest (homozigotna sitosterolemija, takođe poznata kao fitosterolemija) koja povećava nivo biljnih sterola u Vašoj krvi.

Ukoliko imate bolest srca, lek Ezoleta u kombinaciji sa lekovima koji snižavaju nivo holesterola, a koji se nazivaju statini, smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, hirurških intervencija u cilju poboljšanja krvotoka ili hospitalizacije zbog bola u grudima.

Lek Ezoleta ne pomaže u smanjenju telesne mase.

Upozorite lekara ukoliko uzimate druge lekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosetljivi ste na lekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

Ukoliko uzimate lek Ezoleta u kombinaciji sa nekim statinom molimo Vas da pročitate uputstvo za taj drugi lek (statin).

Lek Ezoleta ne smete uzimati:

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ezetimib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ne smete da uzimate lek Ezoleta zajedno sa statinom:

• Ako trenutno imate neki problem sa jetrom.
• Ako ste trudni ili dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Ezoleta.

• Obavestite lekara o svom zdravstvenom stanju, uključujući i pojavu alergija.
• Vaš lekar će Vam reći da je potrebno da uradite laboratorijska ispitivanja pre nego što počnete sa uzimanjem leka Ezoleta u kombinaciji sa statinom. Ovaj test se radi kako bi se proverila funkcija Vaše jetre.
• Vaš lekar će verovatno tražiti da uradite analizu krvi i nakon što počnete sa uzimanjem leka Ezoleta u kombinaciji sa statinom kako bi proverio funkciju Vaše jetre.

Terapija lekom Ezoleta se ne preporučuje ako imate umereno ili teško oštećenje funkcije jetre.

Bezbednost i efikasnost kombinovane primene leka Ezoleta sa fibratima (lekovi koji se koriste za snižavanje nivoa holesterola) nisu utvrđene.

Primena leka kod dece

Nemojte da dajete ovaj lek deci i adolescentima, uzrasta od 6 do 17 godina, ukoliko im nije propisan od strane lekara specijaliste jer su dostupni ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti.

Nemojte da dajete ovaj lek deci mlađoj od 6 godina jer nema informacija o primeni leka u ovoj starosnoj grupi.

Drugi lekovi i lek Ezoleta

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujići i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Obavezno obavestite svog lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• ciklosporin (lek koji se često daje pacijentima kod kojih je urađeno presađivanje nekog organa);
• lekove koji se koriste za sprečavanje zgrušavanja krvi, kao što su varfarin, fenprokumon, acenokumarol ili fluindion (antikoagulansi);
• holestiramin (lek koji se koristi za snižavanje nivoa holesterola), zato što ovaj lek utiče na dejstvo leka Ezoleta;
• fibrate (lekovi koji se koriste za snižavanje nivoa holesterola).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ne smete da uzimate lek Ezoleta u kombinaciji sa statinom, ako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite ili mislite da ste trudni. Ako zatrudnite tokom uzimanja kombinacije leka Ezoleta sa statinom, odmah prestanite da uzimate oba leka i obratite se svom lekaru.

Nema iskustava o primeni leka Ezoleta bez statina za vreme trudnoće. Ako ste trudni, posavetujte se sa svojim lekarom pre nego što počnete da uzimate lek Ezoleta.

Ne smete da uzimate lek Ezoleta u kombinaciji sa statinom ako dojite bebu, zato što nije poznato da li ovi lekovi prelaze u mleko majke. Lek Ezoleta bez statina se ne sme koristiti ako dojite bebu. Potražite savet od lekara.

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne očekuje se da bi lek Ezoleta mogao da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama. Međutim, prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su prijavljeni slučajevi vrtoglavice tokom uzimanja ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Nemojte prekidati terapiju drugim lekovima koje uzimate za snižavanje nivoa holesterola osim ukoliko lekar ne kaže da prestanete da uzimate ove lekove.

• Pre početka terapije lekom Ezoleta treba da budete na dijeti za snižavanje nivoa holesterola u krvi.
• Treba da se pridržavate ove dijete i tokom terapije lekom Ezoleta.

Preporučena doza leka Ezoleta je jedna tableta od 10 mg, koja treba da se proguta, jednom dnevno.

Lek Ezoleta možete da uzmete u bilo koje doba dana. Ovaj lek možete uzimati sa hranom, ili bez nje (na prazan stomak).

Ako Vam je Vaš lekar propisao lek Ezoleta zajedno sa statinom, oba leka možete uzimati u isto vreme. U ovom slučaju, pročitajte uputstva o doziranju u uputstvu za upotrebu tog drugog leka.

Ako Vam je Vaš lekar propisao da uzimate lek Ezoleta zajedno sa holestiraminima ili bilo kojim drugim sekvestrantima žučne kiseline, trebalo bi da uzimate lek Ezoleta najmanje 2 sata pre ili 4 sata posle uzimanja sekvestranta žučnih kiselina.

Ako ste uzeli više leka Ezoleta nego što treba

Obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Ezoleta

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu. Nastavite sa uobičajenim uzimanjem leka u uobičajeno vreme sledećeg dana.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Ezoleta

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom, jer može doći do ponovnog povećanja nivoa holesterola. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava označena je na sledeći način:

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek);
• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek);
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek);
• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek);
• Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Odmah se obratite svom lekaru ukoliko osetite neobjašnjivi bol u mišićima, osetljivost ili slabost u mišićima. Ove tegobe sa mišićima, u retkim slučajevima mogu biti ozbiljne i mogu uzrokovati

razgradnju mišićnog tkiva, što dovodi do oštećenja bubrega i mogu biti potencijalno opasne po život pacijenta.

Nakon puštanja leka u promet bile su prijavljene alergijske reakcije uključujući oticanje lica, usana, jezika i/ili grla (angioedem/anafilaksa) što može da izazove otežano disanje ili gutanje (što zahteva hitnu medicinsku intervenciju).

Sledeća neželjena dejstva zabeležena su kod pacijenata koji su uzimali samo lek Ezoleta:

Česta: bol u trbuhu, dijareja (proliv), nadimanje, osećaj umora.

Povremena: povećane vrednosti laboratorijskih testova kojima se ispituje funkcija jetre (porast vrednosti transaminaza) ili mišićna funkcija (porast vrednosti kreatin kinaze), kašalj, poremećaj varenja, gorušica, mučnina, bol u zglobovima, grčevi u mišićima, bol u vratu, smanjen apetit, bol, bol u grudima, naleti vrućine, povišen krvni pritisak.

Sledeća neželjena dejstva zabeležena su kod pacijenata koji su uzimali lek Ezoleta u kombinaciji sa nekim statinom:

Česta: povećane vrednosti laboratorijskih testova kojima se ispituje funkcija jetre (porast vrednosti transaminaza), glavobolja, bol u mišićima.

Povremena: osećaj trnjenjenja (žmarci), suva usta, zapaljenje sluzokože želuca (gastritis), svrab, osip, koprivnjača, bol u leđima, slabost mišića, bol u rukama i nogama, neuobičajeni zamor ili malaksalost, pojava perifernih otoka, posebno šaka i stopala.

Sledeće neželjeno dejstvo zabeleženo je kod pacijenata koji su uzimali lek Ezoleta u kombinaciji sa fenofibratom: bol u trbuhu.

Pored gore navedenih, zabeležena su i sledeća neželjena dejstva tokom upotrebe leka (postmarketinško praćenje):

vrtoglavica, bol u mišićima, problemi sa jetrom (uključujući hepatitis), alergijske reakcije uključujući osip i koprivnjaču, izdignuti crveni osip, ponekad sa lezijama u obliku mete (multiformni eritem), osetljivost ili slabost u mišićima, razgradnja mišićnog tkiva, kamen u žučnoj kesi ili zapaljenje žučne kese (što može da izazove bol u trbuhu, mučninu i povraćanje), zapaljenje pankreasa (praćeno jakim bolom u trbuhu), otežano pražnjenje creva (konstipacija), smanjen broj trombocita što može da izazove pojavu modrica/krvarenja (trombocitopenija), žmarci, depresija, neuobičajen umor ili slabost, otežano disanje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ezoleta posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je ezetimib. Jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba.
• Pomoćne supstance su natrijum-laurilsulfat, povidon K30, manitol (E421), kroskarmeloza-natrijum (E468), celuloza mikrokristalna (E460), natrijum-stearilfumarat.

Kako izgleda lek Ezoleta i sadržaj pakovanja

Bele tablete, oblika kapsule, sa zaobljenim ivicama.

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC//Al) sa 10 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera od po 10 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-05197-21-001 od 14.12.2022.